CN106983739A - Dim和/或dfmo在制备预防和治疗食管癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及DIM和/或DFMO在制备预防和治疗食管癌药物中的应用。3，3'‑二吲哚甲烷（DIM），分子式：C17H14N2，分子量：246.3；依氟鸟氨酸（DFMO），分子式：C6H12F2N2O2，分子量：182.2。本发明验证了DIM，DFMO，DIM+DFMO在人源化移植瘤模型（PDX）上预防和治疗食管癌显著效果。发明人通过DIM，DFMO，DIM+DFMO分别处理人源性食管癌肿瘤小鼠，当对照组肿瘤体积达到1500立方毫米以上，结束实验时，发现DIM，DFMO，DIM+DFMO处理组小鼠的肿瘤体积与对照组比较明显变小，且具有显著的统计学差异，从而显示了DIM，DFMO，DIM+DFMO在预防和治疗食管癌上有显著的效果。通过给患者服用DIM，DFMO或DIM+DFMO联合用药在临床上可预防和治疗食管癌。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及DIM、或DFMO、或DIM与DFMO联合使用在制备预防和治疗癌症（尤其是食管癌）药物中的应用，尤其是在食管癌的预防及临床治疗中的应用。
背景技术
癌症已成为中国首位死亡原因，是严重的公共卫生问题。据统计结果显示，中国食管癌也是最常见的癌症类型，也是最多见的癌症死亡原因。食管癌是常见的一种恶性肿瘤疾病，据相关的数据统计表明，食管癌的死亡率位居我国恶性肿瘤死亡率的第二位，其中河北省的食管癌比较严重，位居恶性肿瘤死亡率第一位。
癌症是由环境、饮食以及生活方式与遗传因素协同作用的结果，由致癌物作用结合细胞遗传因素导致细胞遗传基因突变而逐渐发展为癌。癌症早期的临床症状不明显，当临床症状较为突出时，患者的病情已经处于中期或者晚期。因此，选择安全有效的预防和治疗癌症的药物和方法对于改善患者的预后及生活质量都具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种DIM、或DFMO、或DIM与DFMO联合使用在制备预防和治疗癌症（尤其是食管癌）药物中的应用，用于癌症的临床预防和治疗、及辅助治疗。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了DIM、或DFMO、或DIM与DFMO联合使用在制备预防和治疗癌症药物中的应用。
进一步的，本发明提供了DIM和/或DFMO在制备预防和治疗食管癌药物中的应用。即本发明提供了DIM、或DFMO、或DIM与DFMO联合用药在食管癌的预防、术后复发的预防及临床治疗中的应用。
目前，未曾见DIM、或DFMO、或DIM+DFMO联合用于临床治疗肿瘤的相关报道。通过本发明的相关实验可证明：DIM与DFMO联合使用时，可增强癌症的治疗效果。具体的，DIM的剂量范围为50-200mg/kg，DFMO剂量范围为0.5-4%（w/v）。其中，进一步优选，DIM的剂量范围为100mg/kg，DFMO剂量范围为2%（w/v）。
DIM（化学名称：3，3'-二吲哚甲烷，3, 3'-Diindolylmethane，二聚吲哚）分子式：C17H14N2，分子量：246.3。DFMO（化学名称：依氟鸟氨酸、二氟甲基鸟氨酸；Eflornithine）分子式：C6H12F2N2O2，分子量：182.2。均可直接购买普通市售产品。
DIM（COX2选择性抑制剂）存在于十字花科植物，为indole-3-carbinol(I3C)的二聚体形式。研究表明在体内体外 DIM均可以引起蛋白酶体介导的HDAC1、2、3、8的降解，从而使p21和p27表达增加，最终引起G2期阻滞和凋亡。DIM被报导可以通过影响EGFR--NF-kB--COX2--PGE2信号通路的活性，进而发挥抗肿瘤效应。DFMO可以通过抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC），引起癌细胞内RNA和DNA的合成受阻，进而发挥抗肿瘤作用。目前还未有研究涉及DIM或DFMO或DIM与DFMO联合用于临床治疗食管癌肿瘤的相关报道。
本发明使用的PDX（patient derived xenograft）模型是利用癌症患者的癌组织在免疫缺陷小鼠身上建立的皮下移植瘤模型，依靠小鼠提供的微环境进行生长。该模型生物学稳定，保持了原代肿瘤的特点，异种移植的模型可能是最接近目前人类癌症特点。PDX模型减少了体外处理过程，能更好地保持患者临床肿瘤组织的原有生物学特性和组织学特征，并且PDX 模型取材于不同的患者，保留了患者肿瘤的异质性，不仅可以检测治疗功效，也是符合癌症生物学治疗基本原则的一种工具和手段，还可以帮助测试新的抗肿瘤药物的疗效，同时也为肿瘤发生发展的机制研究提供了新的方法，为一对一的个体化抗癌治疗提供了可能。
本发明验证了DIM，DFMO，DIM+DFMO在利用人新鲜肿瘤组织接种于免疫缺陷SCID小鼠皮下建立的人源化移植瘤模型（PDX）上有显著的抗肿瘤生长效果，尤其是在预防和治疗食管癌方面具有显著的效果，能够起到预防食管癌复发的效果。发明人通过DIM，DFMO，DIM+DFMO分别处理人源性食管癌肿瘤小鼠，当对照组肿瘤体积达到1500立方毫米以上，结束实验时，发现DIM，DFMO，DIM+DFMO处理组小鼠的肿瘤体积与对照组比较明显变小，具有显著的统计学差异，且两者联合使用增效显著，从而显示了DIM，DFMO，DIM+DFMO在预防和治疗食管癌上的显著效果。通过给患者服用DIM或DFMO或DIM+DFMO联合用药在临床上可有效预防和治疗食管癌，在临床预防及治疗食管癌方面具有潜在应用价值。
附图说明
图1至图4为DIM， DFMO，DIM+DFMO在食管癌（编号：EG37P6）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果；其中，图1为给药期间小鼠体重变化趋势图；图2为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；图3为实验结束后处死小鼠，称量出的肿瘤重量；图4为对照组与给药组的肿瘤图片；
图5至图8为DIM，DFMO，DIM+DFMO在食管癌（编号：EG30P7）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果；其中，图5为给药期间小鼠体重变化趋势图；图6为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；图7为实验结束后处死小鼠，称量出的肿瘤重量；图8为对照组与给药组的肿瘤图片。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
DIM为环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2）COX-2抑制剂，DFMO为ODC抑制剂，目前，未有研究表明DIM，DFMO，DIM+DFMO联合应用在治疗食管癌上有效果。本发明主要特点在与使用了人源性异种移植模型。该模型保留了固有的基因和表型，是一种更接近人体肿瘤发生、发展过程的模型，对个体化治疗非常有意义的模型。本发明使用了两例PDX模型，试验结果表明DIM，DFMO，DIM+DFMO可以预防和治疗人食管癌的异种肿瘤移植模型鼠上肿瘤的生长。
实施例
材料与方法。
1.材料。
1.1肿瘤组织
本发明使用了两例人食管癌组织标本。两种模型编号分别为EG37和EG30。EG37来源于河南省郑州大学第一附属医院，男性，69岁。术后病理切片提示为：低分化，淋巴结无转移，病理分期：T2N0M0IIa。EG30来源于河南省郑州大学第一附属医院，男性，73岁，病理分期：T3N0M0IIa。本发明使用的EG37模型为第6代，EG30为第7代。
1.2实验动物
本实施例中Cb-17SCID免疫缺陷小鼠购于北京维通利华实验动物技术有限公司。许可证编号为：SCXK(京)2012-0001。SPF级，5-6周龄，体重17-19g。小鼠饲料购于北京科澳协力饲料有限公司。实验动物饲养于中美（河南）荷美尔肿瘤研究院的动物设施内，在恒温（21-27℃）、恒湿（45%-50%）、新鲜空气、除尘除菌的无特殊病原菌（SPF级）饲养室条件下饲养，动物先放于有机塑料盒（苏州市冯氏实验动物设备有限公司）内，再置于IVC系统饲养，每个饲养盒内饲养3-4只动物，经无菌处理的饲料供动物自由摄入，高温消毒的垫料每三天更换一次，笼具及饮水每三天紫外线消毒一次，饮用无菌蒸馏水。更换饲养用品时严格遵循无菌原则操作。将实验动物在12:12小时光照/黑暗循环下饲养，可以自由接近食物和水，环境温度控制在21-27℃。
1.3 试剂
实验用0.4%戊巴比妥钠（国药集团化学试剂有限公司）：称量0.2g戊巴比妥钠溶解于50mL无菌蒸馏水中过滤。双抗：青霉素和链霉素（华北制药股份有限公司），两者浓度均为500U/mL。生理盐水500mL一瓶（辰欣药业股份有限公司）。DIM（Sigma）。DFMO（武汉大华伟业医药化工有限公司）。
1.4仪器与器材：
海尔医用低温保存箱（青岛海尔特种电器有限公司）；电子天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；Thermo 超净工作台 ；IVC饲养系统（苏州市冯氏实验动物设备有限公司）；眼科剪，手术镊，无菌培养皿，手术刀，溶药针，1ML注射器。
2. 人食管癌免疫缺陷鼠种植瘤模型的建立
将新鲜肿瘤组织剔除坏死组织，剪切成体积为3立方毫米左右，移植于雌性小鼠的背部皮下。将小鼠放入小鼠IVC系统饲养。待肿瘤形成约15mm左右，无菌切除皮下肿瘤，选择实性肿块，取材剪成3立方毫米小块，移植于另外小鼠即为传代。颈椎脱臼处死小鼠，肿瘤周围皮肤用75%酒精消毒。用溶药针扎开一个小口，用镊子撑开后取出肿瘤放到小鼠皮下。
用上述方法进行肿瘤传代，至第三代小鼠，小鼠皮下移植瘤均出现且肿瘤大小差异不大。再移植至免疫缺陷小鼠皮下，传三代。
分别记录每一次皮下移植瘤小鼠肿瘤生长情况及成瘤率，皮下移植瘤等待肿瘤长到1.5mm时，取第四代小鼠皮下移植瘤标本，将组织10%甲醛固定，石蜡包埋，切片HE染色。
3.实验动物的治疗研究
3.1 DIM， DFMO， DIM+DFMO联合应用抑制人食管癌异种移植小鼠肿瘤生长；
接种后两周后，小鼠背部肿瘤结节长到200立方毫米左右时开始分组，即按照肿瘤体积大小均匀分配小鼠至每组，每组分10只，分别是：溶剂对照组，DIM组，DFMO组，DIM+DFMO组，各组小鼠分别按照下述剂量自由饮用。每周两次记录小鼠体重以及肿瘤体积。当对照组小鼠肿瘤长到3000立方毫米左右时，终止实验，取出肿瘤组织，称量肿瘤重量以及拍照；
溶剂对照组：饮用无菌蒸馏水；
DIM组：每天以100mg/kg灌胃DIM；
DFMO组：每天以2%（w/v）DFMO自由饮用；
DIM+DFMO组：每天以100mg/kg 灌胃DIM、2%（w/v）DFMO自由饮用。
实验结果。
图1至8为DIM，DFMO，DIM+DFMO联合应用在人食管癌PDX模型上对肿瘤的治疗效果。
图1显示：与饮用蒸馏水的对照组相比，DIM组，DFMO组，DIM+DFMO组的小鼠体重从给药第6天起有较明显的下降。图2显示：DIM组，DFMO组和DIM+DFMO组抑制肿瘤生长效果明显，DIM+DFMO组在给药第 47天起小鼠肿瘤体积较对照组比有显著差异p<0.05，第52天起DIM+DFMO组与对照组相比较差异p<0.01；第57天起DIM组，DFMO组较对照组比有显著差异p<0.05。图3可观察到DIM组，DFMO组和DIM+DFMO组的肿瘤重量和对照组相比得到更明显的抑制作用p<0.01。图4小鼠肿瘤图片可观察到DIM组，DFMO组，DIM+DFMO组的肿瘤生长与对照组相比得到明显抑制。由此得出DIM，DFMO，DIM+DFMO联合应用在食管癌（编号：EG37P6）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果很显著。
图5显示：DIM，DFMO，DIM+DFMO组在给药第21天起小鼠体重较对照组比有显著差异p<0.01。图6显示：DIM+DFMO组小鼠肿瘤体积在第36天及第43天起较对照组比有显著差异p<0.05。从图7肿瘤重量以及图8小鼠肿瘤图片可观察到：DIM+DFMO组与对照组相比，小鼠肿瘤生长得到抑制，p<0.05。由此得出， DIM，DFMO，DIM+DFMO（编号：EG30P7）对PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果很显著。
综上可以看出：DIM，DFMO，DIM+DFMO联合应用均能够抑制肿瘤（尤其是食管癌肿瘤）的生长，可用于临床食管癌的预防和治疗。
Claims (4)
1.DIM和/或DFMO在制备预防和治疗癌症药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，DIM和/或DFMO在制备预防和治疗食管癌药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，DIM的剂量范围为50-200mg/kg，DFMO剂量范围为0.5-4%。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，DIM的剂量范围为100mg/kg，DFMO剂量范围为2%。
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