CN108379578B - 白细胞介素23中和性抗体在制备子宫内膜异位症药物中的应用 - Google Patents

白细胞介素23中和性抗体在制备子宫内膜异位症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种白细胞介素23中和性抗体(anti‑IL‑23)在制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用，具体为该应用可增强异位灶局部NK细胞杀伤活性，抑制异位内膜的免疫逃逸，并且抑制异位病灶的生长，从而在子宫内膜异位症中发挥治疗作用。通过本发明的应用扩宽了白细胞介素23中和性抗体(anti‑IL‑23)的使用范围，同时也为子宫内膜异位症的药物治疗提供了新的方向；并且从药效学实验的结果来看，该发明对治疗子宫内膜异位症具有很好的效果，为子宫内膜异位症的临床治疗提供新方法和新思路。

Description

白细胞介素23中和性抗体在制备子宫内膜异位症药物中的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及白细胞介素23中和性抗体(anti-Interleukin23，anti-IL-23)，具体涉及白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)在制备子宫内膜异位症药物中的应用。
背景技术
子宫内膜异位症(简称内异症，Endometriosis，EMS)是一种常见的妇科疾病，表现为子宫内膜出现在子宫腔以外的其他部位(如卵巢、腹膜等)。异位内膜组织在卵巢激素的变化影响下发生周期性出血，伴有周围纤维组织增生和粘连形成，进而形成子宫内膜异位症的异位病灶(简称异位灶)。据WHO统计，全球EMS发病人数超过1.76亿人，在育龄女性中的发病率约为10％～15％。研究显示，EMS虽为良性病变，但却有增生、种植浸润、转移及复发等恶性行为，患者表现为渐进性加重的盆腔纤维化、粘连、疼痛及不孕，严重影响广大女性的身心健康和生活质量，乃至整个家庭和社会的和谐。目前EMS的发病机制尚不完全明确，药物和手术治疗是目前是其主要的治疗措施，但是治疗效果欠佳、疾病容易复发。因此，深入解析内异症的发病机制将为更好理解该疾病，并找到更为有效的治疗措施奠定基础，对提高妇女健康素质和整个家庭、社会的健康和谐具有重要的战略意义。
子宫内膜的经血逆流学说是子宫内膜异位症目前所公认的学说。然而，大多数妇女的月经周期中均有经血逆流发生，却仅10％～15％的妇女罹患EMS。越来越多研究证明子宫内膜、腹腔微环境两者间的相互作用对于随经血逆流至腹腔的子宫内膜能否最终形成异位灶起着至关重要的作用。异位灶局部高雌激素状态，异位内膜的增殖、侵袭等生物学活性增强，腹腔免疫环境(免疫细胞、细胞因子介质等)失调等共同作用，参与异位灶的形成和发展。
白细胞介素23(IL-23)是一个由IL-23p19和IL-12p40组成的异二聚体细胞因子，属IL-12炎症因子家族成员。它广泛参与体内免疫过程，调节免疫细胞的分化发育、增殖及炎症反应。以IL-23配体或受体为靶点的单克隆抗体在治疗炎症性慢性病方面已取得初步成效，研究显示IL-23单克隆抗体可在体内外通过免疫调节作用发挥抗肿瘤效应。
基于目前技术的现状，本申请的发明人拟通过体内动物实验研究评估IL-23中和性抗体在治疗EMS中的潜在价值，提供IL-23中和性抗体用于制备治疗子宫内膜异位症(内异症)药物中的用途，为EMS的临床治疗提供新方法和新思路。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)的新的药用用途，具体提供一种人白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)在制备子宫内膜异位症药物中的应用，该应用将内异症治疗纳入白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)的临床使用范围，同时也为子宫内膜异位症的治疗提供了新的药物；并且从药效学实验的结果来看，IL-23中和性抗体通过增强腹腔免疫微环境中NK细胞杀伤活性，抑制异位子宫内膜的免疫逃逸，并抑制异位灶的生长，从而在子宫内膜异位症中发挥治疗作用，且对治疗子宫内膜异位症的具有很好的效果。本发明还提供一种治疗子宫内膜异位症的药物组合物。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)在制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用。
其中，所述白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)可以增强异位灶局部NK细胞杀伤活性，抑制异位内膜的免疫逃逸。即所述白细胞介素23中和性抗体应用在制备可增强异位灶局部NK细胞杀伤活性进而抑制异位灶细胞的免疫逃逸的子宫内膜异位症的药物中。
进一步地，所述白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)可以抑制异位灶的生长，从而有效减少异位病灶的大小，在子宫内膜异位症中发挥作用。本发明中通过白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)可抑制异位灶的生长，有效降低内异症动物模型中，如模型小鼠腹腔异位灶的大小。
其中，所述白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)以注射剂形式使用，注射剂的溶液可采用生理盐水或葡萄糖或磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1)。
本发明所述的一种治疗子宫内膜异位症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)，以及要药学上可接受的载体。
其中，所述可接受的载体包括盐水、磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1)、葡萄糖或水。所述治疗有效量，是指本发明IL-23中和性抗体的施加量足以达到治疗预期目的量，其根据治疗前所期望的治疗效果实现。治疗有效量的确定是本领域技术人员的常规技术手段，有效量取决于多种因素，例如接受治疗个体的体型和/或个体所患疾病或不希望有的病症的发展程度。有效量也取决于药效化合物是否以单一剂量及用药频率。
本发明通过给内异症小鼠腹腔注射白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)，降低其腹腔IL-23水平进而增强腹腔NK细胞杀伤活性，改变了腹腔免疫微环境，同时抑制异位灶的生长，有效降低内异症模型小鼠腹腔异位灶的大小。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明通过体内动物实验研究评估白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)在治疗EMS中的潜在价值。本发明提供了白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)用于制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用，本发明的白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)可以增强异位灶局部NK细胞杀伤活性，调节子宫内膜异位症患者腹腔免疫微环境，进而抑制异位灶细胞的免疫逃逸，同时抑制异位灶的生长，有效降低内异症模型小鼠腹腔异位灶的大小，从而在子宫内膜异位症中发挥治疗作用，在应用在制备治疗子宫内膜异位症药物中。通过本发明的应用将子宫内膜异位症纳入白细胞介素23中和性抗体(anti-IL-23)的临床使用范围，同时也为子宫内膜异位症的药物治疗提供了新药物；并且从药效学实验的结果来看，对治疗子宫内膜异位症具有很好的效果，为子宫内膜异位症的临床治疗提供新方法和新思路。
附图说明
图1为III-IV期子宫内膜异位症患者腹腔液中的IL-23表达水平示意图；其中，Ctrl：对照组，EMS(III-IV)：III-IV期内异症患者组，PF：腹腔液，**P<0.01；
图2为III-IV期子宫内膜异位症患者异位灶来源子宫内膜间质细胞(ectopicendometrial stromal cell,eESC)的IL-23分泌水平示意图；其中，Ctrl：对照组，EMS(III-IV)：III-IV期内异症患者组，ESC：子宫内膜间质细胞，*P<0.05；
图3为构建的内异症小鼠模型腹腔注射IL-23中和性抗体流程图；其中，Ctrl:对照组，EMS model：内异症模型小鼠，vehicle：对照剂，anti-IL-23antibody：IL-23中和性抗体腹腔注射组(0.1mg/kg/d，200uL)，analyze the number and weight of ectopiclesions：分析异位灶的数量和重量，FCM(NKof PF)：流式细胞术分析内异症模型小鼠腹腔NK细胞脱颗粒分子CD107a和胞内杀伤性细胞因子perforin,Granzyme B和IFN-γ水平；
图4为IL-23中和性抗体腹腔注射显著降低内异症小鼠模型腹腔NK细胞脱颗粒分子CD107a和和胞内杀伤性细胞因子perforin,Granzyme B和IFN-γ水平示意图；其中，Ctrl：雌性C57B/L6小鼠腹腔注射PBS(200uL)，EMS:EMS模型小鼠腹腔注射PBS(200uL)，EMS+anti-IL-23：EMS模型小鼠腹腔注射IL-23中和性抗体(0.1mg/kg/d，200uL)，perforin/CD107a/Granzyme B/IFN-γin NK(％)：流式细胞术分析小鼠腹腔NK细胞表面脱颗粒分子CD107a和胞内杀伤性细胞因子perforin,Granzyme B和IFN-γ的表达水平，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，NS无统计学差异；
图5为IL-23中和性抗体腹腔注射显著降低内异症小鼠模型腹腔异位灶重量示意图；其中，EMS:EMS模型小鼠腹腔注射PBS(200uL)，EMS+anti-IL-23：EMS模型小鼠腹腔注射IL-23中和性抗体(0.1mg/kg/d，200uL)，number of ectopic locis：分析EMS模型小鼠腹腔异位灶的数量，weight of ectopic lesion：分析EMS模型小鼠腹腔异位灶的重量，*P<0.05，NS无统计学差异。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明作进一步说明。
实施例1
分析III-IV期内异症患者来源腹腔液中IL-23水平。
根据1997年美国生殖医学会修订的子宫内膜异位症分期标准：Ⅰ期(微型)1～5分；Ⅱ期(轻型)6～15分；Ⅲ期(中型)16～40分；Ⅳ期(重型)>40分。临床中有明显痛经、慢性盆腔痛、不孕症等症状，且需要药物或手术治疗的患者一般为III-IV期，故本发明研究对象主要针对III-IV期内异症患者。
所有对照组及EMS组腹腔液、子宫内膜及异位病灶标本收集均经南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准并经患者知情同意。20例正常对照组腹腔液标本于2016年12月～2017年8月在南京大学医学院附属鼓楼医院因单纯卵巢畸胎瘤行腹腔镜手术时收集，卵巢畸胎瘤性质得到术后病理确诊；)20例EMS组腹腔液取自同期行腹腔镜下卵巢子宫内膜样囊肿剥除术的III-IV期内异症患者，卵巢子宫内膜样囊肿性质得到术后病理确诊。两组患者年龄介于22～40岁，平素月经周期规律，双相基础体温且无其他内科及妇科合并症，手术前3个月未服用激素类药物。两组腹腔液均选择未被囊肿内囊液污染标本，并置于冰上保存，取样2小时内予1500rpm离心10min获取清亮上清液，应用IL-23ELISA试剂盒(购自R&D公司)，根据试剂盒说明书检测对照组和内异症患者腹腔液中IL-23分泌水平。
结果如图1所示，对照组患者来源腹腔液中IL-23水平为143.7±6.672pg/ml，III-IV期内异症患者来源腹腔液IL-23水平为203.2±7.537pg/ml，结果表明III-IV期内异症患者来源腹腔液中IL-23水平显著高于对照组(结果均为平均值±SD)。
实施例2
分析异位灶ESC中IL-23分泌水平。
10例对照组标本取自2016年12月～2017年8月在南京大学医学院附属鼓楼医院因“月经失调”行诊刮术患者，术后病理提示增殖期内膜5例，分泌期内膜5例；10例异位病灶标本取自同期行腹腔镜下卵巢子宫内膜样囊肿剥除术的III-IV期内异症患者，卵巢子宫内膜样囊肿性质得到术后病理确诊。两组患者年龄介于22～40岁，平素月经周期规律，双相基础体温且无其他内科或妇科合并症，手术前3个月未服用激素类药物。
术中收集对照组或异位灶组织于无菌条件下放入DMEM-F12培养液中，置于冰上保存，取样2小时内立即进行ESC(子宫内膜间质细胞，endometrial stromal cell)原代培养，ESC原代培养应用胶原酶消化和离心两步法。无菌磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1)充分洗涤正常内膜组织并去除血块，眼科剪将组织剪碎至1mm3碎块。加入IV型胶原酶(购自Sigma公司,浓度1mg/ml)，用磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1)配至5～10ml体系，于37℃水浴箱中振荡(500转/分)消化30min，利用100、300与400目不锈钢筛网依次过滤得到消化液，后者经1200rpm离心10min，弃上清，所得细胞沉淀经磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1)洗涤1次后种于培养瓶中(细胞密度为1×106细胞/25cm2培养瓶)，培养液为含10％(V/V)胎牛血清的DMEM-F12培养液，置于37℃、5％(V/V)CO2，pH值7.0～7.2的条件下培养30分钟，去除未贴壁细胞并更换新培养液，后续每48h更换培养液。原代分离培养的正常ESC和异位灶来源ESC(eESC)应用IL-23ELISA试剂盒(购自R&D公司)检测IL-23分泌水平，检测方法见试剂盒说明书。
结果如图2所示，对照组患者来源ESC上清中IL-23水平为88.73±6.628pg/ml，III-IV期内异症患者异位灶来源ESC(eESC)上清中IL-23水平为109.2±8.377pg/ml，结果表明异位灶来源ESC(eESC)分泌IL-23水平显著高于对照组(结果均为平均值±SD)。
实施例3
构建EMS小鼠模型。
具体为：选取健康7周龄雌性C57B/L6小鼠(上海史莱克试验动物有限公司)，术前一周用雌激素肌肉注射诱导1次，将供体小鼠子宫取出，剪碎至＜1mm的组织碎屑，将其剪碎的子宫组织注射至受体小鼠(1只供体小鼠子宫碎屑一分为二注射至两只受试小鼠)。建模当日为D0，分别于术后第4天(D4)和第10天(D10)予以腹腔注射IL-23中和性抗体(anti-IL-23，购自R&D公司)或对照PBS(pH＝7.2±0.1)。
其中，上述注射的IL-23中和性抗体为小鼠来源的IL-23p19抗体，根据说明书用含10％(V/V)胎牛血清的磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1)配至初始浓度1mg/ml储存，使用时应用磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1)继续稀释至工作浓度。
空白组(Ctrl组)中雌性C57B/L6小鼠定期腹腔注射磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.2±0.1，200uL)，对照组(EMS组)中EMS模型小鼠定期腹腔注射PBS(pH＝7.2±0.1，200uL)，实验组(EMS+anti-IL-23组)中EMS模型小鼠定期腹腔注射IL-23中和性抗体(0.1mg/kg/d，200uL)。术后14天常规颈椎脱臼处死小鼠，收集小鼠腹腔液(离心后分析腹腔NK细胞)和腹腔异位灶，计数异位灶个数和重量。
实施例4
分析IL-23中和性抗体对内异症小鼠腹腔NK细胞杀伤活力的作用。
分别收集实施例3中经过实验组IL-23中和性抗体和对照组PBS(pH＝7.2±0.1)注射后的小鼠腹腔液，1500rpm离心10min后流式细胞术检测腹腔NK细胞表面脱颗粒分子CD107a和胞内杀伤性细胞因子perforin,Granzyme B和IFN-γ的表达情况。
结果如图4所示，IL-23中和性抗体腹腔注射组内异症小鼠腹腔内NK细胞表面脱颗粒分子CD107a和胞内杀伤性细胞因子perforin,Granzyme B和IFN-γ水平显著高于对照组PBS注射组，结果提示IL-23中和性抗体腹腔注射显著增强内异症小鼠腹腔NK细胞杀伤活力。
实施例5
分析IL-23中和性抗体对内异症小鼠异位灶生长的抑制作用。
收集实施例3的对照组PBS或实验组IL-23中和性抗体腹腔注射的内异症小鼠异位灶，进行数量及重量的评估。
结果如图5所示，IL-23中和性抗体腹腔注射的内异症小鼠异位灶重量为0.02581±0.003732g，对照组PBS腹腔注射的内异症小鼠异位灶重量为0.01381±0.002714g，结果表明IL-23中和性抗体腹腔注射显著降低小鼠异位灶重量(不改变异位灶数量)。经体内试验结果证实，利用IL-23中和性抗体腹腔注射可明显抑制内异症小鼠的异位灶生长(结果均为平均值±SD)。
综上实施例，通过体外实验研究比较了正常对照组和III-IV期内异症患者来源ESC的IL-23分泌水平和腹腔液中IL-23的表达水平，进一步通过体内试验评估IL-23中和性抗体在治疗小鼠内异症中的价值，提供了IL-23中和性抗体制备治疗内异症药物的可能性。结果显示：1)III-IV期子宫内膜异位症患者来源eESC的IL-23分泌水平较对照组显著升高；2)III-IV期子宫内膜异位症患者腹腔液中的IL-23表达水平较正常对照组显著升高，提示子宫内膜异位症患者盆腹腔微环境中过表达IL-23，参与异位灶的形成和发展；3)构建C57B/L6小鼠内异症模型，腹腔注射IL-23中和性抗体或对照PBS液；4)内异症小鼠腹腔注射IL-23中和性抗体可以增强小鼠腹腔NK细胞杀伤活力，其表面脱颗粒分子CD107a和胞内杀伤性细胞因子perforin,Granzyme B和IFN-γ水平较对照组显著升高；5)内异症小鼠予IL-23中和性抗体腹腔注射可以抑制异位灶的生长，显著降低小鼠异位灶重量(不改变异位灶数量)。说明IL-23中和性抗体明显抑制子宫内膜异位病灶的生长，从而限制内异症发展，进一步说明IL-23中和性抗体可用于制备治疗内异症的药物。

Claims (3)

1.一种白细胞介素23中和性抗体在制备可增强异位灶局部NK细胞杀伤活性进而抑制异位灶细胞免疫逃逸的治疗子宫内膜异位症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白细胞介素23中和性抗体可以抑制异位灶生长，从而有效减少异位病灶的大小。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白细胞介素23中和性抗体以注射剂形式使用，注射剂的溶液采用生理盐水或葡萄糖或磷酸盐缓冲液PBS。
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