BR102020013862A2

BR102020013862A2 - Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação sustentada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da doença de parkinson

Info

Publication number: BR102020013862A2
Application number: BR102020013862-6A
Authority: BR
Inventors: Edson Luiz Peracchi
Original assignee: Edson Luiz Peracchi
Priority date: 2020-07-07
Filing date: 2020-07-07
Publication date: 2022-01-18
Also published as: EP4180046A1; EP4180046A4; WO2022006645A1; US20230255882A1

Abstract

implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação sustentada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da doença de parkinson. o presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor médico e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação sustentada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da doença de parkinson. o implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para o tratamento coadjuvante da doença de parkinson. o implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas nicotinamida adenina dinucleotídeo (nadh), mas é preferencialmente formado por partículas de nadh dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo. o implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento e o polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo.

Description

IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON

[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação sustentada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da doença de Parkinson.

Estado da técnica (Antecedentes da invenção)

[002] A doença de Parkinson (DP) é uma enfermidade neurodegenerativa, crônica e progressiva, caracterizada pela presença de disfunção monoaminérgica múltipla, incluindo o déficit de sistemas dopaminérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos e noradrenérgicos.

[003] A doença de Parkinson é caracterizada pela redução do funcionamento da substância negra no cérebro humano através da morte dos neurônios presentes nela. A substância negra, localizada no mesencéfalo, possui duas partes, compacta e reticulada, que possuem diferentes conexões e neurotransmissores. A DP se caracteriza pela degeneração da parte compacta e resulta na diminuição da disponibilidade do principal neurotransmissor humano presente nela, a dopamina.

[004] Em indivíduos normais durante o processo de envelhecimento há perda neural de 4,7% da substância negra, frente a cerca de 45% em pacientes com a DP. Esse acometimento do mesencéfalo, em particular da substância negra (parte compacta), causa uma deficiência em dopamina no sistema nigro-estriatal, que provoca um descontrole do funcionamento dos gânglios da base, responsável pela fisiopatologia da enfermidade. Os sinais motores da DP são a bradicinesia (diminuição dos movimentos voluntários), rigidez muscular, tremor e instabilidade postural. Além disso, também são observados na prática consequências adversas como distúrbio do sono (fragmentação do sono, apneia do sono, sonolência diurna e síndrome das pernas inquietas), disfunção cognitiva e depressão. Todos esses sintomas repercutem em uma baixa qualidade de vida e tornam a DP incapacitante e reduzem a expectativa de vida dos pacientes acometidos por ela.

[005] A doença de Parkinson atinge de 5 a 35 novas pessoas a cada 100.000 habitantes e estima-se que entre 2005 e 2030 o número de pessoas com a doença deve dobrar. Soma-se esse aumento de caso ao envelhecimento da população e a doença de Parkinson se torna uma enfermidade com grande impacto econômico e social, tendo de ser corretamente tratada para melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos por ela.

[006] No tratamento clássico da doença de Parkinson há algumas opções de drogas dopaminérgicas, sendo as mais utilizadas aquelas que atuam diretamente na restauração dos níveis de dopamina no cérebro; no estímulo dos receptores de dopamina ou na inibição da enzima monoamina oxidase (IMAO).

[007] A enzima monoaminaoxidase-B (MAO-B) é responsável pela quebra química da dopamina no cérebro. O tratamento com inibidores dessa enzima tem por finalidade retardar a quebra da dopamina, uma vez que a falta da dopamina no cérebro acarreta os sintomas adversos da DP. Essa é uma opção de tratamento indicada para os casos mais leves da doença, em que os sintomas motores ainda não são muito intensos. Os fármacos utilizados são selegilina e rasagilina, com posologia de 2,5 mg uma vez ao dia até no máximo 5 mg duas vezes ao dia e 1 mg uma vez ao dia, respectivamente.

[008] Outras formas de tratamento para a doença de Parkinson, tanto em estágio inicial quanto mais avançado, são a partir da sua precursora levodopa, também chamada L-dopa ou de agonistas da dopamina. A levodopa é a droga mais potente para o tratamento da DP e geralmente é bem tolerada pelos pacientes. É usualmente administrada com carbidopa ou benserazida, substâncias que inibem sua descarboxilação extra cerebral, promovendo maior disponibilidade da levodopa no cérebro para ser convertida em dopamina. A posologia é de 100/25 mg de levodopa/carbidopa ou levodopa/benserazida, três vezes ao dia por via oral, podendo chegar em até 1.500/375 mg de levodopa/carbidopa ou levodopa/benserazida por dia.

[009] Já os agonistas da dopamina agem através de ligações com os receptores dopaminérgicos, ativando-os. Os agonistas da dopamina mais comuns utilizados são: Pramipexol, posologia de 0,125 mg três vezes ao dia por via oral, chegando no máximo a 4,5 mg por dia; Pramipexol, com liberação prolongada, posologia de 0,26, 0,52, 1,05, 2,1 ou 3,15 mg por dia por via oral; Ropinirol, posologia de 0,25 mg três vezes ao dia por via oral, chegando no máximo a 24 mg por dia; Ropinirol, liberação prolongada e posologia de 6-24 mg por dia por via oral; e Rotigotina, posologia de 2 mg por dia por via oral, chegando no máximo a 16 mg por dia.

[010] Entretanto, esses tratamentos convencionais possuem alguns efeitos colaterais indesejados, que se apresentam como grande desvantagem à qualidade de vida dos pacientes em tratamento para a DP. Os inibidores da enzima monoaminaoxidase-B podem causar efeito estimulante, tontura, dor de cabeça, confusão. Já o tratamento com levodopa pode causar náusea, hipotensão ortostática (queda de pressão ao levantar), discinesia (movimentos involuntários repetitivos) e alucinações. O tratamento com agonistas da dopamina pode causar náusea, hipotensão ortostática, alucinações, edemas, sonolência e transtorno do controle do impulso.

[011] No artigo intitulado “Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson’s disease” - os autores analisam dados de uma pesquisa realizada com 800 pacientes que eram tratados com selegilina e vitamina E. Na análise dos dados foi possível observar que 370 dos 800 participantes do estudo apresentaram progressão da doença e começaram o tratamento com levodopa, o medicamento mais utilizado na prática. Desse grupo quase metade desenvolveu “deterioração de final de dose”, também conhecido como wearing off, fenômeno no qual o medicamento perde a eficácia próximo ao final do intervalo entre uma dose e outra. Cerca de um terço dos pacientes tratados com levodopa apresentou discinesia e cerca de um quarto deles apresentou sinais precoces de travamento ou congelamento, também conhecido como freezing, que é a perda súbita da capacidade de movimento. Esses problemas se apresentaram durante o tratamento de cerca de 18 meses e demonstram as limitações do tratamento com levodopa via oral no que diz respeito aos efeitos colaterais.

[012] Apesar de todos esses agravantes, existe um medicamento que possui mecanismo de ação proposto diferente dos citados acima para o tratamento da DP denominado de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NADH), estando presente nas células do organismo. Na prática, observa-se que o tratamento com NADH aumenta os níveis de dopamina no organismo, além de melhorar sinais clínicos da DP. Assim, acredita-se que o mecanismo de ação do NADH no organismo seja através do estímulo à produção endógena de L-DOPA, que é a precursora da dopamina. Para se transformar em dopamina a L-DOPA é convertida metabolicamente a partir do aminoácido tirosina e essa reação é catalisada pela enzima tirosina hidroxilase (TH), em pacientes com DP a atividade dessa enzima é diminuída.

[013] Para que a enzima TH possa atuar na conversão da dopamina é necessário que a sua coenzima tetrahidrobiopterina esteja disponível e em quantidade suficiente. Nos pacientes que possuem a DP há uma diminuição de 50% dessa coenzima, isso pode ser um dos fatores que resultam na menor atividade da enzima TH nesses pacientes. Além disso, em pacientes que possuem suprimento exógeno de L-DOPA pode ocorrer o efeito de inibição por feedback ou retroalimentação dessa enzima.

[014] Assim, uma forma auxiliar de melhorar a metabolização de dopamina é estimulando a atividade da TH, e isso pode ser feito através do estímulo a biossíntese da coenzima tetrahidrobiopterina. A enzima chave para biossíntese da tetrahidrobiopterina é a quinonoide-dihidrobiopterinaredutase. Essa enzima por sua vez necessita de uma coenzima chamada nicotinamida adenina dinucleotídeo, o NADH. Assim, através de uma sucessão de reações o tratamento com o NADH estimula a produção endógena de L-DOPA e, por consequência, aumenta os níveis de dopamina nos pacientes com DP.

[015] Um estudo intitulado “Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) - a new therapeutic approach to parkinson's disease” foi realizado com 885 pacientes com a doença de Parkinson. Metade dos pacientes foi tratada com uma infusão intravenosa de 12,5 mg de NADH em cloreto de sódio, preparada e filtrada logo antes do uso e aplicada em dias alternados. A outra metade foi tratada com 5 mg de NADH por via oral ingeridos em dias alternados, o tratamento teve duração de 14 dias. Os resultados obtidos demonstraram que cerca de 80% dos pacientes tratados com NADH, além de seus medicamentos usuais, apresentaram pelo menos 10% de melhora nos sintomas, parte deles chegando a uma melhora de 50%. Além disso, a partir de duas semanas, após o término do tratamento com NADH, os pacientes apresentaram piora em seus quadros clínicos, indicando que a melhora encontrada no tratamento com NADH advém dele mesmo. Também foi analisado em um estudo in vitro que o uso de NADH aumentou a produção de dopamina nas células, mostrando sua capacidade de estimular diretamente a atividade da enzima tirosina hidroxilase, aumentando sua atividade em 75%.

[016] Outro estudo intitulado “The coenzyme nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) improves the disability of Parkinsonian patients” foi realizado com 34 pacientes portadores da doença de Parkinson, tratados com infusão intravenosa de 25 mg de NADH em cloreto de sódio, preparada e filtrada logo antes do uso e aplicada todos os dias ou em dias alternados. Dependendo do grau da enfermidade e da melhora dos sintomas, os pacientes foram monitorados diariamente conforme duração do tratamento, que variou de 10 a 14 dias. Todos os pacientes tratados com NADH melhoraram o quadro clínico da doença após 4 dias de tratamento e a ação do NADH, após aplicado, durou entre 1 e 2 dias, dependendo da severidade dos sintomas. Dos 34 pacientes tratados, 61,7% (21 pacientes) apresentaram mais de 30% de melhora, os demais 38,3% (13 pacientes) apresentaram resposta moderada a medicação, alcançando até 30%. No geral, o caminhar e a habilidade de empurrar melhoraram consideravelmente, assim como a postura, fala e gesticulação. Após a retirada do NADH houve piora no quadro clínico dos pacientes, indicando que o NADH foi o real responsável pelas melhoras observadas. Além disso, 11,8% dos pacientes apresentaram melhora dos sintomas com o uso apenas do NADH, enquanto os outros pacientes diminuíram em até 30% a dosagem dos outros medicamentos utilizados.

[017] Referindo-se a um registro patentário voltado ao tratamento para a doença de Parkinson, o documento US5019561 (Treatment of Parkinson’s disease with NADPH) menciona a utilização do cofator enzimático NADPH ou um sal do mesmo para tratamento da patologia. O tratamento compreende a aplicação de uma injeção intramuscular com 25 mg de NADPH, duas vezes na semana. Os pacientes que receberam esse tratamento relataram melhora significativa nos sintomas motores. Foi observado que a duração do efeito do NADPH é estendida quando há continuação do tratamento.

[018] Embora pleiteie um tratamento para a doença de Parkinson através da utilização do NADPH, o registro US5019561 utiliza injeções intramusculares de 25 mg de NADPH duas vezes na semana. Esse tipo de terapia medicamentosa compromete a adesão ao tratamento por parte dos pacientes, pois gera a necessidade de idas constantes ao consultório para aplicação da medicação, causando inconvenientes ao paciente. Além disso, o tratamento contido nesse registro patentário se apresenta na forma farmacêutica líquida, que apresenta liberação concentrada da droga no organismo, causando picos de concentração e rápido decaimento da quantidade de ativo biodisponível ao paciente, distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.

[019] Frente ao tratamento convencional da doença de Parkinson com L-DOPA, o NADH apresenta muitas vantagens. O tratamento com L-DOPA faz a substituição da dopamina, que está em baixa nos pacientes com DP, por sua precursora (levodopa). Entretanto, a substituição de substâncias biológicas, produzidas pelo próprio corpo, por fontes externas, causa uma redução da biossíntese natural dessa substância, ou seja, a medicação exógena de L-DOPA inibe a produção endógena. Além disso, a produção de enzima TH, que auxilia a conversão de L-DOPA em dopamina, em pacientes acometidos pela doença de Parkinson é menor do que em pacientes sem a doença e diminui ainda mais com o suprimento exógeno de L-DOPA, inibindo a produção da enzima. Já o NADH age de outra maneira no organismo, através do estímulo à produção endógena de L-DOPA a partir da ativação da enzima TH.

[020] Além de estimular a produção endógena de L-DOPA, o NADH não apresenta desvantagem em comparação ao tratamento com a L-DOPA, a qual destrói ainda mais as células da substância negra, causada pelos radicais formados pela auto-oxidação da droga. Ainda, pacientes que não respondem ao tratamento com L-DOPA, mesmo em doses elevadas, apresentam melhora ao receberem o tratamento com NADH. Além disso, sabe-se que a L-DOPA não funciona em uma parcela dos pacientes com a doença de Parkinson, principalmente após tratamento de longo prazo, se apresentando o NADH como uma alternativa viável e eficaz.

[021] Voltando-se às vias de administração tradicionais do NADH, seja por via oral, infusão intravenosa e a injeção intramuscular, conclui-se que existem várias desvantagens se comparadas à inovação proposta nesse documento. Uma das desvantagens é a menor adesão terapêutica. Segundo a organização mundial da saúde, a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não é tão positivo quanto o esperado devido à conduta do paciente. Por diversos motivos ele não dá continuidade ao tratamento e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.

[022] As doenças crônicas, como a doença de Parkinson, obrigam o paciente a tomar, pelo menos, um medicamento mais de uma vez ao dia por tempo indeterminado para manter a doença sob controle. O aumento no número de medicamentos ingeridos pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento e os medicamentos utilizados em múltipla dose também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.

[023] Além disso, aproximadamente 50% dos pacientes com doenças crônicas não tomam suas medicações conforme prescritas. A constância na tomada de medicação entre esses pacientes é muito baixa e diminui drasticamente após os primeiros seis meses de terapia. As doenças crônicas são duradouras e podem prejudicar significativamente a qualidade de vida dos que sofrem devido ao potencial de uma alta carga física, emocional e/ou econômica. A gestão dessas condições crônicas requer atenção e comprometimento contínuos dos pacientes e a combinação do tratamento de longo prazo com a ausência de sintomas pós medicação diminui a adesão ao tratamento nas abordagens medicamentosas tradicionais.

[024] A via oral é a mais passível de falha, pois é sempre dependente da participação ativa (ou compliance) do paciente. É comum que os pacientes façam uso correto do medicamento apenas em torno de 5 dias após a consulta com o médico ou quando apresentam sintomas agudos. Entretanto, para se obter todos os benefícios da terapêutica medicamentosa é essencial que o paciente utilize as doses recomendadas nos intervalos de tempo indicados pelo médico.

[025] Outra desvantagem no uso por via oral do NADH está na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita, aumentando os riscos de subdoses ou doses suprafisiológicas, levando os pacientes a uma possível recidiva dos sintomas, comprometendo seu estado geral no tratamento.

[026] Já na infusão intravenosa e na injeção intramuscular do NADH há a necessidade de uma equipe para fazer o tratamento, uma vez que a solução para aplicação deve ser preparada imediatamente antes do uso, por ser muito sensível à exposição a luz, temperatura do ambiente e umidade. Além disso, a infusão é preparada a partir da mistura do NADH em uma solução, precisando a mistura ser filtrada antes de ser aplicada, tornando inviável a utilização desassistida do paciente. Assim, o tratamento intravenoso e intramuscular de NADH torna-se uma atividade custosa e complicada e exige que o paciente vá, pelo menos, em dias alternados na clínica responsável, piorando muito a adesão terapêutica e fazendo com que o tratamento fique comprometido.

[027] A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitas doenças crônicas o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens.

[028] Dessa forma, é possível encontrar uma terceira opção conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de NADH para o tratamento da doença de Parkinson. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, evitando picos de concentração e rápido declínio do medicamento no organismo, a fim de tratar a doença, tornar o tratamento independente da tomada de medicação por parte do paciente, estimular a produção endógena de levodopa e evitar a inibição por feedback da dopamina remanescente, melhorando assim seus sintomas clínicos.

[029] Os termos “implante” ou “pellet” referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido de tempo.

[030] Os termos “liberação prolongada”, “liberação lenta” ou “liberação sustentada” dizem respeito à forma de liberação do fármaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período de tempo estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.

[031] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e a erosão ocorre através do tempo concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.

[032] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de tempo de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e também dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.

[033] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes reabsorvíveis, o documento US4957119 (Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptivo por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptiva, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.

[034] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.

[035] O segundo registro de número US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) descreve um implante contraceptivo bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. O sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptivo por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.

[036] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.

[037] Observando as deficiências e problemas pré-existentes nos tratamentos convencionais da doença de Parkinson, o presente invento tem em vista tratar a patologia, melhorar os sintomas clínicos dos pacientes, estimular a produção endógena de L-DOPA e evitar a destruição da dopamina remanescente no paciente por meio de um implante subcutâneo reabsorvível, com liberação prolongada da substância ativa, capaz de liberar a droga diretamente na corrente sanguínea a fim de evitar a metabolização hepática. Outra vantagem do presente invento é a melhora da adesão terapêutica dos pacientes, uma vez que eles não precisam lembrar de utilizar os medicamentos ou ainda não precisam ir até uma clínica especializada periodicamente para aplicação do medicamento. Além disso, ao final do tratamento com os implantes não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.

[038] O desenvolvimento de um tratamento que independe da memória e do comprometimento do paciente, como acontece com os implantes reabsorvíveis de NADH, é crucial em uma doença como a de Parkinson, que apresenta obstáculos diários ao bem estar e a qualidade de vida dos pacientes. Por ser uma doença crônica e neurodegenerativa há, com o tempo, uma diminuição da capacidade de colaboração do paciente devido à limitação que a doença impõe. Além disso, esquecer de utilizar a medicação pelos pacientes com doença de Parkinson apresenta prejuízo inestimável a eles, uma vez que a meia-vida desses medicamentos é baixa, causando, mesmo em um curto intervalo de tempo, efeitos incapacitantes.

Descrição das figuras

[039] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:

[040] Figura 1 - Representação da estrutura química da substância nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH);

[041] Figura 2 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH);

[042] Figura 3 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH).

Descrição detalhada da invenção

[043] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para o tratamento coadjuvante da doença de Parkinson.

[044] A “substância ativa”, “ativo” ou “droga” se refere a substância nicotinamida adenina dinucleotídeo, que possui a estrutura química demonstrada na figura 1.

[045] O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH), mas é preferencialmente formado por partículas de NADH dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) presente no implante pode variar de 50 a 250mg por implante e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao seu peso. De preferência deve ter de 80 a 200mg e de 2 a 10% de polímero biodegradável em proporção ao peso.

[046] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera.

[047] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.

[048] Sendo assim, o implante (1) desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico, em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25mm e o diâmetro de 1 a 6mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1) encontra-se na figura 2.

[049] A fabricação do implante de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) pode ser feita a partir da adição de 50 a 250 mg da droga na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, havendo a formação de uma mistura homogênea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH), ela ficará dispersa na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogênea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1) ou outro formato desejado.

[050] Outra forma possível de fabricação do implante de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) é a partir da mistura de 50 a 250 mg da droga e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó. A droga e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.

[051] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.

[052] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1). Na sequência há o envase e a esterilização do implante de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH). Sua esterilização pode ser feita por calor ou por raios gama.

[053] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L-lático.

[054] Ainda outra opção de implante para tratamento da doença de Parkinson são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 3) possuem um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 50 a 250 mg de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH), estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.

[055] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura danicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH), formando o núcleo central (2.1) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.

[056] A liberação da droga nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.

[057] O tratamento para doença de Parkinson utilizando os implantes de NADH deve ser definido conforme a gravidade dos sintomas e quadro clínico do paciente. O implante proposto possui duração de aproximadamente 3 a 6 meses, sendo esse tempo o período proposto entre as inserções dos implantes. A janela terapêutica da NADH na literatura científica por via intramuscular é de 25 mg, duas vezes por semana. No total, a quantidade de ativo que pode ser administrada ao paciente é de 200 mg mensais. Uma vez que o tratamento com o implante proposto possui duração de aproximadamente 3 meses, a dose utilizada, traçando um paralelo com a dose utilizada por via intramuscular, é de cerca de 600 mg. Essa dose é equivalente, por exemplo, a 3 implantes de NADH de 200 mg.

[058] Entretanto, para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o médico avalie o quadro clínico desse paciente, utilize seus exames laboratoriais e análise clínica dos sinais motores como suporte para tomada de decisão da dosagem e comece a suplementação com doses parciais para monitorar a remissão dos sintomas e evolução do quadro clínico do paciente. Após essa primeira avaliação a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais, se houver necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.

[059] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz no tratamento da doença de Parkinson, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. Cabe salientar que pacientes acometidos por patologias crônicas muitas vezes descontinuam o tratamento quando percebem a reversão dos sintomas ou quando sentem algum desconforto devido a efeitos colaterais ou reações adversas, ficando mais suscetíveis a um agravamento de seu quadro clínico.

[060] Sendo assim, a utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. Além disso, o invento disponibiliza aos pacientes com doença de Parkinson uma terapêutica com doses constantes e estáveis, de liberação contínua do princípio ativo, melhorando sua qualidade de vida pela melhora dos sintomas clínicos adversos da DP.

[061] Outro benefício desse invento é a liberação da droga, por meio dos implantes, diretamente na corrente sanguínea, o que torna sua ação muito mais eficiente e evita uma metabolização hepática da droga.

[062] Outra vantagem do invento está no tipo e forma como o implante é apresentado, biodegradável e reabsorvível, não sendo necessária sua retirada após o período de tratamento, visto que não deixa resíduos nos tecidos.

[063] Foi realizado um estudo de caso com uma paciente de 57 anos de idade com doença de Parkinson, havendo o início do quadro clínico aos 45 anos de idade, com histórico da doença na família (irmão, tio paterno e três primos paternos). Sua história de doença consistia em: tremor unilateral do lado direito, bradicinesia, instabilidade postural e rigidez muscular. A paciente estava medicada com os seguintes remédios: Selegilina 5 mg; Dicloridrato de Pramipexol 0,25 mg; Cloridrato de Imipramina 25 mg; Levodopa + Benserazida 100/25 mg; Levotiroxina Sódica 50 mcg; Cloridrato de nortriptilina 50 mg e Omeprazol 20 mg.

[064] O exame físico indicou análise cardíaca RCR 2T BNF; pressão arterial 137 x 86; tremor dos membros inferiores e superiores, sendo mais acentuado do lado direito; lentidão de movimentos para beber um copo d’água mais acentuado do lado direito; marcha com inclinação anterior, lenta e arrastada, com diminuição dos movimentos dos braços de forma assimétrica; movimentação dos antebraços de forma alternada com dificuldade de execução e cansaço muscular; escrita irregular, com movimentos espontâneos como “contar dinheiro com os dedos”; rigidez muscular em antebraços e quadril; e falta de expressão facial.

[065] A paciente foi tratada com 10 implantes hormonais reabsorvíveis de NADH (200 mg cada). O tratamento teve duração de três meses, período em que se mostrou necessário reinserção dos implantes e obteve resultados satisfatórios. A paciente evoluiu com melhora da postura, deambulação e tremores algumas horas após a inserção dos implantes.

[066] Progressivamente, com a inserção dos implantes, a paciente apresentou melhora do sono e do quadro depressivo, referindo melhores condições para executar tarefas domésticas e, após uma semana da inserção dos implantes, não viu mais necessidade de utilizar medicamentos antidepressivos.

Claims

“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON”, CARACTERIZADO por haver na constituição do implante biodegradável 50 a 250 mg de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) em partículas dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível, sendo a composição da matriz polimérica de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao peso de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH);
“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON”, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o polímero biodegradável utilizado ser o Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera;
“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON”, de acordo com as reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por o implante adotar o padrão cilíndrico (1), em formato de haste com pontas retas ou arredondadas e comprimento entre 2 a 25 mm e diâmetro de 1 a 6 mm;
“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON”, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, CARACTERIZADO por o processo de fabricação do implante partir com a adição de 50 a 250 mg da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) na matriz polimérica escolhida na proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó, ocorrendo a adição da mistura em um recipiente para ser homogeneizada, havendo, na sequência, a inserção dos ativos em pó prontamente homogeneizados em um molde para ser realizada a moldagem do implante sob força mecânica, comprimindo as partículas e moldando o implante no formato (1), ocorrendo, finalmente, o envase;
“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON”, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, CARACTERIZADO por o implante possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm, ocorrendo o recobrimento total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento, empregando como membrana polimérica o ácido poliláticoco-glicólico (PLGA) e copolímeros do ácido D,L-lático;
“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON”, CARACTERIZADO por o implante ser apresentado na forma não biodegradável ou não bioerodível (2), possuindo um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 50 a 250 mg de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH), estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2);
“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON”, de acordo com as reivindicação 6, CARACTERIZADO por o material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante não biodegradável ser o silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno e dimetilpolisiloxano, possuindo a referida membrana a espessura de 0,2 até 1 mm e ocorrendo a inserção da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) após sua moldagem, formando o núcleo central (2.1) do implante (2).