CN101754966A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有下式(I)的化合物或其药用盐，其中A和B各自为苯基；D和E各自为含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳族环；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；本发明还涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方法。本发明还披露了含有所述化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
Description
对相关申请的交叉参考
本申请要求2007年5月17日提交的美国临时申请60/938,534的优先权。
技术领域
本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物以及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技术
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。
单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文也称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。
选择性抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物是期望的。具体而言，可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV NS5A蛋白描述在例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.Virology 2001，284，1-12和Park，K.-J.；Choi，S.-H，J.Biological Chemistry 2003中。
发明内容
在第一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐：
其中
A和B各自为苯基；
D和E各自为含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳族环；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；
R1和R2独立选自氢和R3-C(O)-；以及
每个R3独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
在第一个方面的第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐，其中D和E中的一个是咪唑。
在第一个方面的第二个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐，其中D和E中的至少一个选自吡唑、三唑和噁二唑。
在第一个方面的第三个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R3选自烷氧基和芳基烷基。
在第二个方面，本发明提供了式(II)化合物或其药用盐：
其中
D和E各自为含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳族环；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；
R1和R2独立选自氢和R3-C(O)-；以及
每个R3独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
在第三个方面，本发明提供了式(III)化合物或其药用盐：
其中
D和E各自为含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳族环；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；以及条件是D和E这两者各自通过碳原子被取代；
R1和R2独立选自氢和R3-C(O)-；以及
每个R3独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
在第三个方面的第一个实施方案中，本发明提供了式(III)化合物或其药用盐，其中
D和E独立选自咪唑、吡唑、三唑和噁二唑；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；以及条件是D和E这两者各自通过碳原子被取代；以及
R3选自烷氧基和芳基烷基。
在第四个方面，本发明提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐以及药用载体。在第四个方面的第一个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。在第四个方面的第二个实施方案中，所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第四个方面的第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的(pegylated)干扰素α、同感干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ(lymphoblastiod interferon tau)。
在第四个方面的第四个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、药用载体以及一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
在第四个方面的第五个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、药用载体以及一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCV metalloprotease)、HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCV polymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCV NS4B protein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV assembly)、HCV释出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)和IMPDH。
在第五个方面，本发明提供了治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。在第五个方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在给药式(I)化合物或其药用盐之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。在第五个方面的第二个实施方案中，所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第五个方面的第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
在第六个方面，本发明提供了治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐以及在给药式(I)化合物或其药用盐之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
在第七个方面，本发明提供了治疗患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐以及在给药式(I)化合物或其药用盐之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
本发明的其它方面可包括本申请所述实施方案的合适组合。
其它方面和实施方案可参见本申请提供的说明书。
本发明的说明书应该被解释为与化学键的法则和原理一致。在一些情况下，可能需要的是，为了在任何给定的位置适应取代基而除去氢原子。
应该理解的是，本发明所包括的化合物是就用作药物而言适宜稳定的那些化合物。
应该理解的是，在分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于在该分子中其它位置的该取代基或变量的定义。例如，当u为2时，两个R1基团中的每个可以相同或不同。
将本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献完整引入本申请作为参考。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。
在本说明书中使用的以下术语具有下面指明的意义。
除非上下文明显指明，本申请使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数形式。
除非另有说明，本发明中的所有芳基、环烷基和杂环基可如在它们的分别定义中所各自描述的那样被取代。例如，芳基烷基中的芳基部分可如在术语“芳基”的定义中所述的那样被取代。
本申请使用的术语“烯基”是指具有两个至六个碳原子的含有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。
本申请使用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烯基。
本申请使用的术语“烯基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烯基氧基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷氧基烷基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基羰基取代的烷基。
本申请使用的术语“烷基”是指从含有一个至六个碳原子的直链或支链的饱和烃衍生的基团。
本申请使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷基羰基取代的烷基。
本申请使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷基羰基。
本申请使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的烷基。
本申请使用的术语“芳基”是指苯基或其中一个或两个环是苯基的二环稠合环系。二环稠合环系由与四至六元芳族或非芳族碳环稠合的苯基构成。本发明的芳基可通过基团中的任何可取代的碳原子与母体分子部分相连。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明的芳基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中所述芳基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，以及其中所述第二个芳基、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述杂环基、所述杂环基烷基中的杂环基部分和所述杂环基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“芳基烯基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烯基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳基烷氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基烷氧基烷基。
本申请使用的术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基烷氧基。
本申请使用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烷基。所述芳基烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷基羰基氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中所述杂环基任选进一步被一个或两个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本申请使用的术语“芳基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基烷基。
本申请使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“芳基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“芳基氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳基氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“芳基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的芳基氧基。
本申请使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的芳基。
本申请使用的术语“Cap”和“cap”是指位于式(I)化合物中的吡咯烷环的氮原子上的基团。应该理解的是，“Cap”或“cap”也可以是指以下试剂，所述试剂为形成式(I)化合物中的最终“cap”的前体，并且用作反应中的原料之一以将基团附加到吡咯烷的氮上，由此得到最终产物即含有官能化的吡咯烷的化合物，所述官能化的吡咯烷将存在于式(I)化合物中。
本申请使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本申请使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“环烯基”是指具有三个至十四个碳原子和0个杂原子的非芳族的部分不饱和的单环、二环或三环环系。环烯基的代表性实例包括但不限于环己烯基、八氢萘基和降冰片烯基(norbornylenyl)。
本申请使用的术语“环烷基”是指具有三个至七个碳原子和0个杂原子的饱和的单环烃环系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本发明的环烷基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRxRy，其中所述芳基和所述杂环基任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。
本申请使用的术语“(环烷基)烯基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烯基。
本申请使用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烷基。
本申请使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的环烷基。
本申请使用的术语“环烷基氧基烷基”是指被一个、两个或三个环烷基氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的环烷基。
本申请使用的术语“甲酰基”是指-CHO。
本申请使用的术语“卤代(halo)”和“卤素(halogen)”是指F、Cl、Br或I。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的卤代烷基。
本申请使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的卤代烷氧基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
本申请使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立选自氮、氧和硫的杂原子的四元、五元、六元或七元环。所述四元环具有0个双键，所述五元环具有0个至二个双键，以及所述六元环和所述七元环具有0个至三个双键。术语“杂环基”还包括二环基团，其中杂环基环与苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一个单环杂环基稠合。本发明的杂环基可通过所述基团中的碳原子或氮原子与母体分子部分相连。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和硫吗啉基。本发明的杂环基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中所述芳基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，以及其中所述芳基、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述第二个杂环基、所述杂环基烷基中的杂环基部分和所述杂环基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“杂环基烯基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烯基。
本申请使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基烷氧基。
本申请使用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基。所述杂环基烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个独立选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中所述芳基任选进一步被一个或两个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本申请使用的术语“杂环基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基烷基。
本申请使用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基氧基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基氧基取代的烷基。
本申请使用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基氧基。
本申请使用的术语“羟基”是指-OH。
本申请使用的术语“羟基烷基”是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。
本申请使用的术语“羟基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的羟基烷基。
本申请使用的术语“硝基”是指-NO2。
本申请使用的术语“-NRcRd”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Rc和Rd。Rc和Rd独立选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，以及其中所述芳基烷基中的烷基部分、所述芳基烷基羰基中的烷基部分、所述杂环基烷基中的烷基部分和所述杂环基烷基羰基中的烷基部分任选进一步被一个-NReRf基团取代，以及其中所述芳基、所述芳基烷氧基羰基中的芳基部分、所述芳基烷基中的芳基部分、所述芳基烷基羰基中的芳基部分、所述芳基羰基中的芳基部分、所述芳基氧基羰基中的芳基部分、所述芳基磺酰基中的芳基部分、所述杂环基、所述杂环基烷氧基羰基中的杂环基部分、所述杂环基烷基中的杂环基部分、所述杂环基烷基羰基中的杂环基部分、所述杂环基羰基中的杂环基部分和所述杂环基氧基羰基中的杂环基部分任选进一步被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“(NRcRd)烯基”是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烯基。
本申请使用的术语“(NRcRd)烷基”是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烷基。所述(NRcRd)烷基中的烷基部分任选进一步被一个或两个选自以下的额外基团取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、杂环基、杂环基羰基、羟基和(NReRf)羰基；其中所述杂环基任选进一步被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本申请使用的术语“(NRcRd)羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的-NRcRd基团。
本申请使用的术语“-NReRf”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Re和Rf。Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
本申请使用的术语“(NReRf)烷基”是指被一个、两个或三个-NReRf基团取代的烷基。
本申请使用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的(NReRf)烷基。
本申请使用的术语“(NReRf)羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的-NReRf基团。
本申请使用的术语“(NReRf)磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的-NReRf基团。
本申请使用的术语“-NRxRy”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团即Rx和Ry。Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基。
本申请使用的术语“(NRxRy)烷基”是指被一个、两个或三个-NRxRy基团取代的烷基。
本申请使用的术语“(NRxRy)羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的-NRxRy基团。
本申请使用的术语“氧代”是指＝O。
本申请使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
在本发明的化合物中存在不对称中心。这些中心通过符号“R”或“S”来指定，这取决于手性碳原子上的取代基的构型。应该理解的是，本发明包括所有立体化学异构形式或其混合物，所述立体化学异构形式或其混合物具有抑制NS5A的能力。化合物的单独立体异构体可从含有手性中心的市售原料来合成制备，或如下制备：制备对映异构产物的混合物，接着进行分离(例如转化为非对映异构体的混合物，接着进行分离、重结晶或色谱技术，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)。具有具体立体化学的起始化合物要么是市售的，要么是可通过本领域已知的技术来制备和拆分的。
本发明的某些化合物还可按不同的稳定构象形式存在，这些形式是可分离的。由于围绕不对称单键的受限旋转(例如因为位阻或环张力)而导致的扭转不对称(torsional asymmetry)可使不同的构象异构体得以分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
术语“本发明的化合物”以及等效表达方式意在包括式(I)化合物以及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，当提及中间体时意在包括其盐。
本发明的化合物可按药用盐的形式存在。本申请使用的术语“药用盐”表示本发明化合物的盐形式或两性离子形式，这些形式是水溶性或水可分散性的或是油溶性或油可分散性的，这些形式在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，并且这些形式就其预期的用途而言是有效的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或可通过使合适的氮原子与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸)。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间如下制备：使羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或使羧基与氨、有机伯胺、有机仲胺或有机叔胺反应。药用盐中的阳离子包括锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和铝离子以及无毒的季胺阳离子如铵根离子、四甲基铵根离子、四乙基铵根离子、甲胺季胺阳离子、二甲胺季胺阳离子、三乙胺季胺阳离子、三乙胺季胺阳离子、二乙胺季胺阳离子、乙胺季胺阳离子、三丁胺季胺阳离子、吡啶季胺阳离子、N，N-二甲基苯胺季胺阳离子、N-甲基哌啶季胺阳离子、N-甲基吗啉季胺阳离子、二环己胺季胺阳离子、普鲁卡因(procaine)季胺阳离子、二苄胺季胺阳离子、N，N-二苄基苯乙胺季胺阳离子和N，N’-二苄基乙二胺季胺阳离子。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当治疗有效量的式(I)化合物及其药用盐可按化学物质原形式(rawchemical)给药而用于治疗时，其可按药物组合物的形式提供活性成分。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。本申请使用的术语“治疗有效量”是指各种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处(例如病毒载量的持续减少)。所述术语当用于单独给药的一种活性成分时是指所述成分的单独量。所述术语当用于组合时是指引起治疗效果的各活性成分的组合量而不论是组合给药、连续给药或同时给药。式(I)化合物及其药用盐如上文所述。载体、稀释剂或赋形剂就与制剂中的其它成分相容而言必须是可接受的，并且就其接受者而言必须是没有害处的。本发明的另一个方面还提供了制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请使用的术语“药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称，并且就其预期的用途而言是有效的。
药物制剂可按单位剂量形式提供，其在每单位剂量中含有预定量的活性成分。本发明化合物的以下剂量水平即约0.01至约250毫克/千克体重(“mg/kg”)/日优选约0.05至约100mg/kg体重/日在对HCV介导的疾病进行预防和治疗的单一疗法中是典型的。通常，本发明的药物组合物可每日给药约1至约5次，或可选择地，可按连续输注的形式给药。上述给药可用作慢性疗法或急性疗法。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量将基于以下因素而变化：所治疗的病症、所述病症的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗的持续时间以及患者的年龄、性别、体重和状态。优选的单位剂量制剂是这样的单位剂量制剂，所述制剂含有本申请上文所述的日剂量或亚日剂量或其适当分数的活性成分。一般而言，治疗开始于基本上小于化合物最佳剂量的小剂量。此后，剂量以小的增幅增加，直到实现对病情的最佳效果。一般而言，化合物以如下的浓度水平给药是最期望的，所述水平通常可提供有效的抗病毒结果而不引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明的组合物包含本发明的化合物和一种或多种额外的治疗药物或预防药物的组合时，所述化合物和所述额外的药物通常都以如下的剂量水平存在，所述剂量水平为单一疗法给药方案中所通常给药的剂量的约10至150％，更优选为约10至80％。
可对药物制剂进行调整以通过任何适当的途径来给药，所述途径为例如口服(包括口腔或舌下)途径、直肠途径、经鼻途径、局部(包括口腔、舌下或透皮)途径、阴道途径或肠胃外(包括皮下注射或输注、皮内注射或输注、肌内注射或输注、关节内注射或输注、滑膜内注射或输注、胸骨内注射或输注、鞘内注射或输注、病灶内注射或输注、静脉内注射或输注或皮内注射或输注)途径。所述制剂可通过药学领域已知的任何方法来制备，所述方法为例如将活性成分与载体或赋形剂混合。口服给药或注射给药是优选的。
针对口服给药而调整的药物制剂可按以下形式提供：离散的单位形式(如胶囊剂或片剂)；粉末剂或颗粒剂；在含水或不含水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂(foam)或搅打剂(whip)；或水包油型液态乳剂或油包水型乳剂。
例如，就以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药而言，可将活性药物组分与口服的无毒的药用惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶壳中。可将助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂如下配制：例如制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质以及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液延迟剂(solution retardant)(如石蜡)、吸收促进剂(如季胺盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可与粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液一起湿法制粒，然后挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理，结果是不完全成形的预压片破裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来对颗粒进行润滑以防止与片剂成形模粘连。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物也可与自由流动的惰性载体组合，并在不经历制粒或预压步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明的或不透明的保护性包衣，所述包衣由以下包衣层构成：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的媒介物来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通过将颗粒物质用聚合物、蜡等包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
式(I)化合物及其药用盐也可按脂质体递送系统的形式给药，所述脂质体递送系统为例如小单层脂囊(small unilamellar vesicle)、大单层脂囊(largeunilamellar vesicle)和多层脂囊(multilamellar vesicle)。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱来形成。
式(I)化合物及其药用盐也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酸酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟基乙基天冬氨酸酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine substituted with palitoylresidue)。此外，化合物可与可用于实现药物的控制释放的一类生物可降解的聚合物偶联，这类聚合物为例如聚乳酸、聚ξ-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或水凝胶的两亲性嵌段共聚物。
针对透皮给药而调整的药物制剂可按离散的贴剂形式存在，其意在与接受者的表皮紧密接触且保持延长的时段。例如，如Pharmaceutical Research1986，3(6)，318中所一般描述，活性成分可通过离子电渗法(iontophoresis)从贴剂中递送。
可将针对局部给药而调整的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗液、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
就治疗眼部或其它外部组织如口和皮肤而言，制剂优选以软膏剂或乳膏剂的形式施用。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或水可混溶性软膏剂基质一起使用。可选择地，可将活性成分与水包油型乳膏剂基质或油包水型基质一起配制成乳膏剂。
进行调整以适于局部给药至眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体尤其是含水溶剂中。
进行调整以适于在口中局部给药的药物制剂包括锭剂、含锭剂(pastille)和口腔洗剂。
进行调整以适于直肠给药的药物制剂可按栓剂或灌肠剂的形式提供。
进行调整以适于鼻部给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒度范围为例如20至500微米的一系列粉末，其按照吸入的方式来给药，即从接近鼻的装有粉末的容器中经由鼻道而快速吸入。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的含水溶液或油溶液。
进行调整以适于吸入给药的药物制剂包括微细颗粒的粉尘或气雾，其可通过各种类型的计量剂量的加压的气雾器、喷雾器或吸入器来产生。
进行调整以适于阴道给药的药物制剂可按阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。
进行调整以适于肠胃外给药的药物制剂包括：含水和不含水的无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与所预期接受者的血液等渗的溶质；和含水和不含水的无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量容器或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并可在冷冻干燥的(冻干的)状态下贮存，其恰恰在使用前仅需要加入无菌液态载体例如注射用水。现用现配的注射溶液剂和混悬剂可从无菌粉末、颗粒或片剂来制备。
应该理解的是，除了上文具体提及的成分之外，在已考虑到所涉及制剂的类型的情况下，所述制剂还可包括本领域中的其它常规物质，例如适于口服给药的那些制剂可包括矫味剂。
术语“患者”既包括人类也包括其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中预防所述疾病、障碍和/或病症；(ii)抑制所述疾病、障碍和/或病症，即阻止其发展；以及(iii)减轻所述疾病、障碍和/或病症，即引起所述疾病、障碍和/或病症的消退。
本发明的化合物也可与环孢菌素例如环孢菌素A一起给药。已在临床试验中显示出环孢菌素A具有抗HCV活性(Hepatology 2003，38，1282、Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42和J.Gastroenterol.2003，38，567)。
下表1列出了可与本发明的化合物一起给药的化合物的一些示例性实例。本发明的化合物可在组合疗法中与其它具有抗HCV活性的化合物同时给药或分开给药，或通过将各化合物组合成组合物来给药。
表1
| 商品名 | 生理学类别 | 抑制剂或靶标的类型 | 来源公司 |
| NIM811 | 亲环蛋白(cyclophilin)抑制剂 | Novartis | |
| Zadaxin | 免疫调节剂 | Sciclone | |
| Suvus | 亚甲蓝 | Bioenvision | |
| Actilon(CPG10101) | TLR9激动剂 | Coley | |
| 商品名 | 生理学类别 | 抑制剂或靶标的类型 | 来源公司 |
| Batabulin(T67) | 抗癌 | β-微管蛋白抑制剂 | Tularik Inc.，South SanFrancisco，CA |
| ISIS 14803 | 抗病毒 | 反义 | ISIS Pharmaceuticals Inc，Carlsbad，CA/ElanPhamaceuticals Inc.，New York，NY |
| Summetrel | 抗病毒 | 抗病毒 | Endo Pharmaceuticals HoldingsInc.，Chadds Ford，PA |
| GS-9132(ACH-806) | 抗病毒 | HCV抑制剂 | Achillion/Gilead |
| 来自WO2005/047288(2005年5月26日)的吡唑并嘧啶化合物和盐 | 抗病毒 | HCV抑制剂 | Arrow Therapeutics Ltd. |
| 商品名 | 生理学类别 | 抑制剂或靶标的类型 | 来源公司 |
| Levovirin | 抗病毒 | IMPDH抑制剂 | Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA |
| Merimepodib(VX-497) | 抗病毒 | IMPDH抑制剂 | Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA |
| XTL-6865(XTL-002) | 抗病毒 | 单克隆抗体 | XTL Biopharmaceuticals Ltd.，Rehovot，Isreal |
| Telaprevir(VX-950，LY-570310) | 抗病毒 | NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/Eli Lilly andCo.Inc.，Indianapolis，IN |
| HCV-796 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Wyeth/Viropharma |
| NM-283 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Idenix/Novartis |
| GL-59728 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Gene Labs/Novartis |
| GL-60667 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Gene Labs/Novartis |
| 2’C MeA | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Gilead |
| PSI 6130 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Roche |
| R1626 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Roche |
| 2’C甲基腺苷 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Merck |
| JTK-003 | 抗病毒 | RdRp抑制剂 | Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan |
| Levovirin | 抗病毒 | 利巴韦林 | ICN Pharmaceuticals，CostaMesa，CA |
| Ribavirin | 抗病毒 | 利巴韦林 | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| Viramidine | 抗病毒 | 利巴韦林前药 | Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA |
| Hcptazyme | 抗病毒 | 核酶 | Ribozyme Pharmaceuticals Inc.，Boulde r，CO |
| BILN-2061 | 抗病毒 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | BoehringerIngelheim PharmaKG，Ingelheim，Germany |
| SCH 503034 | 抗病毒 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Schering Plough |
| 商品名 | 生理学类别 | 抑制剂或靶标的类型 | 来源公司 |
| Zadazim | 免疫调节剂 | 免疫调节剂 | SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA |
| Ceplene | 免疫调节剂 | 免疫调节剂 | Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA |
| CellCept | 免疫抑制剂 | HCV IgG免疫抑制剂 | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| Civacir | 免疫抑制剂 | HCV IgG免疫抑制剂 | Nabi Biopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL |
| Albuferon-α | 干扰素 | 白蛋白IFN-α2b | Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD |
| 商品名 | 生理学类别 | 抑制剂或靶标的类型 | 来源公司 |
| InfergenA | 干扰素 | IFN干扰素α-1(IFN alfacon-1) | InterMune Pharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA |
| Omega IFN | 干扰素 | IFN-ω | Intarcia Therapeutics |
| IFN-β和EMZ701 | 干扰素 | IFN-β和EMZ701 | Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada |
| Rebif | 干扰素 | IFN-β1a | Serono，Geneva，Switzerland |
| RoferonA | 干扰素 | IFN-α2a | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| IntronA | 干扰素 | IFN-α2b | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| Intron A和Zadaxin | 干扰素 | IFN-α2b/α1-胸腺素 | RegeneRx BiopharmiceuticalsInc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc，SanMateo，CA |
| Rebetron | 干扰素 | IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| Actimmune | 干扰素 | INF-γ | InterMune Inc.，B risbane，CA |
| 干扰素-β | 干扰素 | 干扰素-β-1a | Serono |
| Multiferon | 干扰素 | 长效IFN | Viragen/Valentis |
| 商品名 | 生理学类别 | 抑制剂或靶标的类型 | 来源公司 |
| Wellferon | 干扰素 | 成淋巴细胞样(lymphoblastoid)IFN-αn1 | GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK |
| Omniferon | 干扰素 | 天然IFN-α | Viragen Inc.，Plantation，FL |
| Pegasys | 干扰素 | PEG化的IFN-α2a | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| Pegasys和Ceplene | 干扰素 | PEG化的IFN-α2a/免疫调节剂 | Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA |
| Pegasys和Ribavirin | 干扰素 | PEG化的IFN-α2a/利巴韦林 | F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland |
| PEG-Intron | 干扰素 | PEG化的IFN-α2b | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| PEG-Intron/Ribavirin | 干扰素 | PEG化的IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ |
| IP-501 | 肝保护 | 抗纤维化 | Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA |
| IDN-6556 | 肝保护 | 胱天蛋白酶(caspase)抑制剂 | Idun Pharmaceuticals Inc。，SanDiego，CA |
本发明的化合物也可用作实验室试剂。所述化合物在提供以下研究工具中是有帮助的，这些研究工具用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和进行结构生物学研究以进一步提高对HCV疾病机理的认识。此外，本发明的化合物可例如通过竞争性抑制作用而用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本发明的化合物也可用于处理或预防物质的病毒污染，因此降低了与这些物质(例如血液、组织、手术器械和手术外衣、实验室仪器和实验室外衣以及血液采集装置和物质或输血装置和物质)发生接触的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险。
当具有式(I)的化合物通过合成性过程或通过代谢性过程(包括发生在人类或动物体内(在体内)的那些代谢性过程或发生在体外的过程)来制备时，本发明旨在包括具有式(I)的化合物。
具体实施方式
在本申请中(尤其包括在以下示例性实施例中)使用的缩写是本领域技术人员公知的。所使用的一些缩写如下：TEA和NEt3表示三乙胺；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；THF表示四氢呋喃；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
六氟磷酸盐；Et表示乙基；Boc或BOC表示叔丁氧基羰基；Me表示甲基；EtOH表示乙醇；DMSO表示二甲基亚砜；MeOH表示甲醇；MeLi表示甲基锂；tBuLi或tert-BuLi表示叔丁基锂；TFA表示三氟乙酸；Et2O表示乙醚；Ph表示苯基；OAc表示乙酸盐或乙酸酯；DME表示1，2-二甲氧基乙烷；DEPBT表示3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮；iPr2EtN或DIPEA表示二异丙基乙胺；EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；DBU表示1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；t-Bu表示叔丁基；以及HMDS表示六甲基二甲硅烷基氮烷(hexamethyldisilazide)。
现结合某些实施方案来描述本发明，所述实施方案不是旨在限制本发明的范围。相反地，本发明涵盖可包括在权利要求书的范围内的所有可选择形式、变化形式和等价形式。由此，以下实施例(包括具体的实施方案)将阐述本发明的一种实践，其中应该理解的是，所述实施例出于阐述某些实施方案的目的，并且呈现这些实施例以提供这样的内容，其被相信是最有用的并且是有关本发明操作和概念方面的容易理解的描述。
原料可得自商业来源或通过本领域技术人员已知的充分建立的文献方法来制备。
实施例
中间体4的制备：(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：在0℃向4-溴苯基乙炔(1)(0.917g，5.06mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加乙基溴化镁溶液(浓度为3M的THF溶液，1.8mL，5.4mmol)。10分钟后，移开冷却浴，将混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物再冷却至0℃，然后加到N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸N’-甲氧基-N’-甲基酰胺[N-(tert-butoxycarbonyl)-L-proline-N’-methoxy-N’-methylamide](2)(0.970g，3.76mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl淬灭。混合物用乙酸乙酯/H2O稀释，然后分离各层。水相用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，残余物经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到中间体(3)，其为奶油色固体(1.26g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.73(m，2H)，4.26-4.32(m，1H)，3.39-3.49(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，1.81-2.00(m，3H)，1.36，1.31(s，9H，比例为2∶3的旋转异构体)。LCMS：针对C18H20BrNO3的分析计算值为377；观测值为278(M+H-Boc)+。
步骤2：将(S)-2-(3-(4-溴苯基)丙炔酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3)(0.759g，2.01mmol)和水合肼(浓度为55％w/w的水溶液，0.19mL，2.15mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在80℃加热16小时。然后除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/H2O分配。水相用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，得到中间体(4)，其为无色泡沫(0.812g，定量；1H NMR显示存在残余的乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，0.4H)，12.8(s，0.6H)，7.54-7.73(m，4H)，6.50(s，1H)，4.8(m，1H)，3.50(宽单峰，1H)，2.17(宽单峰，1H)，1.84-1.88(m，3H)，1.38，1.18(s，9H，比例为2∶3的旋转异构体)。LCMS：针对C18H22BrN3O2的分析计算值为391；观测值为392(M+H)+。
中间体8的制备：(S)-2-(5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
步骤1：向((4-碘苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷(5)(2.07g，6.23mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中加入K2CO3(8.0g，57.9mmol)，然后将反应混合物搅拌48小时。然后真空除去挥发物，将残余物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×)反萃取。对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，在-20℃使残余物在己烷中结晶(收集两批)，得到1-乙炔基-4-碘苯(6)，其为无色固体(0.92g，64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(表现为d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(表现为d，J＝8.5Hz，2H)，1.54(s，1H)。
步骤2：在-78℃向1-乙炔基-4-碘苯6(0.908g，3.98mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入乙基溴化镁(浓度为3M的乙醚溶液，1.39mL，4.18mmol)。10分钟后，移开冷却浴，将溶液在室温搅拌1小时。然后将反应混合物再冷却至0℃，加到N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸N’-甲氧基-N’-甲基酰胺2(0.970g，3.76mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，继续搅拌12小时，然后混合物用饱和NH4Cl淬灭。混合物用乙酸乙酯/H2O稀释，分离各层，水相用乙酸乙酯(2×)反萃取。对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。得到的残余物经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到(S)-2-(3-(4-碘苯基)丙炔酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯7(0.908g，71％)，其为黄色油状物，所述油状物在静置时固化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.76(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，4.49(dd，J＝8.8，4.3Hz，0.3H)，4.29(dd，J＝8.5，5.5Hz，0.7H)，3.59(表现为t，J＝6.7Hz，2H)，2.20-2.33(m，1H)，1.85-2.10(m，3H)，1.45，1.40(s，9H，比例为2∶3的旋转异构体)。LCMS：针对C18H20INO3的分析计算值为425；观测值为326(M+H-Boc)+。
步骤3：将(S)-2-(3-(4-碘苯基)丙炔酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯7(0.905g，2.13mmol)和肼(浓度为55％w/w的水溶液，0.21mL，2.25mmol)于乙醇(20mL)中的溶液在85℃加热3小时。然后真空除去溶剂，残余物用H2O/乙酸乙酯分配。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物8(0.966g，定量)，其为无色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(表现为d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(表现为d，J＝8.2Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.94-5.02(m，1H)，3.38-3.55(m，2H)，2.25-2.29(m，2H)，1.89-2.05(m，2H)。LCMS：针对C18H22IN3O2的分析计算值为439；观测值为340(M+H-Boc)+。
中间体9a的制备：4，4’-二(3-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯
步骤1：在-78℃向(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4)(0.187g，0.476mmol)于THF(5mL)中的溶液中先后加入MeLi(甲基锂)(浓度为1.6M的Et2O(乙醚)溶液，0.31mL，0.496mmol)和叔丁基锂(浓度为1.7M的戊烷溶液，0.64mL，1.09mmol)。10分钟后，经由套管加入新鲜熔化的ZnCl2(0.091g，0.668mmol)于THF(2mL)中的溶液。将溶液搅拌30分钟，然后移开冷却浴，使溶液温热至室温。向该混合物中加入(S)-2-(5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8)(0.305g，0.694mmol)和Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)(0.032g，0.0277mmol)，然后将混合物在70℃在氩气下加热12小时。冷却至室温后，加入饱和NH4Cl，然后混合物用乙酸乙酯/H2O分配。分离水相，然后用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，残余物经快速色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，然后使用制备性HPLC(CH3CN∶H2O∶NH4OAc)再纯化，得到油状物，其为期望的产物(9)和起始芳基碘化物(8)的混合物(通过LCMS确定为约1∶1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(宽单峰，2H)，7.73(宽单峰，2H)，7.61-7.66(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，6.50(s，2H)，4.8(m，2H，部分被溶剂模糊)，3.61-3.63(m，2H)，3.47-3.51(m，2H)，2.30-2.35(m，2H)，1.93-2.03(m，6H)，1.47(s，6H)，1.28(s，12H)。LCMS：针对C36H44N6O4的分析计算值为624；观测值为625(M+H)+。
将中间体(9)溶于CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中，然后在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，粗残余物经制备性HPLC(CH3CN∶H2O∶TFA)纯化，得到4，4’-二(3-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯9a的TFA盐(0.08g，26％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(表现为AB q中的A，J＝8.5Hz，4H)，7.78(表现为AB q中的B，J＝8.5Hz，4H)，6.80(s，2H)，4.78(dd，(表现为t)，J＝7.3，8.1Hz，2H)，3.40-3.51(m，4H)，2.47-2.55(m，2H)，2.14(m，6H)。LCMS：针对C28H28N6的分析计算值为424；观测值为425(M+H)+。
中间体16的制备：(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：在0℃历时40分钟将无水HCl气体鼓泡通过4-碘苯甲腈12(2.22g，9.74mmol)于无水甲醇(80mL)中的溶液，然后将混合物搅拌48小时。真空除去溶剂(容器用氩气反填充以避免引入湿气)，将残余物溶于无水甲醇(40mL)中。然后在室温向该溶液中加入水合肼(浓度为55％w/w的水溶液，3.0mL，33.9mmol)，将混合物搅拌1小时，然后真空除去溶剂。残余物用无水THF研磨，对混合物进行过滤以除去不溶性盐。得到的4-碘亚氨苄基肼(4-iodobenzimidohydrazide)(13)的THF溶液直接用于下一步。
步骤2：在氩气下向冷却至-10℃的(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(14)(1.81g，8.39mmol)于THF(30mL)中的溶液中先后加入NEt3(1.2mL，8.6mmol)和氯甲酸异丁酯(1.1mL，8.5mmol)。将混合物在-10℃搅拌20分钟，然后在氩气下一边冷却一边过滤。向得到的溶液中滴加先前步骤中制备的4-碘亚氨苄基肼的THF溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂。将约一半的粗物质(约4.19mmol)吸收在二甲苯(40mL)中，然后将混合物置于预加热至185℃的油浴中。30分钟后，将反应混合物冷却，真空除去溶剂，残余物经柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)纯化，然后结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到(S)-2-(5-(4-碘苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为无色固体(15)(0.438g，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.91(s，1H)，7.74-7.88(m，4H)，4.84-4.93(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.33-3.37(m，1H，部分被H2O峰模糊)，2.21-2.32(m，1H)，1.87-1.91(m，3H)，1.38(s，4H)，1.13(s，5H)。LCMS：针对C17H21N4O2的分析计算值为440；观测值为441(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(5-(4-碘苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15)(0.210g，0.476mmol)、联硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(0.261g，1.03mmol)、KOAc(乙酸钾)(0.136g，1.39mmol)和Pd(PPh3)4(0.025g，0.0217mmol)于二氧杂环己烷(5mL)中的混合物用氩气气流脱气15分钟。然后将混合物在85℃加热12小时，此时向其中再加入0.130g(0.5mmol)联硼酸二频哪醇酯和0.012g(0.011mmol)Pd(PPh3)4，然后再加热36小时。将冷却的混合物倒入乙酸乙酯/H2O中，然后分离各层。水相用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，残余物经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16)(0.161g，77％)，其为无色固体。1H NMR显示所述物质混杂有约5-10％的联硼酸二频哪醇酯，但是其按原样用于随后的步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.23(s，0.3H)，13.92(s，0.7H)，7.99(表现为AB四重峰中的A，d，J＝7.4Hz，2H)，7.73(表现为AB四重峰中的B，d，J＝7.4Hz，4H)，4.81-4.93(m，1H)，3.53(宽单峰，1H)，3.35-3.39(m，1H)，1.38(s，3H)，1.30(s，12H)，1.13(s，6H)。LCMS：针对C23H33BN4O4的分析计算值为440；观测值为441(M+H)+。
中间体19的制备：(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
一般方法A：将(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17)(方案9；0.138g，0.314mmol)、(S)-2-(5-(4-碘苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯8(0.141g，0.321mmol)、NaHCO3(0.110g，1.31mmol)和Pd(PPh3)4(0.024g，0.0208mmol)于DME(3mL)和H2O(1mL)的混合物中的混合物在80℃在氩气下加热12小时。冷却的混合物用乙酸乙酯/H2O稀释，分离各层，水相用乙酸乙酯(2×)反萃取。对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。得到的残余物经快速色谱(先后为己烷∶乙酸乙酯2∶1和乙酸乙酯∶甲醇9∶1)纯化，得到(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19)(0.084g，43％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01，12.69，12.20，11.91，11.85(s，1H)，7.63-7.85(m，8H)，7.50-7.56(m，1H)，6.52(s，1H)，4.75-4.94(m，2H)，3.42-3.58(m，2H)，3.30-3.39(m，2H，部分被H2O信号模糊)，2.10-2.28(m，2H)，1.81-2.01(m，6H)，1.40(s，7H)，1.20-1.23(m，6H)，1.13-1.15(m，5H)。LCMS：针对C36H44N6O4的分析计算值为624；观测值为625(M+H)+。
以下中间体也使用上文的一般方法A来制备：
中间体26的制备：(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硼酸
步骤1：向4-碘苯甲酰基肼(22)(1.20g，4.58mmol)、(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(14)(1.03g，4.79mmol)和i-Pr2NEt(2.0mL，11.2mmol)于DMF(75mL)中的溶液中分批加入3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)(2.00g，6.68mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将其倒入H2O/乙酸乙酯中。分离各层。水相用乙酸乙酯(2×)萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，然后过滤。真空除去溶剂，残余物经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到二酰基肼(23)，其为无色泡沫(1.99g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，0.5H)，10.39(s，0.5H)，9.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(表现为dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.64(表现为d，J＝8.5Hz，2H)，4.18(不能解析的ddd，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.24-3.29(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.75-1.96(m，3H)，1.38(s，4.5H)，1.37(s，4.5H)。LCMS：针对C17H22IN3O4的分析计算值为459；观测值为460(M+H)+。
步骤2：在室温向先前步骤中制备的二酰基肼(23)、PPh3(三苯基膦)(1.71g，6.54mmol)和i-Pr2NEt(2.30mL，12.97mmol)于CH3CN(50mL)中的混悬液中加入六氯乙烷(1.41g，5.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/H2O分配。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，残余物经柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)纯化，得到(S)-2-(5-(4-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯24(1.89g，99％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(表现为AB四重峰中的A，d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(表现为AB四重峰中的A，d，J＝8.4Hz，2H)，5.02-5.06(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.36-3.41(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，1.91-2.09(m，3H)，1.37(s，4H)，1.17(s，5H)。LCMS：针对C17H20IN3O3的分析计算值为441；观测值为442(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(5-(4-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24)(0.574g，1.30mmol)、联硼酸二频哪醇酯(0.665g，2.62mmol)、KOAc(0.641g，6.53mmol)和Pd(PPh3)4(0.076g，0.0658mmol)于二氧杂环己烷(5mL)中的混合物用氩气气流脱气15分钟。然后将混合物在100℃加热12小时，冷却至室温，然后倒入乙酸乙酯/H2O中。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，然后过滤。真空除去溶剂，残余物经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到标题硼酸酯(25)和标题硼酸(26)的混合物。该混合物经制备性HPLC(CH3CN∶H2O∶TFA)再纯化，得到(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硼酸26，其为无色固体(0.101g，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(宽单峰，2H)，7.94-8.00(m，4H)，5.03-5.10(m，1H)，3.37-3.42(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，1.92-2.04(m，3H)，1.38(s，3H)，1.18(s，6H)。LCMS：针对C17H22BN3O5的分析计算值为359；观测值为360(M+H)+。
中间体29的制备：(S)-2-(5-(4’-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(S)-4-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基硼酸(27)(0.090g，0.251mmol)、(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28)(方案9；0.098g，0.250mmol)、NaHCO3(0.076g，0.906mmol)和Pd(PPh3)4(0.019g，0.016mmol)于DME(3mL)和H2O(1mL)的混合物中的混合物用氩气气流脱气15分钟，然后将混合物在80℃加热12小时。冷却的混合物用乙酸乙酯/H2O稀释，分离各层，水相用乙酸乙酯(2×)反萃取。对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空除去溶剂。残余物经制备性HPLC(CH3CN∶H2O∶NH4OAc)纯化，得到标题化合物29(0.045g，29％)，其为淡黄色玻璃状物。LCMS：针对C35H42N6O5的分析计算值为626；观测值为627(M+H)+。
实施例30的制备：(1R，1’R)-2，2’-((2S，2’S)-2，2’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-吡唑-5，3-二基))二(吡咯烷-2，1-二基))二(2-氧代-1-苯基乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
一般方法B：(2S，2’S)-2，2’-(5，5’-(联苯-4，4’-二基)二(1H-吡唑-5，3-二基))二(吡咯烷-1-甲酸)二叔丁酯(9)(0.080g，0.12mmol)于CH2Cl2(2.5mL)中的溶液用TFA(2.5mL)处理。将混合物在室温搅拌1小时，然后真空除去溶剂。残余物经制备性HPLC(CH3CN∶H2O∶TFA)纯化，得到4，4’-二(3-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯(9a)的TFA盐，其为无色固体(0.080g，19％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(表现为AB四重峰中的A，d，J＝8.6Hz，4H)，7.78(表现为AB四重峰中的B，d，J＝8.6Hz，4H)，6.80(s，2H)，4.78(表现为t，J＝7.3，8.1Hz，2H)，3.41-3.50(m，4H)，2.48-2.55(m，2H)，2.14-2.37(m，6H)。LCMS：针对C26H28N6的分析计算值为424；观测值为425(M+H)+。
在室温向4，4’-二(3-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯(9a)的TFA盐(0.040g，0.0613mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸Cap-4(0.033g，0.158mmol)和HATU(0.061g，0.160mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入i-Pr2NEt(0.21mL，1.23mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后粗反应混合物直接经制备性HPLC(CH3CN∶H2O∶TFA)纯化，然后经制备性HPLC(CH3CN∶H2O∶NH4OAc)再纯化，得到标题化合物(30)(0.014g，29％)，其为白色蓬松固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05-13.30(m，1H)，12.63-12.85(m，1H)，7.73-7.81(m，9H)，7.30-7.43(m，8H)，7.03(宽单峰，1H)，6.93(m，0.7H)，6.76(s，0.3H)，6.62(s，0.7H)，6.43(s，0.3H)，5.87(s，0.5H)，5.44-5.49(m，2H)，5.31(宽单峰，0.5H)，5.05-5.18(m，1.7H)，4.71-4.73(m，0.3H)，3.91(s，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.55(s，3H)，3.53(s，3H)，3.53(m，模糊的，1H)，3.18(s，1H)，1.88-2.01(m，8H)。LCMS：针对C46H46N8O6的分析计算值为809；观测值为810(M+H)+。
以下实施例也使用一般方法B和适当的羧酸来制备：
中间体17的制备：(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：历时15分钟将N，N-二异丙基乙胺(18mL，103.3mmol)滴加到N-Boc-L-脯氨酸(N经叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸)14(7.139g，33.17mmol)、HATU(13.324g，35.04mmol)、2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(8.127g，32.44mmol)和DMF(105mL)的非均相混合物中，然后在环境条件搅拌55分钟。真空除去大部分挥发性组分，将得到的残余物在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之间分配。有机层用水(200mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。由残余物制备过筛的硅胶样品(silica gel mesh)，然后进行快速色谱(硅胶；50-60％乙酸乙酯/己烷)，得到酮基酰胺(36)，其为白色固体(12.8g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.25-8.14(m，1H)，7.92(brd，J＝8.0，2H)，7.75(br d，J＝8.6，2H)，4.61(dd，J＝18.3，5.7，1H)，4.53(dd，J＝18.1，5.6，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.40/1.34(两者表现为br s，9H)。LC/MS：针对[M+Na]+C18H23BrN2NaO4的分析计算值为433.07；观测值为433.09。
步骤2：将酮基酰胺(36)(12.8g，31.12mmol)和NH4OAc(乙酸铵)(12.0g，155.7mmol)于二甲苯(155mL)中的混合物在密封的管中在140℃中加热2小时。真空除去挥发性组分，将残余物在乙酸乙酯和水之间小心分配，之后加入足够的饱和NaHCO3溶液，从而在摇动两相系统后使水相的pH为稍微碱性。分离各层，水层用额外的乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。使得到的物质在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到两批咪唑(28)，其为淡黄色致密固体，重5.85g。真空浓缩母液，并进行快速色谱(硅胶；30％乙酸乙酯/己烷)，得到额外的2.23g咪唑(28)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.17/11.92/11.86(m，1H)，7.72-7.46/7.28(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(表现为br s，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.75(m，4H)，1.40/1.15(表现为br s，9H)。LC/MS：针对[M+H]+C18H23BrN3O2的分析计算值为392.10；观测值为391.96。HRMS：针对[M+H]+C18H23BrN3O2的分析计算值为392.0974；观测值为392.0959。
使用下述的手性HPLC条件来评价(28)的两份样品的光学纯度(合并的两批其ee(对映异构体过量)＞99％；得自快速色谱的样品其ee＝96.7％)：柱：Chiralpak AD，10μm，4.6×50mm；溶剂：2％乙醇/庚烷(等梯度)；流速：1mL/min；波长：220或254nm；以及相对保留时间：2.83分钟(R)和5.34分钟(S)
步骤3：将Pd(Ph3P)4(469mg，0.406mmol)加到下述压力管中，所述压力管含有溴化物(28)(4.008g，10.22mmol)、联硼酸二频哪醇酯(5.422g，21.35mmol)、乙酸钾(2.573g，26.21mmol)和1，4-二氧杂环己烷(80mL)的混合物。反应烧瓶用氮气净化，盖上盖子，然后用油浴在80℃加热16.5小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将粗物质在CH2Cl2(150mL)和水性介质(50mL水+10mL饱和NaHCO3溶液)之间小心分配。水层用CH2Cl2萃取，对合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。得到的物质用快速色谱(样品用洗脱溶剂加载；20-35％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到混杂有频哪醇的硼酸酯(17)，其为灰白色致密固体；(17)与频哪醇的相对摩尔比为约10∶1(1H NMR)。样品在暴露于高真空约2.5天后重3.925g。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.22/11.94/11.87(m，1H)，7.79-7.50/7.34-7.27(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(表现为br s，1H)，3.36(m，1H)，2.27-1.77(m，4H)，1.45-1.10(m，21H)。LC/MS：针对[M+H]+C24H35BN3O4的分析计算值为440.27；观测值为440.23。
实施例37的制备
步骤1：(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(1.10g，4.39mmol)、(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(1.02g，4.73mmol)和二异丙基乙胺(3.10mL，17.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入3-(二乙氧基磷酰基氧基)-(1，2，3)-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，2.0g，6.68mmol)，然后将溶液搅拌2小时。将混合物倒入H2O-乙酸乙酯中，然后分离各层。水相用乙酸乙酯萃取两次，对合并的有机层进行洗涤(H2O×2和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，残余物经快速柱色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.02g，56％)，其为无色泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.21(m，1H)，7.90-7.92(m，2H)，7.73-7.75(m，2H)，4.59(dd，J＝5.7，18.4Hz，1H)，4.51(dd，J＝5.7，18.4Hz，1H)，4.13-4.19(m，1H)，3.24-3.27(m，2H，部分被H2O模糊)，2.05-2.12(m，1H)，1.74-1.81(m，3H)，1.39(s，3H)，1.33(3，6H)。LCMS：针对C18H23BrN2O4的分析计算值为410；观测值为411(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向步骤1的产物(1.00g，2.43mmol)、PPh3(1.00g，3.71mmol)和二异丙基乙胺(1.3mL，7.28mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中分批加入固体形式的六氯乙烷(0.812g，3.43mmol)。将混合物搅拌12小时。TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)显示存在起始物质。因此，加入额外的PPh3(0.65g，2.43mmol)和六氯乙烷(0.575g，2.43mmol)，然后继续搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯-H2O稀释，然后分离各层。水相用乙酸乙酯萃取两次，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，残余物经快速柱色谱(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到(S)-2-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.605g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.68(m，5H)，4.80-4.91(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，2.18-2.31(m，1H)，1.84-1.99(m，3H)，1.36(s，4H)，1.15(s，5H)。LCMS：针对C18H21BrN2O3的分析计算值为392；观测值为393(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将步骤2的产物(0.60g，1.53mmol)、联硼酸二频哪醇酯(0.98g，3.84mmol)、KOAc(0.54g，5.48mmol)和Pd(PPh3)4(0.10g，0.087mmol)于二氧杂环己烷(20ml)中的混合物在100℃加热12小时。将混合物倒入H2O-乙酸乙酯中，然后分离各层。水相用乙酸乙酯萃取两次，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，残余物经快速柱色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为淡橙色油状物(742mg，＞100％)，所述油状物的1H NMR显示其混杂有约5-10％的氧化三苯基膦(triphosphine oxide)。所述物质在随后的步骤中按原样使用。LCMS：针对C24H33BN2O5的分析计算值为440；观测值为441(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(5-(4’-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)联苯-4-基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将步骤3的产物(0.72g，1.63mmol)、步骤2的产物(0.64g，1.63mmol)、Pd(PPh3)4(0.094g，0.08mmol)和NaHCO3(0.41g，4.89mmol)于DME∶H2O(3∶1，20mL)中的混合物在90℃加热12小时。将混合物倒入H2O-乙酸乙酯中，然后分离各层。水相用乙酸乙酯萃取两次，对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，并过滤。真空除去溶剂，残余物经快速柱色谱(先后为4∶1己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯)纯化，得到(S)-2-(5-(4’-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)联苯-4-基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为淡黄色玻璃状物(431mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85-12.21(m，1H)，7.66-7.84(m，9H)，7.01-7.84(m，1H)，4.74-5.05(m，2H)，3.48-3.54(m，2H)，3.35-3.40(m，2H)，2.13-2.34(m，2H)，1.82-2.02(m，6H)，1.39(s，6H)，1.18(s，6H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)。LCMS：针对C36H43N5O5的分析计算值为625；观测值为626(M+H)+。
步骤5：2-((S)-吡咯烷-2-基)-5-(4’-(5-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)联苯-4-基)噁唑的制备
在环境温度向(S)-2-(5-(4’-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)联苯-4-基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(313mg，0.500mmol)于5mL甲醇中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(5ml，20.00mmol)。30分钟后，溶液变成黄色和非均相。2小时后，通过LC/MS进行的分析显示反应结束。反应混合物用20mL乙醚稀释，然后过滤，得到淡橙色固体，将其真空干燥，得到240mg期望的产物，其为三HCl盐。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.93-2.23(m，5H)2.26-2.47(m，6H)2.63(s，1H)4.81-4.92(m，1H)4.97(t，J＝6.56Hz，1H)7.77-8.01(m，10H)。LCMS：针对C36H43N5O5的分析计算值为426；观测值为427(M+H)+。
步骤6：实施例37的制备
向步骤5的产物(50mg，0.93mmol)和Cap-51(36.0mg，0.21mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中先后加入二异丙基乙胺(98μl，0.56mmol)和HATU(78mg，0.206mmol)。16小时后，将反应混合物浓缩，然后经由制备性HPLC纯化。使借助LC/MS测定的含有期望峰的级份通过Oasis MCX柱(用甲醇预处理)，用甲醇洗涤，然后用NH3/甲醇洗脱。真空浓缩，得到75mg实施例37，其为无色泡沫。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-1.01(m，12H)1.76-2.32(m，10H)3.54(s，6H)3.73-3.93(m，4H)4.00-4.14(m，J＝9.16Hz，2H)5.00-5.21(m，2H)7.22-7.42(m，J＝43.03Hz，2H)7.46-7.96(m，10H)。LC/MS：针对C40H49N7O7的分析计算值为740；观测值为741(M+H)+。
实施例38以类似的方式从2-((S)-吡咯烷-2-基)-5-(4’-(5-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)联苯-4-基)噁唑和Cap 52开始来制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.16(m，6H)1.90-2.32(m，8H)3.16-3.21(m，3H)3.23(s，3H)3.38-3.52(m，3H)3.79-3.93(m，4H)4.24-4.37(m，2H)5.07(dd，J＝7.17，3.51Hz，1H)5.15(dd，J＝8.09，3.51Hz，1H)7.24-7.30(m，1H)7.36(d，J＝7.63Hz，1H)7.54(d，J＝1.53Hz，1H)7.60-7.64(m，1H)7.67-7.76(m，4H)7.75-7.87(m，4H)。LC/MS：针对C40H49N7O9的分析计算值为772；观测值为773(M+H)+。
LC条件(除非另有说明)
条件I
柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
停止时间＝3分钟
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA于10％甲醇/90％H2O中的溶液
溶剂B＝0.1％TFA于90％甲醇/10％H2O中的溶液
条件II
柱＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
停止时间＝3分钟
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA于10％甲醇/90％H2O中的溶液
溶剂B＝0.1％TFA于90％甲醇/10％H2O中的溶液
条件III
柱＝HPLC XTERRA C183.0×50mm S7
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3分钟
停止时间＝4分钟
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA于10％甲醇/90％H2O中的溶液
溶剂B＝0.1％TFA于90％甲醇/10％H2O中的溶液
吡咯烷cap的一般合成
将10％Pd/C(2.0g)于甲醇(10mL)中的混悬液加到(R)-2-苯基甘氨酸(10g，66.2mmol)、甲醛(33mL浓度为37wt％的水溶液)、1N HCl(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，然后历时3小时暴露于H2(60psi)。反应混合物通过硅藻土(
)过滤，然后将滤液真空浓缩。使得到的粗物质在异丙醇中重结晶，得到Cap-1的HCl盐，其为白色针状物(4.0g)。旋光度：-117.1°[c＝9.95mg/m的H2O溶液；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)。LC(条件I)：RT＝0.25。LC/MS：针对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值为180.10；观测值为180.17。HRMS：针对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值为180.1025；观测值为180.1017。
历时几分钟将NaBH3CN(6.22g，94mmol)分批加到冷却的(冰/水)(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g，39.8mmol)和甲醇(100mL)的混合物中，然后搅拌5分钟。历时10分钟滴加乙醛(10mL)，在相同的冷却温度继续搅拌45分钟，然后在环境温度搅拌约6.5小时。反应混合物用冰-水浴冷却下来，用水(3mL)处理，然后历时约45分钟滴加浓HCl，直到混合物的pH为约1.5-2.0，由此淬灭。移开冷却浴，然后继续搅拌，同时加入浓HCl以将混合物的pH维持在约1.5-2.0。将反应混合物搅拌过夜，过滤以除去白色混悬液，然后将滤液真空浓缩。使粗物质在乙醇中重结晶，分两批得到Cap-2的HCl盐，其为光亮白色固体(第一批：4.16g；第二批：2.19g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：10.44(1.00，br s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(br m，2H)，2.98(br m，2H)，1.20(表现为br s，6H)。第一批：[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；第二批：[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O)。LC(条件I)：RT＝0.43分钟。LC/MS：针对[M+H]+C12H18NO2的分析计算值为208.13；观测值为208.26。
将乙醛(5.0mL，89.1mmol)和10％Pd/C(720mg)于甲醇/H2O(4mL/1mL)中的混悬液先后加到冷却的(约15℃)(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g，20.48mmol)、1NHCl(30mL)和甲醇(40mL)的混合物中。移开冷却浴，然后将反应混合物在H2气囊下搅拌17小时。加入额外的乙醛(10mL，178.2mmol)，然后在H2气氛下继续搅拌24小时[注意：在整个反应过程中H2的提供根据需要来补充]。反应混合物通过硅藻土(
)过滤，然后真空浓缩滤液。使得到的粗物质在异丙醇中重结晶，得到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐，其为光亮白色固体(2.846g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ14.15(br s，1H)，9.55(br s，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(br m，1H)，2.73(br m，1H)，1.20(表现为t，J＝7.2，3H)。LC(条件I)：RT＝0.39分钟；同质性指数(homogeneity index)＞95％。LC/MS：针对[M+H]+C10H14NO2的分析计算值为180.10；观测值为180.18。
将10％Pd/C(536mg)于甲醇/H2O(3mL/1mL)中的混悬液加到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20mL浓度为37wt％的水溶液)、1N HCl(20mL)和甲醇(23mL)的混合物中。将反应混合物在H2气囊下搅拌约72小时，其中H2的提供根据需要来补充。反应混合物通过硅藻土(
)过滤，然后真空浓缩滤液。使得到的粗物质在异丙醇(50mL)中重结晶，得到Cap-3的HCl盐，其为白色同体(985mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.48(br s，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(表现为br s，2H)，2.65(br s，3H)，1.24(br m，3H)。LC(条件I)：RT＝0.39分钟；同质性指数＞95％。LC/MS：针对[M+H]+C11H16NO2的分析计算值为194.12；观测值为194.18。HRMS：针对[M+H]+C11H16NO2的分析计算值为194.1180；观测值为194.1181。
历时6分钟将ClCO2Me(氯甲酸甲酯)(3.2mL，41.4mmol)滴加到冷却的(冰/水)(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯/HCl(9.877g，40.52mmol)和二异丙基乙胺(14.2mL，81.52mmol)的THF(410mL)半溶液(semi-solution)中，然后在类似的温度搅拌5.5小时。真空除去挥发性组分，将残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。有机层用1N HCl(25mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。得到的无色油状物用己烷研磨，过滤，然后用己烷(100mL)洗涤，得到(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁酯，其为白色固体(7.7g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H)。LC(条件I)：RT＝1.53分钟；同质性指数为约90％。LC/MS：针对[M+Na]+C14H19NNaO4的分析计算值为288.12；观测值为288.15。
历时7分钟将TFA(16mL)滴加到冷却的(冰/水)上述产物的CH2Cl2(160mL)溶液中，移开冷却浴，然后将反应混合物搅拌20小时。因为脱保护仍未完全，所以加入额外的TFA(1.0mL)，再继续搅拌2小时。真空除去挥发性组分，得到的油状残余物用乙醚(15mL)和己烷(12mL)处理，得到沉淀物。过滤沉淀物，然后用乙醚/己烷(比例为约1∶3；30mL)洗涤并真空干燥，得到Cap-4，其为蓬松白色固体(5.57g)。旋光度：-176.9°[c＝3.7mg/mL的H2O溶液；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.84(brs，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H)。LC(条件I)：RT＝1.01分钟；％同质性指数＞95。LC/MS：针对[M+H]+C10H12NO4的分析计算值为210.08；观测值为210.17。HRMS：针对[M+H]+C10H12NO4的分析计算值为210.0766；观测值为210.0756。
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g，6.62mmol)、1，4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)和Na2CO3(2.10g，19.8mmol)于乙醇(40mL)中的混合物在100℃加热21小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后过滤，将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙醇中，然后用1N HCl酸化至pH 3-4，真空除去挥发性组分。得到的粗物质经反相HPLC(水/甲醇/TFA)纯化，得到Cap-5的TFA盐，其为半粘稠白色泡沫(1.0g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(br s，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(表现为br s，2H)，3.05(表现为br s，2H)，1.95(表现为br s，4H)。RT＝0.30分钟(条件I)；同质性指数＞98％。LC/MS：针对[M+H]+C12H16NO2的分析计算值为206.12；观测值为206.25。
Cap-6的TFA盐通过使用制备Cap-5的方法从(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷来合成。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(br s，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(表现为br s，4H)，3.08(表现为br s，2H)，2.81(表现为br s，2H)。RT＝0.32分钟(条件I)；＞98％。LC/MS：针对[M+H]+C12H16NO3的分析计算值为222.11；观测值为222.20。HRMS：针对[M+H]+C12H16NO3的分析计算值为222.1130；观测值为222.1121。
将对甲苯磺酰氯(8.65g，45.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加到冷却的(-5℃)(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苄酯(10.0g，41.3mmol)、三乙胺(5.75mL，41.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.504g，4.13mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中，同时维持温度在-5℃和0℃之间。将反应混合物在0℃搅拌9小时，然后在冰箱(-25℃)中贮存14小时。使其解冻至环境温度，然后用水(200mL)、1NHCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到2-苯基-2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯，其为粘稠油状物，所述油状物在静置时固化(16.5g)。未检验产物的手性完整性，产物不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H)。RT＝3.00(条件III)；同质性指数＞90％。LC/MS：针对[M+H]+C22H20NaO5S的分析计算值为419.09；观测值为419.04。
将2-苯基-2-(对甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯(6.0g，15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36mL，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.2mL，75.8mmol)的THF(75mL)溶液在65℃加热7小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后真空除去挥发性组分。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。得到的粗物质经快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯，其为橙色-棕色粘稠油状物(4.56g)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)显示样品为对映异构体的混合物(比例为38.2比58.7)。对映异构体的分离如下进行：将产物溶于120mL乙醇/庚烷(1∶1)中，然后注射(5mL/注射)在手性HPLC柱(Chiracel OJ，5cmID×50cm L，20μm)上，用85∶15庚烷/乙醇以75mL/min洗脱，在220nm监测。对映异构体1(1.474g)和对映异构体2(2.2149g)以粘稠油状物的形式回收。1HNMR(CDCl3，δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d，J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(表现为br s，8H)，2.25(s，3H)。RT＝2.10(条件III)；同质性指数＞98％。LC/MS：针对[M+H]+C20H25N2O2的分析计算值为325.19；观测值为325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的任一对映异构体(1.0g，3.1mmol)的甲醇(10mL)溶液加到10％Pd/C(120mg)于甲醇(5.0mL)中的混悬液中。在小心的监测下将反应混合物暴露于氢气气囊且保持＜50分钟。反应结束后，催化剂立即通过硅藻土()过滤，真空浓缩滤液，得到混杂有苯基乙酸的Cap-7，其为褐色泡沫(867.6mg；质量超过理论收率)。产物不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(表现为bs，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)。RT＝0.31(条件II)；同质性指数＞90％。LC/MS：针对[M+H]+C13H19N2O2的分析计算值为235.14；观测值为235.15。HRMS：针对[M+H]+C13H19N2O2的分析计算值为235.1447；观测值为235.1440。
如下所述，Cap-8和Cap-9的合成根据Cap-7的合成通过使用用于SN2取代步骤(即针对Cap-8的4-羟基哌啶和针对Cap-9的(S)-3-氟吡咯烷)的适当的胺和用于分离各立体异构中间体的经修改的条件来进行。
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映异构体分离通过使用以下条件来进行：将所述化合物(500mg)溶于乙醇/庚烷(5mL/45mL)中。将得到的溶液注射(5mL/注射)在手性HPLC柱(Chiracel OJ，2cm ID×25cm L，10μm)上，用80∶20庚烷/乙醇以10mL/min洗脱，在220nm监测，得到186.3mg对映异构体1和209.1mg对映异构体2，其为淡黄色粘稠油状物。这些苄基酯按照制备Cap-7的方法来氢解，得到Cap-8。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s 1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)。RT＝0.28(条件II)；同质性指数＞98％。LC/MS：针对[M+H]+C13H18NO3的分析计算值为236.13；观测值为236.07。HRMS：针对[M+H]+C13H18NO3的分析计算值为236.1287；观测值为236.1283。
中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的非对映异构体分离通过使用以下条件来进行：将所述酯(220mg)在手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46cm ID×25cm L，5μm)(用含有0.1％TFA的95％CO2/5％甲醇以10巴压力以70mL/min流速在35℃洗脱)上分离。将各立体异构体的HPLC洗脱液浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(20mL)中，然后用水性介质(10mL水+1mL饱和NaHCO3溶液)洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到92.5mg级份1和59.6mg级份2。这些苄基酯按照制备Cap-7的方法来氢解，从而制备Cap-9a和Cap-9b。Cap-9a(非对映异构体1；所述样品为在反相HPLC(使用H2O/甲醇/TFA溶剂)上纯化得到的TFA盐)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(双多重峰，J＝53.7，1H)，5.09(br s，1H)，3.84-2.82(br m，4H)，2.31-2.09(m，2H)。RT＝0.42(条件I)；同质性指数＞95％。LC/MS：针对[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值为224.11；观测值为224.14。Cap-9b(非对映异构体2)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(双多重峰，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H)。RT＝0.44(条件I)。LC/MS：针对[M+H]+C12H15FNO2的分析计算值为224.11；观测值为224.14。
向D-脯氨酸(2.0g，17mmol)和甲醛(2.0mL浓度为37wt％的H2O溶液)于甲醇(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(500mg)于甲醇(5mL)中的混悬液。将混合物在氢气气囊下搅拌23小时。反应混合物通过硅藻土(
)过滤，然后真空浓缩，得到Cap-10，其为灰白色固体(2.15g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)。RT＝0.28(条件II)；同质性指数＞98％。LC/MS：针对[M+H]+C6H12NO2的分析计算值为130.09；观测值为129.96。
将(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)、甲醛(0.5mL浓度为37wt％的H2O溶液)、12N HCl(0.25mL)和10％Pd/C(50mg)于甲醇(20mL)中的混合物在氢气气囊下搅拌19小时。反应混合物通过硅藻土()过滤，将滤液真空浓缩。使残余物在异丙醇中重结晶，得到Cap-11的HCl盐，其为白色固体(337.7mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)。RT＝0.28(条件II)；同质性指数＞98％。LC/MS：针对[M+H]+C6H11FNO2的分析计算值为148.08；观测值为148.06。
将L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)溶于10％碳酸钠水溶液(50mL)中，然后向其中加入氯甲酸甲酯(4.0mL)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在环境条件搅拌4.5小时，然后真空浓缩。将得到的白色固体溶于水中，然后用1N HCl酸化至pH为约2-3。得到的溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到无色油状物(2.58g)。500mg该物质经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到150mg Cap-12，其为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(br s，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
将L-丙氨酸(2.5g，28mmol)、甲醛(8.4g，37wt％)、1N HCl(30mL)和10％Pd/C(500mg)于甲醇(30mL)中的混合物在氢气气氛(50psi)下搅拌5小时。反应混合物通过硅藻土(
)过滤，然后将滤液真空浓缩，得到Cap-13的HCl盐，其为油状物，所述油状物在真空静置时固化(4.4g；质量超过理论收率)。产物不经进一步纯化就使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(br s，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H).。
步骤1：将(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁酯(3.00g，12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g，12.3mmol)、KOH(0.690g，12.3mmol)和乙酸(0.352mL，6.15mmol)的混合物在甲醇中在0℃搅拌。历时5分钟向该混合物中滴加戊二醛(2.23mL，12.3mmol)。对反应混合物进行搅拌，同时使其温热至环境温度，然后在相同温度继续搅拌16小时。随后除去溶剂，残余物用10％NaOH水溶液乙酸乙酯分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到澄清油状物。该物质经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到中间体酯(2.70g，56％)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS：针对C17H25NO2的分析计算值为275；观测值为276(M+H)+。
步骤2：向搅拌的中间体酯(1.12g，2.88mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后将其浓缩至干，得到淡黄色油状物。油状物使用反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)来纯化。合并适当的级份，然后真空浓缩至干。然后将残余物溶于最小量的甲醇中，加载于MCX LP萃取柱(2×6g)上。柱用甲醇(40mL)冲洗，然后期望的化合物用2M氨/甲醇(50mL)洗脱。合并含有产物的级份，然后浓缩，将残余物吸收在水中。将此溶液冻干，得到标题化合物(0.492g，78％)，其为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(br s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(br s，2H)。LC/MS：针对C13H17NO2的分析计算值为219；观测值为220(M+H)+。
步骤1：2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯
向α-溴苯基乙酸(10.75g，0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)和DMAP(0.61g，5.0mmol)于无水二氯甲烷(100mL)中的混合物中一次性加入固体EDCI(12.46g，0.065mol)。将得到的溶液在室温在氩气下搅拌18小时，然后其用乙酸乙酯稀释，洗涤(H2O×2和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。对该油状物进行快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物(11.64g，73％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H)。
步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯
向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.464g，1.45mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.61mL，4.35mmol)，接着加入四丁基碘化铵(0.215g，0.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g，2.18mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后将其在55-60℃(油浴温度)加热4小时。然后冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，洗涤(H2O×2和盐水))，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱(0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，首先得到标题化合物的(S，R)-异构体(0.306g，60％)，其为白色固体，然后得到相应的(S，S)-异构体(0.120g，23％)，其也为白色固体。(S，R)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H)。LCMS：针对C22H27NO3的分析计算值为353；观测值为354(M+H)+。(S，S)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H)。LCMS：针对C22H27NO3的分析计算值为353；观测值为354(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸
向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.185g，0.52mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，然后将混合物在室温搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残余物经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(TFA盐)，其为淡蓝色固体(0,128g，98％)。LCMS：针对C14H19NO3的分析计算值为249；观测值为250(M+H)+。
步骤1：2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯
将2-氟苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)、EDCI(8.82g，46.0mmol)和DMAP(0.561g，4.60mmol)于CH2Cl2(100mL)中的混合物在室温搅拌12小时。然后浓缩溶剂，残余物用H2O-乙酸乙酯分配。分离各相，水层用乙酸乙酯(2×)反萃取。对合并的有机相进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(Biotage/0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(8.38g，92％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯
在0℃向2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(5.00g，19.4mmol)于THF(1200mL)中的溶液中加入DBU(6.19g，40.7mmol)，然后将溶液温热至室温，同时搅拌30分钟。然后将溶液冷却至-78℃，加入CBr4(13.5g，40.7mmol)于THF(100mL)中的溶液，使混合物温热至-10℃，在该温度搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后分离各层。水层用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机相进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。向残余物中加入哌啶(5.73mL，58.1mmol)，然后将溶液在室温搅拌24小时。然后将挥发物真空浓缩，残余物经硅胶色谱(Biotage/0-30％乙醚/己烷)纯化，得到非对映异构体的纯混合物(通过1H NMR确定比例为2∶1)，其为黄色油状物(2.07g，31％)，以及得到未反应的起始物质(2.53g，51％)。对非对映异构体混合物进行进一步色谱纯化(Biotage/0-10％乙醚/甲苯)，得到标题化合物，其为无色油状物(0.737g，11％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：针对C21H24FNO2的分析计算值为341；观测值为342(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸
将(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.737g，2.16mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.070g)于乙醇(30mL)中的混合物在室温在大气压(H2气囊)氢化2小时。然后溶液用氩气吹洗，通过硅藻土(
)过滤，然后真空浓缩。这得到标题化合物，其为无色固体(0.503g，98％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(br s，4H)，1.62(br s，2H)。LCMS：针对C13H16FNO2的分析计算值为237；观测值为238(M+H)+。
步骤1：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯
向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(1.50g，4.70mmol)于THF(25mL)中的溶液中先后加入三乙胺(1.31mL，9.42mmol)和四丁基碘化铵(0.347g，0.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g，5.64mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物搅拌16小时，然后其用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(H2O×2和盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物在硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到非对映异构体的约2∶1混合物(通过1H NMR确定)。这些异构体的分离使用超临界流体色谱(Chiralcel OJ-H，30×250mm；20％乙醇/CO2，35℃)来进行，首先得到标题化合物的(R)-异构体(0.534g，27％)，其为黄色油状物，然后得到相应的(S)-异构体(0.271g，14％)，其也是黄色油状物。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：针对C27H29NO3的分析计算值为415；观测值为416(M+H)+。(S，S)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：针对C27H29NO3的分析计算值为415；观测值为416(M+H)+。
以下酯以类似的方式制备：
用于确定保留时间的手性SFC条件
条件I
柱：Chiralpak AD-H柱，4.62×50mm，5μm
溶剂：含有0.1％DEA的90％CO2/10％甲醇
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min.
UV：在220nm监测
注射：1.0mg/3mL甲醇
条件II
柱：Chiralcel OD-H柱，4.62×50mm，5μm
溶剂：含有0.1％DEA的90％CO2/10％甲醇
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min.
UV：在220nm监测
注射：1.0mg/mL甲醇
Cap-17步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸
向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.350g，0.84mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，然后将混合物在室温搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残余物经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(TFA盐)，其为白色固体(0.230g，88％)。LCMS：针对C19H21NO3的分析计算值为311.15；观测值为312(M+H)+。
以下羧酸以类似的方式以光学纯的形式制备：
用于确定保留时间的LCMS条件
条件I
柱：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝4分钟
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件II
柱：Waters-Sunfire 4.6×50mm S5
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件III
柱：Phenomenex 10μ3.0×50mm
开始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2分钟
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
步骤1：(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-溴乙酸乙酯
在0℃在氩气下向吡啶-4-基乙酸乙酯(1.00g，6.05mmol)于无水THF(150mL)中的溶液中加入DBU(0.99mL，6.66mmol)。历时30分钟将反应混合物温热至室温，然后将其冷却至-78℃。向该混合物中加入CBr4(2.21g，6.66mmol)，然后在-78℃继续搅拌2小时。反应混合物然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，分离各相。对有机相进行洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。得到的黄色油状物立即经快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到标题化合物(1.40g，95％)，其为稍微不稳定的黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS：针对C9H10BrNO2的分析计算值为242和244；观测值为243和245(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯
在室温向(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-溴乙酸乙酯(1.40g，8.48mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入二甲基胺(浓度为2M的THF溶液，8.5mL，17.0mmol)。反应结束(通过薄层色谱判断)后，真空除去挥发物，残余物经快速色谱(Biotage，40+M SiO2柱；50％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.539g，31％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz)。LCMS：针对C11H16N2O2的分析计算值为208；观测值为209(M+H)+。
步骤3：(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸
在室温向(R，S)-2-(吡啶-4-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.200g，0.960mmol)于THF-甲醇-H2O(1∶1∶1，6mL)的混合物中的溶液中加入粉末状LiOH(0.120g，4.99mmol)。将溶液搅拌3小时，然后使用1N HCl将其酸化至pH 6。水相用乙酸乙酯洗涤，然后将其冻干，得到标题化合物的二盐酸盐，其为黄色固体(含有LiCl)。产物按原样用于随后的步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
以下实施例使用上文所述的方法以类似的方式制备：
步骤1：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸乙酯
N，N-二甲基氨基乙酸乙酯(0.462g，3.54mmol)、K3PO4(1.90g，8.95mmol)、Pd(t-Bu3P)2(二(三叔丁基膦)钯)(0.090g，0.176mmol)和甲苯(10mL)的混合物用氩气鼓泡气流脱气15分钟。然后将反应混合物在100℃加热12小时，之后将其冷却至室温，倒入H2O中。混合物用乙酸乙酯(2×)萃取，对合并的有机相进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。残余物首先经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-5mMNH4OAc)纯化，然后经快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到标题化合物(0.128g，17％)，其为橙色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：针对C15H18N2O2的分析计算值为258；观测值为259(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸
将(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.122g，0.472mmol)和6M HCl(3mL)的混合物在100℃加热12小时。真空除去溶剂，得到标题化合物的二盐酸盐(0.169g，＞100％)，其为淡黄色泡沫。未纯化的物质不经进一步纯化就用于随后的步骤。LCMS：针对C13H14N2O2的分析计算值为230；观测值为231(M+H)+。
步骤1：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯和(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯
向(RS)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)、DMAP(0.209g，1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)于CH2Cl2(40mL)中的混合物中加入EDCI(3.29g，17.15mmol)，然后将混合物在室温搅拌12小时。然后真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯-H2O分配。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×)反萃取，对合并的有机相进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(Biotage/0-50％乙醚/己烷)纯化。得到的纯非对映异构体混合物然后经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)分离，首先得到(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.501g，13％)，然后得到(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)-乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.727g。18％)，都是其TFA盐。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：针对C18H20FNO2的分析计算值为301；观测值为302(M+H)+。(S，S)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：针对C18H20FNO2的分析计算值为301；观测值为302(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸
将(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯TFA盐(1.25g，3.01mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.125g)于乙醇(30mL)中的混合物在室温在大气压(H2气囊)氢化4小时。然后溶液用氩气吹洗，通过硅藻土(
)过滤，真空浓缩。这得到标题化合物，其为无色固体(0.503g，98％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H)。LCMS：针对C10H12FNO2的分析计算值为197；观测值为198(M+H)+。
S-异构体可按照类似的方式由(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯TFA盐得到。
将(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300g，1.62mmol)、甲醛(35％水溶液，0.80mL，3.23mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物在室温在大气压(H2气囊)氢化4小时。然后溶液用氩气吹洗，通过硅藻土(
)过滤并真空浓缩。残余物经反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐，其为无色油状物(0.290g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H)。LCMS：针对C10H12ClNO2的分析计算值为213；观测值为214(M+H)+。
向冰冷的(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00g，5.38mmol)和NaOH(0.862g，21.6mmol)于H2O(5.5mL)中的溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00mL，13.5mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后通过加入浓HCl(2.5mL)将其酸化。混合物用乙酸乙酯(2×)萃取，对合并的有机相进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸，其为黄色-橙色泡沫(1.31g，96％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H)。LCMS：针对C10H10ClNO4的分析计算值为243；观测值为244(M+H)+。
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)于THF(20mL)中的混悬液中加入吗啉(1.89g，21.7mmol)，然后将溶液在室温搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用H2O(2×)萃取。对水相进行冻干，残余物经硅胶色谱(Biotage/0-10％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物2-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酸，其为无色固体(2.22g，87％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(br s，4H)，3.68(s，2H)，3.14(br s，4H)。LCMS：针对C13H17NO3的分析计算值为235；观测值为236(M+H)+。
以下实施例使用就Cap-41描述的方法类似地进行制备：
将HMDS(1.85mL，8.77mmol)加到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83g，8.77mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混悬液中，然后将混合物在室温搅拌30分钟。一次性加入异氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)，然后继续搅拌30分钟。反应通过加入H2O(5mL)来淬灭，对得到的沉淀物进行过滤，用H2O和正己烷洗涤，并真空干燥。回收(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82％)，其为白色固体，所述固体不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H)。LCMS：针对C10H12N2O3的分析计算值为208.08；观测值为209.121(M+H)+；HPLCPhenomenex C-183.0×46mm，历时2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA，B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA，RT＝1.38分钟，同质性指数为90％。
期望的产物按照就Cap-45a描述的方法来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H)。LCMS：针对C11H14N2O3的分析计算值为222.10；观测值为223.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×506mm，历时2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水-10％甲醇-0.2％H3PO4，B＝10％水-90％甲醇-0.2％H3PO4，RT＝0.87分钟，同质性指数为90％。
步骤1：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯
历时10分钟向搅拌的(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯(1.0g，4.10mmol)和许尼希碱(Hunig’s base)(1.79mL，10.25mmol)于DMF(40mL)中的溶液中滴加二甲基氨甲酰氯(0.38mL，4.18mmol)。在室温搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩，将得到的残余物溶于乙酸乙酯中。有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。得到(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯，其为白色固体(0.86g；75％)且不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H)。LCMS：针对C15H22N2O3的分析计算值为278.16；观测值为279.23(M+H)+。HPLC Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，历时4分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA，B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA，RT＝2.26分钟，同质性指数为97％。
步骤2：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸
向搅拌的(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g，3.10mmol)于CH2Cl2(250mL)中的溶液中滴加TFA(15mL)，将得到的溶液在室温搅拌3小时。然后用EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物使期望的化合物从溶液中沉淀出来，滤出并减压干燥。得到(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸，其为白色固体(0.59g，86％)且不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H)。LCMS：针对C11H14N2O3的分析计算值为222.24；观测值为223.21(M+H)+。HPLC XTERRAC-183.0×50mm，历时2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水-10％甲醇-0.2％H3PO4，B＝10％水-90％甲醇-0.2％H3PO4，RT＝0.75分钟，同质性指数为93％。
步骤1：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯
历时10分钟向搅拌的(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g，4.10mmol)和许尼希碱(1.0mL，6.15mmol)于DMF(15mL)中的溶液中滴加异氰酸环戊基酯(0.46mL，4.10mmol)。在室温搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩，将得到的残余物吸收在乙酸乙酯中。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯，其为不透明油状物(1.32g；100％)且不经进一步纯化就使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H)。LCMS：针对C18H26N2O3的分析计算值为318.19；观测值为319.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，历时4分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA，B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA，RT＝2.82分钟，同质性指数为96％。
步骤2：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸
向搅拌的(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.31g，4.10mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中滴加TFA(4mL)和三乙基甲硅烷(1.64mL；10.3mmol)，然后将得到的溶液在室温搅拌6小时。减压除去挥发性组分，使粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸，其为白色固体(0.69g，64％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H)。LCMS：针对C14H18N2O3的分析计算值为262.31；观测值为263.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，历时2分钟从0至100％B，保持时间为1分钟，A＝90％水-10％甲醇-0.2％H3PO4，B＝10％水-90％甲醇-0.2％H3PO4，RT＝1.24分钟，同质性指数为100％。
向搅拌的2-(苄基氨基)乙酸(2.0g，12.1mmol)于甲酸(91mL)中的溶液中加入甲醛(6.94mL，93.2mmol)。在70℃搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩至20mL，白色固体沉淀出来。过滤后，收集母液，进一步减压浓缩，得到粗产物。经反相制备性HPLC(Xterra 30×100mm，在220nm检测，流速为35mL/min，历时8分钟从0至35％B，A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA，B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA)纯化，得到TFA盐形式的标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸(723mg，33％)，其为无色蜡状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H)。LCMS：针对C10H13NO2的分析计算值为175.05；观测值为180.20(M+H)+。
向搅拌的3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g，3.81mmol)于水(30mL)中的溶液中加入K2CO3(2.63g，19.1mmol)和苄基氯(1.32g，11.4mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，将水层减压浓缩，得到粗产物，其经反相制备性HPLC(Xterra 30×100mm，在220nm检测，流速为40mL/min，历时6分钟从20至80％B，A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA，B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA)纯化，得到2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸TFA盐(126mg，19％)，其为无色蜡状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H)。LCMS：针对C13H19NO2的分析计算值为221.14；观测值为222.28(M+H)+。
将Na2CO3(1.83g，17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g，33.29mmol)的NaOH(33mL浓度为1M的水溶液，33mmol)溶液中，得到的溶液用冰-水浴冷却。历时15分钟滴加氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境温度搅拌3.25小时。反应混合物用乙醚(50mL，3×)洗涤，水相用冰-水浴冷却，用浓HCL酸化至pH范围为1-2，然后用CH2Cl2(50mL，3×)萃取。对有机相进行干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到Cap-51，其为白色固体(6g)。占优势的旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H)。HRMS：针对[M+H]+C7H14NO4的分析计算值为为176.0923；观测值为176.0922。
Cap-52按照就Cap-51的合成所述的操作从L-丙氨酸来合成。出于表征目的，一部分粗物质经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到Cap-52，其为无色粘稠油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49(br s，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(表现为br s，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
Cap-53至Cap-64按照就Cap-51的合成所述的操作(如果有所改变则注明)从适当的起始原料来合成。
历时5分钟将氯甲酸甲酯(0.65mL，8.39mmol)滴加到冷却的(冰-水)Na2CO3(0.449g，4.23mmol)、NaOH(8.2mL浓度为1M的H2O溶液，8.2mmol)和(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(1.04g，7.81mmol)的混合物中。将反应混合物搅拌45分钟，然后移开冷却浴，再继续搅拌3.75小时。反应混合物用CH2Cl2洗涤，水相用冰-水浴冷却，用浓HCL酸化至pH范围为1-2。真空除去挥发性组分，将残余物吸收在MeOH/CH2Cl2的2∶1混合物(15mL)中，然后过滤，对滤液进行旋转蒸发，得到Cap-65，其为白色半粘稠泡沫(1.236g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(br s，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
Cap-66和Cap-67通过使用就Cap-65的合成所述的操作从适当的市售原料来制备。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.58(br s，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H)。[注意：仅记录到NH的优势信号]。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(br s，1H)，7.25(d，J＝8.4，0.75H)，7.12(br d，J＝0.4，0.05H)，6.86(br s，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。[注意：仅记录到NH的优势信号]。
将氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)滴加到1N NaOH(水溶液)(9.0ml，9.0mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0ml，9.0mol)、L-天冬氨酸β-苄基酯(L-aspartic acid β-benzyl ester)(1.0g，4.5mmol)和二氧杂环己烷(9ml)的混合物中。将反应混合物在环境条件搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(50ml，3×)洗涤。水层用12N HCl酸化至pH为约1-2，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到Cap-68，其为淡黄色油状物(1.37g；质量高于理论收率)，产物不经进一步纯化就使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ12.88(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H)。LC(条件2)：RT＝1.90分钟。LC/MS：针对[M+H]+C13H16NO6的分析计算值为282.10；观测值为282.12。
将NaCNBH3(2.416g，36.5mmol)分批加到冷却的(约15℃)丙氨酸(1.338g，15.0mmol)的水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中。几分钟后，历时4分钟滴加乙醛(4.0mL，71.3mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件搅拌6小时。加入额外的乙醛(4.0mL)，然后将反应混合物搅拌2小时。将浓HCl缓慢加到反应混合物中，直到pH达到约1.5，将得到的混合物在40℃加热1小时。真空除去大部分挥发性组分，残余物用
50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，然后所述化合物用稀NH4OH(其通过将18ml NH4OH和282ml水混合来制备)洗脱)，得到Cap-69(2.0g)，其为灰白色柔软吸湿性固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H)。
Cap-70至Cap-74x通过使用适当的起始原料按照就Cap-69的合成所述的操作来制备。
将NaBH3CN(1.6g，25.5mmol)加到冷却的(冰/水浴)H-D-Ser-OBzlHCl(2.0g，8.6mmol)的水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中。历时5分钟滴加乙醛(1.5ml，12.5mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件搅拌2小时。反应小心用12N HCl淬灭，并真空浓缩。将残余物溶于水中，然后用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯TFA盐，其为无色粘稠油状物(1.9g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ9.73(br s，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H)。LC/MS(条件2)：RT＝1.38分钟。LC/MS：针对[M+H]+C14H22NO3的分析计算值为252.16；观测值为252.19。
Cap-75
将NaH(0.0727g，1.82mmol，60％)加到冷却的(冰-水)如上制备的(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄酯TFA盐(0.3019g，0.8264mmol)的THF(3.0mL)溶液中，然后将混合物搅拌15分钟。加入碘甲烷(56μL，0.90mmol)，然后继续搅拌18小时，同时使冷却浴解冻至环境条件。反应用水淬灭，然后加载到用MeOH预处理的MCX(6g)柱上，用甲醇洗涤，接着用2N NH3/甲醇洗脱化合物。真空除去挥发性组分，得到混杂有(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸的Cap-75，其为黄色半固体(100mg)。产物不经进一步纯化而按原样使用。
将NaCNBH3(1.60g，24.2mmol)分批加到冷却的(约15℃)(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g，9.94mmol)的水/MeOH(各12mL)溶液中。几分钟后历时2分钟滴加乙醛(2.7mL，48.1mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件搅拌3.5小时。加入额外的乙醛(2.7mL，48.1mmol)，将反应混合物搅拌20.5小时。真空除去大部分MeOH组分，剩余的混合物用浓HCl处理，直到其pH达到约1.0，然后在40℃加热2小时。真空除去挥发性组分，残余物用4M HCl/二氧杂环己烷(20mL)处理，然后在环境条件搅拌7.5小时。真空除去挥发性组分，残余物用
50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，然后所述化合物用稀NH4OH(其由18ml NH4OH和282ml水制备)洗脱)，得到中间体(S)-2-氨基-4-(二乙基氨基)丁酸，其为灰白色固体(1.73g)。
历时11分钟将氯甲酸甲酯(0.36mL，4.65mmol)滴加到冷却的(冰-水)Na2CO3(0.243g，2.29mmol)、NaOH(4.6mL浓度为1M的H2O溶液，4.6mmol)和上述产物(802.4mg)的混合物中。将反应混合物搅拌55分钟，然后移开冷却浴，再继续搅拌5.25小时。反应混合物用等体积的水稀释，然后用CH2Cl2(30mL，2×)洗涤，水相用冰-水浴冷却，然后用浓HCL酸化至pH为2。然后真空除去挥发性组分，粗物质通过MCX树脂(6.0g)(柱用水洗涤，然后样品用2.0M NH3/MeOH洗脱)而转化成游离碱，得到不纯的Cap-76，其为灰白色固体(704mg)。1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H)。LC/MS：针对[M+H]+C10H21N2O4的分析计算值为233.15；观测值为233.24。
Cap-77的合成按照就Cap-7所述的操作如下进行：使用用于SN2取代步骤的7-氮杂二环[2.2.1]庚烷，并使用以下条件来对中间体2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-苯基乙酸苄酯进行对映异构体分离：将所述中间体(303.7mg)溶于乙醇中，将得到的溶液注射在手性HPLC柱(Chiracel AD-H柱，30×250mm，5μm)上，在35℃用90％CO2-10％EtOH以70mL/min洗脱，得到124.5mg对映异构体1和133.8mg对映异构体2。这些苄基酯按照制备Cap-7的方法进行氢解，得到Cap-77。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(表现为br s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H)。LC(条件1)：RT＝0.67分钟。LC/MS：针对[M+H]+C14H18NO2的分析计算值为232.13；观测值为232.18.HRMS：针对[M+H]+C14H18NO2的分析计算值为232.1338；观测值为232.1340。
将NaCNBH3(0.5828g，9.27mmol)加到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸(Cap-3的合成中的中间体；0.9923mg，4.60mmol)的HCl盐和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(1.640g，9.40mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中，然后半非均相混合物用油浴在50℃加热20小时。加入更多的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(150mg，0.86mmol)和NaCNBH3(52mg，0.827mmol)，然后将反应混合物再加热3.5小时。然后使其冷却至环境温度，用浓HCl酸化至pH为约2，过滤混合物，对滤液进行旋转蒸发。将得到的粗物质吸收在异丙醇(6mL)中，然后加热以实现溶解，滤出不溶部分，将滤液真空浓缩。所得粗物质中的约1/3用反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到Cap-78的TFA盐，其为无色粘稠油状物(353mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；D2O交换后)：δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(S，1H)，3.35(m，1H)，3.06(表现为br s，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H)。LC(条件1)：RT＝0.64分钟。LC/MS：针对[M+H]+C13H18NO2的分析计算值为220.13；观测值为220.21。HRMS：针对[M+H]+C13H18NO2的分析计算值为220.1338；观测值为220.1343。
历时约50分钟使臭氧鼓泡通过冷却的(-78℃)Cap-55(369mg，2.13mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液，直到反应混合物变成蓝色。加入Me2S(甲硫醚)(10滴吸量管液滴)，将反应混合物搅拌35分钟。-78℃冷却浴用-10℃冷却浴替代，再继续搅拌30分钟，然后真空除去挥发性组分，得到无色粘稠油状物。
将NaBH3CN(149mg，2.25mmol)加到上述粗物质和吗啉(500μL，5.72mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中，然后将混合物在环境条件搅拌4小时。将其冷却至冰-水温度，用浓HCl处理，从而使其pH达到约2.0，然后搅拌2.5小时。真空除去挥发性组分，残余物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合进行纯化，得到Cap-79，其含有未知量的吗啉。
为了消耗吗啉污染物，将上述物质溶于CH2Cl2(1.5mL)中，先后用Et3N(0.27mL，1.94mmol)和乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)处理，然后在环境条件搅拌18小时。加入THF(1.0mL)和H2O(0.5mL)，继续搅拌1.5小时。真空除去挥发性组分，使得到的残余物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)，得到不纯的Cap-79，其为棕色粘稠油状物，所述油状物不经进一步纯化就用于下一步。
历时15分钟将SOCl2(6.60mL，90.5mmol)滴加到冷却的(冰-水)(S)-3-氨基-4-(苄基氧基)-4-氧代丁酸(10.04g，44.98mmol)和MeOH(300mL)的混合物中，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件搅拌29小时。真空除去大部分挥发性组分，将残余物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3溶液之间小心分配。水相用EtOAc(150mL，2×)萃取，对合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯·4-甲酯，其为无色油状物(9.706g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(表现为t，J＝6.6，1H)，3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H)。LC(条件1)：RT＝0.90分钟。LC/MS：针对[M+H]+C12H16NO4的分析计算值为238.11；观测值为238.22。
历时1分钟将Pb(NO3)2(6.06g，18.3mmol)加到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯·4-甲酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g，20.0mmol)和Et3N(3.0mL，21.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中，然后将非均相混合物在环境条件搅拌48小时。对混合物进行过滤，滤液用MgSO4处理，再次过滤，并对最终滤液进行浓缩。对得到的粗物质进行Biotage纯化(350g硅胶，CH2Cl2洗脱)，得到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯·4-甲酯，其为高度粘稠油状物(7.93g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，部分与溶剂重叠)。LC(条件1)：RT＝2.16分钟。LC/MS：针对[M+H]+C31H28NO4的分析计算值为478.20；观测值为478.19。
历时10分钟将LiHMDS(六甲基二甲硅烷基氨基锂)(9.2mL浓度为1.0M的THF溶液，9.2mmol)滴加到冷却的(-78℃)(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯·4-甲酯(3.907g，8.18mmol)的THF(50mL)溶液中，然后搅拌约1小时。历时8分钟将MeI(碘甲烷)(0.57mL，9.2mmol)滴加到混合物中，然后继续搅拌16.5小时，同时使冷却浴解冻至室温。用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭后，真空除去大部分有机组分，将残余物在CH2Cl2(100mL)和水(40mL)之间分配。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质用Biotage(350g硅胶；25％EtOAc/己烷)纯化，得到3.65g 3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯·4-甲酯的2S/3S和2S/3R非对映异构体混合物，其比例为约1.0∶0.65(1H NMR)。此时未检测优势异构体的立体化学，混合物不经分离就用于下一步。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：主要非对映异构体：δ4.39(d，J＝12.3，CH2中的1H)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次要非对映异构体：δ4.27(d，J＝12.3，CH2中的1H)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：RT＝2.19分钟。LC/MS：针对[M+H]+C32H30NO4的分析计算值为492.22；观测值为492.15。
历时10分钟将二异丁基氢化铝(20.57ml浓度为1.0M的己烷溶液，20.57mmol)滴加到冷却的(-78℃)以上制备的(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯·4-甲酯(3.37g，6.86mmol)的THF(120mL)溶液中，然后在-78℃搅拌20小时。从冷却浴中取出反应混合物，然后在搅拌下快速倒入约1M H3PO4/H2O(250mL)中，混合物用乙醚(100mL，2×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。制备粗物质的过筛硅胶样品，然后进行色谱纯化(25％EtOAc/己烷；重力洗脱)，得到1.1g混杂有苄醇的(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，其为无色粘稠油状物，以及得到(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，其为含有所述(2S，3R)立体异构体的不纯物。后一样品再接受相同的柱色谱纯化条件，得到750mg纯化的物质，其为白色泡沫。[注意：在以上条件下(2S，3S)异构体在(2S，3R)异构体之前洗脱出来]。(2S，3S)异构体：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(表现为t，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，约2.5(m，1H，与溶剂信号重叠)，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：RT＝2.00分钟。LC/MS：针对[M+H]+C31H30NO3的分析计算值为464.45；观测值为464.22。(2S，3R)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(表现为t，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：RT＝1.92分钟。LC/MS：针对[M+H]+C31H30NO3的分析计算值为464.45；观测值为464.52。
DIBAL(二异丁基氢化铝)还原产物的相关立体化学指定基于对通过使用以下方案由各异构体制备的内酯衍生物进行的NOE研究来进行：将LiHMDS(50μL浓度为1.0M的THF溶液，0.05mmol)加到冷却的(冰-水)(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(62.7mg，0.135mmol)的THF(2.0mL)溶液中，然后将反应混合物在类似的温度搅拌约2小时。真空除去挥发性组分，将残余物在CH2Cl2(30mL)、水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)之间分配。对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，对得到的粗物质进行Biotage(40g硅胶；10-15％EtOAc/己烷)纯化，得到(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮，其为无色固体膜(28.1mg)。以类似的方式将(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯加工成(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮。(3S，4S)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(表现为t，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(表现为t，J＝9.2，1H)，约2.47(m，1H，部分与溶剂信号重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H)。LC(条件1)：RT＝1.98分钟。LC/MS：针对[M+Na]+C24H21NNaO2的分析计算值为378.15；观测值为378.42。(3S，4R)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：RT＝2.03分钟。LC/MS：针对[M+Na]+C24H21NNaO2的分析计算值为378.15；观测值为378.49。
将TBDMS-Cl(叔丁基二甲基甲硅烷基氯)(48mg，0.312mmol)和咪唑(28.8mg，0.423mmol)先后加到(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(119.5mg，0.258mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，将混合物在环境条件搅拌14.25小时。然后反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用水(15mL)洗涤，对有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。得到的粗物质用Biotage(40g硅胶；5％EtOAc/己烷)纯化，得到(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(混杂有基于TBDMS的杂质)，其为无色粘稠油状物(124.4mg)。以类似的方式将(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯加工成(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯。(2S，3S)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H)。LC(条件1(其中运行时间延长至4分钟))：RT＝3.26分钟。LC/MS：针对[M+H]+C37H44NO3Si的分析计算值为578.31；观测值为578.40。(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
将氢气气囊与(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(836mg，1.447mmol)和10％Pd/C(213mg)于EtOAc(16mL)中的混合物相连，然后将混合物在室温搅拌约21小时，其中当需要时气囊用H2再充填。反应混合物用CH2Cl2稀释，然后通过硅藻土(
)垫过滤，垫用EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1∶1混合物，200mL)和MeOH(750mL)洗涤。将合并的有机相浓缩，由得到的粗物质制备过筛的硅胶样品，然后进行快速色谱(EtOAc/i-PrOH(异丙醇)/H2O的8∶2∶1混合物)，得到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸，其为白色蓬松固体(325mg)。以类似的方式将(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯加工成(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸。(2S，3S)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。LC/MS：针对[M+H]+C11H26NO3Si的分析计算值为248.17；观测值为248.44。(2S，3R)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。针对[M+H]+C11H26NO3Si的分析计算值为248.17；观测值为248.44。
将水(1mL)和NaOH(0.18mL浓度为1.0M的H2O溶液，0.18mmol)加到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg，0.112mmol)的混合物中，然后用超声波处理约1分钟，以使反应物溶解。然后混合物用冰-水浴冷却，历时30秒加入氯甲酸甲酯(0.02mL，0.259mmol)，在类似的温度继续剧烈搅拌40分钟，然后在环境温度搅拌2.7小时。反应混合物用水(5mL)稀释，用冰-水浴冷却，然后用1.0N HCl水溶液(约0.23mL)逐滴处理。混合物进一步用水(10mL)稀释，然后用CH2Cl2(15mL，2×)萃取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到Cap-80a，其为灰白色固体。以类似的方式将(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸加工成Cap-80b。Cap-80a：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(br s，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(两个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，约0.84(d，0.9H，与叔丁基信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(三个重叠的单峰，6H)。LC/MS：针对[M+Na]+C13H27NNaO5Si的分析计算值为328.16；观测值为328.46。Cap-80b：1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(br d，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS：针对[M+Na]+C13H27NNaO5Si的分析计算值为328.16；观测值为328.53。粗产物不经进一步纯化就使用。
按照Falb et al.Synthetic Communications 1993，23，2839所描述的方案来制备。
Cap-82至Cap-85
Cap-82至Cap-85按照就Cap-51或Cap-13所述的操作从适当的起始原料来合成。样品显示出与其对映异构体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52)类似的光谱分布。
在0℃向O-甲基-L-苏氨酸(O-methyl-L-threonine)(3.0g，22.55mmol)和NaOH(0.902g，22.55mmol)于H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(氯甲酸甲酯)(1.74mL，22.55mmol)。将混合物搅拌12h，然后使用1N HCl酸化至pH为1。水相用EtOAc(2×250mL)和10％MeOH/CH2Cl2(250mL)萃取，将合并的有机相真空浓缩，得到无色油状物(4.18g，97％)，其纯度足以用于随后的步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H)。LCMS：针对C7H13NO5的分析计算值为191；观测值为190(M-H)-。
在0℃向L-高丝氨酸(L-homoserine)(2.0g，9.79mmol)和Na2CO3(2.08g，19.59mmol)于H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(0.76mL，9.79mmol)。将混合物搅拌48h，然后使用1N HCl酸化至pH为1。水相用EtOAc(2×250mL)萃取，将合并的有机相真空浓缩，得到无色固体(0.719g，28％)，其纯度足以用于随后的步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)。LCMS：针对C7H13NO5的分析计算值为191；观测值为192(M+H)+。
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8mL，18.7mmol)、K2CO3(2.45g，17.7mmol)和CuI(169mg，0.887mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在100℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150mL)中，然后用EtOAc(×2)洗涤。有机层用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至pH为约2。将体积减少至约三分之一，加入20g阳离子交换树脂(Strata)。使浆液静置20分钟，然后加载到阳离子交换树脂(Strata)垫(约25g)上。垫先后用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(浓度为3M的MeOH溶液，2×200mL)洗涤。将适当的级份真空浓缩，然后将残余物(约1.1g)溶于H2O中，冷冻并冻干。得到标题化合物，其为泡沫(1.02g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(宽单峰，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(宽单峰，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(宽单峰，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：针对C10H14N2O2的分析计算值为194；观测值为195(M+H)+。
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g，17.0mmol)、K2CO3(2.40g，17.4mmol)和CuI(179mg，0.94mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在100℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150mL)中，然后用EtOAc(×2)洗涤。有机层用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至pH为约2。将体积减少至约三分之一，加入20g阳离子交换树脂(Strata)。使浆液静置20分钟，然后加载到阳离子交换树脂(Strata)垫(约25g)上。垫先后用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(浓度为3M的MeOH溶液，2×200mL)洗涤。将适当的级份真空浓缩，然后将残余物(约1.1g)溶于H2O中，冷冻并冻干。得到标题化合物，其为泡沫(1.02g，62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)显示混合物含有缬氨酸，没有对纯度进行评价。所述物质在随后的反应中按原样使用。LCMS：针对C9H13N3O2的分析计算值为195；观测值为196(M+H)+。
Cap-90按照就制备Cap-1所述的方法来制备。粗物质在随后的步骤中按原样使用。LCMS：针对C11H15NO2的分析计算值为193；观测值为192(M-H)-。
除非另有说明，以下cap按照就制备Cap-51所使用的方法来制备：
Cap-117至Cap-123
就Cap-117至Cap-123的制备而言，Boc氨基酸是市售的，并通过用25％TFA的CH2Cl2溶液进行处理来脱保护。通过LCMS判断反应结束后，真空除去溶剂，氨基酸的相应TFA盐按照有关Cap-51的操作用氯甲酸甲酯进行氨甲酰化。
Cap-124即(4S，5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酸的制备
L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐按照有关Cap-51的操作来氨甲酰化。粗反应混合物用1N HCl酸化至pH为约1，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相真空浓缩，得到无色油状物，其在静置时固化。将水层真空浓缩，得到的产物和无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨，然后将有机相真空浓缩，得到无色油状物，LCMS显示其为期望的产物。将两批合并，得到0.52g固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS：针对C5H7NO4的分析计算值为145；观测值为146(M+H)+。
Cap-125即(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二甲基氨基)丁酸的制备
向Pd(OH)2(20％，100mg)、甲醛水溶液(37％wt，4ml)和乙酸(0.5mL)于甲醇(15mL)中的混悬液中加入(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(1g，4.48mmol)。反应混合物用氢气吹洗几次，然后在室温在氢气气囊的存在下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土(
)垫过滤，然后真空除去挥发性组分。得到的粗物质按原样用于下一步。LC/MS：针对C11H22N2O4的分析计算值为246；观测值为247(M+H)+。
3-甲基-N-[(甲基氧基)羰基]-L-组氨酸(Cap-126)的制备
该操作是对用于制备Cap-51的操作的修改。在0℃向3-甲基-L-组氨酸(0.80g，4.70mmol)于THF(10mL)和H2O(10mL)中的混悬液中加入NaHCO3(0.88g，10.5mmol)。得到的混合物用ClCO2Me(0.40mL，5.20mmol)处理，然后将混合物在0℃搅拌。搅拌约2h后，LCMS显示没有起始原料剩余。反应混合物用6N HCl酸化至pH为2。
真空除去溶剂，将残余物悬浮于20mL 20％MeOH/CH2Cl2中。对混合物进行过滤并浓缩，得到淡黄色泡沫(1.21g)。LCMS和1H NMR显示所述物质为甲酯和期望的产物的9∶1混合物。将该物质吸收在THF(10mL)和H2O(10mL)中，冷却至0℃，然后加入LiOH(249.1mg，10.4mmol)。搅拌约1h后，LCMS显示没有酯剩余。因此混合物用6N HCl酸化，真空除去溶剂。LCMS和1H NMR证实不存在酯。得到标题化合物，其为混杂有无机盐的HCl盐(1.91g，＞100％)。所述化合物不经进一步纯化就按原样用在随后的步骤中。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，部分被溶剂模糊)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H)。LCMS：针对C9H13N3O4的分析计算值为227.09；观测值为228.09(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(Cap-127)的制备
Cap-127按照上文有关Cap-126的方法从(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g，6.56mmol)、NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和ClCO2Me(0.56mL，7.28mmol)开始来制备。得到标题化合物，其为混杂有无机盐的HCl盐(1.79g，＞100％)。LCMS和1H NMR显示存在约5％的甲酯。粗混合物不经进一步纯化而按原样使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H)。LCMS：针对C9H13N3O4的分析计算值为227.09；观测值为228(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(cj-27b)的制备
在0℃向cj-27a(1.01g，4.74mmol)、DMAP(58mg，0.475mmol)和iPr2NEt(1.7mL，9.8mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Cbz-Cl(苄氧羰基氯)(0.68mL，4.83mmol)。将溶液在0℃搅拌4h，洗涤(1N KHSO4和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。残余物经快速柱色谱(TLC，6∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.30g，91％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，br，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H)。LCMS：针对C17H21NO4的分析计算值为303；观测值为304(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(cj-28)的制备
在室温向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(0.50g，1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g，0.18mmol)、CuSO4·5H2O(0.022g，0.09mmol)和NaN3(0.13g，2.1mmol)于DMF-H2O(5mL，4∶1)中的混合物中加入BnBr(苄基溴)(0.24mL，2.02mmol)，然后将混合物温热至65℃。5h后LCMS显示出低的转化率。
加入另一批NaN3(100mg)，然后继续加热12h。将反应混合物倒入EtOAc和H2O中并摇动。分离各层，水层用EtOAc萃取3次。对合并的有机相进行洗涤(H2O×3和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经快速色谱(Biotage，40+M 0-5％MeOH/CH2Cl2；TLC，3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到淡黄色油状物，所述油状物在静置时固化(748.3mg，104％)。NMR与期望的产物相符，但表明存在DMF。所述物质不经进一步纯化而按原样使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H)。LCMS：针对C24H28N4O4的分析计算值为436；观测值为437(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄酯(cj-29)的制备
向(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(0.52g，1.15mmol)于CH2Cl2中的溶液中加入TFA(4mL)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物真空浓缩，得到无色油状物，所述油状物在静置时固化。将该物质溶于THF-H2O中，然后冷却至0℃。先后加入固体NaHCO3(0.25g，3.00mmol)和ClCO2Me(0.25mL，3.25mmol)。搅拌1.5h后，混合物用6N HCl酸化至pH为约2，然后倒入H2O-EtOAc中。分离各层，水相用EtOAc萃取两次。对合并的有机层进行洗涤(H2O和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到无色油状物(505.8mg，111％，NMR显示存在未经鉴定的杂质)，其在真空静置时固化。所述物质不经进一步纯化而按原样使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H)。LCMS：针对C21H22N4O4的分析计算值为394；观测值为395(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备
在大气压在MeOH(5mL)中在Pd-C(82mg)的存在下将(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄酯(502mg，1.11mmol)氢化12h。混合物通过硅藻土(
)过滤并真空浓缩。得到(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸，其为无色胶状物(266mg，111％)，所述胶状物混杂有约10％的甲酯。所述物质不经进一步纯化而按原样使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(宽单峰，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(dd，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H)。LCMS：针对C7H10N4O4的分析计算值为214；观测值为215(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备
步骤1：(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备
将(S)-2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.67g，3.03mmol)和吡唑(0.22g，3.29mmol)于CH3CN(12mL)中的混悬液在50℃加热24h。将混合物冷却至室温且过夜，并过滤固体，得到(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。真空浓缩滤液，然后用少量CH3CN(约4mL)研磨，得到第二批(43.5mg)。总收率为370.4mg(44％)。m.p.(熔点)为165.5-168℃。文献m.p.为168.5-169.5[Vederas et al.J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105]。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)。LCMS：针对C14H15N3O4的分析计算值为289；观测值为290(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备
在大气压在MeOH(5mL)中在Pd-C(45mg)的存在下将(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)氢化2h。产物似乎不溶于MeOH中，因此反应混合物用5mL H2O和几滴6N HCl稀释。均相溶液通过硅藻土(
)过滤，真空除去MeOH。将剩余溶液冷冻并冻干，得到黄色泡沫(188.9mg)。将该物质悬浮于THF-H2O(1∶1，10mL)中，然后冷却至0℃。向冷的混合物中小心加入NaHCO3(146.0mg，1.74mmol)(放出CO2)。气体放出(约15分钟)停止后，滴加ClCO2Me(0.06mL，0.78mmol)。将混合物搅拌2h，然后用6N HCl酸化至pH为约2并倒入EtOAc中。分离各层，水相用EtOAC(×5)萃取。对合并的有机层进行洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为无色固体(117.8mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(表现为t，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H)。LCMS：针对C8H11N3O4的分析计算值为213；观测值为214(M+H)+。
Cap-130即(R)-N-乙酰基-苯基甘氨酸
Cap-130通过对市售的(R)-苯基甘氨酸进行酰化来制备，所述酰化与Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285中给出的操作类似。
步骤a：将二甲基氨甲酰氯(0.92mL，10mmol)缓慢加到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(2.44g；10mmol)和许尼希碱(3.67mL，21mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将得到的白色混悬液在室温搅拌过夜(16小时)，然后减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。得到的黄色油状物经快速色谱(用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱)纯化。将收集的级份真空浓缩，得到2.35g(85％)澄清油状物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.95Hz，3H)0.89(d，J＝6.59Hz，3H)1.98-2.15(m，1H)2.80(s，6H)5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)5.13(d，J＝12.44Hz，1H)6.22(d，J＝8.05Hz，1H)7.26-7.42(m，5H)。LC(条件1)：RT＝1.76分钟；MS：针对[M+H]+C16H22N2O3的分析计算值为279.17；观测值为279.03。
步骤b：向上文制备的中间体(2.35g；8.45mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(10％；200mg)，得到的黑色混悬液用N2(3×)冲洗，然后置于1大气压H2下。将混合物在室温搅拌过夜，然后通过微纤维过滤器(microfiberfilter)过滤以除去催化剂。然后将得到的澄清溶液减压浓缩，得到1.43g(89％)Cap-131，其为白色泡沫，所述泡沫不经进一步纯化就使用。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)0.88(d，J＝3.97Hz，3H)1.93-2.11(m，1H)2.80(s，6H)3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)5.93(d，J＝8.54Hz，1H)12.36(s，1H)。LC(条件1)：RT＝0.33分钟。MS：针对[M+H]+C8H17N2O3的分析计算值为1898.12；观测值为189.04。
Cap-132按照就Cap-131所述的方法从(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)2.80(s，6H)4.06(qt，1H)6.36(d，J＝7.32Hz，1H)12.27(s，1H)。LC(条件1)：RT＝0.15分钟。MS：针对[M+H]+C6H13N2O3的分析计算值为161.09；观测值为161.00。
Cap-133按照就Cap-47所述的方法从(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐和氯甲酸2-氟乙基酯来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)1.97-2.10(m，1H)3.83(dd，J＝8.39，5.95Hz，1H)4.14-4.18(m，1H)4.20-4.25(m，1H)4.50-4.54(m，1H)4.59-4.65(m，1H)7.51(d，J＝8.54Hz，1H)12.54(s，1H)。
Cap-134按照就Cap-51所述的方法从(S)-二乙基丙氨酸((S)-diethylalanine)和氯甲酸甲酯来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)1.15-1.38(m，4H)1.54-1.66(m，1H)3.46-3.63(m，3H)4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)7.24(d，J＝8.85Hz，1H)12.55(s，1H)。LC(条件2)：RT＝0.66分钟。MS：针对[M+H]+C9H18NO4的分析计算值为204.12；观测值为204.02。
生物活性
在本发明中使用HCV复制子测定，其如在共有的(commonly owned)PCT/US2006/022197和O’Boyle et.al.Antimicrob Agents Chemother.2005Apr；49(4)：1346-53中所描述的那样来制备、实施和验证。
HCV 1b-377-neo复制子细胞(HCV 1b-377-neo replicon cell)用于测试本发明中所述的代表性化合物，所述细胞由于NS5A中的Y2065H突变而是对化合物A有抗性的细胞(描述于申请PCT/US2006/022197中)。经测试的化合物被确定对耐受化合物A的细胞的抑制活性比对野生型细胞的抑制活性小约10倍，这显示了两个化合物系列之间的相关作用机理。由此，所述化合物就抑制HCV NS5A蛋白的功能而言是有效的，并且应该理解的是，所述化合物就组合而言如先前在申请PCT/US2006/022197和共有的WO/O4014852中所述的那样是有效的。此外，所述化合物可有效对抗HCV1b基因型。还应该理解的是，本发明的化合物可抑制HCV的多个基因型。表2显示了本发明的代表性化合物对抗HCV 1b基因型的EC50值。范围如下：A＝1-10μM；B＝100-999nM；C＝1-99nM；和D＝10-999pM。
表2
本发明的化合物可通过除NS5A抑制外的机理或不同于NS5A抑制的机理来抑制HCV。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制HCV复制子，而在另一个实施方案中，本发明的化合物抑制NS5A。
本领域技术人员应该明白的是，本发明不限于前述示例性实施例，并且在不背离本发明基本属性的情况下本发明可按其它具体形式来实施。因此期望的是，所述实施例在各个方面都应该被视为示例性的而非限制性的，应该参考所附的权利要求书而不是前述实施例，并且落入所述权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应该包括在本发明的范围内。
Claims (19)
1.式(I)化合物或其药用盐：
其中
A和B各自为苯基；
D和E各自为含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳族环；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；
R1和R2独立选自氢和R3-C(O)-；以及
每个R3独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中D和E中的一个是咪唑。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中D和E中的至少一个选自吡唑、三唑和噁二唑。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R3选自烷氧基和芳基烷基。
5.式(II)化合物或其药用盐：
其中
D和E各自为含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳族环；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；
R1和R2独立选自氢和R3-C(O)-；以及
每个R3独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
6.式(III)化合物或其药用盐：
其中
D和E各自为含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元芳族环；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；以及条件是D和E各自都通过碳原子被取代；
R1和R2独立选自氢和R3-C(O)-；以及
每个R3独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
7.权利要求6的化合物或其药用盐，其中
D和E独立选自咪唑、吡唑、三唑和噁二唑；条件是D和E中的至少一个不是咪唑；以及条件是D和E各自都通过碳原子被取代；以及
R3选自烷氧基和芳基烷基。
8.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐以及药用载体。
9.权利要求8的组合物，其还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
10.权利要求9的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
11.权利要求10的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
12.权利要求9的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
13.权利要求9的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
14.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括给药所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐。
15.权利要求14的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或其药用盐之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
17.权利要求16的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
18.权利要求15的方法，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
19.权利要求15的方法，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
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