PT88220B

PT88220B - Processo de preparacao de um implante com accao contraceptiva

Info

Publication number: PT88220B
Application number: PT88220A
Authority: PT
Inventors: Hendrik De Nijs
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1987-08-08
Filing date: 1988-08-08
Publication date: 1995-03-01
Also published as: DK438688D0; CA1309949C; IE61730B1; ATE86484T1; NL980027I2; DK438688A; DK173166B1; KR890003360A; JPS6470410A; FI93421B; US4957119A; FI883594A; EP0303306B1; FI93421C; US5150718A; DE3879031T2; ZA885034B; AU603475B2; JP2571831B2; CN1024753C

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88 220

REQUERENTE: AKZO N.V., holandesa, industrial, com sede em Velperweg 76, 6824 BM Arnhem, Holanda.

EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM IMPLANTE COM

ACÇÃO CONTRACEPTIVA .

INVENTORES: Hendrik De Nijs.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Holanda em 08 de Agosto de 1987 sob o n² . 87.01868.

INP1. MOD. 113 B F 1W32

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Ref: OA/1276-434

PATENTE N°. ΘΘ 220

Processo de preparação de um implante com acção contraceptiva para que

AKZO N.U., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO presente invento refere-se ao processo para a preparação de um implante com acção contraceptiva destinado a administração subcutânea ou local, caracterizado por se fazer a extrusão co-ax_i al de:

a) material do núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinilo (daqui em diante denominado EUA), tendo um peso molecular tal que o índice de fusão é maior que 10 gramas/lO minutos, e um conteúdo de acetato de vinilo de 20% em peso ou mais, material do núcleo que contém 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel ou gestodeno como substância contraceptiva activa numa quantidade que é sufic_i ente para a libertação constante de longa duração de cerca de pelo menos 15-30^g de substância activa por dia, e

b) um material de membrana que reveste o material do núcleo e que consiste também em material EUA, mas com peso molecular tal que o índice de fusão é menor que 10 gramas/lO minutos, e um conteúdo de acetato de vinilo de menos de 20% em peso; tendo como resultado um implante virtual ou completamente cilíndrico, com um diâmetro externo máximo de cerca de 2 mm, um comprimento inferior a cerca de 5 cm e uma espessura de camada da membrana de 50-2 5 0 _Mm.

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Ref: 0A/1276-434

-2MEMORIA DESCRITIVA

O invento refere-se ao processo de preparação de um implante de material polimérico que pode libertar um agente contraceptivo durante um período de tempo relativamente longo, quando colocado subcutaneamente ou localmente. Mais especificamente, o invento relaciona-se com um implante de dimensões tão pequenas que pode ser colocado subcutaneamente com uma agulha hipodérmica comum.

Há uma grande necessidade de desenvolvimento de novos contraceptivos de longa acção que exijam uma orientação médica mínima. Isto é particularmente válido para aquelas áreas do mundo o_n de a infraestrutura médica é pobre, e onde o planeamento familiar só pode ser organizado até um grau insuficiente.

Um implante deste tipo, que pode libertar um agente contra ceptivo em quantidades virtualmente constantes durante um período de, pelo menos, 2 anos, mais preferivelmente durante cerca de 4 a 5 anos, é um novo progresso que pode certamente proporcionar o que é necessário. 0 maior problema, contudo, é, frequentemente, a grande quantidade de agente contraceptivo com que o material p_o limérico do implante tem de ser carregado para garantir a liberta ção durante cerca de 4 anos, o que conduz a implantes muito volumosos que só podem ser colocados cirurgicamente ou a vários impla_n tes mais pequenos que têm de ser colocados simultaneamente.

Actualmente, a necessidade de colocação subcutânea duma pluralidade de implantes (mais pequenos) também é pouco atractiva.

Em teoria, é adequado para o desenvolvimento de um implante, qualquer material polimérico, contanto que seja biologicamente compatível, e também qualquer material com uma acção progestacional. Neste contexto, deve ser feita referência, por exemplo, à Patente dos E.U.A. NS. 3 279 996 (Long e colab.) na qual é descrito um implante que contém uma substância activa envolvida numa membrana de polisiloxano e a Patente Holandesa 167 850 (Zaffaroni) na qual é descrito um implante em que a substância activa está contida num polímero, e este polímero carregado com a substância activa está envolvido por uma membrana de polímero que contro

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-3la completamente a velocidade de libertação. Contudo, se é determinado um limite para as dimensões do implante, se ê exigida uma certa rigidez do implante para facilitar a sua introdução e se, além disso, se deseja uma duração de libertação da substância contraceptiva durante um mínimo de 2 anos, e preferivelmente de 4 a 5 anos, então todas as soluções teóricas, disponíveis pare cem falhar.

implante do invento pode ser considerada um das sistemas de libertação conhecidos per se, que consiste num núcleo de material activo envolvido por uma membrana reguladora da velocidade de libertação. A escolha dos polímeros a serem utilizados, a escolha das substâncias contraceptivas , e as dimensões do implante são, contudo, conjugadas de tal maneira que apenas se obtém um sistema de libertação que obedece completamente a todos os requisitos acima estipulados.

implante do invento é cilíndrico ou virtualmente cilindr_i co, com uma secção máxima de cerca de 2 mm, mas preferivelmente entre 1,5 e 2 mm, e possui um comprimento variável. □ comprimento do implante, contudo, não excederá 5 cm por razões práticas. 0 comprimento está preferivelmente entre 1 e 4 cm. Estas dimensões do implante do invento são tão pequenas que a colocação subcutânea pode ser realizada com uma agulha hipodérmica comum.

implante do invento é caracterizado por:

a) material do núcleo em copolímero de acetato de etileno/ /acetato de vinilo (daqui em diante denominado AEV), tendo um peso molecular tal que o índice de fusão é superior a 10 gramas/lO minutos, e um conteúdo de acetato de vinilo de 20/ er. peso ou mais, funcionando o material do núcleo como uma matriz para 3-ceto-des_o gestrel, levonorgestrel ou gestodeno, como substâncias contraceptivas activas, numa quantidade que é suficiente para a liberta, ção constante, cia activa por de longa duração, de cerca de 15-30^_txg de substânb) uma membrana tendo uma espessura de camada de 50-250 que envolve o material do núcleo e ,que também é composta por material AEV, mas com um peso molecular<tal que o índice de fusão é menor que 10 gramas/lO minutos, e com um teor em acetato menor *<».

·$.*

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-4que 20/ em peso; este implante é completamente ou virtualmente cilíndrico, com um diâmetro externo máximo de cerca de 2 mm e um comprimento inferior a cerca de 5 cm.

A substância contraceptivamente activa, que pode ser usada no contexto do presente invento, á um progesta gênio altamente activo, particularmente 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel ou gesto, deno. Estas substâncias contraceptivas são substâncias altamente activas que apresentam já uma acção progestacional eficaz com uma dosagem diária de cerca de 15-30yxg.

Este material do núcleo pode ser carregado com até cerca de 75% em peso de substância activa sem afectar seriamente a utilidade do material do núcleo AEV. Contudo, é preferido um grau de carregamento de cerca de 50-60% em peso.

material do núcleo utilizado no presente invento á um po. límero de AEV com um índice de fusão superior a 10 gramas/lO minu tos e preferivelmente entre 25 e 30 g/lO min. 0 teor em acetato de vinilo, do material do núcleo, é superior a 20% sm peso e preferivelmente superior a 25% em peso.

São polímeros de AEV muito adequados, que podem ser utili(R) zados como material do núcleo, por exemplo, Euatane com as designações 28-150, 28-399 e 28-400, fornecidas por ICI e 28,420 e (R ) em particular 28.25 e 33.25 fornecidos por Atochem, e Elvax' com as designações 310, 250, 230, 220 e 210, fornecidas por Du Pont de Nemours.

polímero da membrana é também um polímero de AEV que tem, contudo, um peso molecular superior ao do material do núcleo. 0 índice de fusão deste material de membrana é menor que 10 g/lO min, é preferivelmente menor ou igual a 8 g/lO min; o teor em acetato de vinilo é menor que 20% em peso.

Polímeros de AEV adequados que podem ser utilizados como f p Ί uma membrana são, por exemplo, Evatane'^{1 1} com as designações 501/ /502 (índice de fusão 2; teor em acetato de vinilo 7,5%), 554/555 (4; 12,5%), 540 (10; 18%) e particular mente 571 (8; 15%), Elvax^^ com as designações 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670, 750,

760 e 770 e Evatane^^ 1080 VN 5 e em'particular 1040 VN 4 forne67 996

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-5cidos por Atochem.

As caracteristicas de libertação da substância contraceptj. ua (através da membrana) é determinada em grande parte pelo teor em acetato de vinilo da membrana de AEU.

implante do invento é obtido por meio do denominado processo de extrusão co-axial, um método no qual os dois polímeros de AEV são extrusados co-axialmante numa espessura de camada predeterminada com a ajuda de uma cabeça de extrusão co-axial.

Este processo de extrusão co-axial significa que ambos os polímeros são transportados no estado fundida através da cabeça de extrusão co-axial, contando o material do núcleo fundido, ao mesmo tempo, a substância activa.

P□r este processo de extrusão co-axial produz-se uma camada de contacto na interface dos dois polímeros, sendo a camada, provavelmente, completa ou parcialmente responsável palas excelentes propriedades do co-extrusado na libertação de droga, mas de qualquer modo, evit?. que as duas camadas de polímeros funcionem soltas uma da outra apés um certo período de tempo, devido ao desaparecimento da substância activa do polímero do núcleo, desliga mento este que afectaria fundamental mente o padrão de libertação.

processo de extrusão co-axial é uma técnica conhecida per se pelo que não será mais aprofundado dentro do âmbito desta descrição.

Por meio do processo de extrusão co-axial obtém-se um filamento co-axial espesso, com um diâmetro externo máximo de cerca de 2 mm, e preferivelmente entre 1,5 e 2,0 mm. □ filamento é, em seguida, cortado em pedaços com um comprimento máximo de cerca de 5 cm, usando técnicas convencionais.

Embora, certamente não seja necessário, as extremidades ci_r culares do implante podem - se desejado - ser adicionalmente protegidas com um polímero inerte, por exemplo polietileno, polipropileno ou o polímero de AEV utilizado para a membrana, ou ainda, por exemplo, por um adesivo de silicone (qualidade médica). Esta camada protectora é obtida, por exemplo, mergulhando a superfície numa solução ou fundido do polímero particular. Se necessário, a

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-6extremidade pode ser queimada levemente ou apertada estreitamente.

Uma outra concretização do implante do processo possui, ad_l cionalmente à montagem acima descrita, uma fina camada de polisiloxano envolvendo toda a superfície externa do implante acima descrito. E s te polisiloxana ê escolhido ce modo que o padrão de libertação não seja influenciado numa extensão apreciável; a forma ção de uma segunda camada de regulação da velocidade de libertação não é portanto o objectivo pretendido por esta última camada.

A camada em questão pode, por isso, ser extremamente fina, mesmo da ordem de cerca de 20-50 yxm; uma camada um tanto mais espessa é, contudo, também permitida.

Esta camada orctectcra pode ser obtida mergulhando ou imer gindo o implante numa tubagem fina de polisiloxano.

implante do invento deve, em cada caso, conter uma quan,oue tidade de substância activa suficiente tal/quando utilizado para aplicação em humanos, possa garantir libertação virtualmente constante de substância activa durante o mínimo de 1 ano, o que duma maneira geral significa que o material do núcleo deve ser carregado com 5 a 15 mg de 3-ceto-desogestrel, 1evonorgestrel ou gestodeno. Uma quantidade adicional de cerca de 5 a 15 mg de substância activa é necessária por cada ano adicional em que o i_m plante deve libertar, de modo que são necessários 25-75 mg de substância activa para uma duração de libertação de 5 anos.

implante do invento é preferivelmente para ser utilizado como um implante subcutâneo, mas também pode ser aplicado localmente, por exemplo, na região uterina ou cervical.

Exemplo 1

A substância activa, o 3-ceto-desogestrel, e o material do núcleo AEV (índice de fusão 400 q/lO min; teor em acetato de vinilo 28/ em pes o)-Ε v atane'' 28-400 - foram misturados numa proporção de 1:1 (com base no peso) num moinho aquecível à temperatu ra de 80SC. As folhas do polímero carregadas com 3-ceto-desogestrel foram reduzidas em tamanho e em seguida processadas em pelotas por intermédio dum extrusor e dum denominado picador.

As pelotas carregadas com 3-ceto-desogestrel, destinadas —Cf

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-7ao núcleo, e as esferas de AEV, destinadas à membrana (índice de fusão 8 q/lO minutos; teor em acetato de vinilo, 15/ em peso; Evatane^ 57l), foram transferidas para dois funis diferentes, do aparelho de extrusão co-axial. Extrusou-se o filamento co-axial a uma temperatura de cerca de 1CQ9C. Obteve-se um filamento co-axial com um diâmetro externo de 1,9 mm e uma espessura de película de 150^ω, pela escolha correcta e ajustamento ccrrec to da geometria do aparelho de fiação, das velocidades de alimentação de material do núcleo e da película à fiadeira e da velocidade de enrolamento da fibra. 0 filamento co-axial extrusado foi arrefecido num banho de água, e em seguida enrolado em bobinas com um índice de estiramento de 0,25 N. A velocidade de extrusão do filamento foi de 2,3 metros por segundo. Condições de prepara ção típicas:

Extrusor (tambor) Extrusor (núcleo)	T emp era tura (°C) 100 80	Pressão (Pa)
60 χ 10⁵ 5 χ 10⁵ -	-> 173 χ 10⁵46 χ 10⁵
Aparelho de fiação	100
0 filamento	co-axial extrusado foi,	em seguida,	cortado no

comprimento requerido. Os pedaços do filamento foram envolvidos em polisiloxano, se desejado, utilizando tubulação de polisiloxano (dimensões diâmetro interno/externo de 1,57/2,41 mm) para ser entumescido em ciclo-hexano e depois cheia com o filamento coaxial de comprimento requerido, e finaimente seco sob vácuo. As duas extremidades do implante obtido foram seladas com adesivo de silicone (qualidade módica). 0 diâmetro externo do implante muni do com a camada de polisiloxano era de 2,5 mm; o diâmetro externo do implante sem a camada de polisiloxano era de 1,9 mm.

A libertação in vitro de 3-ceto-desogestrel a partir do implante foi testada em 250 ml de água desmineralizada, a 3780. Este meio foi encerrado num frasco cónico de 300 ml que foi agita do a 150 ciclos/minuto com uma amplitude de 2,5 cm.

□ 7 996

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8Resultados

T abela 1

Libertação in vitro de te de 3 cm ccm e sem uma

3-cetc-desoce3trei de um implajo camada externa de polisiloxano.

Libertação ía.cm,

Dia

7 9 sem camada de polisiloxano

10,0

10,7

11.3

10.3

10,3 10,0 10,0

10,3 com camada de polisiloxano

6.7

9.7 10,0

9,7

9,3

9,7

Aqui a camada externa de polisiloxano não tem praticamente influência sobre o padrão de libertação

Tabela 2

Dia

100

200

300

376

Libertação in vitrc de 3-ceto-desogestrel de um impla_n te (3 cm) preparado segundo este método e munido com uma camada de polisiloxano. 0 implante foi esterilizado por aquecimento (20 min, 1209C).

Libertação (^g/dia.cm)

57,0*

14,7

10.3

11.3

10.3 10,0 10,0

9,0

9.3

8,7

8.3

8,3

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-9400

471

500

550

600

650

700

750

800

7,7

7,7 3,0

7,7 8,0 7,0

6,3 6,0

6,5 reforço de 3-ceto-desogestrel devido à esterilização pelo calor. Tabela 3

Dia

Libertação in vivo”

Concentrações plasmáticas médias (3 cães) de 3-ceto-desogestrel após introdução subcutânea de um implante prepara do segundo este método (ver implante da tabela 2).

Concentração plasmática (pmol/ml) ,11^K0,81 0,62 0,66 0,46 0,53 0,49 0,56 0,56 0,56 0,54 0,59 0,60 0,59 0,59 0,63 reforço de 3-ceto-desogestrel devido à esterilização pelo calor.

6Ί 996

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-10Exemplo 2 í R)

A substância activa 3-ceto-desogestrel e Evatana^k 28-400 foram misturados numa proporção, em peso, de 1:1 num extrusor de 10 mm ã temperatura de 1309C.

extrusado obtido foi granulado com o ácido de um pelotizador, após o que as pelotas foram aquecidas em vácuo a 1 352 C , du, rante uma hora.

Do mesmo modo que o descrito no Exemplo 1, um filamento c_o

-axial foi extrusado utilizando as pelotas carregadas com 3-ceto-desogestrel, acima referidas, como material do núcleo e oelotas (R) de Evatane 571 não carregadas, como material da membrana. A espessura da membrana da fibra co-axial era de 135^m, e o diâmetro externo do implante era de 1,65 mm. As dimensões da tubulação de polisiloxano eram: 1,47 (diâmetro interno) x 1,95 mm (di_â metro externo). As extremidades, do implante de 4 cm de comprimento, foram seladas com adesivo de silicone de qualidade módica. 0 diâmetro externo dum implante munido com uma camada de polisilo^ xano era de 2,05 mm.

Condições de preparação típica do filamento co-axial relevante.

Extrusor (tambor) Extrusor (núc leo) Aparelho de Fiação

Te mp a ra tu ra (QC) —> 100 70 —> 85 100

Tabela 4

P ressão (Pa) χ 10⁵ —> 160 χ 10⁵60 x 10⁵ —> 70 χ 10⁵

Libertação in vitro de 3-ceto-desogestrel a partir deste implante de 4 cm de comprimento. 0 implante foi esterilizado por raios gama (25 kGy).

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-11Dia

100 150 200 250 300 350 400 4 5 0 500 550

Libertação yAg/dia.cm)

10,0*

7,a

7,3

7,5 3,0

7.8

7,3

7.3 6,0

6.5 6,0

5.5

5.8

5.3 5,0

4.6

4.3 4,0 reforço de 3-ceto-desogsstrel é mínima se for utilizada a esterilização por raios gama em usz da esterilização pelo calor.

Exemplo 3

De modo análogo ao do Exemplo 2, o filamento co-axial foi fiado, mas neste caso com uma espessura de membrana de 90yum. 0 diâmetro externo do implante, neste caso, era também de cerca de 1,65 mm. A tubulação de polisiloxano (l,47 x 1,95 mm) foi novamente utilizada para a camisa de polisiloxano e as extremidades foram seladas com adesivo de silicone de qualidade médica. 0 diâ metro externo do implante munido com uma camada de polisiloxano era de 2,05 mm.

Condições de preparação típicas do filamento co-axial:

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Pressão (Pa)

Extrusor (tambor) Extrusor (núcleo) Aparelho de fiação

-12T emperatura (SC) —> IDO 60 —> 100 125

160 x 10 150 x 10^!

150 x 110 x

10'

10' comprimento do implante era de 3 cm.

Tabela 5

Libertação in vitro de 3-ceto-desogestrel deste implante não esterilizado

ι. cm)

Dia

Libertação Ç^g/dia,

13,7

9,7

10,7

9,3

9,0

8,7 .

9,7

9,3

9,0

9,3

100 8,3

110 9,0

Exemplo 4 filamento co-axial foi obtido de acordo com o método crito no Exemplo 2.

( r ) filamento consiste em Euatane (R) núcleo e Euatane 1040 VN 4 como material da membrana.

Dados adicionais:

des

28.25 como material do espessura de membrana: 75^m;

material do núcleo carregado com 60% (peso) de 3-ceto-desogestrel ;

996

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-13Dia

I

100

110

120

130

140

150

160 pio 4 diâmetro externo do implante: 1,7 mm; comprimento do implante: 3,0 cm;

diâmetro externo com invólucro de polisiloxano: 2,05 mm; extremidades do implante seladas com adesivo de silicone.

Tabela 6

Libertação in vitro a partir do implante não esterilizado Libertação (^g/dia.cm)

24.7 22,0

13.7

12,3

12.3 11,0

11.3

11.3 11,0 11,0

10.7

10.3

10,3

3.3 10,0

8,7

8.3

9.3

Exemplo 5

Mesmo procedimento e material, tal como descrito no ExemEspecificaçães:

(R) material do núcleo: Evatane^k ' 28.25; membrana: Evatane^^ 1040 VN 4;

espessura da membrana: 60^m;

núcleo carregado com 60% (peso) de 3-ceto-desogestrel; diâmetro externo: 2,0 mm; comprimento: 4,0 cm;

ΒΊ 996

Ref: 0A/1276-434

-14sem invólucro ds polisiloxano extremidades do implante não saladas.

Tabela 7

Libertação in vitro

Dia

20 30 4 0 50 60 70 SC 90

100

110

120

Libertação (^pg/dia.cm)

43,9

27.8

24.9

21.3 21,1

18.9

19.1

17.4

15.4

16.1

13.5 16,8

16.5

16,3

995

Ref: OA/1276-434

Claims

IVINDICAÇOES

1 - Processo para a preparação de um implante com acção ccntraceptiva destinado a administração subcutânea ou local, caracterizado por se fazer a extrusão co-axial de:

a) material do núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinilo (daqui em diante denominado ΕVA), tendo um peso molecular tal que o índice de fusão é maior que 10 gramas/lO minutos, e um conteúdo de acetato de vinilo de 20.0 em peso ou mais, material do núcleo que contém 5-ceto-desogestrel, levonorgestrel ou gestodeno como substância co n t rac ep t iva activa numa quantidade que é sufic_i ente para a libertação constante de longa-duração cerca de pelo menos 15-30^g de substância activa por dia, e

b) um material de membrana que reveste o material do núcleo e que consiste também em material E7A, mas ccm peso molecular tal qus o índice de fusão é menor que 10 gramas/lO minutos, e um conteúdo de acetato de vinilo de menos de 20,0 em peso; tendo como resultado um implante virtual cu completamente cilíndrico, com um diâmetro externo máximo d;

ca mm um ccmorimentc inferior a cerca de 5 cm e uma espessura de camada da membrana de 50-25C ^m.
2 - Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado por se usar um polímero de Ε V A como material do núcleo com um índice de fusão entre 25 s 30 gramas/lO minutos, e um conteúdo em acetato de vinilo ds mais de 2 5, em peso.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se usar o material E VA como material da membrana con índice de fusão menor ou igual a 8 gramas/lO minutos e um conteúdo em acetato de vinilo inferior a 2 0% em peso.
4 - Processe de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se usar como substância contraceptiva o 3-ceto-desogestrel Lisboa,