WO2021237321A1 - Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da insuficiência adrenal crônica ou hipocortisolismo - Google Patents

Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da insuficiência adrenal crônica ou hipocortisolismo Download PDF

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Edson LUIZ PERACCHI
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Luiz Peracchi Edson
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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the present application for the privilege of invention is aimed at the medical sector and comprises a long-term resorbable subcutaneous implant with prolonged release of pharmacologically active substance pre-concentrated in polymer for the treatment of chronic adrenal insufficiency or hypocortisolism.
  • Chronic adrenal insufficiency or hypocortisolism, is a pathology and can be divided into two types: primary and secondary.
  • Chronic primary adrenal insufficiency also known as Addison's Disease (AD)
  • AD Addison's Disease
  • ACTH basal cortisol production
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • Chronic secondary adrenal insufficiency is characterized by a failure of the pituitary to secrete adrenocorticotropic hormone (ACTH), and the disease is then characterized by low ACTH and cortisol production, without compromising mineralocorticoid secretion. In both cases, there is an impairment in the production of androgens and adrenal androgenic precursors, such as DHEA.
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • Adrenal crisis if not treated quickly, can lead to death.
  • Treatment for primary chronic adrenal insufficiency is glucocorticoid and mineralocorticoid replacement.
  • treatment is by replacement of glucocorticoids alone.
  • the most used glucocorticoids are hydrocortisone and cortisone acetate.
  • the recommended dosage for patients with chronic adrenal insufficiency is 20-30 mg per day of hydrocortisone (HC) orally, equivalent to 25-37.5 mg of cortisone acetate (CA), divided into two or three doses. half or two-thirds of the total dose given in the morning, just after awakening.
  • glucocorticoid option is prednisolone, which has a long duration. Your dosage is 3 to 5 mg per day, in one dose only or in two divided doses.
  • the mineralocorticoid used only for patients with Addison's disease is fludrocortisone and the dosage is 0.05-0.2 mg per day, taken once in the morning.
  • the goal of hydrocortisone replacement treatment in patients with chronic adrenal insufficiency is to optimize the quality of life of these patients and minimize treatment side effects. This must be done based on the adequacy of medication dosages depending on the patient's clinical symptoms and through an attempt to mimic the natural cycle of cortisol secretion, also known as the circadian cycle.
  • the circadian cycle is characterized by an increase in cortisol secretion during the day, mainly due to the influence of light, and a decrease in cortisol secretion at night, to allow rest.
  • cortisone acetate In order for cortisone acetate to become biologically active for use in the body it must first be metabolized to cortisol (hydrocortisone) through an enzyme in the liver. The capacity of this enzyme can limit the amount of cortisone acetate converted to cortisol, and the use of hydrocortisone itself is recommended instead of cortisone acetate.
  • Prednisolone has a biological half-life much longer than hydrocortisone and cortisone acetate, which could result in a much greater activity of this glucocorticoid at night.
  • the increased activity of this glucocorticoid at night is unfavorable to the treatment, since that the concentration of this drug in the body should be as close as possible to the circadian cycle.
  • Hydrocortisone presents itself as the most used drug and indicated for the treatment of chronic adrenal insufficiency. However, although treatment with orally administered hydrocortisone restores levels of adrenal hormones, it does not restore the normal cortisol biorhythms, as per the circadian cycle. Studies show that by measuring the circulating level of cortisol, treatment with oral hydrocortisone generates a very high dose of medication in the body immediately after oral administration and leaves it undertreated within a few hours after its administration.
  • Chronic diseases such as chronic primary and secondary adrenal insufficiency, make the patient have to take at least one drug, often more than once a day, indefinitely to keep the disease under control.
  • the increase in the number of medications taken by the patient per day decreases treatment adherence by about 20%, and medications used in multiple doses also decrease adherence when compared to a single dose.
  • the oral route is the most likely to fail as it is always dependent on the active participation (or compliance) of the patient. It is common for patients to use the medication correctly only around 5 days after the consultation with the doctor or when they present with acute symptoms. However, to obtain the full benefits of drug therapy, it is essential that the patient use the recommended doses at the time intervals indicated by the physician. In the case of subcutaneous infusion, there is also the need for patient cooperation to exchange the solution with the drug, cleaning the device and re-inserting the needle two to three times a week. In addition, the patient is responsible for the correct storage of the drug solution that will be used, a very important factor for the success of the treatment. This dependence on the patient greatly worsens therapeutic adherence and makes the treatment compromised.
  • hydrocortisone Another disadvantage in the oral use of hydrocortisone is the ease of misuse of prescribed medication, increasing the risk of underdoses or supraphysiological doses, leading patients to a possible recurrence of symptoms, compromising their general condition in the treatment.
  • implants or bioabsorbable hydrocortisone pellets for the treatment of chronic adrenal insufficiency.
  • Such implants present sustained release of the drug for a long period of time, in order to treat the disease, make the treatment independent of the patient taking medication and try to reproduce the circadian cycle of cortisol in the body, thus improving its clinical symptoms.
  • implant or "pellet” refer to this pharmaceutical form already consolidated in the official collections of standards for medicines and pharmaceutical substances. They are characterized as being solid, sterile preparations of a suitable size and shape for parenteral implantation and release of the active substance(s) over an extended period of time.
  • extended release refers to the form of drug release through the implant, which occurs continuously and gradually over an extended period of time and does not result in a release immediate and concentrated drug in the body.
  • Biodegradable polymers or bioerodible polymers refer to a polymer that degrades in vivo and that its erosion over time occurs concomitantly with and/or subsequent to the release of the therapeutic agent.
  • a biodegradable polymer can be a homopolymer, copolymer or a polymer compressing more than two polymeric units.
  • a biodegradable polymer can include a blend of two or more homopolymers or copolymers.
  • Biodegradable implants or bioerodible implants can be understood as implants that have some mechanism that makes the gradual reduction of its mass over a prolonged period of release time.
  • the forces involved in this mass reduction can be cell interaction or shear forces on the implant surface.
  • erosion and gradual dissolution of its components are possible.
  • the terms also refer to the total degradation and absorption by the body that occurs at the site where the implants were applied, excluding the need to remove the implants at the end of the treatment.
  • Contraceptive implant mentions an implant of polymeric material that can release a contraceptive agent for a relatively long time when adjusted subcutaneously or locally.
  • the implant comprises an ethylene/vinyl acetate copolymer core material that functions as a matrix for a contraceptive substance, an ethylene/vinyl acetate membrane surrounding the core material and a contact layer at the interface of the core material and membrane that prevents the separation of the core material from the membrane.
  • registration US4957119 uses different active substances, its production is carried out by extrusion and the period of release of the active substance is very long (at least 1 year), distinguishing it from the resorbable subcutaneous implant of the present invention.
  • Second record number US9980850 ( Bioerodible contraceptive implant and methods of use ⁇ bGbo ⁇ describes a bioerodible contraceptive implant and methods of use in the form of a bioerodible controlled release granule for subdermal implantation.
  • Bioerodible sediment provides the sustained release of a contraceptive agent for a prolonged period
  • Bioerosion products are water-soluble, bioreabsorbed, or both, avoiding the need for surgical removal of the implant.
  • the present invention aims to treat the pathology, improve the clinical symptoms of patients and try to reproduce the circadian rhythm through a resorbable subcutaneous implant , with sustained release of the active substance, capable of releasing the drug directly into the bloodstream in order to avoid hepatic metabolism.
  • Another advantage of the present invention is the improvement of the patients' therapeutic adherence, since they do not need to remember to use the medications periodically.
  • FIG. 4 Graph of salivary cortisol in patients undergoing treatment with hydrocortisone implants. Detailed description of the invention
  • the present application for the privilege of invention is a biodegradable implant of hydrocortisone in polymer matrix.
  • the implant is inserted subcutaneously and has a continuous release of the active for an extended period of time. This release aims to guarantee an efficient, constant and prolonged serum level of the drug for the treatment of chronic adrenal insufficiency.
  • active substance refers to the substance hydrocortisone, which has the chemical structure shown in figure 1.
  • the implant of the present invention may have in its constitution only hydrocortisone, but it is preferably formed by hydrocortisone particles homogeneously dispersed in a bioerodible and bioabsorbable polymeric matrix.
  • This polymeric matrix can be formed from a polymer or a mixture of polymers.
  • the amount of hydrocortisone present in the implant can vary from 5 to 250 mg per implant and its composition has from 1 to 20% of biodegradable polymer in proportion to its weight. Preferably it should have from 40 to 200 mg and from 2 to 10% of biodegradable polymer by weight.
  • the biodegradable polymer used can be: Poly(D-lactic acid),
  • Implants can have any size, shape or structure that facilitates its manufacture and intradermal insertion, however, to obtain a more constant and uniform release of the active it is necessary to use geometric shapes that maintain the surface area over time.
  • the implant developed and demonstrated in this application adopts the cylindrical pattern, in the shape of a rod, provided with straight or rounded tips, with a length between 2 to 25 mm and a diameter of 1 to 6 mm.
  • the schematic drawing of an example of implant dimension (1) is shown in Figure 2.
  • hydrocortisone implant can be done by adding 5 to 250 mg of the drug in the biodegradable polymer matrix solution chosen in a proportion of 1 to 20% in relation to the weight of hydrocortisone, with the formation of a mixture homogeneous. If the polymer solvent is not also the hydrocortisone solvent, it will be dispersed in the form of particles or suspension, and a mixer can be used to make the solution homogeneous. This solution is then dried and later molded to the shape of the implant (1) or other desired shape.
  • hydrocortisone implant Another possible way of manufacturing the hydrocortisone implant is from a mixture of 5 to 250 mg of the drug and 1 to 20% of the biodegradable polymer matrix chosen in relation to the weight of this drug, in its dry, powdered forms.
  • the drug and polymer matrix are added into a suitable container and the mixture is homogenized.
  • the mixture of actives to manufacture the implant can be molded from pressure or heat, so as not to compromise the effectiveness of the drug or degrade the polymeric material.
  • Technical options for Implant molding can be: injection molding, hot molding, compression molding or extrusion molding.
  • the technique chosen was compression molding.
  • the mixture of actives, in powdered form is added to a mold and mechanical force is applied under the mixture, generating the compression of the particles and consequently molding the implant in the format (1).
  • the filling and sterilization of the hydrocortisone implant Its sterilization can be done by heat or gamma rays. Sterilization is preferably done by heat, in an oven at 90°C, for 1 hour.
  • the implant may have a polymeric coating membrane, with a thickness between 0.1 to 0.7 mm. The polymer used for the coating must be bioabsorbable and allow the active to pass through.
  • the coating of the implant is preferably done by dipping the implant in a polymeric solution.
  • the coating can cover the entire surface of the implant including the edges, only its longitudinal surface with the edges uncoated or coated only on the edges of the implant without coating its length.
  • Polymers that can be used for the coating are: poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and D,L-lactic acid copolymers.
  • Non-bioerodible or non-bioerodible implants (2) have a central core (2.1) formed by a polymer matrix in the percentage of 1 to 20% in relation to the drug weight, in this case from 5 to 250 mg of hydrocortisone, with the nucleus surrounded by a non-degradable polymeric membrane (2.2) that controls the drug release rate.
  • the manufacturing material of the polymeric membrane surrounding the implant can be: silicone, urethane, acrylates and their copolymers, polyvinylidene fluoride copolymers, polyethylene vinyl acetate-ethylene vinyl acetate, dimethylpolysiloxane.
  • This membrane has a thickness of 0.2 to 1 mm and is molded using our own equipment. After molding the membrane from the polymeric material, the active mixture is inserted, forming the central core (2.1) of the implant (2).
  • the polymers used in the polymeric matrix of the mixture adopt the same compounds and process as the bioabsorbable implant.
  • the drug release in this system occurs through diffusion, at a relatively constant rate, and it is possible to change the drug release rate through the thickness or material of this membrane. In this system, there is a need to remove the implant at the end of treatment.
  • Treatment for chronic adrenal insufficiency using hydrocortisone implants should be defined according to the severity of symptoms and clinical presentation of the patient. Cortisol production in normal, unaffected patients is approximately 8.7 to 12.2 mg per day. The implant has a release of 0.6 to 1.2 mg of hydrocortisone per day, depending on the amount of drug present in it. Treatment with implants acts as a parallel sustained release production of hydrocortisone, as patients with chronic adrenal insufficiency have endogenous cortisol production, only lower than normal patients. In practice, with the use of 3-5 hydrocortisone implants, with release between 1.8 and 6.0 mg of hydrocortisone per day, there is an improvement expressive in the clinical picture and in the patient's quality of life.
  • the use of the implant proposed here is safe and effective in the treatment of chronic adrenal insufficiency or hypocortisolism, considering that the therapy is independent of the patient's will or discipline for the action of the drug, ensuring, therefore, the maintenance of the dosage and regularity of treatment. It is noteworthy that patients affected by chronic pathologies often discontinue treatment when they notice the reversal of symptoms or when they feel some discomfort due to side effects or adverse reactions, becoming more susceptible to a worsening of their clinical condition. Therefore, the use of these implants in the therapeutic approach prevents discontinuation and guarantees adequate treatment, as well as its effectiveness.
  • the invention provides patients with chronic adrenal insufficiency a therapy with constant and stable doses, continuous release of the active ingredient. Keeping the dose fit constant allows a regulation more like the circadian rhythm of endogenous cortisol and does not block the remaining functional activity of the adrenal glands, maintaining the physiological production that still exists.
  • Another benefit of this invention is that the release of the drug through the implants occurs directly in the bloodstream, which makes its action much more efficient and prevents a liver metabolization of the drug.
  • Another advantage of the invention is in the type and way the implant is presented, biodegradable and resorbable, not being necessary its removal after the treatment period, since it does not leave residues in the tissues.
  • Cortisol levels found in normal individuals, who do not have the pathology are 13.1 to 23.5 nmol/L in the morning, from 3.0 to 8.0 nmol/L in the afternoon and from 1.0 to 2 .9 nmol/L at night.
  • the dosage used was three hydrocortisone implants with 100 mg each, inserted in the fat layer on the back of patients.

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Abstract

O presente pedido de invenção é voltado ao setor médico e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da insuficiência adrenal crônica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado, garantindo um nível sérico do fármaco eficiente e constante no tratamento da insuficiência adrenal crônica. O implante é formado por partículas de hidrocortisona dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Outra opção são os implantes não biodegradáveis onde a liberação da droga ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, havendo a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.

Description

“IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”
[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor médico e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré- concentrada em polímero para tratamento da insuficiência adrenal crónica ou hipocortisolismo.
Estado da técnica (Antecedentes da invenção)
[002] A insuficiência adrenal crónica, ou hipocortisolismo, é uma patologia e pode ser dividida em dois tipos: primária e secundária. A insuficiência adrenal primária crónica, também conhecida como Doença de Addison (DA), é caracterizada por um comprometimento das zonas responsáveis pela produção de mineralocorticoides e glicocorticoides, resultando em um déficit de produção basal de cortisol e níveis elevados do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Já a insuficiência adrenal secundária crónica é caracterizada por uma falência da hipófise em secretar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), sendo a doença então caracterizada por baixas produções de ACTH e de cortisol, sem comprometimento na secreção de mineralocorticoides. Em ambos os casos há um prejuízo na produção de andrógenos e precursores androgênicos adrenais, como o DHEA.
[003] O diagnóstico e o tratamento adequados são fundamentais para garantir a qualidade de vida dos pacientes com insuficiência adrenal crónica ou hipocortisolismo.
[004] Pacientes acometidos por essa doença tem uma qualidade de vida reduzida do ponto de vista da saúde, fatores de risco cardiovasculares aumentados, risco de osteoporose, mortalidade aumentada e muitas vezes demoram para começar a receber tratamento por possuírem sinais clínicos muito parecidos com os de outras doenças. Uma complicação grave que pode ocorrer em pacientes que possuem a doença e não estão em tratamento, ou que estão subtratados, é a crise adrenal. A crise adrenal é desencadeada por eventos estressantes ao paciente como, por exemplo, infecções, traumas, cirurgias, desidratação. Em pacientes normais, após um evento de estresse, o sistema responde aumentando a secreção de cortisol. Já em pacientes acometidos pela doença há uma deficiência na secreção do cortisol, e essa deficiência de secreção frente a eventos estressantes culmina na crise adrenal. A crise adrenal, se não tratada rapidamente, pode levar o paciente à morte. [005] O tratamento para a insuficiência adrenal crónica primária é feito pela reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides. Para a insuficiência adrenal crónica secundária o tratamento é feito pela reposição de glicocorticoides apenas. Os glicocorticoides mais utilizados são a hidrocortisona e o acetato de cortisona. A posologia recomendada para pacientes com insuficiência adrenal crónica é de 20-30 mg por dia de hidrocortisona (HC) por via oral, equivalente a 25-37,5 mg de acetato de cortisona (CA), dividido em duas ou três doses, sendo metade ou dois terços da dose total dados pela manhã, logo após o despertar. Outra opção de glicocorticoide é a prednisolona, que possui longa duração. Sua posologia é de 3 a 5 mg por dia, em uma dose apenas ou dividido em duas vezes. O mineralocorticoide utilizado, apenas para os pacientes com doença de Addison, é o fludrocortisona e a posologia é de 0,05-0,2 mg por dia, tomado uma vez pela manhã.
[006] O objetivo do tratamento de reposição de hidrocortisona em pacientes com insuficiência adrenal crónica é otimizar a qualidade de vida desses pacientes e minimizar os efeitos colaterais do tratamento. Isso deve ser feito a partir da adequação das dosagens da medicação em função dos sintomas clínicos do paciente e através da tentativa de mimetizar o ciclo natural de secreção de cortisol, também conhecido como ciclo circadiano. O ciclo circadiano é caracterizado por um aumento de secreção de cortisol durante o dia, principalmente pela influência da luz, e diminuição da secreção do cortisol a noite, para permitir o descanso.
[007] Dentre as opções de drogas disponíveis para o tratamento da insuficiência adrenal crónica há alguns aspectos a serem considerados. Para que o acetato de cortisona se torne biologicamente ativo para ser utilizado no organismo ele primeiramente deve ser metabolizado para cortisol (hidrocortisona) através de uma enzima no fígado. A capacidade dessa enzima pode limitar a quantidade de acetato de cortisona convertida a cortisol, sendo recomendada a utilização da hidrocortisona em si, ao invés do acetato de cortisona.
[008] Já a prednisolona possui tempo de meia-vida biológico muito mais longo que a hidrocortisona e o acetato de cortisona, o que poderia resultar em uma atividade desse glicocorticoide muito maior a noite. O aumento da atividade desse glicocorticoide a noite é desfavorável ao tratamento, uma vez que a concentração dessa droga no organismo deve ficar o mais próximo possível do ciclo circadiano.
[009] A hidrocortisona se apresenta como a droga mais utilizada e indicada para o tratamento da insuficiência adrenal crónica. Porém, ainda que o tratamento com hidrocortisona administrada por via oral reestabeleça os níveis de hormônios adrenais, ele não restaura o biorritmo normal de cortisol, segundo o ciclo circadiano. Estudos apontam que através da medição do nível circulante de cortisol, o tratamento com hidrocortisona por via oral gera no organismo uma dose muito alta de medicação imediatamente após a administração oral e o deixa subtratado em poucas horas após a sua administração.
[010] Além disso, outros estudos apontam que muitos pacientes com insuficiência adrenal primária em tratamento convencional de reposição com glicocorticoides e mineralocorticoides ainda apresentam alguns sintomas como fadiga, náuseas e dor de cabeça. Isso pode ser em decorrência da não possibilidade de imitar o ritmo circadiano natural do cortisol, uma vez que o pico natural começa com o início do movimento rápido dos olhos durante as primeiras horas da manhã e o pico de hidrocortisona pela manhã ocorre algum tempo após o medicamento ter sido ingerido por via oral. Essa insuficiência adrenal transitória logo de manhã é responsável pelos sintomas de fadiga, lassitude, náusea e dor de cabeça, que melhoram de 30-60 minutos após a tomada da medicação.
[011] Além da via oral, existe outra forma de administração da hidrocortisona para os pacientes com insuficiência adrenal crónica, através de uma bomba de insulina contendo o medicamento. Foi realizado um estudo comparando o tratamento com hidrocortisona em pacientes acometidos pela doença de Addison por via oral e por infusão subcutânea contínua da droga. A infusão subcutânea contínua foi realizada através da utilização de uma bomba de insulina. Durante o dia eram liberadas pelo dispositivo no organismo diferentes dosagens de uma solução de hidrocortisona e aos pacientes cabia a tarefa de trocar a solução e o aparato de infusão a cada três dias. Os resultados encontrados no estudo demonstraram que a tecnologia de infusão subcutânea contínua da droga pode reestabelecer o ritmo circadiano de cortisol e normalizar os níveis matutinos de ACTH nos pacientes com doença de Addison, resultado que não é encontrado com o tratamento por via oral. Além disso, o tratamento por via oral resultou em uma alteração substancial no padrão dos metabolitos glicocorticoides e na atividade metabólica enzimática, enquanto a infusão subcutânea contínua restaurou o metabolismo do glicocorticoide próximo a normalidade. O tratamento por infusão subcutânea contínua ainda produziu um biorritmo circadiano do cortisol mais fisiológico e ocasionou mudanças no metabolismo dos glicocorticoides similares ao de uma pessoa saudável.
[012] As vias de administração tradicionais, tanto a oral quanto a infusão subcutânea contínua, possuem várias desvantagens se comparadas a inovação proposta neste documento. Uma das desvantagens é a menor adesão terapêutica. Segundo a organização mundial da saúde a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não é tão positivo quanto o esperado devido à conduta do paciente, por diversos motivos ele não dá continuidade ao tratamento e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.
[013] As doenças crónicas, como a insuficiência adrenal crónica primária e secundária, fazem com que o paciente tenha que tomar ao menos um medicamento, muitas vezes mais de uma vez ao dia, por tempo indeterminado para manter a doença sob controle. O aumento no número de medicamentos ingeridos pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento e os medicamentos utilizados em múltipla dose também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.
[014] Além disso, aproximadamente 50% dos pacientes com doenças crónicas não tomam suas medicações conforme prescritas. A constância na tomada de medicação entre esses pacientes é muito baixa e diminui drasticamente após os primeiros seis meses de terapia. As doenças crónicas são duradouras e podem prejudicar significativamente a qualidade de vida dos que sofrem com elas devido ao potencial de uma alta carga física, emocional e/ou económica. A gestão dessas condições crónicas requer atenção e comprometimento contínuos dos pacientes e a combinação do tratamento de longo prazo com a ausência de sintomas após medicação diminui a adesão ao tratamento nas abordagens medicamentosas tradicionais.
[015] A via oral é a mais passível de falha pois é sempre dependente da participação ativa (ou compliance) do paciente. É comum que os pacientes façam uso correto do medicamento apenas em torno de 5 dias após a consulta com o médico ou quando apresentam sintomas agudos. Entretanto, para se obter todos os benefícios da terapêutica medicamentosa é essencial que o paciente utilize as doses recomendadas nos intervalos de tempo indicados pelo médico. Já na infusão subcutânea há também a necessidade de cooperação do paciente para fazer a troca da solução com a droga, a limpeza do dispositivo e a nova inserção da agulha de duas a três vezes por semana. Além disso, o paciente fica responsável pela correta armazenagem da solução do medicamento que será utilizado, fator muito importante para o sucesso do tratamento. Essa dependência do paciente piora muito a adesão terapêutica e faz com que o tratamento fique comprometido.
[016] A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitas doenças crónicas o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens.
[017] Outra desvantagem no uso por via oral da hidrocortisona está na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita, aumentando os riscos de subdoses ou doses suprafisiológicas, levando os pacientes a uma possível recidiva dos sintomas, comprometendo seu estado geral no tratamento.
[018] Dessa forma, é possível encontrar uma terceira opção conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de hidrocortisona para o tratamento da insuficiência adrenal crónica. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, a fim de tratar a doença, tornar o tratamento independente da tomada de medicação por parte do paciente e tentar reproduzir o ciclo circadiano do cortisol no organismo, melhorando assim seus sintomas clínicos.
[019] Os termos “implante” ou “pellet” referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido de tempo.
[020] Os termos “liberação prolongada”, “liberação lenta” ou “liberação sustentada” dizem respeito à forma de liberação do fármaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período de tempo estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.
[021] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e que sua erosão através do tempo ocorre concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.
[022] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de tempo de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e também dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.
[023] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes reabsorvíveis, o documento US4957119 ( Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptivo por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptiva, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.
[024] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.
[025] O segundo registro de número US9980850 ( Bioerodible contraceptive implant and methods of use ΐ bGboή descreve um implante contraceptivo bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. O sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptivo por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.
[026] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.
[027] Observando as deficiências e problemas pré-existentes nos tratamentos convencionais da insuficiência adrenal crónica ou hipocortisolismo, o presente invento tem em vista tratar a patologia, melhorar os sintomas clínicos dos pacientes e tentar reproduzir o ritmo circadiano por meio de um implante subcutâneo reabsorvível, com liberação sustentada da substância ativa, capaz de liberar a droga diretamente na corrente sanguínea a fim de evitar a metabolização hepática. Outra vantagem do presente invento é a melhora da adesão terapêutica dos pacientes, uma vez que eles não precisam lembrar de utilizar os medicamentos periodicamente. Além disso, ao final do tratamento com os implantes, não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.
Descrição das figuras
[028] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:
[029] Figura 1 - Representação da estrutura química da substância hidrocortisona;
[030] Figura 2 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível de hidrocortisona;
[031] Figura 3 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível de hidrocortisona;
[032] Figura 4 - Gráfico de cortisol salivar de pacientes em tratamento com implantes de hidrocortisona. Descrição detalhada da invenção
[033] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável de hidrocortisona em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para o tratamento da insuficiência adrenal crónica.
[034] A “substância ativa”, “ativo” ou “droga” se refere à substância hidrocortisona, que possui a estrutura química demonstrada na figura 1.
[035] O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas a hidrocortisona, mas é preferencialmente formado por partículas de hidrocortisona dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de hidrocortisona presente no implante pode variar de 5 a 250 mg por implante e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao seu peso. De preferência deve ter de 40 a 200 mg e de 2 a 10% de polímero biodegradável em proporção ao peso.
[036] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático),
Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera. [037] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção intradérmica, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantenham a área superficial ao longo do tempo.
[038] Sendo assim, o implante desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico, em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25 mm e o diâmetro de 1 a 6 mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1 ) é demonstrado na figura 2.
[039] A fabricação do implante de hidrocortisona pode ser feita a partir da adição de 5 a 250 mg da droga na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da hidrocortisona, havendo a formação de uma mistura homogénea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da hidrocortisona, ela ficará dispersa na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogénea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1) ou outro formato desejado.
[040] Outra forma possível de fabricação do implante de hidrocortisona é a partir da mistura de 5 a 250 mg da droga e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso dessa droga, em suas formas secas, em pó. A droga e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.
[041] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.
[042] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1). Na sequência há o envase e a esterilização do implante de hidrocortisona. Sua esterilização pode ser feita por calor ou por raios gama. A esterilização é feita preferencialmente por calor, em estufa a 90°C, por 1 hora. [043] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L- lático.
[044] Ainda outra opção de implante para tratamento da insuficiência adrenal crónica são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 3) possuem um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 5 a 250 mg de hidrocortisona, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.
[045] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica da mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.
[046] A liberação da droga nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.
[047] O tratamento para insuficiência adrenal crónica utilizando os implantes de hidrocortisona deve ser definido conforme a gravidade dos sintomas e quadro clínico do paciente. A produção de cortisol em pacientes normais, não acometidos pela doença, é de aproximadamente 8,7 a 12,2 mg por dia. Já o implante possui liberação de 0,6 a 1 ,2 mg de hidrocortisona por dia, dependendo da quantidade de droga presente nele. O tratamento com os implantes atua como uma produção paralela de liberação sustentada da hidrocortisona, uma vez que pacientes com insuficiência adrenal crónica possuem produção endógena de cortisol, apenas mais baixa que pacientes normais. Na prática, com a utilização de 3-5 implantes de hidrocortisona, com liberação entre 1,8 e 6,0 mg de hidrocortisona ao dia, há uma melhora expressiva no quadro clínico e na qualidade de vida do paciente.
[048] Entretanto, para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o médico avalie o quadro clínico desse paciente, utilize seus exames laboratoriais como suporte para tomada de decisão da dosagem e a partir da liberação diária de hidrocortisona pelos implantes comece a suplementação com doses parciais, abaixo da produção máxima possível, para monitorar a remissão dos sintomas e evolução do quadro clínico do paciente. Após essa primeira avaliação a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais, se houver necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.
[049] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz no tratamento da insuficiência adrenal crónica ou hipocortisolismo, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. Cabe salientar que pacientes acometidos por patologias crónicas muitas vezes descontinuam o tratamento quando percebem a reversão dos sintomas ou quando sentem algum desconforto devido a efeitos colaterais ou reações adversas, ficando mais suscetíveis a um agravamento de seu quadro clínico. Sendo assim, a utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia.
[050] Além disso, o invento disponibiliza aos pacientes com insuficiência adrenal crónica uma terapêutica com doses constantes e estáveis, de liberação contínua do princípio ativo. A manutenção da dose de forma constante permite uma regulação mais parecida com o ritmo circadiano de cortisol endógeno e não bloqueia a atividade remanescente funcional das glândulas adrenais, mantendo a produção fisiológica ainda existente.
[051] Outro benefício desse invento é que a liberação da droga através dos implantes ocorre diretamente na corrente sanguínea, o que torna sua ação muito mais eficiente e evita uma metabolização hepática da droga.
[052] Outra vantagem do invento está no tipo e forma como o implante é apresentado, biodegradável e reabsorvível, não sendo necessária sua retirada após o período de tratamento, visto que não deixa resíduos nos tecidos.
[053] Foi realizado um estudo para avaliar a eficácia da utilização dos implantes de hidrocortisona aqui descritos para o tratamento da insuficiência adrenal crónica. Foram selecionados cinco pacientes acometidos pela doença. Dentre os principais sintomas relatados por esses pacientes estão: cansaço excessivo, baixa energia, aumento de peso, retenção hídrica, fadiga mental, insónia, apetência por doces, imunidade diminuída, aumento da sensibilidade dolorosa, ansiedade, depressão e dificuldade em lidar com situações de stress. [054] As amostras de saliva desses pacientes foram coletadas para determinação dos níveis de cortisol basal (T0) pela manhã e a diminuição dos níveis de cortisol ao longo de 24 horas. Os níveis de cortisol encontrados em indivíduos normais, que não possuem a patologia, são de 13,1 a 23,5 nmol/L de manhã, de 3,0 a 8,0 nmol/L a tarde e de 1 ,0 a 2,9 nmol/L a noite.
[055] Os resultados obtidos para o cortisol salivar basal (T0) nesses pacientes foram de 8,86 ± 0,89 nmol/L pela manhã, 5,42 ± 0,44 nmol/L a tarde e 3,5 ± 0,57 a noite. Esses resultados evidenciam a diminuição significativa dos níveis de cortisol secretados pelas adrenais ao longo do dia e consequente comprometimento da responsividade do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenais, característicos nesta patologia.
[056] Para avaliar a resposta ao tratamento com os implantes a posologia utilizada foi de três implantes de hidrocortisona com 100 mg cada, inseridos na camada de gordura no dorso dos pacientes.
[057] Após a inserção dos implantes foram realizadas novas coletas de saliva de manhã, de tarde e à noite: 24 horas após a implantação (T1), cinco dias após a implantação (T5), dezessete dias após a implantação (T17) e noventa dias após a implantação (T90) para determinação dos níveis de cortisol.
[058] Através da análise dos dados obtidos a partir do cortisol salivar dos pacientes pode-se observar que todos apresentaram um aumento expressivo dos níveis de cortisol no tempo T1, atingindo um pico máximo de liberação no tempo T5 e a manutenção dos níveis de cortisol dentro dos valores de referência esperados após o tempo T17. Após 90 dias (T90) os níveis foram mantidos dentro da normalidade fisiológica. Esse comportamento está ilustrado no gráfico da figura 4.
[059] É possível concluir a partir desse estudo que o implante desenvolvido atende os propósitos do tratamento para a insuficiência adrenal crónica, uma vez que foi mantida uma liberação contínua da droga pelo período mínimo proposto de 90 dias, houve a recuperação dos níveis fisiológicos normais de cortisol ao longo das 24 horas, houve a recuperação do ritmo circadiano nos pacientes e grande remissão dos sintomas adversos da doença previamente relatados.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, CARACTERIZADO por o implante biodegradável de hidrocortisona permanecer em matriz polimérica, havendo na constituição do implante biodegradável a quantidade de 5 a 250 mg de hidrocortisona dispersas homogeneamente na mencionada matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível, sendo a composição da matriz polimérica de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao peso da hidrocortisona;
2. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO
COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA
FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o polímero biodegradável ser o Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural, goma sintética e cera;
3. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO
COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA
FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, de acordo com as reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por a forma geométrica do implante (1) adotar o padrão cilíndrico, em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25 mm e o diâmetro de 1 a 6 mm;
4. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO
COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA
FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, CARACTERIZADO por a fabricação do implante de hidrocortisona ser feita a partir da adição de 5 a 250 mg da droga na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga para a formação da mistura homogénea, ocorrendo a secagem da solução e posterior moldagem para o formato do implante (1);
5. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO
COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA
FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, de acordo com as reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO por a outra forma de fabricação do implante de hidrocortisona partir com a mistura de 5 a 250 mg da droga e da matriz polimérica biodegradável na proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga em suas formas secas, em pó, ocorrendo a adição da droga e da matriz polimérica em um recipiente até a mistura ser homogeneizada, havendo, na sequência, a inserção da mistura em um molde para ser realizada a moldagem por compressão perante força mecânica, gerando a compressão das partículas e consequente moldagem do implante no formato (1), ocorrendo, finalmente, o envase e a esterilização do implante de hidrocortisona por calor, em estufa a 90°C, por 1 hora;
6. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, de acordo com as reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO por o implante biodegradável possuir uma membrana polimérica de revestimento bioabsorvível para a passagem do ativo, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm na superfície total do implante incluindo as bordas, apenas na superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento, sendo o referido revestimento formado por poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L-lático;
7. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, CARACTERIZADO por o implante ser apresentado na forma não biodegradável ou não bioerodível (2), possuindo um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 5 a 250 mg de hidrocortisona, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2);
8. “IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÓNICA OU HIPOCORTISOLISMO”, de acordo com as reivindicação 7, CARACTERIZADO por o material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante não biodegradável ser o silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno e dimetilpolisiloxano, possuindo a mencionada membrana a espessura de 0,2 até 1 mm e ocorrendo a inserção da hidrocortisona após sua moldagem, formando o núcleo central (2.1) do implante (2).
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