DK173166B1 - Kontraceptivt implant - Google Patents

Description

*· 1 DK 173166 B1

Den foreliggende opfindelse angår et implant af polymert materiale, som kan frigøre et kontraceptivt middel i forholdsvis lang tid, når det indsættes subkutant. Mere specielt angår opfindelsen et implant af så små dimensioner, at det kan anbringes 5 snHcutant med en sædvanlig hypodermisk nål.

Der er et stort behov for udvikling af nye, langvarigt virkende kontraceptiver, der kræver et minimum af medicinsk vejledning.

Dette gælder især for de områder i verden, hvor den medicinske infrastruktur er dårlig, og hvor familieplanlægning kun kan or-10 ganiseres i utilstrækkeligt omfang.

Et implant af denne type, der kan frigøre et kontraceptivt middel i praktisk taget konstante mængder gennem en periode på mindst 2 år, men fortrinsvis i ca. 4 - 5 år, er en ny udvikling, der kan give, hvad der er behov for. Det store problem er imidler-15 tid, at den ofte store mængde kontraceptivt middel, som implantets polymere materiale skal fyldes med for at garantere frigørelse i ca. 4 år, fører til meget store implanter, der kun kan indføres kirurgisk, eller til flere mindre implanter, der skal indsættes samtidig.

20 Behovet for subkutan indsætning af flere (mindre) implanter frem-byder kun ringe tillokkelse for tiden.

I teorien er ethvert polymert materiale egnet til udvikling af et implant, blot forudsat, at det er biologisk foreneligt, og også ethvert materiale med en progestativ virkning. I denne 25 sammenhæng kan henvises f.eks. til US-patent nr. 3.279.996, hvori beskrives et implant, der indeholder et aktivt stof indesluttet af en polysiloxanmembran, og hollandsk patent nr. 167.B50, hvori beskrives et implant, hvori det aktive stof er indeholdt i en polymer, og denne polymer ladet med aktivt stof befinder sig 2 DK 173166 B1 j 1 en polymer membran, der fuldstændigt regulerer frigørelseshastigheden. Hvis der imidlertid sættes en grænse for dimensionerne af implantet, hvis en vis mængde implantstivhed er nødvendig for at lette indføring, og endvidere hvis opnåelse 5 af en varighed af frigørelsen af det kontraceptive stof på mindst 2 år og fortrinsvis op til 4 - 5 år ønskes, synes alle til rådighed stående teoretiske løsninger at svigte.

Implantet ifølge opfindelsen kan betragtes som et af frigørelsessystemerne, der er i og for sig kendt, og som består af en kerne 10 af aktivt materiale indesluttet af en membran, der regulerer frigørelseshastigheden. Valget af polymerer, der skal anvendes, valget af de kontraceptive stoffer og dimensionerne af implantet er imidlertid afpasset på en sådan måde, at der fås et enestående frigørelsessystem, som fuldstændigt tilfredsstiller de ovenfor an-15 førte krav.

Implantet ifølge opfindelsen er cylindrisk eller praktisk taget cylindrisk med en maksimal tværsnitsdimension på ca. 2 mm, men fortrinsvis mellem 1 og 1,9 mm, og har en variabel længde. Længden af implantet vil imidlertid ikke overstige ca. 5 cm af prakti- . 20 ske grunde. Længden er fortrinsvis mellem 1 og 3 cm. Disse dimensioner af implantet ifølge opfindelsen er derfor så uanselige, at subkutan indføring kan udføres med en sædvanlig hypodermisk nål.

Implantet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved 25 a) kernemateriale af ethylen/vinylacetat-copolymer (i det følgende kaldet EVA), der har en sådan molekylvægt, at smelteindekset er højere end 10 gram pr. 10 minutter, og et vinylacetat-indhold på 20 vægt% eller mere, hvilket kernemateriale fungerer scm grundmasse for 3-ketø-desogestrel, levonorgestrel eller gestoden scm aktive " 3 DK 173166 B1 kontraceptive stoffer, i en mængde, som er tilstrækkelig til langvarig konstant frigørelse af mindst ca. 15 - 30 jug aktivt stof pr. dag, og b) en membran med en lagtykkelse på 50 - 250 aot, som indeslut-5 ter kernematerialet og også består af EVA-materiale, men med en sådan molekylvægt, at smelteindekset er mindre end 10 gram pr. 10 minutter, og et acetatindhold mindre end 20 v*gt%, hvorhos implantet er fuldstændigt eller praktisk taget fuldstændigt cylindrisk med en maksimal ydre diameter på ca. 2 mm og 10 en længde, som er mindre end ca. 5 cm.

Det kontraceptivt aktive stof, der kan anvendes i sammenhæng med den foreliggende opfindelse, er et højaktivt progestagen, især 3-ketodesogestrel, levonorgestrel eller gestoden. Disse kontraceptive stoffer er højt aktive stoffer, der udviser en effek-15 tiv progestativ virkning med en daglig dosis på ca. 15 - 30 jig.

Dette kernemateriale kan fyldes til ca. 75 vægt% med det aktive stof uden alvorligt at påvirke anvendeligheden af EVA-kernemate-rialet. En ladningsgrad på ca. 50 - 60 vægt% foretrækkes dog.

Kernematerialet anvendt i den foreliggende opfindelse er en 20 ÉVA-polymer med et smelteindeks højere end 10 g/10 min. og fortrinsvis mellem 25 og 30 g/10 min. Vinylacetatindholdet i kernematerialet er højere end 20 vægt% og fortrinsvis højere end 25 vægt%.

4 DK 173166 B1

Meget egnede EVA-polymerer, der kan anvendes som kernemateriale, er f.eks. Evatane ® med betegnelserne 28-150, 28-399 og 28-400, leveret af ICI, 28.420 og især 28.25 og 33.25, leveret af Atochem, og Elvax® med betegnelserne 310, 250, 230, 220 og 210, leveret af DuPont, Nemours.

5 Membranpolymeren er også en EVA-polynier, som imidlertid har en højere molekylvægt end kernematerialet. Smelteindekset af dette membranmateriale er mindre end 10 gram/10 minutter og fortrinsvis mindre end 8 gram/10 minutter, og vinylacetat-indholdet er mindre end 20 vægt%.

10 Egnede EVA-polymerer, der kan anvendes som membran, er f.eks.

Evatane ® med betegnelserne 501/502 (smelteindeks 2, vinylacetat-indhold 7,5%), 554/555 (4, 12,5%), 540 (10, 18%) og især 571 (8, 15%), Elvax® med betegnelserne 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670, 750, 760 og 770, og Evatane® 1080 VN5 og især 15 1040 VN4, leveret af Atochem.

Frigørelsesegenskaberne af det kontraceptive stof (gennem membranen) bestemmes i vidt omfang af vinylacetatindholdet af EVA-membranen.

Implantet ifølge opfindelsen fås ved hjælp af en såkaldt koaksial 20 ekstrusionsproces, en fremgangsmåde, ved hvilken de to EVA- polymerer ekstruderes koaksialt i en forud indstillet lagtykkelse ved hjælp af et koaksialt ekstrusionshoved.

Denne koaksiale ekstrusionsproces betyder, at begge polymerer transporteres i smeltet tilstand gennem det koaksiale ekstrusions-25 hoved, idet det smeltede kernemateriale samtidig indeholder det in aktive stof.

Et diffusionslag produceres på grænsefladen mellem de to polymerer på grund af denne koaksiale ekstrusionsproces og er sandsynlig- " 5 DK 173166 B1 vis helt eller delvis ansvarligt for de fremragende lægemiddel-frigørende egenskaber af koekstrudatet, men forhindrer i alle tilfælde de to polymere lag i at arbejde sig løs fra hinanden efter en vis tid på grund af forsvinding af det aktive stof 5 fra kernepolymeren, hvilken løsnelse fundamentalt ville forstyrre frigørelsesmønsteret.

Den koaksiale ekstrusionsproces er velkendt, således at der ikke vil blive gået nærmere ind herpå i den foreliggende beskrivelse.

Et tykt, koaksialt filament med en maksimal ydre diameter på ca.

10 2 mm og fortrinsvis mellem 03· 1,5 cg 2,0 ran fås ved hjælp af den koaksiale ekstrusionsproces. Filamentet skæres så til stykker op til et maksimum på ca. 5 cm's længde under anvendelse af sædvanlig teknik.

Om ønsket kan de cirkulære ender af implantet yderligere beskyt-15 tes af en indifferent polymer, f.eks. polyethylen, polypropylen eller EVA-polymeren, der anvendes til membranen, eller også f.eks. med et (medicinsk kvalitet) siliconeklæbemiddel. Dette beskyttende lag fås f.eks. ved at dyppe overfladen i en smelte eller opløsning af den særlige polymer. Om nødvendigt kan enden 20 også flamberes tæt eller klemmes tæt.

En anden udførelsesform for implantet ifølge opfindelsen har et tyndt lag polysiloxan omkring hele den ydre overflade af implantet, der er beskrevet ovenfor, foruden samlingen, der er beskrevet ovenfor. Denne polysiloxan vælges således, at 25 frigørelsesmønsteret ikke påvirkes i noget kendeligt omfang.

Der tilsigtes altså hermed ikke dannelse af et andet frigørelseshastigheds-regulerende lag. Det pågældende lag kan derfor være ^ yderst tyndt, selv af størrelsesordenen 20 - 50 yum. Et tykkere lag er dog lige så tilladeligt.

DK 173166 B1 6

Dette beskyttende lag kan opnås ved at dyppe eller nedsænke im-plantet i et tyndt rør af polysiloxan.

Implantet ifølge opfindelsen skal i hvert tilfælde indeholde en tilstrækkelig mængde aktivt stof, når det anvendes til mennesker, 5 hvilken mængde er således, at den kan bevirke praktisk taget konstant frigørelse af det aktive stof i mindst 1 år, hvilket i grove træk betyder, at kernematerialet må være ladet med 5-15 mg 3-keto-desogestrél, levonorgestrel eller gestoden. En yderliqere mængde aktivt stof på ca. 5-15 mg er nødvendig for hvert yderligere år, 10 hvor implantet skal frigøre, således at en mængde på 25 - 75 mg aktivt materiale kan være nødvendig til en varighed af frigørelsen på 5 år.

Implantet ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis som et subkutant implant, men kan også anvendes lokalt, f.eks. i uterinområdet eller cervicalområdet.

15 EKSEMPEL 1.

Det aktive stof 3-keto-desogestrel og EVA-kernematerialet (smelteindeks 400 g/10 minutter, vinylacetatindhold 28 vægt%)- Eva-tane ®28-400 - blev blandet i et forhold på 1:1 (efter vægt) på en opvarmelig mølle ved en temperatur på 80°C. De polymere 20 ank fyldt med 3-keto-desogestrel blev reduceret i størrelse og derefter forarbejdet til små piller ved hjælp af en ekstruder og en såkaldt afskærer.

Pillerne fyldt med 3-keto-desogestrel,beregnet til kernen, og EVA-piller, beregnet til membranen (smelteindeks 8 gram/10 minut-25 ter, vinylacetatindhold 15 vægt%, Evatane ®571), blev overført til to separate tragte på det koaksiale ekstrusionsapparat.

Det koaksiale filament blev ekstruderet ved en temperatur på ca.

DK 173166 B1 7 100°C. Et koaksialt filament med en ydre diameter på 1,9 mm og en hudtykkelse på 150 ;um fremkom ved passende valg og rigtig justering af spindedysens geometri, tilførselshastighederne af kernematerialet og hudmaterialet til spindedysen og opviklings-5 hastigheden af fiberen. Det ekstruderede koaksiale filament blev afkølet i et vandbad og derpå opviklet på spoler med en trækhastighed på 0,25 N. Ekstrusionshastigheden af filamentet var 2,3 meter pr. sekund. Typiske fremstillingsbetingelsers

Temperatur Tryk (°C) (bar)

Ekstruder (tromle) 100 60-V173 10 Ekstruder (kerne) 80 5 -* 46

Spindedyse 100

Det ekstruderede koaksiale filament blev så skåret i den nødvendige længde. Filamentstykkerne blev indhyllet i polysiloxan, om ønskét ved anvendelse af polysiloxanrør (dimensioner 1,57/ 15 2,41 mm indre/ydre diameter),som blev kvældet i cyklohexan og derefter blev fyldt med det koaksiale filament af den ønskede længde og til sidst tørret i vakuum. De to ender af det fremkomne implant blev tillukket med siliconeklæbemiddel (medicinsk kvalitet). Den ydre diameter af implantet, forsynet med et 20 polysiloxanlag, var 2,5 mm, og den ydre diameter af implantet, som ikke var forsynet med et polysiloxanlag, var 1,9 mm.

In vitro frigørelsen af 3-keto-desogestrel fra dette implant blev afprøvet i 250 ml demineraliseret vand ved 37°C. Dette medium var indeholdt i en 300 ml konisk kolbe, som blev rystet med -s 25 150 perioder pr. minut med en amplitude på 2,5 cm.

DK 173166 B1 8

Resultater.

TABEL 1.

In vitro frigørelse af 3-keto-desbgestrel fra et 3 cm implant, med og uden et ydre polysiloxanlag:

Frigørelse tøig/dag/cm)

Uden Med polysiloxan- polysiloxan- 5 Dag lag lag 1 10,0 6,7 2 10,7 9,7 3 11,3 10,0 4 10,3 9,7 10 7 10,3 9,3 9 10,0 9,7 10 10,0 9,7 14 10,3 9,7

Det ydre polysiloxanlag har her praktisk taget ingen indflydelse 15 på frigørelsesmønsteret.

TABEL 2.

In vitro frigørelse af 3-keto-desogestrel fra et 3 cm implant, fremstillet på denne måde og forsynet med et polysiloxanlag. Implantet blev steriliseret ved varmebehandling (20 minutter, 20 120°C).

9 DK 173166 B1

Dag Frigørelse Oug/dag,cm) 2 57,0 x) 5 14,7 10 10,3 20 11,3 5 30 10,3 40 10,0 50 10,0 90 9,0 100 9,3 10 200 8,7 300 8,3 376 8,3 400 7,7 _ 471 7,7 15 500 8,0 550 7,7 600 8,0 650 7,0 700 6,3 20 750 6,0 800 6,3 x)

Stigning af 3-keto-desogestrel på grund af varmesterilisa-tion.

TABEL 3.

In vivo frigørelse: 25 Gennemsnitlige plasmakoncentrationer (3 hunde) af 3-keto- desogestrel efter subkutan indføring af et implant fremstillet på denne måde (se implant i tabel 2).

Dag Plasmakoncentration (pmol/ml) ^ 1 2,11 x) 30 2 0,81 3 0,62 7 0,66 14 0,46 (forts.) 10 DK 173166 B1

Dag Plasmakoncentration (pmol/ml) 21 0,53 28 0,49 35 0,56 42 0,56 51 0,56 5 56 0,54 63 0,59 70 0,60 77 0,59 84 0,59 10 91 0,63 y Λ

Stigning af 3-keto-desogestrel på grund af varmesterilisa-tion.

EKSEMPEL 2.

Det aktive stof 3-keto-desogestrel og Evatane ® 28-400 blev 15 blandet i vægtforholdet 1:1 i en 10 mm ekstruder ved en temperatur på 100°C.

Det fremkomne ekstrudat blev granuleret med syren i et pilleapparat, hvorefter pillerne blev opvarmet i vakuum til 135°C i en time.

20 på samme måde som i eksempel 1 blev et koaksialt filament ekstruder et under anvendelse af de ovennævnte med 3-keto-desogestrel ladede piller som kernemateriale og uladede Evatane 571 piller som raentoranmateriale. Membrantykkelsen af den koaksiale fiber var 135 Aim, og den ydre diameter af implantet var 1,65 mm. Di-25 mensionerne af polysiloxanrøret var: 1,47 (indre) x 1,95 ran» (ydre diameter). Enderne af det 4 cm lange implant blev tillukket med en medicinsk kvalitet af siliconeklæbemiddel. Den ydre diameter af et implant forsynet med et polysiloxanlag var 2,05 mm.

11 DK 173166 B1

Typiske fremstillingsbetingelser for det relevante koakslale filament:

Temperatur Tryk (°C) (bar)

Ekstruder (tromle) 80-} 100 50 160 5 Ekstruder (kerne) 7085 6070

Splndedyse 100 TABEL 4.

In vitro frigørelse af 3-keto-desogestrel fra dette 4 cm lange implant. Implantet blev gamma-steriliseret (25 kGy).

10 Dag Frigørelse (jug/dag ,cm) 1 10,0 x) 2 7,8 3 7,8 4 7,5 15 10 8,0 20 7,8 30 7,3 40 7,3 50 7,3 20 100 6,0 150 6,5 200 6,0 250 5,5 300 5,8 25 350 5,3 400 5,0 450 4,6 500 4,3 550 4,0 DK 173166 B1 12

Stigning af 3-keto-desogestrel er minimal, da gamma-sterilisation blev anvendt i stedet for varmesterilisation.

EKSEMPEL 3.

Analogt med eksempel 2 blev der spundet et koaksialt filament, 5 men i dette tilfælde med en membrantykkelse på 90 jim. Den ydre diameter af implantet var også cå. 1,65 mm i dette tilfælde. Polysiloxanrør (1,47 xl,95 mm) blev igen anvendt til polysiloxan-kappen, og enderne blev tillukket med en medicinsk kvalitet af siliconeklæbemiddel. Den ydre diameter af implantet forsynet med 10 et polysiloxanlag var 2,05 mm.

Typiske fremstillingsbetingelser for det koaksiale filament:

Temperatur Tryk (°C) (bar)

Ekstruder (tromle) 75-*- 100 160 150

Ekstruder (kerne) 60 ·+ 100 150 -* 110 15 Spindedyse 125 Længden af implantet var 3 cm.

TABEL 5.

In vitro frigørelse af 3-keto-desogestrel fra dette ikke-sterili-serede implant: 20 Dag Frigørelse tyug/dag ,cm) 1 13,7 6 9,7 9 9,7 (forts.) DK 173166 B1 13

Dag Frigørelse ()ug/dag ,cm) 10 10,7 20 10,7 30 9,3 40 9,0 5 50 '.8,7 60 9,7 70 9,3 80 9,0 90 9,3 10 100 8,3 110 9,0 EKSEMPEL 4.

Koaksialt filament blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2.

15 Filamentet består af Evatane ® 28.25 som kernemateriale og Evatane ®1040 VN4 som membranmateriale.

Andre data: Membrantykkelse 75 yum.

Kernemateriale ladet med 60 vægt% 3-keto-desogestrel. Ydre diameter af implant 1,7 mm.

20 Længde af implant 3,0 cm.

Polysiloxankappe op til ydre diameter 2,05 mm.

Lukning af implantender med siliconeklæbemiddel.

DK 173166 B1 14 TABEL 6.

In vitro frigørelse fra det ikke-steriliserede implant:

Dag Frigørelse Oug/dag,cm> 1 24,7 5 22,0 5 10 13,7 20 12,8 30 12,3 40 11,0 50 11,3 10 60 li,3 70 11,0 8° 11,0 90 10,7 100 10,3 15 110 10,3 120 8,3 130 10,0 140 8,7 150 8,3 20 160 9,3 EKSEMPEL 5.

Samme fremgangsmåde og materiale som beskrevet i eksempel 4.

Specifikation: Kernemateriale: Evatane®28.25.

Membran: Evatane® 1040 VN4.

25 Membrantykkelse 60 jum.

Kerne ladet med 60 vagt% 3-keto-desogestrel.

Ydre diameter 2,0 mm.

DK 173166 B1 15 Længde 4,0 cnu

Ingen polysiloxankappe.

Ingen tillukning af implantender.

TABEL 7.

5 In vitro frigørelse Frigørelse fyug/dag,cm) 1 43,9 5 27,8 10 24,9 20 21,3 10 30 21,1 40 18,9 50 19,1 60 17,4 70 15,4 15 80 16,1 90 18,5 100 16,8 110 16,5 120 16,3 4

Claims (5)

1. Implant med kontraceptiv virkning beregnet til subkutan eller lokal administration, kendetegnet ved a) kernemateriale af ethylen/vinylacetat-copolymer (i det følgende kaldet EVA) med en sådan molekylvægt, at smelteindeksét 5 er højere end 10 gram pr. 10 minutter, og et vinylacetatindhold på 20 vægti eller mere, hvilket kernemateriale fungerer som grundmasse for 3-keto-desogestrel, levonorgestrel eller gestoden som aktivt kontraceptivt stof i en mængde, som er tilstrækkelig til langvarig konstant frigørelse af mindst ca. 15 - 30 >ug aktivt stof 10 pr. dag, og b) en membran med en lagtykkelse på 50 - 250 jim, som inde-slutter kernematerialet og også består af EVA-materiale, men med en sådan molekylvægt, at smelteindekset er mindre end 10 gram/ 10 minutter, og et vinylacetatindhold mindre end 20 vægti, hvor- 15 hos implantet er fuldstændigt eller praktisk taget fuldstændigt cylindrisk med en maksimal ydre diameter på ca. 2 nun og en længde, der er mindre end ca. 5 cm.

2. Implant ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det fås ved koaksial ekstrusion af de to EVA-polymerer.

3. Implant ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at en EVA-polyroer anvendes som kernemateriale med et smelteindeks mellem 25 og 30 gram pr. 10 minutter og et vinylacetatindhold på mere end 25 vægti. #

4. Implant ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at DK 173166 B1 der som membranmateriale anvendes et EVA-materiale med et smelteindeks mindre end eller lig med 8 gram pr. 10 minutter og et vinylacetatindhold mindre end 20 vægt*.

5. Implant ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at 5 der anvendes 3-keto-desogestrel som kontraceptivt stof.