CN1088993C - 含孕二烯酮的长效皮下避孕埋植剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种皮下避孕埋植剂，它是由作为活性组分的孕二烯酮与作为载体的高分子材料(如硅橡胶)组成，所述活性组分孕二烯酮在体内的平均日释药量为10至20微克。

Description

含孕二烯酮的长效皮下避孕埋植剂

本发明涉及一种避孕药物恒定缓释给药系统，更具体地说，本发明涉及用孕二烯酮作为皮下埋植剂中的活性组分，填充于医用硅橡胶管内制成的皮下避孕埋植剂(下文中有时简称为“皮埋剂”)。

甾体避孕药物发展之初，主要使用口服片剂，因需每天服用，常发生漏服，导致意外妊娠，发生事故，影响了口服避孕药的使用效果。为了克服上述缺点，人们开始研制长效皮下避孕埋植缓释给药系统。

目前，国内外已临床使用的是含第二代甾体避孕药-18甲基炔诺酮的皮下避孕埋植剂，该类埋植剂有两种型号，I型为直接装添活性药物的硅橡胶管型药囊，共由6根药囊组成；II型由活性药物与硅橡胶按一定比例组合制备的棒状药芯及包裹于该药芯外部的硅橡胶控释管形套管组成，每次使用两根药管。该皮下埋植剂体内每日恒定释放30-50微克的活性药物，具有优良的避孕效果。但该皮下避孕埋植剂有以下若干不足之处：

1.该皮埋剂选用的第二代甾体避孕药因其同时具有较强的雄激素活性，因此其对血脂代谢的不良反应已愈来愈为人们所关注。目前，皮埋避孕剂研究中均试图选用优于原18-甲基炔诺酮的新一代甾体避孕药物。

2.对原有的多根型皮下埋植剂，使用者的心理及美容接受性均较差。

3.含18甲基炔诺酮的皮下埋植剂，虽其避孕效果可靠，然而其月经间点滴出血、月经量过多及月经紊乱等副反应发生率高达70％-90％，且常持续达半年至一年之久。目前尚无有效方法治疗，此点成为该皮下埋植避孕剂广泛使用所遇到的主要问题。

本发明的目的在于提供一种含孕二烯酮的长效皮下避孕埋植剂。本发明的皮埋剂具有下列优点：

1.作用更强，每天在体内仅需10-20微克的释放量即可达到有效的避孕目的。

2.副作用小，通常使用孕酮类药物初期不可避免的月经紊乱现象降低到最低甚至没有。

3.具有长效、安全及可逆的特点，而且植入一根即可达到避孕的效果。且无论植入或取出更易为使用者所接受。

本发明的技术手段系将一定粒径的孕二烯酮药物结晶粉末填充于医用硅橡胶管内，此医用硅橡胶为惰性材料，生物相容性好，其安全性能指标达到长期植入人体内指标，经加工挤压制成管材，药物填充后两端用医用硅橡胶粘合剂封端。

本发明的皮埋剂的制备工艺为将医用硅橡胶原料经挤压成管状，切割成段后填充药物，两端用粘合剂封端，然后包装及消毒，即制得本发明的皮埋剂。

经反复试验筛选得到临床最佳有效剂量为每日释放10-20微克，该剂量既能达到有效避孕效果又可基本免除月经紊乱等副反应。通过调节埋植剂的活性药物释放量，达到减少或消除甾体避孕药物皮下长效避孕埋植剂的月经紊乱副反应，且不影响其避孕效果为本发明之关键。

一根型长效避孕缓释埋植剂，一次植入一根即可避孕2-5年(根据不同的埋植剂长度)，使原本活性强的第三代甾体避孕药孕二烯酮通过缓释系统给药方式，更充分发挥了其效果。另外，一根型较之多根型埋植剂(如18甲基炔诺酮I型和18甲基炔诺酮II型)更易被广大育龄妇女所接受。

一根型长效避孕缓释埋植剂由于选用孕二烯酮为其活性组份，并且经反复试验筛选得到最佳有效剂量，通过挑选最佳临床释放药物剂量，可使卵巢发育部分抑制，但子宫内膜异常出血明显减少并达到避孕目的，从而解决了原有皮埋剂使用中遇到的点滴出血、月经紊乱等严重的副反应的发生，与18甲基炔诺酮I型和18甲基炔诺酮II型相比，由于副反应而产生的阻碍埋植剂广泛应用的问题将会大大减少，起到积极推广的效果。

应用本发明所精选的最佳有效剂量，可通过选用不同医用高分子材料，如硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚己酸内酯等；并选用不同制作工艺，如含药粉胶囊型或药芯棒状型，并可通过选用不同牌号或调节高分子材料的交联密度及其成型后释药管材的厚度、直径及长度，设计研制成医疗上可接受的不同尺寸类型的皮埋剂，其药物释放量均达到本发明所给出的最佳有效剂量，适用于长期避孕目的。

下面通过实施例对本发明作进一步的详述，但应该理解这些实施例仅是为了说明本发明，而本发明决不限于这些具体的实施例。

实施例1

将SYZ-1医用硅橡胶管(外径2.4mm，内径1.6mm)切割成3.4cm长管。一端用SDG-A(M)医用硅橡胶粘结剂密封底端，准确装入活性物质孕二烯酮结晶粉末42mg，并用上述粘结剂封口(实际有效长度3cm)。

一年内人体中平均日释药量为：

试样          平均体内日释药量        平均值

编号          (μg)                   (μg)

1             14.0

2             14.9                    14.5

3             14.3

              4                    14.5

              5                    14.2

              6                    14.8

实施例2～14

按照基本上与实施例1相同的方法制备皮埋剂，但改变释药管材长度及装入的活性物质孕二烯酮结晶粉末的量，使其在体内的平均日释药量分别达到10μg、11μg、12μg、13μg、13.5μg、14μg、14.8μg、15μg、15.5μg、16μg、17μg、18μg和20μg。

实施例15

1.LS-4100医用硅橡胶在一可加热混磨机中，以微量铂为催化剂，90℃下加入活性物质孕二烯酮(重量比1∶1)混磨，然后放入挤压机中，100℃下挤压成含药的硅橡胶载体，切割成1.5cm长段，每公分长度药芯含活性药物18.75mg。

2.LS-4150医用硅橡胶在低于100℃下注入注压膜中加热下注压成释药管(管壁0.025mm)。切割成1.9cm。

3.取2中制得的释药管一端用SDG-A(M)医用硅橡胶粘结剂密封底端，在正己烷溶剂浸胀下将1中所得的含药载体装入释药管，另一端在同条件下密封，在低于100℃条件下挥发溶剂。埋植剂实际有效长度为1.5cm。

一年内人体中平均日释药量为：

试样             平均体内日释药量          平均值

编号             (μg)                     (μg)

1                14.4

2                14.6                      14.5

3                14.7

4                14.2

5                14.9

6                14.2

实施例16～28

按照基本上与实施例15相同的方法制备皮埋剂，但改变其药芯及释药管长度，使其在体内的平均日释药量分别达到10μg、11μg、12μg、13μg、13.5μg、14μg、14.8μg、15μg、15.5μg、16μg、17μg、18μg、和20μg。实施例29～56

按照基本上与实施例1～28相同的方法制备皮埋剂，但用EVA材料替代硅橡胶。

实施例57～84

按照基本上与实施例1～28相同的方法制备皮埋剂，但用聚己酸内酯替代硅橡胶。

Claims (4)

1.一种皮下避孕埋植剂，其特征在于它是由作为活性组分的孕二烯酮与作为载体的高分子材料组成，其中孕二烯酮粉末填充于由高分子材料制成的管内，用粘结剂封端，所述活性组分孕二烯酮在埋植剂中的用量为14毫克/厘米，在体内的平均日释药量为10至20微克。

2.如权利要求1所述的皮下避孕埋植剂，其特征在于所述的高分子材料为硅橡胶。

3.如权利要求1所述的皮下避孕埋植剂，其特征在于所述的高分子材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物。

4.如权利要求1所述的皮下避孕埋植剂，其特征在于所述的高分子材料为聚己酸内酯。