CN103213967B - 一种磁性水溶性碳纳米管及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及磁性水溶性碳纳米管及其制备方法和应用，有效解决碳纳米管高度疏水，不溶于水及有机溶剂，相容性低，靶向性差的问题，方法是，碳纳米管加入硫酸和硝酸、过氧化氢溶液，超声波清洗，用水稀释，抽滤，干燥后置于乙二醇和二缩醇混合溶剂中，依次加入醋酸钠和三价铁盐、无水乙醇，抽滤得滤饼，洗涤得四氧化三铁负载的碳纳米管加入氨化试剂、1gN,N'-二环己基碳二亚胺，超声分散，干燥，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物，与氨基水溶性物质、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐超声分散于磷酸盐中，反应后，加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，洗涤，干燥，得磁性水溶性碳纳米管衍生物，磁靶向性好，水分散性强，毒性低。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种磁性水溶性碳纳米管及其制备方法和应用。
背景技术
碳纳米管（CNTs）的结构类似于由碳原子形成的六边形网络片层所组成的管状中空体，根据其片层的数目大致可分为两类：由单层石墨片卷曲而成的单壁碳纳米管(single-wallednanotubes，SWNTs)和由多层石墨卷曲而成的多壁碳纳米管(multi-wallednanotubes，MWNTs)。CNTs作为一种新型的非病毒基因药物载体，因其内在独特的物理学、化学和生物学性能，在复合材料，纳米电子学，场效应发射器及储氢等领域得到了广泛的研究。碳纳米管用作药物载体,主要是利用其细胞穿透能力,携带目标生物活性分子进入细胞。CNTs可以有效携带蛋白质、抗体、多肽、药物和核酸等生物活性物质进入细胞，从而成为人们关注的载体。而且生物系统对700～1,1O0nm范围的近红外光具有高度透过性，而CNTs在此范围内具有高吸收的特性，可以利用CNTs在此范围内的光热转换特性对肿瘤进行激光热疗。将CNTs肿瘤靶向给药系统和激光热疗联合应用可以达到更加有效的抗肿瘤作用。但是碳纳米管表面高度疏水，不溶于水和大多数有机溶剂，因此生物相容性差是限制其在生物医学领域应用的主要瓶颈之一。若能适当的将CNTs功能化，提高其生物相容性，将会大大提高其在药物载体方面的应用。
“靶向性药物”概念是由著名的微生物学家埃利希先生于1906年提出的。所谓肿瘤靶向性药物就是指一类可以特异性地杀死肿瘤细胞而不损坏正常细胞的药物。药物的靶向性是通过靶向给药系统实现的，靶向给药系统首先经过局部输送或血液循环系统将药物特异性聚集于病灶部位，才能发挥最大治疗作用。目前纳米磁性材料作为一种安全、高效、经济的医学药用载体，已在癌症研究中表现出广阔的发展空间。作为生物磁性载体材料应具有粒径较小，毒性较低，磁性较好，造价低廉，物理化学性能稳定以及生物相容性良好等特性。功能化的磁性碳纳米管具有独特的笼状结构，粒径小，物理化学性能优异且磁性能良好，而且表面接上的水溶性功能基团可以显著改善碳纳米管在动物体液中的生物相容性和流动性，有利于在外加磁场的作用下将药物直接输运至病灶，从而增强疗效、减少副作用，因此成为靶向载体材料研究的热点。
磁共振成像(MRI)是一种颇具潜力的诊断方法。它是以人体在核磁共振过程中所散发的电磁波以及与这些电磁波有关的参数,如质子密度、弛豫时间等作为成像参数进行成像。磁共振成像造影剂一定是磁性物质,能同氢核发生磁性的相互作用，主要通过影响自旋晶格弛豫时间T1、自旋-自旋弛豫时间T2等来改变信号强度，进而提高MRI诊断的敏感性和特异性，增强信号对比度和提高软组织图像的分辨率，在早期肿瘤的诊断中具有很大的价值。功能化的磁性碳纳米管可作为磁共振成像造影剂，利用其磁性和水溶性，进入体内后能选择性分布，在靶器官富集并停留一段时间，使被观测的组织或器官的弛豫速率比其他部位(背景部位)有更大的改变，提高核磁共振成像（MRI）诊断的敏感性和特异性，增强MRI的效果。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种磁性水溶性碳纳米管及其制备方法和应用，可有效解决现有碳纳米管表面高度疏水，不溶于水及有机溶剂，生物相容性低，靶向性差的问题。
本发明的技术方案为：在碳纳米管分子上负载有四氧化三铁和亲水性基团，所述的四氧化三铁和碳纳米管的质量含量比为1-10：1；其制备方法为：（1）称取100-125mg碳纳米管（CNTs），放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液100-120ml，再加入10-12ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为300～400W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管（CNTs-COOH）；
（2）取上述羧基化的碳纳米管40-50mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.6-0.75g和三价铁盐0.216-0.27g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h；反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后20-60℃真空干燥24-56h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-COOH-Fe3O4）；所述的三价铁盐为氯化铁、溴化铁、碘酸铁、高氯酸铁、次氯酸铁、硝酸铁、硫酸铁、硫化铁、磷酸铁、磷酸一氢铁、磷酸二氢铁、碳酸铁、醋酸铁、硅酸铁、高锰酸铁、硫氰酸铁中的任一种；
（3）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管（CNTs-COOH-Fe3O4）加入20ml氨化试剂，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺（DCC），置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤9-10遍得滤饼，用无水乙醇或丙酮洗涤滤饼，在40-80℃下，真空干燥24-56h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物(CNTs-NH2-Fe3O4)；所述的氨化试剂为乙二胺、1,3-丙二胺、1,6-己二胺中的一种；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物(CNTs-NH2-Fe3O4)50mg，氨基水溶性物质200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐（PBS）缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，然后在20-60℃下真空干燥24-56h，得到磁性水溶性碳纳米管衍生物；上述氨基水溶性物质为氨基PEG2000、氨基PEG4000、氨基PEG6000、氨基PEG8000、聚乙烯亚胺（PEI）、聚丙烯酰胺(PAM)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、氨基透明质酸、叶酸、氨基酸、核酸、氨基糖类、氨基淀粉类、氨基纤维素中的任一种。
本发明制备的磁性水溶性碳纳米管不会对碳纳米管本身的特性进行破坏，具有良好的磁靶向性，水分散性强，对生物体的毒性很低，物理以及化学稳定性良好，质量好，制备的条件容易满足，原料来源丰富，成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式做详细说明。
本发明所述的一种磁性水溶性碳纳米管，在碳纳米管分子上负载有四氧化三铁和亲水性基团，所述的四氧化三铁和碳纳米管的质量含量比为1-10:1。
所述的碳纳米管为多壁碳纳米管或单壁碳纳米管。
所述的磁性水溶性碳纳米管的粒径为100-200nm。
所述的制备方法为：
（1）称取100-125mg碳纳米管（CNTs），放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液100-120ml，再加入10-12ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为300～400W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至碳纳米管的pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管（CNTs-COOH）；
（2）取上述羧基化的碳纳米管40-50mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.6-0.75g和三价铁盐0.216-0.27g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h；反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后20-60℃真空干燥24-56h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-COOH-Fe3O4）；所述的三价铁盐为氯化铁、溴化铁、碘酸铁、高氯酸铁、次氯酸铁、硝酸铁、硫酸铁、硫化铁、磷酸铁、磷酸一氢铁、磷酸二氢铁、碳酸铁、醋酸铁、硅酸铁、高锰酸铁、硫氰酸铁中的任一种；
（4）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管（CNTs-COOH-Fe3O4）加入20ml氨化试剂，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺（DCC），置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤9-10遍得滤饼，用无水乙醇或丙酮洗涤滤饼，在40-80℃下，真空干燥24-56h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物(CNTs-NH2-Fe3O4)；所述的氨化试剂为乙二胺、1,3-丙二胺、1,6-己二胺中的一种；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物(CNTs-NH2-Fe3O4)50mg，氨基水溶性物质200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐（PBS）缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，然后在20-60℃下真空干燥24-56h，得到磁性水溶性碳纳米管衍生物；上述氨基水溶性物质为氨基PEG2000、氨基PEG4000、氨基PEG6000、氨基PEG8000、聚乙烯亚胺（PEI）、聚丙烯酰胺(PAM)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、氨基透明质酸、叶酸、氨基酸、核酸、氨基糖类、氨基淀粉类、氨基纤维素中的任一种。
本发明磁性水溶性碳纳米管作为体外补体内热敏剂的应用活性实验采用：
1）将制得的磁性水溶性碳纳米管衍生物溶于水中制成溶液，加入到癌细胞A中进行培养，给药后3h后用光源B光照，光照1-5min，继续培养24小时，测定癌细胞A的存活率。
2）将制得的磁性水溶性碳纳米管衍生物溶于水中制成溶液，静脉注射到荷瘤小鼠C体内，在小鼠荷瘤部位给予外加磁场干预,给药后3h后用光源D光照，光照时间为1-5min，测量荷瘤小鼠C的肿瘤体积大小。
上述1）中的癌细胞A为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述1）中的光源B为：780-1100nm波长的宽波长光源或者激光中的一种。优选808nm激光。
上述步骤2）中的荷瘤小鼠C为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述步骤2）中的光源D为：780-1100nm波长的宽波长光源或者激光中的一种。优选808nm激光。
上述步骤2）中的外加磁场干预方法为：将永磁铁固定在小鼠的荷瘤部位。
本发明磁性水溶性碳纳米管作为热敏剂来进行热敏治疗体内深度肿瘤时，808nm激光能够深度穿透生物体，可以用于治疗生物肿瘤。
本发明磁性水溶性碳纳米管作为热敏剂可以制成任意的药物制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明的碳纳米管透明质酸聚合物可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射、透皮给药、体内植入方式等。
本发明磁性水溶性碳纳米管作为药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用，并进行实验，以得到证明：
1）将制得的磁性水溶性碳纳米管衍生物和抗肿瘤药物甲通过方式乙进行结合。
2）将装载药物的磁性水溶性碳纳米管衍生物进行抗肿瘤细胞和在外加磁场干预的作用下体内的抗肿瘤的评价。
上述1）中的抗肿瘤药物甲为：难溶性抗肿瘤药物、水溶性药物和核酸药物，比如：多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂、柔红霉素、寡义反核苷酸、小干扰RNA和酶类药物中的一种或几种。
上述1）中的方式乙为：超声、搅拌、探超和旋转蒸发中的一种或几种。
上述步骤2）中的肿瘤细胞为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述步骤2）中的肿瘤为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
在外加磁场的干预作用下,本发明的磁性水溶性碳纳米管衍生物作为药物转运载体可以更多的分布在肿瘤组织中，与正常组织相比，它可以长期的高浓度的保留在肿瘤组织中，这样当采用适当的手段使用激光进行照射时能够在肿瘤组织中产生热，并且可以使其装载的药物在肿瘤部位浓度提高。但也会分布在正常的组织器官中，为了避免产生的热对正常组织产生损伤，可以通过一些手段来加以改善，比如：可以在磁性水溶性碳纳米管衍生物上装载一些具有靶向性质的靶头，也可以使用抗体等手段介导，可以使用临床手段比如说内窥镜的方式来直接输送载药系统到达靶组织，聚焦光照面积等方式。
本发明的磁性水溶性碳纳米管衍生物作为药物转运载体可以制成任意的药物制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明的碳纳米管透明质酸聚合物可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射等。
本发明磁性水溶性碳纳米管作为磁共振成像造影剂在肿瘤治疗中的应用，具体步骤如下：
将制得的磁性水溶性碳纳米管衍生物溶于水中制成溶液，静脉注射到荷瘤小鼠体内，注射后24h后对荷瘤小鼠进行T2WI磁共振成像。
上述荷瘤小鼠为：器官表面或者内部出现的各种实体瘤，肺癌，鼻咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，大肠癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，白血病，胰腺癌，宫颈癌，喉癌，甲状腺癌，舌癌，脑瘤(颅内肿瘤)，小肠肿瘤，胆囊癌，胆管癌，肾癌，前列腺癌，阴茎癌，睾丸肿瘤，子宫内膜癌，绒毛膜癌，阴道恶性肿瘤，外阴恶性肿瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，皮肤癌，恶性黑色素瘤中的一种。
上述核磁共振成像扫描参数为:横断位SE-T2WI,TR1000-5000ms,TE100-110ms，FOV10-8000mm,层厚0.8-3mm,层间距0.2-1mm，矩阵256×256
本发明磁性水溶性碳纳米管作为为磁共振成像造影剂可以制成任意的制剂剂型，比如：注射剂、注射用无菌粉针、分散剂、贴剂、凝胶剂、植入剂等。本发明的磁性水溶性碳纳米管衍生物可以加入各种制剂的添加剂，比如：生理盐水、葡萄糖、缓冲溶液和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为：静脉注射、肌肉注射、瘤内注射和皮下注射、透皮给药、体内植入方式等。
本发明在具体实施中可由以下实施例给出：
实施例1
本发明的制备方法为：
（1）称取100mg碳纳米管（CNTs），放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液100ml，再加入10ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为300W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管（CNTs-COOH）；
（2）取上述羧基化的碳纳米管40mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.6g和三氯化铁0.216g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h；反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后20℃真空干燥56h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-COOH-Fe3O4）68mg；
（3）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管（CNTs-COOH-Fe3O4）加入20ml乙二胺，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺（DCC），置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤10遍得滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼，在40℃下，真空干燥56h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-NH2-Fe3O4）52mg；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-NH2-Fe3O4）50mg，氨基透明质酸200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐（PBS）缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，20℃真空干燥56h，得到磁性水溶性氨基透明质酸碳纳米管衍生物(CNTs-Fe3O4-HA)81mg。
实施例2
本发明的制备方法为：
（1）称取110mg碳纳米管（CNTs），放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液110ml，再加入11ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为350W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管（CNTs-COOH）；
（2）取上述羧基化的碳纳米管50mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.75g和硝酸铁0.27g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h，反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后40℃真空干燥48h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-COOH-Fe3O4）87mg；
（3）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管（CNTs-COOH-Fe3O4）加入20ml1,3-丙二胺，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺（DCC），置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤9遍得滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼，在60℃下，真空干燥48h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-NH2-Fe3O4）55mg；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-NH2-Fe3O4）50mg，氨基PEG2000200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐（PBS）缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，40℃真空干燥48h，得到磁性水溶性聚乙二醇碳纳米管衍生物(CNTs-Fe3O4-PEG2000)79mg。
实施例3
本发明的制备方法为：
（1）称取120mg-125mg碳纳米管（CNTs），放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液120ml，再加入12ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为400W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管（CNTs-COOH）；
（2）取上述羧基化的碳纳米管50mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.75g和硫酸铁0.27g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h，反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后60℃真空干燥24h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-COOH-Fe3O4）89mg；
（3）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管（CNTs-COOH-Fe3O4）加入20ml1,6-己二胺，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺（DCC），置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤10遍得滤饼，用丙酮洗涤滤饼，在80℃下，真空干燥24h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-NH2-Fe3O4）49mg；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物（CNTs-NH2-Fe3O4）50mg，聚乙烯亚胺（PEI）200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐（PBS）缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，60℃真空干燥24h，得到磁性水溶性聚乙烯亚胺碳纳米管衍生物(CNTs-Fe3O4-PEI)73mg。
本发明产品有关实验情况如下：
使用光照射本发明的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物对肿瘤细胞生长的抑制活性的测定。
通过光照射本发明的磁性水溶性碳纳米管在体外抗肿瘤活性。将PC3前列腺癌细胞（由上海细胞库提供）用作待考察的癌细胞。将PC3细胞培养在含胎牛血清(FBS)10%，青链霉素混合液1%的RPMI1640培养基中，培养箱条件为37℃、5%CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入200μl，铺板使待测细胞调密度至6×103个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5%CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度（12.5、25、50、100μg/ml）的实施例1中的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物，设置复孔为4～6个。光照组放置在808nm近红外光2W中2min，保持光照过程中温度在37℃，光照结束后用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24h，对于不光照组而言，则直接用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24h，终止培养，吸出含药培养基，每孔用150μl PBS洗2遍，加入预冷的10%TCA200μl，4℃放置1h。倒掉固定液，每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入100μl的SRB溶液，静置放置10min，未与蛋白结合的SRB用1%醋酸洗5遍，空气干燥。结合的SRB用150μl10mmol/L非缓冲Tris碱溶解。在515nm处测定每孔的OD值。存活率的计算公式：存活率=实验组OD值/对照组OD值，其中实验组和对照组均为扣除空白对照组后的值。
已经证实当用光照射2min，本发明水溶性碳纳米管的加入直接影响了PC3细胞的增殖。
光照射时，本发明的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物的体内抗肿瘤活性测定。取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种与小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7d后，取其中36只肿瘤体积≥100mm3昆明小鼠，随机分为6组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水；(2)生理盐水激光组；(3)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物组；(4)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物激光组；(5)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物加外磁场组；(6)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物激光加外磁场组。6组均采用静脉给药的方式，其中外磁场组的全过程在外加磁场的作用下进行，光照组使用的光源为808nm近红外光源，功率为2W，给药3h后激光照射肿瘤部位，一次照射时间为2min。每2d给药一次，每次注射生理盐水或者2mg/ml的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物100μl，共给药7次。整个实验过程中每日观察小鼠生活状态，每2d称其体重并使用游标卡尺测量小鼠肉瘤的长径(A)与短径(B)，按公式肿瘤体积计算肿瘤体积。
当给药本发明的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物合并激光照射和外加磁场时，小鼠的肿瘤体积的增加得到了明显的抑制。
本发明的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物作为药物转运载体在肿瘤治疗药物中的应用。取本发明的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物10mg和多西紫杉醇（由北京怡和生物科技有限公司提供）20mg，加入超纯水2mL，混合均匀后，探头超声（工作3s，间隔6s，工作12次，功率为400W），将探超完成的样品进行离心（4000rpm，15min）除去大颗粒。得到了以本发明中磁性水溶性碳纳米管衍生物为载体的抗肿瘤药物多西紫杉醇给药系统。通过40倍（体积比）乙醇提取出给药系统中包封的多西紫杉醇，紫外分光光度计测定以本发明产品为载体包封的多西紫杉醇的含量，载药量为2.0mg/mL，这表明本发明的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物可以吸附抗肿瘤药物多西紫杉醇，提高了多西紫杉醇在水中的溶解度，可以作为抗肿瘤药物的载体使用。
本发明中的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇给药系统的粒子大小和表面带电量的确定，使用Nano-ZS90型激光粒度分析仪进行测定，折射率设置为1.590，吸收系数设置为0.010，温度设置为25℃，测量模式设置为自动，以Z平均统计值作为测定结果。每一水平缩合体均配制3份，每份测量一次，取三次测量值的平均值作为测量结果。介电常数设置为79，黏度系数设置为0.8872，温度设置为25℃，测量模式设置为自动。每一水平缩合体均配制3份，每份测量一次，取三次测量值的平均值作为测量结果。测得的结果是粒径为100-200nm，电位是-40mV。
本发明中磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇给药系统的体外抗肿瘤活性，将PC3前列腺癌细胞（由上海细胞库提供）用作待考察的癌细胞。将PC3细胞培养在含胎牛血清(FBS)10%，青链霉素混合液1%的RPMI1640培养基中，培养箱条件为37℃、5%CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入200μl，铺板使待测细胞调密度至6×103个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5%CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度（0、0.5、1、2、4、6、8μg/ml）的实施例4中的磁性水溶性聚乙二醇碳纳米管衍生物-多西紫杉醇，不加入实施例4中的磁性水溶性聚乙二醇碳纳米管衍生物-多西紫杉醇为对照组，设置复孔为4～6个。光照组放置在808nm近红外光2W中2min，保持光照过程中温度在37℃，光照结束后用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24h，对于不光照组而言，则直接用铝箔包裹细胞板置于CO2培养箱中孵育24h，终止培养，吸出含药培养基，每孔用150μl PBS洗2遍，加入预冷的10%TCA200μl，4℃放置1h。倒掉固定液，每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入100μl的SRB溶液，静置放置10min，未与蛋白结合的SRB用1%醋酸洗5遍，空气干燥。结合的SRB用150μl10mmol/L非缓冲Tris碱溶解。在515nm处测定每孔的OD值。抑制率的计算公式：抑制率=1-实验组OD值/对照组OD值，其中实验组和对照组均为扣除空白对照组后的值。
实验证明，本发明中的磁性水溶性碳纳米管衍生物作为药物载体时能装载药物进入肿瘤细胞内部，更好的发挥出抗肿瘤药物的疗效，而且结合光照后，能够更明显的抑制肿瘤细胞的增殖。
本发明中的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇给药系统的体内抗肿瘤活性。取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种与小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7d后，取其中36只肿瘤体积≥100mm3昆明小鼠，随机分为6组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水；(2)多西紫杉醇注射液组；(3)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇组；(4)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇光照组；(5)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇加外磁场组；(6)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇光照加外磁场组。多西紫杉醇注射液组、磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇组、磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇光照组、磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇加外磁场组和磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇光照加外磁场组的多西紫杉醇给药剂量相等，都为25.125mg/kg。6组均采用静脉给药的方式，其中光照组使用的光源为808nm近红外光源，功率为2W，给药3h后激光照射肿瘤部位，一次照射时间为2min。每2d给药一次，共给药7次。整个实验过程中每日观察小鼠生活状态，每2d称其体重并使用游标卡尺测量小鼠肉瘤的长径(A)与短径(B)，按公式肿瘤体积 计算肿瘤体积。
当给药实施例6的磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物-多西紫杉醇时，小鼠的肿瘤体积的增加比起多西紫杉醇注射液得到了明显的抑制。合并激光照射和外加磁场时，小鼠的肿瘤体积的增加得到了更加明显的抑制。
在做上述实验的同时，还采用其他光源以及抗肿瘤药物做了类似的实验，均取得了相同和相类似的结果，本发明分组科学，方法稳定可靠，其他实验结果不再一一列举。
本发明中磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物作为磁共振成像造影剂在肿瘤治疗中的应用实验。取小鼠S180腹水瘤细胞，用注射用生理盐水以3:1比例稀释后，每只小鼠于腹腔注射0.3ml，小鼠喂养7天后，抽取小鼠S180腹水瘤细胞，计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为2×106个/ml的细胞悬液，皮下接种与小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤7d后，取其中12只肿瘤体积≥100mm3昆明小鼠，随机分为2组，每组6只。具体分组如下：(1)对照组(NS组)：生理盐水；(2)磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物组。对两组小鼠腹腔注射3%戊巴比妥钠0.04ml进行麻醉，固定后两组小鼠均采用静脉给药方式，其中生理盐水200μl,2mg/ml磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物生理盐水溶液200μl。注射后24h后对小鼠进行T2WI磁共振成像。扫描参数为:横断位SE-T2WI,TR4240ms,TE1108.47ms,FOV8cm,层厚（横断位2mm，冠状位3mm）,层间距1mm，矩阵256×256。在两组小鼠的肿瘤区域的T2WI图像上绘制大小一致的感兴趣区ROI测量肿瘤实体部分信号强度(SIT)，取其平均值，测量面积不小于6mm2。
结果显示磁性水溶性透明质酸碳纳米管衍生物组肿瘤区域的T2WI信号与对照组小鼠相应区域的信号相比，信号明显减低,MRI的效果明显增强。
本发明所述的一种磁性水溶性碳纳米管，不会对碳纳米管本身的特性进行破坏，测试结果表明，这种磁性水溶性碳纳米管，具有良好的磁靶向性，水分散性强，对生物体的毒性很低，物理以及化学稳定性良好，质量好，其制备方法简单，条件容易满足，原料来源丰富，成本低。
本发明所述的一种磁性水溶性碳纳米管可以作为抗肿瘤热敏治疗的一种良好的热敏剂，测试表明无论是体外还是体内在光照的情况下都可以很好的抑制肿瘤细胞以及组织的发生和发展，在体内合并外加磁场时更加显著地抑制肿瘤细胞以及组织的发生和发展，而在不光照的情况下本发明对正常细胞以及组织毒副作用很小。
本发明所述的一种磁性水溶碳纳米管与抗肿瘤药物结合作为药物转运载体制备的抗肿瘤药物，具有良好的磁靶向性，可以靶向定位于作用对象，本身有着极小的毒性，较强的水溶性，生物相容性好，比表面积大，化学惰性高等优点。测试结果表明，本发明提供的磁性水溶性碳纳米管作为抗肿瘤药物的载体时，粒径均匀，能够提高水不溶性抗肿瘤药物的水溶性，能够起到一定的缓释作用，而且还能够更多的到达肿瘤组织中起到靶向给药的作用，结合光照和外加磁场还可以发挥出更为优秀的抗肿瘤活性。
本发明作为一种良好的磁共振成像造影剂，进入体内后能选择性分布，在靶器官富集并停留一段时间，使被观测的组织或器官的弛豫速率比其他部位(背景部位)有更大的改变，提高核磁共振成像（MRI）诊断的敏感性和特异性，增强MRI的效果。测试结果表明，该衍生物具有良好的负性增强效果，对肿瘤显影的效果良好，并且还可以结合体内热疗，利用MIR对肿瘤治疗效果进行监测。
预期可以用于治疗肿瘤的一种良好的热敏剂和磁共振成像造影剂，还可以作为化学药物、蛋白质、核酸的具有磁靶向性的转运载体，是药物制备上的一大创新。
本发明与现有技术相比具有以下突出的有益技术效果：
1）本发明一种磁性水溶碳纳米管不会对碳纳米管本身的特性进行破坏，具有良好的磁靶向性，水分散性强，对生物体的毒性很低，物理以及化学稳定性良好，质量好，制备的条件容易满足，原料来源丰富，成本低。而且磁性水溶性碳纳米管可作为磁共振成像造影剂，通过外加梯度磁场检测物质所发射出的电磁波，可以绘制成物体内部的结构图像。
2）本发明可以作为抗肿瘤热敏治疗的一种良好的热敏剂，光照时能够发挥抗肿瘤的活性，而不光照时则副作用很小，可以根据光的聚焦等手段来选择性的杀伤肿瘤组织和细胞。
3）本发明磁性水溶性碳纳米管可以作为一种良好的抗肿瘤药物的载体，具有良好的磁靶向性，可以靶向定位于作用对象，有着极小的毒性，较强的水溶性，生物相容性好，比表面积大，化学惰性高，具有缓释性，结合光照还可以发挥出更为优秀的抗肿瘤活性。
4）本发明磁性水溶性碳纳米管可以作为一种良好的磁共振成像造影剂，有着较好的负性增强效果，提高核磁共振成像（MRI）诊断的敏感性和特异性，显著增强MRI的效果。并且还可以结合体内热疗，利用MIR对肿瘤治疗效果进行监测。
Claims (4)
1.一种磁性水溶性碳纳米管的制备方法，其特征在于，该碳纳米管分子上负载有四氧化三铁和亲水性基团，所述的四氧化三铁和碳纳米管的质量含量比为1-10:1，碳纳米管为多壁碳纳米管或单壁碳纳米管，磁性水溶性碳纳米管的粒径为100-200nm，由以下步骤实现：
（1）称取100-125mg碳纳米管，放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液100-120ml，再加入10-12ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为300～400W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管；
（2）取上述羧基化的碳纳米管40-50mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.6-0.75g和三价铁盐0.216-0.27g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h；反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后20-60℃真空干燥24-56h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；所述的三价铁盐为氯化铁、溴化铁、碘酸铁、高氯酸铁、次氯酸铁、硝酸铁、硫酸铁、硫化铁、磷酸铁、磷酸一氢铁、磷酸二氢铁、碳酸铁、醋酸铁、硅酸铁、高锰酸铁、硫氰酸铁中的任一种；
称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管加入20ml氨化试剂，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺，置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤9-10遍得滤饼，用无水乙醇或丙酮洗涤滤饼，在40-80℃下，真空干燥24-56h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；所述的氨化试剂为乙二胺、1,3-丙二胺、1,6-己二胺中的一种；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物50mg，氨基水溶性物质200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，然后在20-60℃下真空干燥24-56h，得到磁性水溶性碳纳米管衍生物；上述氨基水溶性物质为氨基聚乙二醇2000、氨基聚乙二醇4000、氨基聚乙二醇6000、氨基聚乙二醇8000、聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、氨基透明质酸、叶酸、氨基酸、核酸、氨基糖类、氨基淀粉类、氨基纤维素中的任一种。
2.根据权利要求1所述的磁性水溶性碳纳米管的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：（1）称取100mg碳纳米管，放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液100ml，再加入10ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为300W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管；
（2）取上述羧基化的碳纳米管40mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.6g和三氯化铁0.216g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h；反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后20℃真空干燥56h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；
（3）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管加入20ml乙二胺，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺，置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤10遍得滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼，在40℃下，真空干燥56h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物50mg，氨基透明质酸200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，20℃真空干燥56h，得到磁性水溶性氨基透明质酸碳纳米管衍生物。
3.根据权利要求1所述的磁性水溶性碳纳米管的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：（1）称取110mg碳纳米管，放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液110ml，再加入11ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为350W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管；
取上述羧基化的碳纳米管50mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.75g和硝酸铁0.27g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h，反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后40℃真空干燥48h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；
（3）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管加入20ml1,3-丙二胺，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺，置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤9遍得滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼，在60℃下，真空干燥48h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物50mg，氨基聚乙二醇2000 200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，40℃真空干燥48h，得到磁性水溶性聚乙二醇碳纳米管衍生物。
4.根据权利要求1所述的磁性水溶性碳纳米管的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：（1）称取120mg碳纳米管，放入烧瓶中，加入质量浓度为98%的硫酸和质量浓度为65-68%的硝酸按照体积比3:1进行混合的混酸溶液120ml，再加入12ml质量浓度为30%的过氧化氢溶液，在功率为400W的超声波清洗器中超声1h后，用超纯水稀释，使用孔径0.45μm的微孔滤膜经布氏漏斗抽滤，并不断用超纯水冲洗至pH=7，放入烘箱中80℃恒温干燥，得羧基化的碳纳米管；
（2）取上述羧基化的碳纳米管50mg置于20ml由乙二醇和二缩醇按体积比1:19组成的混合溶剂中，搅拌、超声使其分散均匀，搅拌下依次加入醋酸钠0.75g和硫酸铁0.27g，超声充分溶解后将上述反应体系转移至反应釜中，200℃反应10h，反应结束后向体系中加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h，再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述方法再加入无水乙醇洗涤，共洗涤3次；再将洗涤后的滤饼转入500ml的烧杯中，加入超纯水50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.45μm的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤，并用20ml超纯水润洗滤饼，如此重复用超纯水洗涤5次，然后60℃真空干燥24h，得到四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；
（3）称取50mg上述四氧化三铁负载的碳纳米管加入20ml1,6-己二胺，再加入1gN,N'-二环己基碳二亚胺，置于烧瓶中，超声分散10min后，放入油浴锅中，在120℃、100r/min下机械搅拌48h，反应结束后，将反应物冷却至室温15-25℃，用孔径为0.22μm的聚碳酸酯滤膜经布氏漏斗过滤10遍得滤饼，用丙酮洗涤滤饼，在80℃下，真空干燥24h，得氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物；
（4）取上述氨基化的四氧化三铁负载的碳纳米管衍生物50mg，聚乙烯亚胺200mg，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐100mg，超声充分分散于50ml磷酸盐缓冲液中，避光、室温15-25℃下反应24h，反应结束后加入无水乙醇使其沉淀，抽滤得滤饼，将滤饼转入500ml的烧杯中，加入无水乙醇50-100ml，超声0.5-1h后再通过孔径为0.22μm的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤得滤饼，用20ml无水乙醇润洗滤饼，再将滤饼转入500ml的烧杯中，按照上述操作用无水乙醇洗涤10次，60℃真空干燥24h，得到磁性水溶性聚乙烯亚胺碳纳米管衍生物。
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