CN1024753C - 避孕植入剂的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由a)含避孕药的EVA聚合物的芯核材料和b)包封芯核材料的EVA聚合物的膜组成的用于皮下或局部植入的避孕植入剂的制造方法。

Description

本发明涉及一种皮下或局部植入时在相当长时间内能释放避孕剂的聚合物材料植入剂。更确切地说，本发明涉及一种如此小的植入剂，以致于它可用普通的皮下注射针进行皮下植入。
对于开发新的要求最少的医学指导的长效避孕药物有着广泛的需求。对于世界上医学基础差和计划生育组织工作不足的地方，这是特别需要的。
在至少2年，但最好是4到5年内，能以实际恒定量释放避孕剂的这类植入剂是一种新的发展，它确实满足了需求。然而，主要的问题是，为了保证4年内的释放量，植入剂的聚合物材料必须经常含有大量的避孕剂，这即导致了只能用外科手术植入极大的植入剂，或必须被同时植入几个较小的植入剂。
目前，对于多个（较小）植入剂的皮下植入的需要并未引起注意。
从理论上讲，只要是生物相容的，任何聚合物材料都适于开发植入剂，具有孕酮作用的任何材料也一样。在这方面可参见，例如美国专利No.3，279，996（Long    et    al.），在此专利中所描述的植入剂含有一种被聚硅氧烷膜包封的活性物质，还可参见荷兰专利167，850（Zaffaroni），该专利描述的一种植入剂是将活性物质含在一个聚合物中，含活性物质的这种高聚物被一种完全控制释放速度的聚合物膜所包封。然而，如果限定植入剂的大小，如果要求植入剂有一定刚度以便容易植入，而且，如果希望达到至少2年，最好是长 达4到5年的避孕物质释放期，那么所有可行的理论解决办法看来都是失败的。
本发明的植入剂可看作是一种已知的释放体系，它本身是由调节释放速度膜包封的活性物质的芯核所组成。然而，所用聚合物的选择，避孕物质的选择和植入剂的大小都要相互匹配，以便得到一种完全满足上述规定要求的独特的释放体系。
本发明的植入剂是圆柱体或基本上是圆柱体，最大截面约2mm，最好是1.5和2.0mm，其长度可变。然而，为了实用，植入剂的长度不得超过5cm。长度最好是1到4cm。本发明植入剂的这些尺寸是如此小，以致于可用普通皮下注射针进行皮下植入。
本发明植入剂的特征是：
a）乙烯和醋酸乙烯酯共聚物（下称EVA）的芯核材料的分子量要使其熔融指数高于10克/10分钟，且醋酸乙烯酯的含量以重量计为20%或更高;这种芯核材料是作为活性避孕物质的3-酮-去氧孕烯、D-炔诺孕酮或孕二烯酮的基体材料，避孕药的量要足以长期持续恒量释放，每天至少释放15-30μg活性物质，和
b）包封芯核材料的膜，厚度为50-25μm，也是由EVA材料构成，但具有熔融指数低于10克/10分钟的分子量，且乙烯酯的重量含量低于20%，此植入剂是圆柱体或基本是圆柱体，最大外径约为2mm，长度约小于5cm。
在本发明范围内可采用的避孕活性物质是一类活性很强的孕激素，特别是3-酮-去氧孕烯、D-炔诺孕酮或孕二烯酮。这些避孕物质已证明有孕酮作用，每天剂量约15-30μg。
这种芯核材料能含大约75%重量的活性物质，而对EVA芯核材料的效用无重大影响。然而，最好含有约50-60%的重量。
本发明使用的芯核材料是具有高于10克/10分钟，并且最好是25到30克/10分钟熔融指数的EVA聚合物。芯核材料中醋酸乙烯酯含量按重量计高于20%，最好是高于25%。
用作芯核材料的最宜的EVA聚合物是，例如，由ICI销售的标号为28-150，28-399和28-400的Evalane
Figure 881048941_IMG1
，由Atochem销售的28，420，特别是28，25和33，25，以及由杜邦销售的标号为310，250，230，220，和210的Elvax
Figure 881048941_IMG2
。
膜聚合物也是一种EVA聚合物，但它的分子量比芯核材料的分子量高。这种膜材料的熔融指数低于10克/10分钟，最好小于或等于8克/10分钟;醋酸乙烯酯的含量按重量计低于20%。
用作膜的适宜的EVA聚合物是，例如，标号为501/502（熔融指数2，醋酸乙烯含量为7.5%），554/555（4，12.5%），540（10，18%）特别是571（8，15%）的Evatane ，标号为450，460，470，550，560，650，660，670，750，760和770的Elvax 和由Atochem销售的1080VN5，特别是1040VN4的Evatane
Figure 881048941_IMG5
。
（通过膜）释放避孕物质的性能，很大程度是由EVA膜中醋酸乙烯酯的含量决定的。
本发明植入剂是借助于所谓同轴挤压的方法获得的。在这种方法中，借助于同轴挤压头，使这两种EVA聚合物以予先调整的层厚度被同轴挤出。
这种同轴挤压方法意味着，酯类聚合物均以熔融态通过同轴挤压头。在此同时，熔融的芯核材料中含有活性物质。
由于这种同轴挤压方法在两种聚合物界面上产生了一个接触层。该接触层可能全部或部分地决定了同轴挤出物的优良的药物释放性质， 但不管怎样，由于活性物质在芯核聚合物中消失，它防止了两种聚合物层在一段时期后彼此松开。两种聚合物层松开会从根本上干扰释放方式。
同轴挤压方法本身是已知工艺，因此将不进一步描述它。
具有最大外径约2mm，最好是约1.5-2.0mm粗的同轴细丝是用同轴挤压方法得到的。然后用常规技术把细丝切断，最长约5cm。
如果需要的话，植入剂的园型末端可用惰性聚合物如聚乙烯、聚丙烯或制膜用的EVA聚合物，或还可用如（医用级）聚硅氧烷粘合剂再保护起来，不过，这显然是不必要的。例如，此保护层可以通过将其表面浸入特定聚合物的熔融体或溶液中而获得。如果必要，该末端也可微烧或捏压密封。
除上述组合外，本发明的植入剂的另一实例是上述植入剂整个外表面用聚硅氧烷薄层包住。所选择的聚硅氧烷应使释放方式不受到任何明显的影响。这并不是打算用此形成第二个释放速度调节层。因之该层是极其纤薄的，甚至约为20-50μm的数量级，不过稍微厚些也是允许的。
此保护层可通过将植入剂浸没在聚硅氧烷的细管中而获得。
本发明的植入剂在上述每种情况下均应含有足够量的活性物质。当在人体中使用时，植入剂可含有实际上恒定释放的期限最少一年的活性物质。这大致意味着，芯核材料必须含有5-15mg的3-酮-去氧孕烯、D-炔诺孕酮或孕二烯酮。植入剂每增加一年的释放期，必须追加活性物质的数量约5-15mg。因之，对于5年的释放期而言，需要25-75mg的活性物质。
本发明的植入剂最好用作皮下植入剂，但也可用于局部植入，例如用于子宫或子宫颈部。
实例1
在一可加热的混磨机中，于80℃将1∶1（重量比）的活性物质3-酮-去氧孕烯和EVA芯核材料（熔融指数400g/10min，醋酸乙烯酯含量按重量计为28%）-Evatane
Figure 881048941_IMG6
28-400相混合。将含有3-酮-去氧孕烯的聚合物片按尺寸压延，然后用挤压机及所谓切断机加工成粒料。
将予定作为芯核的含3-酮-去氧孕烯的粒料和予定作为膜的EVA粒料Evatane -571（熔融指数8g/10min，醋酸乙烯酯含量依重量计15%）分别放入同轴挤压机的两个加料斗中，于约100℃下挤出同轴细丝。当正确选择和调整喷丝头的形状、芯核及外皮材料加入喷丝头的进料速度，以及丝的卷绕速度时，即可以得到外径为1.9mm及表皮厚度为150μm的同轴细丝。在水浴中冷却被挤出的同轴细丝，然后以0.25N的拉伸速度卷绕在滚筒上，细丝的挤出速度为2.3米/秒。典型的制备条件为：
温度（℃）    压力（巴）
挤压机（模筒）    100    60-173
挤压机（模芯）    80    5-46
喷丝头    100
然后将挤出的细丝切成所需的长度。若需要的话再将切断的细丝包于聚硅氧烷中，其方法是使聚硅氧烷管材（尺寸：内/外径为1.57/2.41mm）先在环己烷中溶胀，然后将所需长度的同轴细丝填入，最后于真空中干燥。将所得到的植入剂的两端用聚硅氧烷粘合剂（医用级）封闭。有聚硅氧烷外层的植入剂的外径为2.5mm，无聚硅氧烷外层的植入剂的外径为1.9mm。
于37℃下，在250ml去离子水中检验这种植入剂释放出的3-酮-去氧孕烯。将其放入300ml的锥形瓶中并以150次/分振摇，振幅2.5cm。
结果：
表1
从有及没有聚硅氧烷外层的3cm的植入剂中离体释放出的3-酮-去氧孕烯。
释放量（微克/日.厘米）
天数    无聚硅氧烷外层    有聚硅氧烷外层
1    10.0    6.7
2    10.7    9.7
3    11.3    10.0
4    10.3    9.7
7    10.3    9.3
9    10.0    9.7
10    10.0    9.7
14    10.3    9.7
实际上聚硅氧烷外层对释放形式并无影响。
表2
用这种方法制备的有聚硅氧烷外层的植入剂（3cm）离体释放出的3-酮-去氧孕烯。该植入剂用热处理的方法消毒（20分钟，120℃）
天数    释放量（微克/日.厘米）
2    57.0＊
5    14.7
10    10.3
20    11.3
30    10.3
40    10.0
50    10.0
90    9.0
100    9.3
200    8.7
300    8.3
376    8.3
400    7.7
471    7.7
500    8.0
550    7.7
600    8.0
650    7.0
700    6.3
750    6.0
800    6.3
＊因热处理消毒，3-酮-去氧孕烯的释放量增大。
表3
体内释放
皮下植入用此方法制备的植入剂（见表2的植入剂）后，3-酮-去氧孕烯在血浆中的平均浓度（3只狗）
天数    血浆中的浓度（pmol/ml.）
1    2.11＊
2    0.81
3    0.62
7    0.66
14    0.46
21    0.53
28    0.49
35    0.56
42    0.56
51    0.56
56    0.54
63    0.59
70    0.60
77    0.59
84    0.59
91    0.63
＊因热处理消毒，3-酮-去氧孕烯的释放量增大。
实例2
在一个10mm的挤压机中于100℃将活性物质3-酮-去氧孕烯和Evatane
Figure 881048941_IMG8
28-400以重量比1∶1掺混。
用切粒机将所得挤出物切成粒料，然后真空下于135℃加热一小时。
按照和实例1中所述的相同的方法，使用上述含3-酮-去氧孕烯粒料作芯核材料及不含3-酮-去氧孕烯的Evatane
Figure 881048941_IMG9
571粒料作膜材料，挤出同轴细丝。同轴丝的膜厚度为135μm，植入剂的外径为1.65mm。聚硅氧烷管材的尺寸为：1.47（内径）×1.95mm（外径）。4cm长的植入剂的两端用医用级聚硅氧烷粘合剂密封。有聚硅氧烷外层的植入剂的外径为2.05mm。
该同轴丝的典型的制备条件为：
温度（℃）    压力（巴）
挤压机（模筒）    80-100    50-160
挤压机（模芯）    70-85    60-70
喷丝头    100
表4
这种4cm长的植入剂离体释放出的3-酮-去氧孕烯，该植入剂用X射线消毒（25KGY）
天数    释放量（微克/日.厘米）
1    10.0＊
2    7.8
3    7.8
4    7.5
10    8.0
20    7.8
30    7.3
40    7.3
50    7.3
100    6.0
150    6.5
200    6.0
250    5.5
300    5.8
350    5.3
400    5.0
450    4.6
500    4.3
550    4.0
＊用r-射线消毒代替热消毒时，3-酮-去氧孕烯的增值小。
实例3
类似于实例2制出同轴细丝，但此时膜厚度是90μm，植入剂的外径也是约为1.65mm。为包上聚硅氧烷外层仍是使用聚硅氧烷管材（1.47×1.95mm）。并且两端仍用医用级聚硅氧烷粘合剂密封。有聚硅氧烷外层的植入剂的外径为2.05mm。
同轴细丝的典型制备条件为：
温度（℃）    压力（巴）
挤压机（模筒）    75-100    160-150
挤压机（模芯）    60-100    150-110
喷丝头    125
植入剂的长度是3cm。
表5
在玻璃器皿中从这种未消毒的植入剂中释放出的3-酮-去氧孕烯：
天数    释放量（微克/日.厘米）
1    13.7
6    9.7
9    9.7
10    10.7
20    10.7
30    9.3
40    9.0
50    8.7
60    9.7
70    9.3
80    9.0
90    9.3
100    8.3
110    9.0
实例4
实例4
按照实例2所述的方法制备同轴细丝。
细丝组成为：Evatane
Figure 881048941_IMG10
28.25作芯核材料及Evatane 1040VN4作膜材料。
其它数据为：
膜厚度    75μm;
芯核材料含按重量计60%的3-酮-去氧孕烯;
植入剂外径1.7mm;
植入剂长度3.0cm;
包括聚硅氧烷外层的外径：2.05mm。
植入剂两端用聚硅氧烷粘合剂密封。
表6
未消毒的植入剂的体外释放量：
天数    释放量（微克/日.厘米）
1    24.7
5    22.0
10    13.7
20    12.8
30    12.3
40    11.0
50    11.3
60    11.3
70    11.0
80    11.0
90    10.7
100    10.3
110    10.3
120    8.3
130    10.0
140    8.7
150    8.3
160    9.3
实例5
使用和例4所述的同样的方法和材料。
详细规格：
芯核材料：Evatane
Figure 881048941_IMG12
28.25;
膜材料：Evatane
Figure 881048941_IMG13
1040 VN4
膜厚度：60μm
芯核含60%（按重量计）3-酮-去氧孕烯：
外径：2.0mm;
长度4.0cm;
无聚硅氧烷外层;
植入剂两端不封闭。
表7
体外的释放量：
天数    释放量（微克/日.厘米）
1    43.9
5    27.8
10    24.9
20    21.3
30    21.1
40    18.9
50    19.1
60    17.4
70    15.4
80    16.1
90    18.5
100    16.8
110    16.5
120    16.3

Claims (4)

1、一种制造植入剂的方法，该方法包括将熔融指数高于10克/10分钟和醋酸乙烯酯含量为20%(重量)或更多的乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(以下称EVA)的芯核材料与活性避孕物质3-酮-去氧孕烯、D-炔诺孕酮或孕二烯酮混合，其数量为足以长时期恒定地每天至少释放约15-30μg活性物质，同轴挤压该混合物与熔融指数低于10克/10分钟和醋酸乙烯酯含量少于20%(重量)的EVA，形成具有膜厚度为50-250μm的包封芯核的植入剂，该植入剂为最大外径约2mm和长度小于5cm的园柱体或大体为园柱体。
2、权利要求1的方法，其中作为芯核材料使用的EVA的熔融指数为25-30克/10分钟和醋酸乙烯酯含量大于25%（重量）。
3、权利要求1的方法，其中作为膜材料用的EVA的熔融指数小于或等于8克/10分钟和醋酸乙烯酯含量小于20%（重量）。
4、权利要求1-3的任一方法，其中3-酮-去氧孕烯用作避孕物质。
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