NL8100167A - Laxeermiddel. - Google Patents

Description

-1-

Laxeermiddel,

De uitvinding heeft betrekking op een laxeermiddel op basis van weegbreezaad en Sennavruchten alsmede op een werkwijze voor het bereiden daarvan.

De toepassing van weegbreezaad (Plantaginis- ovatae Seinen) 5 als geneesmiddel voor het reguleren van de darmwerking, is bekend. Deze zaden bezitten een aanmerkelijk zwelvermogen en oefenen een fysiologische prikkeling uit op de receptoren van de darmwand waardoor deze uitrekt. Volgens een in het Duitse octrooischrift 1.103.520 beschreven werkwijze worden de zaden fijngemalen, met 10 water tot een viskeuze brij aangelengd en als strengen gedroogd waarna de gedroogde strengen worden gebroken en gedrageerd.

De werking van de vruchten van Senna angustifolia als plantaardig afvoermiddel is eveneens bekend. Ook zijn laxeermiddelen bekend die beide werkzame stoffen bevatten en waarmee 15 de fysiologische werking van het weegbreezaad door de farmacologisch prikkelende werking van de werkzame bestanddelen van de Sennavruchten wordt ondersteund. Deze combinatiepreparaten hebben echter vaak ongewenste nevenwerkingen die zijn terug te voeren op een te sterke prikkeling van de slijmhuid bij krachtige inwerking 20 van de alkaligevoelige en oxydatie onbestendige werkzame bestanddelen van de Sennavruchten (sennosiden) alsook op schadelijke effecten van de splitsingsprodukten daarvan.

Volgens de uitvinding wordt aan deze bezwaren tegemoet gekomen met een preparaat waarin het gemalen produkt van Fructus 25 Sennae tegen voortijdige aantasting wordt beschermd en waarmee door een vertraagde sennoside afgifte een langer durende en mildere werking wordt bereikt.

Het afvoermiddel op basis van gemalen weegbreezaad en Sennavruchten wordt in hoofdzaak daardoor gekenmerkt, dat de 8100167

Jv 't · -2-

Sennavruchtdeeltjes verregaand zijn omhuld door opgedroogd slijm uit gemalen weegbreezaad.

De beide werkzame bestanddelen zijn in het laxeermiddel volgens de uitvinding dus niet gescheiden van elkaar aanwezig 5 maar als deeltjes bestaande uit gemalen Sennavruchten die omhuld zijn door een laag slijm uit gemalen weegbreezaad. Door deze omhulling worden de sennosiden verregaand tegen ongewenste veranderingen beschermd en wordt hun afgifte sterk vertraagd zodat de werking milder is en langer wordt onderhouden.

10 De beschermende werking kan nog worden gestabiliseerd en verhoogd door aan het mengsel van beide gemalen bestanddelen, Plantaginis Semen ovatae en Fructus Sennae angustifoliae, zaad-schilletjes in kleine hoeveelheden toe te voegen om tijdens het malen verloren gegaan weegbreezaad aan te vullen. Deze vliesjes 15 bevatten meer slijmstoffen dan gemalen weegbreezaad en daarmee een aanmerkelijk hoger zwelvermogen. Zo werd bij meting van de zwellingsgraad volgens DAB 8, blz. 2h, uit 30 bepalingen een gemiddelde waarde van 57 ml/g voor gemalen weegbreezaadschilletjes gevonden en voor gemalen weegbreezaad een gemiddelde waarde^van 20 15 ml/g.

Tengevolge van dit grotere zwelvermogen wordt bij toevoeging van weegbreezaadschilletjes de vorming van de omhulling om de verdeelde Fructus Sennae deeltjes bevorderd wat uit geneeskundig oogpunt zeer gunstig is.

25 De gewichtsverhouding weegbreezaad en Sennavrucht in het laxeermiddel volgens de uitvinding bedraagt bij voorkeur ongeveer !+:1 tot 5:1 en de gewichtsverhouding weegbreezaad, weegbreezaadschilletjes en Sennavrucht bij voorkeur ongeveer 52:2,2:12,!+.

Zoals vermeld heeft de uitvinding ook betrekking op een 30 werkwijze voor het bereiden van het onderhavige laxeermiddel. De werkwijze is daardoor gekenmerkt, dat afzonderlijk gemalen weegbreezaad en Sennavruchten droog worden gemengd, het mengsel met zo weinig mogelijk water snel en gelijkmatig tot een deeg wordt verwerkt, het deeg wordt gegranuleerd en op een rest vochtge-35 halte van maximaal. 3,5% wordt gedroogd, en dat het gedroogde granulaat wordt gedrageerd.

8100167 t i -3-

Bij voorkeur worden het gemalen weegbreezaad en de Senna-vruchten in een gewichtsverhouding van U:1 tot 5:1 onder toevoegen van ongeveer 3-^ gew.$ gemalen weegbreezaadschilletjes met 30-k0% water verwerkt waarbij slechts een beperkte zwelling 5 optreedt. In deze gezwollen toestand worden de slijmstoffen uit de gemalen weegbreezaadschilletjes (zaadhuidjes of zaadvliesjes) tengevolge van een voldoende immobiliserende werking van het water verspreidbaar zonder dat de verwerkbaarheid van de massa daardoor wordt belemmerd. Dit is wel het geval bij grotere 10 hoeveelheden water, terwijl bij te kleine hoeveelheden water de Lyobolletjes onvoldoende zijn gezwollen om een voldoende spreiding te bereiken.

Voor het malen worden het weegbreezaad en de Sennavruchten doelmatig bij 80°C gedroogd tot een vochtgehalte, van 3,5$ en 15 wordt het gehalte sennoside door mengen van verschillende partijen op ongeveer 2,0 - 2,5 gev.% en bij voorkeur 2,2 gew.$ ingesteld. Tijdens het malen mag de temperatuur van het mengsel niet hoger worden dan 8o°C.

Aan de droge gemalen produkten worden om een gelijkmatige 20 bevochtiging en zwelling te bereiken, kleine hoeveelheden water continu toegevoegd waarna zij stapsgewijs intensief worden gemengd, bij voorkeur in een aantal met elkaar verbonden schroef-mengers. Op deze wijze worden binnen enkele minuten een gelijkmatige deegvorming en zwelling bereikt.

25 Het verdient aanbeveling om het mengsel niet meteen in de extrudeerinrichting verder te verwerken maar bij voorkeur 1-2 uren te wachten voor instelling van het noodzakelijke evenwicht tussen de polymoleculaire beschermingslagen die door slijm-lagen van gemalen weegbreezaad en weegbreezaadschilletjes worden 30 gevormd en de in de nabijheid daarvan aanwezige verdeelde Sennavruchtdeeltjes.

Het aan de extrudeerinrichting toegevoerde materiaal wordt dan onder een druk van ongeveer 5000 kPa (ongeveer 50 atm.) ge-extrudeerd en aan de uittree met een roterend mes in stukjes met 35 een lengte van 2,1 - 2,2 mm gehakt. Ook in deze vorm dient het vochtgehalte van het produkt ongeveer 35$ te bedragen.

8100167 -i+-

Het produkt wordt daarop binnen ongeveer 25 minuten gedroogd tot een vochtgehalte van ten hoogste 3,5% in een wervellaag-droog-inrichting voorzien van een trilgoottoevoer bij een luchttemperatuur van ongeveer 125°C en een luchttoevoersnelheid van ongeveer

O

5 8000 nr/uur. De gedroogde korreltjes worden gezeefd om deeltjes kleiner dan 1 mm en groter dan 3 mm te verwijderen. Het schud-gewicht bedraagt 510 - 530 g/liter. Tenslotte worden de korreltjes bekleed met een suikerlaag, eventueel onder toepassing van het voor drageren gebruikelijke hulpstoffen.

10 In het onderstaande is een voorkeurssamenstelling van het laxeermiddel volgens de uitvinding aangegeven.

Gew,delen

Plantago Semen ovata 52,000

Plantago Semen ovata (schilletjes) 2,200 15 Sennae Fructus angustifoliae 12,1+00

Talcum 12,1+59

Gummi arabicum 1,1+00

Ferrum Oxydatum, E 172 0,697

Kleurindex (1956) 771+92 77I+99 20 77I+91

Tragantgummi 0,750

Oleum Carvi 0,035

Oleum Salviae 0,035

Oleum Menthae Piperitae 0,070 25 Paraffinum Subliquidum 0,2l+0

Paraffinum Durum 0,110

Saccharum 17,60l+ per 100 gew.delen dragees.

Een andere voorkeurssamenstelling is de volgende: 30 Gew.delen

Plantago Semen ovata 5^,200

Sennae Fructus angustifoliae 12,1+00

Andere bestanddelen zoals boven aangegeven.

Het aantal bacteriën werd tijdens de gehele bereiding voort-35 durend gecontroleerd.

8100 16 7 * 4 -5-

De bereidingswijze alsook de aard en hoeveelheden van de bestanddelen verlenen aan het laxeermiddel volgens de uitvinding gunstiger eigenschappen vergeleken met de bekende laxeermiddelen van de onderhavige soort. Deze voordelen bestaan daaruit, dat 5 tengevolge van de fysiologisch adekwate zwelling van het laxeermiddel, de darm een vulling bevat die noodzakelijk is voor een optimale natuurlijke werkzaamheid, dat ongewenste bijwerkingen zoals prikkeling van de maag- en darmslijmhuid verregaand worden onderdrukt, en dat een beheerste en vertraagde afgifte van intacte 10 sennosiden is gewaarborgd.

Om de beschermende werking van de omhulling van opgedroogde slijmstoffen uit gemalen weegbreezaad (schilletjes) om de Sennavruchtdeeltjes vast te stellen, werden proeven uitgevoerd in water bij 23°C en in synthetisch maag- en darmsap (steeds bij 15 37°C) met 12,½ poedervormig Sennae Fructus angustifoliae (i), een mengsel vein 12,½ poedervormig Sennae Fructus angustifoliae en 5^»2g gemalen weegbreezaad (il) en een preparaat volgens de uitvinding met 12,½ Sennae Fructus angustifoliae en 5^,2g gemalen weegbreezaad (schilletjes) (lil).

20 De preparaten werden steeds 10/3(? minuten in 300 ml uitlogen de vloeistof geroerd waarna de vloeistof door centrifugeren van onoplosbaar materiaal werd gescheiden en gelyofiliseerd. Na wegen werd het sennosidegehalte op grond van de gemiddelde weegresultaten bepaald volgens de gemodificeerde EuAB 2-methode en omgerekend op 25 het sennosidegehalte in het uitgangsmateriaal. De gemiddelde hoeveelheid uitgeloogd sennoside is in onderstaande tabel A aangegeven.

Tabel A

_Hoeveelheid uitgeloogd sennoside, #_ p _Water_Synthetisch maagsap Synthetisch darmsap _10 min 30 min 10 min 30 min_10 min_30 min I 85,2# 88,9# 55,6# 59,3# TM# TM* II 55,6# 59,3# Uo,7# kk,k% U8,2# 59,3# III 13,0# 8,9# 6,7# 2,2# 3,2# 5,6# 8100167 r * -6-

Uit deze resultaten blijkt dat het laxeermiddel volgens de uitvinding een vertraagde sennosideafgifte vertoont. Niettemin komt de werkzaamheid van de bestanddelen volledig tot ontplooiing. Met andere woorden worden de werkzame bestanddelen over langere 5 tijd volledig afgegeven. Dit blijkt uit het hierna volgende in vitro onderzoek.

Men liet een preparaat volgens de uitvinding een nacht zwellen. Na toevoegen van water werd vijfmaal geëxtraheerd waarbij de waterfase om het uur werd ververst. Na de vijfde extractie 10 bedroeg de hoeveelheid uit de waterige fase geïsoleerd sennoside bijna Qk%. De per extractie geïsoleerde hoeveelheden sennoside zijn in onderstaande tabel B vermeld.

Tabel B

extractie hoeveelheid hoeveelheid hoeveelheid opgelost vaste stof, g sennoside, g sennoside, % 1 20,73 0,126 U6,67 2 6,56 0,051 18,89 3 2,98 0,026 9,63 h 1,53 0.01U 5,18 20 5 1,15 0,009 3,33 totaal 0,226 83,7

Praktisch dezelfde waarden werden verkregen met synthetisch maagsap en synthetisch darmsap.

25 Uit de resultaten van deze proeven, die de gemiddelde ver blijftijd van het preparaat in het maagdarmkanaal benaderen, blijkt dat de sennosiden uit de Sennus Fructuscomponent in het preparaat volgens de uitvinding, ook wanneer in de gewenste mate vertraagd afgegeven, praktisch volledig tot ontplooiing komen.

30 Op grond van deze onderzoekingen en andere onderzoekingen die in het hierna volgende zijn beschreven, kan worden geconcludeerd dat de laxeermiddelen volgens de uitvinding een milde werking vrij van schadelijke bijwerkingen vertonen, gepaard aan een goede verdraagbaarheid zodat zij zich in het bijzonder 35 lenen voor behandeling van aambeien en anusfissuur voor en na chirurgische ingrepen. Ook voor patiënten die langdurig het bed 8100167 ·“ 4 -7- moeten houden en zwangere vrouwen zijn zij geschikt.

Bereidingsvoorbeeld

Zaden van Plantago ovata werden van verontreinigingen en vreemde zaden bevrijd, gedroogd bij ongeveer 80°C tot een 5 vochtgehalte van 3,5$ en gemalen in de volgende deeltjesgrootte-verdeling: 99$ kleiner dan 500^um 85$ kleiner dan hOQ^wi 50$ kleiner dan 200^um 10 Het materiaal werd tijdens het malen niet boven 8o°C ver warmd.

Sennavruchten (Sennae Fructus angustifoliae) werden door mengen met verschillende partijen op een sennosidegehalte van 2,2$ ingesteld en gemalen, eerst grof en daarna fijn, in de-15 zelfde deeltjesgrootteverdeling als voor het weegbreezaad zoals boven aangegeven.

De beide gemalen materialen werden onder toevoeging van gemalen Plantago ovata zaadschilletjes met tragasanth als drager in onderstaande mengverhouding droog gemengd: 20 kg

weegbreezaad (gemalen) 10U,Q

sennavruchten (gemalen) 2h,8

weegbreezaadschilletjes (gemalen) 1*,U

tragant 1,5 25 ^ 13^’7 ^

Het poedervormige produkt werd in een extrudeerinrichting continu met 30-1*0$ water gemengd waarna men de vochtige massa 1-2 uren liet rusten voor spreiding van de slijmlagen om de sennavruchtdeeltjes.

30 Hierna werd het produkt in een extrudeerinrichting met hoge D-verhouding onder een druk van ongeveer 5000 kPa (ongeveer 50 atm.) geperst en aan de uittree met een afzonderlijk regelbaar roterend mes in stukjes van 2,1 - 2,2 mm lengte gehakt. Het vochtige granulaat had een gewenst vochtgehalte van 35$· 35 Aansluitend daarop werd gedroogd in een wervellaagdroog- inrichting (gefluïdiseerd bed) voorzien van een trilgoottoevoer 8100 16 7

Jf +* -8- tot een vochtgehalte van niet meer dan 3,5$ "binnen ongeveer 25 minuten "bij een luchttemperatuur van 125°C en een lucht- 3 doorvoersnelheid van 8000 m /uur.

Het gedroogde granulaat werd tenslotte bekleed met een 5 suikerlaag onder toepassing van een saccharose bevattende drageersuspensie en eventuele toevoegingen zoals smaakstoffen bijvoorbeeld pepermuntolie, karwijzaadolie en salieolie, en .pigmenten.

Het aldus bereide laxeermiddel wordt in een dagelijkse 10 dosis van 1 - 5g toegediend aan lijders aan obstipatie en voor regulering ..van de stoelgang.

Een voorkeurspreparaat is als volgt samengesteld:

Plantaginis Semen ovatae (gemalen) 52,000 15 Plantaginis Semen ovatae Schalen (gemalen) 2,200

Fructus Sennae angustifoliae (gemalen) 12,^00

Saccharjam 17,600

Oleum Carvi 0,035

Oleum Salviae 0,035 20 Oleum Menthae piperitae 0,070

Talcum 12,14-59

Gummi arabicum 1,U00

Tragant 0,750

Paraffinum subliquidum 0,2^0 25 Paraffinum dunam 0,110

Ferrum oxydatum 0,697 per 100 kg dragees.

Dit preparaat heeft een zwelgetal van ongeveer 7,50 (tenminste 6,0) (bepaald volgens DAB 8), een schudgewicht van 0,765-30 0,905 g/ml (bepaald volgens' Dili 53912), een deeltjesdoorsnede van 1-3 mm en een sennosidegehalte van 0,25 - 0,31$ en bij voorkeur 0,27$· Met deze parameters is men van een zeer goede totaal-werking verzekerd.

Een ander voorkeurspreparaat heeft de volgende samenstel- 35 ling: 8100 16 7 4f· ί -9-

Plantaginis Semen ovatae (gemalen) 5^,200

Fructus Sennae angustifoliae 12,U00

Andere bestanddelen zoals boven aangegeven.

De parameters voor dit voorkeurspreparaat liggen binnen 5 dezelfde grenzen als voor die van het eerder beschreven voorkeurspreparaat .

Onderzoek naar de farmacologische eigenschappen

Bepaling van de toxiciteit en onderzoek naar bijwerkingen

De acute toxiciteit werd bepaald aan mannetjes en vrouwtjes 10 ratten en muizen (steeds Uo dieren). Daarbij werd een suspensie van het verpoederde laxeermiddel met de boven aangegeven speciale samenstelling in vers water oraal toegediend. Daarop werden de dieren 8 dagen geobserveerd.

Omdat de toxiciteit van het laxeermiddel zo laag is, kon de 15 LD^o n^et nauwkeurig worden bepaald. Zelfs een honderdvoudige voor mensen aanbevolen dagelijkse dosis had geen schadelijke bijwerking op de dieren. Daarom kunnen alleen de minimale waarden worden vermeld: LD^q (per os) bij ratten:) 5 g/kg 20 bij muizen:^. 10g/kg.

Verder werd de subacute toxiciteit bij ratten en muizen onderzocht door 15 dagen 0,5, 1,0 en 2,0 g/kg laxeermiddel dagelijks oraal toe te dienen. Daarbij werd geen sterfte geconstateerd.

25 Om de chronische toxiciteit te onderzoeken werd het laxeermiddel in doses van 0,5 en 1,0 g/kg toegediend aan twee groepen van mannetjes en vrouwtjes Sprague-Dawley ratten (I50g). Bepaald werden de gewichtstoename, de aantallen erytkrocyten en leukocyten, het differentiaalbloedbeeld, de 30 bloedsuikerspiegel, de prothrombinewaarde, transaroinasen en reststikstof voor en na de toediening. Daarbij werd geen significante verandering ten opzichte van een onbehandelde controlegroep vastgesteld.

Vervolgens werden alle dieren gedood en werd volledige 35 autopsie verricht. Het gewicht van milt, lever, hart, nieren, 8100 16 7 -10- 4 hersenen, bijnieren, schildklier, testis en hypofyse vertoonde „ geen significante afwijking vergeleken met de controlegroep. Ook histologisch werden praktisch geen afwijkingen vastgesteld met betrekking tot celinfiltratie, vetinfiltratie en adenomatose-5 hyperplasie van de lever, nefrose, sinusoidalediatatie van de bijnieren, celinfiltratie van de hersenen, adenomatose-hyperplasie van de schildklier en celinfiltratie van milt en Jestis.

Het laxeermiddel werd goed verdragen door mannetjes en 10 vrouwtjes honden waaraan het 30 dagen achter elkaar oraal was toegediend in vijfvoudige en tienvoudige voor mensen aanbevolen doses.

Dit was ook het geval bij mannetjes en vrouwtjes Spraque-Dawley ratten en bastaardhonden toen het middel 180 dagen oraal 15 werd toegediend in 2,5-voudige en 5-voudige hogere doses als voor mensen aanbevolen. Geen veranderingen werden waargenomen met betrekking tot het lichaamsgewicht, hematologische, bloedchemische en urinologische parameters, en de voornaamste organen bij microscopisch en macroscopisch onderzoek. Zeer opmerkelijk is 20 dat in het maagdarmkanaal geen bloeding en verzwering optraden.

Bij een onderzoek aan mannetjes en vrouwtjes konijnen met een dagelijkse orale dosis van 1,0g/kg gedurende 6 weken, werden geen afwijkingen waargenomen met betrekking tot het lichaamsgewicht, de aantallen erytrocyten en leukocyten, het differentiaal feloed-25 beeld, de bloedsuikerspiegel en reststikstof.

Om de teratogene werking te onderzoeken, werd het laxeermiddel in een dagelijkse dosis van 1g/kg oraal toegediend aan ratten gedurende de zevende tot de 21ste dag van de dracht en aan konijnen gedurende de 7de tot de 15de dag van de dracht. De 30 embryo's werden op respectievelijk de 21ste en 27ste dag verwijderd en onderzocht. Een significant teratogeen effect kon niet worden vastgesteld zodat kan worden besloten dat het laxeermiddel geen schadelijke invloed heeft op de embryonale ontwikkeling.

35 Onderzoek naar de laxerende werking

Bij dit onderzoek werd het laxeermiddel oraal toegediend in 8100 16 7

Jt- 11 afzonderlijke doses van 2,5 g/kg aan muizen en 5 g/kg aan ratten.

Een duidelijk waarneembare en dosisafhankelijke werking gepaard gaande met toename en verweking van de ontlasting werd 3 tot 4 uren na de toediening vastgesteld.

5 De invloed op de intestinale motiliteit en passagetijd van de darminhoud werd onderzocht aan groepen van steeds 10 mannetjes en vrouwtjes Spraque-Dawley ratten (240 g). Daarbij werd aan de dieren na 24 uren vasten 22 ml/kg van een waterige suspensie met 10% beenderkool en 0,5% carboxymethylcellulose alsook 2,5 respec-10 tievelijk 5 g/kg van het onderzochte laxeermiddel toegediend. 40

Minuten na de toediening werden de dieren gedood en werd de totale lengte van de dunne darm als ook de met suspensie gevulde lengte van de dunne darm gemeten. De resultaten m onder staande vermeld.

15 Tabel C

dosis, g/kg lengte gevulde darm, cm controle - 56+4,4 behandeld 2,5 79 6,2 20 onbehandeld 5 ' 86 6,8.

Bij een ander onderzoek werden gelijke aantallen mannetjes en vrouwtjes Swissmuizen (24 g) en gelijke aantallen mannetjes en vrouwtjes Spraque-Dawley ratten (230 g) na 3 uren vasten in 25 afzonderlijke kooien gezet waarin op de bodem filtreerpapier was gelegd om de faeces te verzamelen. Vervolgens werden alleen de dieren met een niet-weke ontlasting in andere kooien overgebracht waarin zij 2,5 resp. 5 g/kg laxeermiddel oraal kregen toegediend door verstuiven. Hierna werden om de 2 uren tot 8 uren 30 na de toediening de hoeveelheid en consistentie van de ontlasting bepaald. De resultaten zijn in onderstaande tabellen D en E vermeld.

8100167 1 Ja

Tabel D ratten 5 aantal, dosis uren na toediening g/kg 2 4 6 8 hw h w h w hw 10 controle - 2,4 0,1 3,8 0,1 4,5 0,1 4,5 0,1 10 10 behandeld 2,5 3,1 0,2 3,8 2,2 4,2 6,2 5,4 6,8 10 behandeld 5 3,3 4,1 3,9 6,1 4,4 7,2 4,9 9,1 h : harde faeces uitgedrukt als het aantal keutels per dier ^ w : weke faeces

Tabel E

20 muizen aantal, dosis uren na toediening g/kg 2 4 6 8 h w - h w h w h w 25 - 1 8100167 controle - 3,1 0,1 4,2 0,1 4,4 0,2 4,5 0,2 20 behandeld 2,5 2,4 0,2 4,2 2,1 5,1 3,3 5,3 3,8 20 behandeld 5 2,6 3,4 4,4 5,6 4,6 8,2 4,6 9,8 30 ---- -12- <J. -β

Verder werd het aantal dieren met een weke ontlasting ten opzichte van het totale aantal behandelde dieren bepaald.

De uitkomsten zijn. in de onderstaande tabellen F en G vermeld.

Tabel F

5 ratten aantal, dosis uren na toediening B/kg 2 4 6 8 10 vergelijking - 0/10 0/10 2/10 2/10 10 10 behandeld 2,5 3/10 5/10 5/10 6/10 10 behandeld 5 3/10 7/10 10/10 10/10

Tabel G muizen aantal, dosis uren na toediening B/kB 2 4 6 8 20 vergelijking - 0/20 1/20 U/20 U/20 20 behandeld 2,5 U/20 8/20 10/20 17/20 20 20 behandeld 5 8/20 17/20 20/20 20/20

Blijkbaar wordt bij een dosering van meer dan 2,5g/kg een maximale werking bereikt.

Uit de resultaten in de tabellen C - G blijkt, dat het 25 laxeermiddel volgens de uitvinding een goede werking bezit zoals die tot uitdrukking komt in een verhoging van de ontlasting en een aanzienlijke toename in het aantal weke keutels ten opzichte van het aantal harde.

Voorts werd vastgesteld, dat het laxeermiddel volgens de 30 uitvinding geen choleretische werking heeft en geen invloed heeft op de voedselopname. Bij een diuretisch onderzoek· werd een vermindering in de urineuitscheiding geconstateerd, die met een verhoging van de enterale vloeistofuitscheiding schijnt samen te hangen.

35 Toediening aan mannelijke ratten (280g) in doses van 1,0 en 2,0 g/kg gaf geen waarneembare verandering in de arteriële bloed- 81 00 16 7 -13- druk en de hartwerkzaamheid. Ook werden geen ontstekingen in het maagdarmgebied geconstateerd.

De toxiciteit is dermate laag dat bepaling van de LD^q in vivo niet mogelijk is terwijl een dosis van 100 maal die voor 5 mensen wordt aanbevolen nog goed voor dieren verdraagbaar is.

Het laxeermiddel volgens de uitvinding bezit dus een uitstekende werking zonder toxische bijwerkingen en is goed verdraagbaar. Dieren die met een hoge dosis of langdurig werden behandeld, kregen geen ontstekingen in het maagdarmgebied. Dit is verrassend 10 omdat dieren die met een afvoermiddel worden behandeld vaak ontstekingen krijgen. Toediening aan drachtige dieren heeft geen enkele invloed op de normale ontwikkeling van het embryo zoals is gebleken ait vergelijking van het aantal, gewicht en voorkomen bij onbehandelde dieren.

15 De laxerende werking bij proefdieren begint 3 - ^ uren na toediening. De werking is rechtstreeks dosisafhankelijk en komt tot uitdrukking in een kortere passagetijd van de darminhoud en een verhoogde ontlasting en verweking. De urineuitscheiding bij behandelde dieren is lager hetgeen mogelijk met een verhoogde 20 enterale vloeistofuitscheiding samenhangt. Enige invloed op de galsecretie, functie van de gladde spier, arteriële bloeddruk, hartwerkzaamheid en dagelijkse voedselopname werd niet geconstateerd, 8100167

Claims (20)

1. Werkwijze voor het bereiden van een laxeermiddel op basis van weegbreezaad en Sennavruchten, met het kenmerk, dat, afzonderlijk gemalen weegbreezaad en Sennavruchten droog worden gemengd, 5 het mengsel met zo weinig mogelijk water snel en gelijkmatig tot een deeg wordt verwerkt, het tot deeg verwerkte mengsel wordt gegranuleerd en gedroogd tot een restvochtgehalte van ten hoogste 3,5 gew.# water, en het gedroogde granulaat wordt gedrageerd.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 10 hoeveelheid water in het tot deeg verwerkte mengsel 30 - lj-0 gev.% bedraagt berekend op het totale vochtige mengsel.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat, het droge mengsel tot een deeg wordt verwerkt onder voortdurend toevoegen van betrekkelijk kleine hoeveelheden water in 15 verscheidene achter elkaar geschakelde mengtrappen in meer dan een wormschroefmenger. U. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het granuleren wordt uitgevoerd in een extrudeerinrichting met een hoge D-verhouding en aan de uittree voorzien van een afzonder-20 lijk regelbaar hakmes.

5. Werkwijze volgens conclusies 1-U, met het kenmerk, dat het granuleren wordt uitgevoerd onder een druk tot ongeveer 5000 kPa (ongeveer 50 atm.) en tot een deeltjesgrootte van ongeveer 2-2,5 mm.

6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het granulaat ongeveer 30 minuten als een wervellaag in een luchtstroom wordt gedroogd.

7. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het weegbreezaad en de Sennavruchten afzonderlijk 30 worden gemalen tot een deeltjesgrootteverdeling van ongeveer 99¾ kleiner dan 500^um, 85¾ kleiner dan UOO^um en 50% kleiner dan 200^urn.

8. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het gemalen weegbreezaad en Sennavruchten in 35 een verhouding van ongeveer U:1 tot 5:1 worden gemengd.

9. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met 8100167 -15- het kenmerk, dat het sennosidegehalte van de Sennavruchten voor het malen door mengen met verschillende partijen op een standaardwaarde van 2,0-2,5 en bij voorkeur 2,2 gev.% wordt ingesteld.

10. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het mengen wordt uitgevoerd onder toevoegen van gemalen weegbreezaadschilletjes (vliesjes of huidjes) in een hoeveelheid van in het bijzonder ongeveer 3 - k gew.%.

11. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met 10 het kenmerk, dat men het tot deeg verwerkte mengsel alvorens in een extrudeerinrichting te granuleren, 1 tot 2 uren laat rusten.

12. Laxeermiddel op basis van gemalen weegbreezaad en Sennavruchten, daardoor gekenmerkt dat, de Sennavruchtdeeltjes omhuld zijn door opgedroogd slijm uit gemalen weegbreezaad.

13. Laxeermiddel volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat, het weegbreezaadslijm afkomstig is uit een mengsel van gemalen weegbreezaad en weegbreezaadschilletjes (vliesjes of huidjes). li+. Laxeermiddel volgens conclusie 12 of 13, met het 20 kenmerk, dat, de gewichtsverhouding gemalen weegbreezaad en Sennavruchten ongeveer 1 tot 5:1 bedraagt.

15. Laxeermiddel volgens conclusies 12 - lU, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding gemalen weegbreezaad, weegbreezaadschilletjes (vliesjes of huidjes) en Sennavruchten ongeveer 25 52:2,2:12,U bedraagt. }; 16. Laxeermiddel volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het middel de volgende samenstelling heeft: gew.delen Plantago Semen ovata 52,000

30 Plantago Semen ovata (schilletjes) 2,200 Sennae Fructus angustifoliae 12,h00 Talcum 12,h59 Gummi arabicum 1,1(-00 Ferrum Oxydatum, E 172 0,697 Kleurindex (1956) 77^92 35 77^99 77U9I 8100167 -16- gev. delen Tragantgummi 0,750 Oleum Carvi 0,035 Oleum Salviae 0,035

5 Oleum Menthae Piperitae Ο,ΟΤΟ Paraffinum Subliq.uid.um 0,2k0 Paraffinum Durum 0,110 Saccharum 17,601* per 100 gev. delen dragees.

17. Laxeermiddel volgens conclusie 12, met het kenmerk,dat het middel He volgende samenstelling heeft: gev.delen Plantago Semen ovata 5^ ,200 Sennae Pructus angustifoliae 12,1*00

15 Talcum 12#1*59 Gummi arabicum 1,1*00 Ferrum Oxydatum, E 172 0,697 KLeurindex (1956) 77^92 77I99 771*91

20 Tragantgummi 0,750 Oleum Carvi 0,035 Oleum Salviae 0,035 Oleum Menthae Piperitae 0,070 Paraffinum Subliquidum 0,2l*0

25 Paraffinum Durum 0,110 Saccharum 17,6ol* per 100 gev.delen dragees.

18. Produkten en verkvijzen alsmede daarbij verkrijgbare en verkregen produkten zoals beschreven in de beschrijving en 30 voorbeelden alsook produkten niet rechtstreeks daaruit bereid c.q. vervaardigd. 8100167