CH650403A5 - Abfuehrmittel auf der basis von plantagosamen und sennafruechten und verfahren zur herstellung desselben. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Abführmittel auf der Basis von Plantagosamen und Sennafrüchten sowie auf ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Die Verwendung von Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen) für Arzneimittel zur Regulierung der Darmtätigkeit ist bekannt. Diese Samen besitzen eine beträchtliche Quellfähigkeit und üben einen physikalischen Dehnungsreiz auf die empfindlichen Rezeptoren der Darm wände aus. Nach einem bekannten Verfahren (DE-PS 1 103 520) werden die Samen fein vermählen, mit Wasser zu einem viskosen Brei angeteigt und in Strangform getrocknet, zerkleinert und schliesslich dragiert.
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Die Wirkung der Früchte der Senna angustifolia als pflanzliches Abführmittel ist ebenfalls bekannt. Man kennt auch Laxativa, die beide Wirkungsprinzipien enthalten, bei denen somit die physikalische Wirkung der Plantagosamen durch das pharmakologisch anregende Wirkprinzip der Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte unterstützt wird, um eine bessere Gesamtwirkung zu erreichen.
Bei Anwendung derartiger Kombinationspräparate werden jedoch oft unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet, die auf einen zu starken Reiz der Schleimhäute bei massierter Einwirkung der alkali-empfindlichen und oxydationsanfälligen Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte (Sennoside) und nachteilige Effekte von Abbauprodukten der Sennoside zurückgehen.
Um solche nachteiligen Nebenwirkungen weitgehend aus-zuschliessen, wurde nun eine Präparatform entwickelt, bei der das Mahlprodukt von Fructus Sennae vor einem vorzeitigen Angriff geschützt und durch eine verzögerte Freigabe der Sennoside eine länger anhaltende mildere Wirkung erzielt wird.
Das demgemäss entwickelte erfindungsgemässe Abführmittel auf der Basis von vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchten ist dadurch gekennzeichnet, dass die Senna-fruchtteilchen von aufgetrocknetem Plantagosamen-Mahl-produktschleim umschlossen sind.
Im erfindungsgemässen Laxativum liegen also beide Arzneimittelkomponenten nicht mechanisch isoliert nebeneinander vor, sondern die Partikeln der vermahlenen Sennesfrüchte sind von einer «Schutzschicht» aus den Schleimstoffen der Plantagosamen-Mahlprodukte umgeben. Durch diese Umhüllung werden die Sennoside weitgehend vor unerwünschten Veränderungen geschützt und ihre Freigabe stark verzögert, so dass eine länger anhaltende retardierende mildere Wirkung erzielt wird.
Diese Schutzwirkung kann noch zusätzlich stabilisiert und verstärkt werden, wenn man dem Gemisch der beiden vermahlenen Komponenten, Plantaginis Semen ovatae und Fructus Sennae angustifoliae, im Verlaufe der Vermahlung von Plantagosamen verlorengegangene geringe Anteile an Samenschalen zwecks Restitution wieder zugibt. Diese Husks besitzen im Vergleich zum vermahlenen Plantagosamen als Mahlprodukt aufgrund der in ihnen in höherer Konzentration vorhandenen Schleimstoffe eine weit grössere Quellfähigkeit: So ergaben Messungen der Quellungszahl nach DAB 8, Seite 24, an je 30 Proben einen Mittelwert von 57 ml je Gramm für gemahlene Plantagosamenschalen, während für die vermahlenen Plantagosamen ein Mittelwert von 15 ml je Gramm gefunden wurde.
Entsprechend dieser grösseren Quellfähigkeit der vermahlenen Plantagosamenschalen erhöht sich bei ihrem Zusatz auch die Tendenz zur Bildung der gewünschten Umhüllung der dispersen Fructus Sennae Partikeln, was für die arzneiliche Verwendung als besonders vorteilhaft erscheint.
Das Gewichtsverhältnis des Plantagosamenanteils zum Sennafruchtanteil liegt beim erfindungsgemässen Laxativum vorzugsweise bei etwa 4 bis 5:1, wobei insbesondere ein Gewichtsverhältnis der Plantagosamen-, Plantagosamenschalen- und Sennafrucht-Mahlproduktsanteile von etwa 52:2,2:12,4 gewählt wird.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Abführmittel erfolgt nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die gesondert vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchte trocken vermischt, die Mischung mit möglichst wenig Wasser rasch und gleichmässig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3,5% trocknet und das getrocknete Granulat abschliessend dragiert.
Vorzugsweise werden die vermahlenen Plantagosamen
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und Sennafrüchte im Gew.-Verhältnis 4:1 bis 5:1 unter ergänzendem Zusatz von etwa 3 bis 4 Gew.% gemahlenen Plantagosamenschalen mit 30 bis 40% Wasser durchgearbeitet, wobei nur eine begrenzte Quellung auftritt. In diesem angequollenen Zustand sind die Schleimstoffe der vermahlenen Plantago ovata Samenschalen (Husks) aufgrund der ausreichenden Immobilisierung des Wassers in den Quellschichten zur Spreitung befähigt, wobei jedoch eine angemessene Weiterverarbeitbarkeit der Masse gegeben ist. Grössere Wassermengen führen dagegen zu Verarbeitungsproblemen, während die Lyosphären bei Zugabe unzureichender Wassermengen nur unterschwellig ausgeprägt sind, so dass die Spreitung nicht in gewünschtem Masse erreicht wird.
Vor dem Vermählen werden die Plantagosamen und Sennesfrüchte zweckmässigerweise bei 80°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% getrocknet und der Sennosidgehalt der Sennakomponente durch Mischen unterschiedlicher Partien auf etwa 2,0 bis 2,5 Gew.%, vorzugsweise 2,2% eingestellt. Während des Vermahlens soll die Temperatur des Mahlgutes nicht über 80°C ansteigen.
Die trocken gemischten Mahlprodukte werden zur Erzielung einer einheitlichen Anfeuchtung und Anquellung fortlaufend in kleinen Anteilen mit Wasser zusammengebracht und in einer Reihe von Mischstufen einem intensiven Vermischen unterworfen. Vorzugsweise geschieht dies in einer Anzahl von hintereinandergeschalteten Schneckenmischern. Auf diese Weise wird innerhalb weniger Minuten eine gleich-mässige Anteigung und Anquellung erreicht.
Zum Zwecke der Einstellung der erforderlichen inneren Gleichgewichte zwischen den polymolekularen Schutzschichten, die durch Mucilagoschichten von vermahlenen Plantago ovata Samen und Samenschalen gebildet werden und den in ihrer Nachbarschaft befindlichen dispergierten Sennesfruchtpartikeln ist es zweckmässig, die Weiterverarbeitung der Mischung in der Strangpresse nicht sofort vorzunehmen, sondern vorzugsweise Wartezeiten von 1 bis 2 Stunden zwischenzuschalten.
Das der Strangpresse zugeleitete Material wird sodann meist mit einem Druck von etwa 50 atü extrudiert und am Ausgang der Presse mit einem rotierenden Messer in Gra-nulae von 2,1 bis 2,2 mm Länge zerhackt. Auch in diesem Zustand soll das Produkt einen Feuchtigkeitsgehalt in der Gegend von 35% besitzen.
Die anschliessende Trocknung erfolgt gewöhnlich in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub innerhalb von etwa 25 Minuten auf Restfeuchten von nicht mehr als 3,5% besonders zweckmässig, wobei mit einer Lufttemperatur von 125°C und einer Luftmenge von ca. 8000 cbm pro Stunde gearbeitet wird. Die trockenen Granulae werden gesiebt, um Granulae zu entfernen, die kleiner als 1 mm oder grösser als 3 mm sind. Ihr Schüttgewicht beträgt 510 bis 530 g/1. Schliesslich wird dieses Granulat mit einer Dragiersuspension zusammengebracht und zu kleinen Zucker-schicht-Dragees verarbeitet, wobei der Dragiersuspension in der Dragiertechnik allgemein übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden können.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des oben beschriebenen Produktes besteht aus
Gew.-Teile
Plantago Semen ovata 52,000
Plantago Semen ovata (Schalen) 2,200
Sennae Fructus angustifoliae 12,400
Talcum 12,459
Gummi arabicum 1,400
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4
Ferrum Oxydatum, E 172
0,697
Farbindex (1956) 77492
77499
77491
Tragantgummi
0,750
Oleum Carvi
0,035
Oleum Salviae
0,035
Oleum Menthae Piperitae
0,070
Paraffinum Subliquidum
0,240
Paraffinum Durum
0,110
Saccharum
17,604
pro 100 Gew.-Teile dragierten Granulats.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform
besteht aus
Plantago Semen ovata
54,200
Sennae Fructus angustifoliae
12,400
Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben.
Unters. Material
Prozentsatz der ausgelaugten Sennoside
Wasser
Künstl. Magensaft
Künstl. Darmsaft
10 min. 30 min.
10 min. 30 min.
10 min.
30 min.
I
II
III
85,2% 88,9% 55,6% 59,3% 13,0% 8,9%
55,6% 59,3% 40,7% 44,4% 6,7% 2,2%
74,1% 48,2% 3,2%
74,1% 59,3% 5,6%
Diese retardierte Freigabe der Sennoside aus dem erfindungsgemässen Abführmittel führt jedoch keineswegs zu einer völligen Blockierung der Wirkstoffe, die vielmehr über längere Zeiten hinweg praktisch vollständig freigesetzt 5 werden, wie der folgende in vitro Versuch zeigt:
Ein erfindungsgemässes Laxativum wurde über Nacht quellen gelassen. Anschliessend wurde das gequollene Material mit Wasser versetzt und fünfmal extrahiert, wobei die io Wasserphase nach jeder Stunde erneuert wurde. Nach fünfstündiger Extraktion konnten rund 84% der zu erwartenden Sennoside aus den wässrigen Phasen isoliert werden. Die einzelnen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.
15
Bestimmung der Sennosidfreisetzungsrate aus gequollenem
Die Bakterienzahl wird während des gesamten Herstellungsganges ständig überwacht.
Die Herstellungsweise sowie Art und Menge der Bestandteile verleihen dem erfindungsgemässen Laxativum vorteilhafte Eigenschaften im Vergleich zu den bekannten Abführmitteln dieser Art. Diese Vorteile bestehen darin, dass durch die physiologisch adäquate Quellung des Produktes der Darm die für eine optimale natürliche Darmtätigkeit erforderliche Füllung erhält und unerwünschte Nebenwirkungen wie Reizung der Magen- und Darmschleimhäute weitgehend ausgeschaltet sind und eine vorsichtige, gedämpfte Freisetzung der intakten Sennoside gewährleistet ist. Diese pharmakologisch und klinisch beobachteten besonderen Vorteile werden an Hand von Modellversuchen zur Kinetik der Sen-nosidfreisetzung verständlich:
Zum Nachweis der abschirmenden Hüllwirkung der aufgetrockneten Schleimstoffe von Plantagosamen(schalen)-Mahlprodukten wurden Auslaugversuche in Wasser bei 23°C sowie künstlichem Magen- und Darmsaft (jeweils bei 37°C) an 12,4 g gepulverter Sennesdroge, Sennae Fructus angustifoliae (I), an Mischungen von 12,4 g gepulverter Sennesdroge und 54,2 g gemahlenen Plantagosamen (II) sowie an erfindungsgemässen Laxativum mit 12,4 g Sennesfrucht- und 54,2 g Plantagosamen-Mahlprodukten (III) durchgeführt.
Dazu wurden die vorstehend genannten Pulver jeweils in 300 ml Auslaugflüssigkeit 10 Minuten bzw. 30 Minuten lang gerührt, die Flüssigkeit durch Zentrifugieren vom Unlöslichen getrennt und lyophilisiert. Nach Ermittlung der Auswaage wurde der Gehalt an Sennosiden nach der modifizierten Methode gemäss EuAB 2 bestimmt und in Relation zu der in der eingesetzten Drogenmenge vorhandenen Senno-sidmenge gesetzt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die bei diesen Versuchen ermittelten Werte.
20
25
Laxativum
Ausrührung
Feststoff (g)
Sennoside (g)
gelöster
(Extraktion)
Sennosidanteil (%)
1.
20,73
0,126
46,67
2.
6,56
0,051
18,89
3.
2,98
0,026
9,63
4.
1,53
0,014
5,18
5.
1,15
0,009
3,33
Summe
0,226
83,7
Diese Werte zeigen deutlich die verzögerte Freisetzung der Sennoside aus dem erfindungsgemässen Laxativum.
30
Bei Verwendung von künstlichem Magensaft bzw. künstlichem Darmsaft erhält man annähernd gleiche Werte.
Diese der mittleren Aufenthaltsdauer der Drogen im 35 Magen-Darm-Trakt angenäherten Versuche zeigen deutlich, dass die Sennoside der Sennesfruchtkomponente des erfindungsgemässen Laxativum - wenn auch in erwünschter Weise verzögert - praktisch vollständig zur Auswirkung kommen können.
40 Die vorstehend mitgeteilten und weitere Ergebnisse, die in den Beispielen weiter unten aufgeführt sind, lassen erkennen, dass sich die erfindungsgemässen Laxativa infolge einer sanften und von unerfreulichen Nebeneffekten freien Wirkung durch eine besonders gute Verträglichkeit auszeichnen 45 und so insbesondere als Unterstützung zur Eliminierung bei Hämorrhoid- oder Fissur-Patienten vor und nach chirurgischem Eingriff geeignet sind. Sie können zur klinischen Regulierung für Patienten, die ans Bett gefesselt sind, über längere Zeit hinweg angewandt werden und sind ohne so Bedenken auch während der Schwangerschaft verabreichbar.
Herstellungsbeispiel
Die Samen von Plantago ovata wurden von Verunreinigungen und Fremdsamen befreit, bei etwa 80°C auf einen 55 Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% getrocknet und auf eine Korn-grössenverteilung vermählen, die in etwa der folgenden Siebanalyse entspricht:
99% feiner als 500 [im 60 85% feiner als 400 (im 50% feiner als 200 (j,m
Während der Vermahlung wurde das Material nicht über 80°C erhitzt.
65 Separat wurden Sennesfrüchte (Sennae Fructus angustifoliae) erforderlichenfalls durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Sennosidgehalt von 2,2% eingestellt. Das Vermählen auf die der obigen Siebanalyse entsprechende
5
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Korngrösse erfolgte in zwei Stufen mit einer Vorvermahlung und einer Feinvermahlung.
Die beiden Mahlprodukte wurden unter Zusatz von vermahlenen Plantago ovata Samenschalen mit einem Tragantträgermedium in folgenden Mengenverhältnissen trocken gemischt:
104,0 kg Plantagosamen (Mahlprodukt) 24,8 kg Sennesfrüchte (Mahlprodukt)
4.4 kg Plantagosamenschalen (Mahlprodukt)
1.5 kg Tragant 134,7 kg
Diese Pulvermischung wurde vom Mischbehälter in den Mischtrakt einer Strangpresse überführt und kontinuierlich mit 30 bis 40% Wasser gemischt. In diesem durchfeuchteten Zustand wurde die Masse 1 bis 2 Stunden ruhen gelassen, um einer Spreitung der Mucilago-Schichten um die Sennesfruchtpartikeln Vorschub zu leisten.
Das Material wurde dann in einer Strangpresse mit grossem D-Verhältnis mit einem Druck von ca. 50 atü gepresst und am Ausgang der Presse mit einem gesondert steuerbaren rotierenden Messer in Granulate von 2,1 bis 2,2 mm Länge zerhackt. Das feuchte Granulat zeigte einen erwünschten Feuchtigkeitsgehalt von 35%.
Die anschliessende Trocknung erfolgte in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3,5% innerhalb von etwa 25 Minuten bei einer Lufttemperatur von 125°C und einem Luftdurchsatz von 8000 m3/h.
Die trockenen Granulate wurden schliesslich unter Mitverwendung einer Dragiersuspension zu Zuckerschicht-Dragees verarbeitet, wobei die Dragiersuspension ausser Saccharose in der pharmazeutischen Technologie übliche aromatische Essenzen wie Pfefferminzöl, Kümmelöl und Salbeiöl sowie Pigmente enthalten kann.
Das erhaltene Laxativum wird in Tagesdosen von 1 bis 5 g bei Patienten mit Obstipation und zur Stuhlregulierung angewandt. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Laxativa hat folgende Zusammensetzung:
Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt
Plantaginis Semen ovatae Schalen Mahlprodukt
Fructus Sennae angustifoliae Mahlprodukt
Saccharum
Oleum Carvi
Oleum Salviae
Oleum Menthae piperitae
Talcum
Gummi arabicum Tragant
Paraffinum subliquidum Paraffinum durum Ferrum oxydatum pro 100 kg dragierten Granulats.
52,000 kg 2,200 kg 12,400 kg 17,600 kg 0,035 kg 0,035 kg 0,070 kg 12,459 kg 1,400 kg 0,750 kg 0,240 kg 0,110 kg 0,697 kg
Dieses Produkt hat eine Quellungszahl von ca. 7,50 (mindestens 6,0) (Bestimmung nach DAB 8), ein Schüttgewicht von 0,765 bis 0,905 g/ml (Bestimmung nach DIN 53912), Granula-Durchmesser von 1-3 mm und einen Sennosidge-halt von 0,25% bis 0,31%, bevorzugt 0,27%. Diese Parameter sichern eine besonders gute Gesamtwirkung.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht aus:
Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 54,200 kg
Fructus Sennae angustifoliae 12,400 kg s Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben.
Die Parameter dieser weiteren bevorzugten Ausführungsform betreffen gleiche Bereiche.
Zur Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften des io erfindungsgemässen Abführmittels wurden folgende Untersuchungen durchgeführt.
Prüfung der Toxizität und Nebenwirkungen
Die akute Toxizität wurde bei Ratten und Mäusen bei-is derlei Geschlechts unter Einbeziehung von je 40 Tieren geprüft. Diesen wurde das pulverisierte Laxativum mit der vorstehend angegebenen speziellen Zusammensetzung in frisch mit Wasser suspendierter Form per os verabreic1 ■ t. Anschliessend wurden die Tiere 8 Tage lang beobachtet. 20 Eine genaue Bestimmung der DLso erwies sich als unmöglich, da die Toxizität des Laxativum zu gering ist. Selbst das Hundertfache der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis führte zu keiner schädlichen Wirkung bei den Tieren. Somit können lediglich folgende Minimalwerte ange-25 geben werden:
DL50 (per os) bei der Ratte: > 5 g/kg bei der Maus: >10 g/kg.
30 Zusätzlich wurde die subakute Toxizität bei Ratten und Mäusen durch (tägliche) Verabreichung von 0,5; 1,0 und 2,0 g/kg (per os) während eines Zeitraumes von 15 Tagen untersucht. Es wurde keinerlei Mortalität beobachtet.
Zur Prüfung der chronischen Toxizität wurde das Laxa-35 tivum an zwei Gruppen von Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts mit 150 g Körpergewicht in einer Dosis von 0,5 g/kg und 1,0 g/kg verabreicht. Bei den Tieren wurden Gewichtszunahme, Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Differential-Blutbild, Blutzucker, Prothrombinwert, 40 Transaminasen und Reststickstoff vor und nach der Behandlung geprüft. Dabei wurden keine merklichen Veränderungen im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe von Tieren festgestellt.
Nach Beendigung der Untersuchungen wurden alle Tiere 45 getötet und einer vollständigen Autopsie unterzogen: Das Gewicht von Milz, Leber, Herz, Niere, Gehirn, Nebenniere, Schilddrüse, Testis und Hypophyse zeigte keinerlei merkliche Anomalien im Vergleich zu den Kontrolltieren. Histologisch wurden praktisch keine Abweichungen hinsichtlich der Zell-50 infiltration, Fettinfiltration und adenomatösen Hyperplasie der Leber, der Nephrose, der Sinusoidaldilatation der Nebenniere, der Zellinfiltration des Herzens, adenomatälser Hyperplasie der Schilddrüse und Zellinfiltration der Milz und Testis bobachtet.
55 In weiteren Toxizitätstestreihen wurde die subakute Toxizität der erfindungsgemässen Zusammensetzung durch 30tägige Verabreichung an 30 aufeinander folgenden Tagen an Ratten und Hunden geprüft. Die orale Verabreichung des 5- und lOfachen der für den menschlichen Gebrauch empfoh-60 lenen Dosis wurde von Ratten und Hunden beiderlei Geschlechts gut vertragen.
Zur weiteren Absicherung wurde die chronische Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von 180 Tagen bestimmt. Bei diesen Untersu-65 chungen wurde eine 2Vi- und 5fach höhere Dosis als für den menschlichen Gebrauch empfohlen an Sprague-Dawley Ratten und Bestardhunde beiderlei Geschlechts verabreicht, die von den Tieren gut vertragen wurde. Während und nach
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6
der Behandlung wurden bei folgenden Parametern keine Veränderungen beobachtet: Entwicklung des Körpergewichts, hämatologische, blut-chemische und urinologische Parameter, makroskopische und mikroskopische Untersuchung der Hauptorgane. Besonders zu bemerken ist, dass keine Blutung oder Geschwürbildung im Magen-Darm-Trakt aufgetreten ist.
Untersuchungen beim Kaninchen mit einer täglichen Verabreichung von 1,0 g/kg (per os) über 6 Wochen hinweg an männliche und weibliche Tiere zeigten keine schädlichen Wirkungen hinsichtlich des Körpergewichts, der Erythrozyten- und Leukozytenzahl, des Differential-Blutbildes, Reststickstoffs und Blutzuckers an.
Die teratogene Wirkung des erfindungsgemässen Laxativum wurde bei Ratten und Kaninchen mittäglichen Dosierungen von 1 g/kg (per os) geprüft, die vom 7. bis zum 21. Tag der Gestatio bei der Ratte und vom 7. bis 15. Tag der Gestatio beim Kaninchen verabreicht wurden. Die Föten wurden den Tieren am 21. bzw. 27. Tag entnommen und untersucht. Eine spezifische teratogene Wirkung des erfindungsgemässen Laxativum wurde nicht festgestellt, und offensichtlich hat das Laxativum keinen Einfluss auf die embryonale Entwicklung.
Prüfung der laxativen Wirkung
Zur Untersuchung der abführenden Wirkung wurden Einzeldosen von 2,5 bzw. 5 g/kg (per os) des erfindungsgemässen Laxativum Mäusen bzw. Ratten verabreicht. 3 bis 4 Std. nach der Verabreichung wurde eine deutliche, dosisabhängige Wirkung mit Vermehrung und Erweichung der Faeces beobachtet.
Der Einfluss des Laxativum auf die intestinale Motilität und auf die Passagedauer des Darminhalts wurde an Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 240 g geprüft. An Gruppen von je 10 Tieren wurden nach einem 24stündigen Nahrungsentzug 22 ml/kg einer wässrigen Suspension mit 10% Tierkohle und 0,5% Car-boxymethylcellulose sowie 2,5 bzw. 5 g/kg des zu prüfenden Laxativum verabreicht. 40 Minuten nach der Verabreichung wurden die Tiere getötet und die Gesamtlänge des Dünndarms sowie die mit Suspension gefüllte Länge hiervon gemessen. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Behandlung
Dosis (g/kg)
Darmfüllänge (cm)
56 ± 4,4
Laxativum
2,5
79 ±6,2
Laxativum
5
86 ±6,8
In weiteren Versuchsreihen wurde die abführende Wirkung des erfindungsgemässen Laxativum durch Verabreichung in unterschiedlichen Dosen an Mäusen bzw. Ratten untersucht. Folgendes Prüfverfahren wurde angewandt:
Für die Unt ersuchungen wurden gleich viel männliche und weibliche Mäuse (Stamm: Swiss) mit einem mittleren Körpergewicht von 24 g und gleich viel männliche und weibliche Sprague-Dawley Ratten mit einem mittleren Körpergewicht von 230 g verwendet.
Nach 3stündigem Nahrungsentzug wurden die Tiere in einem Käfig mit Einzelabteilen untergebracht, dessen Boden mit Filterpapier ausgelegt war, um die Fäkalien der einzelnen Tiere sammeln zu können. Die Tiere, die weichen Stuhl ausschieden, wurden aus dem Versuchsprogramm entfernt. Die verbleibenden Tiere wurden im Behandlungskäfig untergebracht. Ihnen wurden oral (mittels einer Oralspritze) 2,5 bzw. 5 g/kg des Laxativum verabreicht.
In regelmässigen Zeitintervallen bis 8 Std. nach der Verabreichung wurden Zahl und Art der Faeces bzw. Fäkalien-kügelchen notiert, die von den Tieren ausgeschieden wurden. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusam-mengefasst (in denen durch «Lax.» die Verabreichung von erfindungsgemässen Laxativum bezeichnet wird).
Prüfung der abführenden Wirkung bei der Ratte n Behandlung g/kg Beobachtungszeit (Std. nach Verabreichung)
2
4
6
8
H
w
H
w
H
w
H
w
10 Kontrolle -
2,4
0,1
3,8
0,1
4,5
0,1
4,5
0,1
10 Lax. 2,5
3,1
0,2
3,8
2,2
4,2
6,2
5,4
6,8
10 Lax. 5
3,3
4,1
3,9
6,1
4,4
7,2
4,9
9,1
H = harte Faeces;
W = weiche Faeces;
angegeben sind die Anzahl der Fäkalienkügelchen/Ratte
Prüfung der abführenden Wirkung bei der Maus n Behandlung g/kg Beobachtungszeit (Std. nach Verabreichung)
2
4
6
8
H
W
H
w
H
w
H
w
20 Kontrolle -
3,1
0,1
4,2
0,1
4,4
0,2
4,5
0,2
20 Lax. 2,5
2,4
0,2
4,2
2,1
5,1
3,3
5,3
3,8
20 Lax. 5
2,6
3,4
4,4
5,6
4,6
8,2
4,6
9,8
Ferner wurde das Verhältnis der Anzahl der Tiere mit weichen Faeces zur Gesamtzahl der behandelten Ratten bzw. Mäuse bestimmt.
n Behandlung g/kg Stunden nach Verabreichung der Ratten
2 4 6 8
10 Kontrolle - 0/10 0/10 2/10 2/10 10 Lax. 2,5 3/10 5/10 5/10 6/10 10 Lax. 5 3/10 7/10 10/10 10/10
Bei diesen Tieren erreicht man offensichtlich bei einer Dosierung über 2,5 g/kg die obere Grenze bezüglich Wirkung.
n Behandlung g/kg Stunden nach Verabreichung der Mäuse
2 4 6 8
20 Kontrolle - 0/20 1/20 4/20 4/20 20 Lax. 2,5 4/20 8/20 10/20 17/20 20 Lax. 5 8/20 17/20 20/20 20/20
Die Ergebnisse zeigen die deutliche abführende Wirkung des erfindungsgemässen Laxativum, die sich in einer Zunahme der Stuhlentleerung und einer beträchtlichen Erhöhung der Anzahl der weichen Fäkaiienkügelchen im Vergleich zu den harten Fäkaiienkügelchen äussert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
650403
Schliesslich wurde bei einer Überprüfung der cholereti-schen Wirkung des erfindungsgemässen Laxativum praktisch keine bedeutsame Wirkung festgestellt, woraus geschlossen wird, dass das erfindungsgemässe Produkt keine cholere-tische Wirkung besitzt. s
Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls untersucht; es wurde dabei praktisch keine Veränderung festgestellt.
Bei einem Diuresetest wurde eine Verminderung der Nieren-Sekretion beobachtet, die mit der Erhöhung der en- io teralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenzuhängen scheint.
Das in Dosen von 1,0 und 2,0 g/kg an männliche Ratten von 280 g Körpergewicht verabreichte Produkt ergab keine merklichen Veränderungen des arteriellen Blutdrucks und is der Herztätigkeit. Auch wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich festgestellt.
Zusammenfassend lässt sich an Hand der Untersuchungsergebnisse feststellen, dass die erfindungsgemässe Zusammensetzung eine ausserordentlich niedrige Toxizität besitzt, 20 die so gering ist, dass eine in vivo Messung der DLso-Werte scheitert, da selbst das Hundertfache der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis von den Versuchstieren noch gut vertragen wird.
Toxische Wirkungen oder Unverträglichkeiten wurden 25 nicht beobachtet, sondern lediglich die gewünschte abführende Wirkung, d.h., die pharmakologische Haupteigenschaft. Ferner wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich der Tiere festgestellt, die mit einer hohen Dosis des Laxativum behandelt oder einer Langzeitbehandlung mit demselben unterworfen worden waren. Dies wird als überraschend betrachtet, da häufig entzündliche Veränderungen bei Tieren beobachtet werden, die Abführmittel erhalten haben.
Bei trächtigen Tieren führt die Verabreichung des erfindungsgemässen Laxativum zu keinerlei Veränderungen in der normalen Entwicklung der Föten, deren Anzahl, Gewicht und Erscheinungsbild völlig mit den entsprechenden Daten und Befunden der Kontrolltiere übereinstimmten.
Die abführende Wirkung des Mittels zeigt sich 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an die Versuchstiere. Sie ist direkt dosisabhängig und äussert sich in einer Beschleunigung der Durchgangszeit des Darminhalts sowie einer Vermehrung und Erweichung der Stühle.
Diuresetests bei behandelten Tieren ergaben eine Verminderung der Harnausscheidung, die mit der Zunahme der en-teralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenhängen kann. Es wurden keine Veränderungen der Gallenabsonderung, der Funktion der glatten Muskulatur, des arteriellen Blutdrucks, oder der Herztätigkeit festgestellt. Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls nicht durch die Verabreichung des erfindungsgemässen Laxativum beeinflusst.
B
Claims (17)
- 6504032PATENTANSPRÜCHE1. Abführmittel auf der Basis von vermahlenen Plantago-samen und Sennafrüchten, gekennzeichnet durch Senna-fruchtteilchen, die von aufgetrocknetem Plantagosamen-Mahlproduktschleim umschlossen sind.
- 2. Abführmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Plantagosamen-Mahlproduktschleim von einer Mischung von vermahlenen Plantagosamen und Plan-tagosamenschalen stammt.
- 3. Abführmittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis des Plantagosamenanteils zum Sennafruchtanteil von 4 bis 5:1.
- 4. Abführmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Plantagosamen-, Plantago-samenschalen- und Sennafrucht-Mahlproduktanteile in einem Gewichts Verhältnis von 52:2,2:12,4 enthalten sind.
- 5. Abführmittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch folgende Bestandteile:Gew.-TeilePlantago Semen ovata52,000Schalen von Plantago Semen ovata2,200Sennae Fructus angustifoliae12,400Talcum12,459Gummi arabicum1,400Ferrum Oxydatum, E 1720,697Farbindex (1956) 774927749977491Tragantgummi0,750Oleum Carvi0,035Oleum Salviae0,035Oleum Menthae Piperitae0,070Paraffinum Subliquidum0,240Paraffinum Durum0,110Saccharum17,604pro 100 Gew.-Teile dragierten Granulats.
- 6. Abführmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Bestandteile:Gew.-TeilePlantago Semen ovata54,200Sennae Fructus angustifoliae12,400Talcum12,459Gummi arabicum1,400Ferrum Oxydatum, E 1720,697Farbindex (1956) 774927749977491Tragantgummi0,750Oleum Carvi0,035Oleum Salviae0,035Oleum Menthae Piperitae0,070Paraffinum Subliquidum0,240Paraffinum Durum0,110Saccharum17,604pro 100 Gew.-Teile dragierten Granulats.
- 7. Verfahren zur Herstellung eines Abführmittels gemäss Anspruch 1 auf der Basis von Plantagosamen und Sennafrüchten, dadurch gekennzeichnet, dass man die gesondert vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchte trocken vermischt, die Mischung mit möglichst wenig Wasser rasch und gleichmnässig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3,5 Gew.% Wasser trocknet und das getrocknete Granulat abschliessend dragiert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wassergehalt der angeteigten Masse 30 bis 40 Gew.%, bezogen auf die feuchte Gesamtmasse, ausmacht.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Anteigen unter stetigem Zusammenführen relativ kleiner Mengen an Mahlproduktmischung und Wasser in mehreren hintereinandergeschalteten Mischstufen in mehreren Schneckenmischern erfolgt.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Granulation in einer Strangpresse mit grossem D-Verhältnis und einem separat steuerbaren Hackmesser am Ausgang der Presse erfolgt.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Granulation bei 50 atü und auf Teil-chengrössen im Bereich von 2 bis 2,5 mm erfolgt.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat 0,5 Stunden in einer Wirbelschicht im Luftstrom getrocknet wird.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Plantagosamen und Sennafrüchte gesondert auf eine Korngrössenverteilung mit99% feiner als 500 um 85% feiner als 400 [xm 50% feiner als 200 (im vermählen werden.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die vermahlenen Plantagosamen (I) und Sennafrüchte (II) im Mischungsverhältnis von 4 bis 5:1 (1:11) vermischt werden.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Sennosidgehalt der Sennafrüchte vor dem Vermählen durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Standardwert im Bereich von 2,0-2,5 Gew.%, vorzugsweise von 2,2 Gew.%, eingestellt wird.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Vermischen der Mahlprodukte unter Zusatz von vermahlenen Plantagosamenschalen, insbesondere in Mengen von 3 bis 4 Gew.% der Mischung, erfolgt.
- 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die angeteigte Masse in der Strangpresse vor dem Extrudieren 1 bis 2 Stunden abgelagert wird.
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