DE202007007143U1

DE202007007143U1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als Laxativum

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Publication number: DE202007007143U1
Application number: DE202007007143U
Authority: DE
Original assignee: Madaus GmbH
Current assignee: Madaus GmbH
Priority date: 2007-05-02
Filing date: 2007-05-18
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2017-05-19

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur Verwendung als Laxans (Abführmittel), wobei die Zusammensetzung in Kombination und in jeweils pharmazeutisch wirksamen Mengen
(A) Sennesfrüchtetrockenextrakt; und
(B) Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen)
enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich insbesondere zur Verwendung als Laxativum (synonym auch als "Abführmittel" oder "Laxans" bezeichnet) eignet.
Laxativa – synonym auch als "Laxantien" oder "Abführmittel" bezeichnet – gibt es in den vielfältigsten Erscheinungsformen, hierunter auch zahlreiche pflanzliche Abführmittel.
So ist beispielsweise die Verwendung von Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen bzw. Semen plantaginis ovatae, synonym auch als Indischer Flohsamen, Indisches Psyllium, Blondes Psyllium, Ispaghula oder Semen Ispaghulae bezeichnet) und/oder seiner Samenschalen (Plantagosamenschalen, Plantaginis ovatae seminis integumentum) für Arzneimittel zur Regulierung der Darmtätigkeit bekannt. Plantagosamen besitzt eine beträchtliche Quellfähigkeit und übt einen physikalischen Dehnungsreiz auf die empfindlichen Rezeptoren der Darmwände aus. Nach einem bekannten Verfahren (vgl. DE-PS 11 03 520 ) werden die Samen fein vermahlen, mit Wasser zu einem viskosen Brei angeteigt und in Strangform getrocknet, zerkleinert und schließlich dragiert.
Die Wirkung der Sennespflanze (Sennapflanze, Cassia senna L. und Cassia angustifolia Vahl), insbesondere ihrer Früchte (Fructus Sennae, synonym auch als Sennesschoten oder Sennesbälge bezeichnet) (z. B. Alexandriner-Sennesfrüchte = Sennae fructus acutifoliae und/oder Tinnevelly-Sennesfrüchte = Sennae fructus angustifoliae) bzw. ihrer Fruchthülsen wie auch ihrer Fiederblätter (Folia Sennae), als pflanzliches Abführmittel ist ebenfalls bekannt.
Darüber hinaus kennt man auch Laxativa, welche die beiden vorgenannten Wirkungsprinzipien vereinen, beispielsweise Laxativa, bei denen die physikalische Wirkung der Plantagosamen durch das pharmakologisch anregende Wirkprinzip der Sennoside, der Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte, unterstützt wird, um eine bessere Gesamtwirkung zu erreichen.
So ist es bereits bekannt, Mischungen aus vermahlenem Plantagosamen und Sennesfrüchten als einfaches Gemisch, bei dem die Bestandteile nebeneinander vorliegen, zu konfektionieren. Jedoch ist bei derartigen Gemischen die Rieselfähigkeit und Suspendierbarkeit in Wasser nicht optimal einzustellen, was für die orale Applikation aber wünschenswert wäre. Auch ist die Verarbeitung dieser Gemische zu applikationsfertigen Pulvern nicht oder nicht ohne weiteres möglich.
Um den vorgenannten Nachteilen abzuhelfen, ist in der DE 30 01 357 C2 ein Laxativum in Form eines Abführmittelgranulates auf der Basis von Sennesfrüchten, Plantagosamen und gegebenenfalls Plantagosamenschalen mit erhöhter Retardwirkung vorgeschlagen worden, bei denen die Sennapartikel von Plantagosamen, insbesondere Schleimstoffen der Plantagosamen, umschlossen bzw. umhüllt vorliegen. Die dort beschriebene Zusammensetzung ist ein effizientes Laxativum. Da die Zusammensetzung aber als Granulat mit etwa 1 mm bis etwa 3 mm Korngröße der Granulatteilchen, d. h. als asymmetrische Aggregate von Pulverpartikeln, vorliegt, muß sie mit reichlich Wasser eingenommen werden. Ansonsten besteht die Gefahr, daß es bei unsachgemäßer oraler Einnahme bzw. Applikation, also bei der oralen Einnahme bzw. Applikation mit zu geringen Wassermengen, zur Bildung von aufgequollenen Klumpen des Granulats kommen kann, die in den schlimmsten Fällen zu einem Verschluß der Speiseröhre oder aber sogar des Magen/Darm-Traktes führen können.
Auf dem Markt befindliche Laxativa auf Basis von Flohsamen oder indischem Flohsamen (Psyllium) oder deren Bestandteilen liefern oftmals keine ausreichende abführende Wirkung und bleiben nach Suspension in Wasser aufgrund der rasch einsetzenden Quellwirkung des Flohsamens nicht lange trinkfähig, so daß sie unmittelbar nach Herstellung der wäßrigen Suspension eingenommen werden müssen. Denn nach Suspension in Wasser gelieren diese Produkte bereits nach wenigen Minuten und bilden einen dicken, untrinkbaren Klumpen auf der Oberfläche. Zusätzlich erfolgt bei den meisten Präparaten sehr schnell mindestens eine zweischichtige Phasentrennung, welche die ho mogene Verteilung der wirksamen Komponenten in dem angerührten Präparat nicht mehr gewährleistet. Auch diese Präparate müssen mit reichlich Wasser eingenommen werden, weil ansonsten die Gefahr besteht, daß es zur Bildung von aufgequollenen Klumpen kommen kann, die in den schlimmsten Fällen zu einem Verschluß der Speiseröhre oder aber sogar des Magen-Darm-Traktes führen können. Weiterhin ist bei diesen Produkten auch der fade Geschmack und das künstliche Aussehen nachteilig.
Des weiteren ist in der auf die Anmelderin selbst zurückgehenden DE 103 46 083 A1 bzw. in den parallelen, zu derselben Patentfamilie gehörenden Dokumenten WO 2005/027948 A1 und US 2005/0053676 A1 ein Laxativum auf Basis einer pulverförmigen Zusammensetzung beschrieben, welches neben Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen) und/oder Plantagosamenschalen sowie mindestens einer anthranoiden Verbindung mit abführender Wirkung, insbesondere mindestens einem Sennosid, vorzugsweise in Form von anthranoid- bzw. sennosidhaltigen Pflanzen(bestand)teilen, außerdem mindestens ein polygalactomannanbasiertes Polysaccharid oder dessen Derivat, insbesondere Guaran (Guar-Gummi), enthält. Letzteres fungiert zum einen als (Co-)Stabilisator in einer wäßrigen Suspension der pulverförmigen Zusammensetzung und wirkt zum anderen, insbesondere aufgrund seiner Quellfähigkeit, synergistisch mit den anderen Komponenten der Zusammensetzung zusammen, indem es deren abführende Wirkung unterstützt, und erleichtert zudem die Verarbeitbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu einem feinteiligen Pulver, welches in Wasser ohne weiteres dispergierbar ist. Jedoch ist bei der vorgenannten Zusammensetzung eine zusätzliche Komponente, nämlich das polygalactomannanbasiertes Polysaccharid oder dessen Derivat, erforderlich, um die gewünschten Eigenschaften zu erreichen. Auch kommen teilweise relativ hohe Dosierungen zum Einsatz. Zudem ist die vorgenannte Zusammensetzung in ihrer Natur als Pulver mit einem hohen Staubanteil behaftet.
In der gleichermaßen auf die Anmelderin selbst zurückgehenden US 4 511 561 A ist ein Laxans in Form eines Granulats beschrieben, welches neben Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen) und/oder Plantagosamenschalen sowie Sennesfrüchten auch noch Tragantgummi enthält
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung zur Verwendung als Laxativum bereitzustellen, welche die vorgeschilderten Nachteile zumindest weitgehend vermeidet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer als Laxativum verwendbaren Zusammensetzung, die einerseits eine gute abführende Wirkung zeigt, aber gleichzeitig auch eine erleichterte, komplikationsfreie Applikation ermöglicht, insbesondere ohne die vorgeschilderten Probleme bzw. Risiken.
Die Anmelderin hat nun überraschenderweise herausgefunden, daß sich das zuvor geschilderte Problem dadurch lösen läßt, daß man einerseits die Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte in Form eines Sennesfrüchtetrockenextraktes bereitstellt und andererseits auf die Inkorporierung von Plantagosamenschalen verzichtet wird und ausschließlich Plantagosamen selbst eingesetzt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich insbesondere zur Verwendung als Laxans (Abführmittel) eignet, wobei die Zusammensetzung in Kombination und in jeweils pharmazeutisch wirksamen Mengen

(A) Sennesfrüchtetrockenextrakt; und
(B) Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen)

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zeigt im Vergleich zu Zusammensetzungen des Standes der Technik, welche getrocknete und zerkleinerte Sennesfrüchte selbst einsetzen, infolge der Verwendung eines Sennesfrüchtetrockenextraktes eine verbesserte pharmakologische bzw. pharmazeutische Wirksamkeit bei gleichen Dosismengen aufgrund einer erhöhten Wirkstoffkonzentration im Sennesfrüchtetrockenextrakt (d. h. Konzentration an Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden).
Infolge der Applikation von gegenüber dem Stand der Technik verringerten Einnahmemengen ist selbst bei unsachgemäßer Anwendung (insbesondere bei Applikation mit zu geringen Flüssigkeitsmengen bzw. sogar ohne Flüssigkeitsmengen) die Gefahr der Bildung von aufgequollenen Klumpen, welche in den schlimmsten Fällen zu einem Verschluß der Speiseröhre oder aber sogar des Magen/Darm-Traktes führen können, zumindest im wesentlichen ausgeschlossen.
Zudem ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch ohne die Anwesenheit eines zusätzlichen (Co-)Stabilisators stabil in Wasser suspendierbar bzw. dispergierbar bzw. löslich und bleibt eine wäßrige Suspension der erfindungsgemäßen Zusammensetzung über einen längeren Zeitraum stabil und somit trinkbar, d. h. die Suspension führt zu keiner vorzeitigen Phasentrennung und geliert auch nicht vorzeitig. Infolge des Verzichts auf Plantagosamenschalen wird die Suspendierbarkeit bzw. Dispergierbarkeit zusätzlich verbessert und das Problem bzw. die Gefahr der Klumpenbildung zusätzlich reduziert.
Um eine gute Wirkstoffkonzentration zu erhalten, enthält der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrockenextrakt üblicherweise einen Gehalt an Hydroxyanthracenderivaten, bezogen auf den Sennesfrüchtetrockenextrakt und insbesondere berechnet als Sennosid B, von mindestens 3 Gew.-%, insbesondere mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 7 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 8 Gew.-%. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Gehalten an Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden, abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Alle vorgenannten und noch folgenden Gewichtsangaben sind jeweils auf das Trockengewicht der erfindungsgemäßen Gesamtzusammensetzung bezogen, sofern nicht ausdrücklich Gegenteiliges vermerkt ist.
Üblicherweise enthält der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrokkenextrakt einen Gehalt an Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden, bezogen auf den Sennesfrüchtetrockenextrakt und insbesondere berechnet als Sennosid B, im Bereich von 3 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 8 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 8 bis 12 Gew.-%.
Das Droge/Extrakt-Verhältnis des eingesetzten Sennesfrüchtetrockenextraktes kann in relativ breiten Bereichen variieren: Üblicherweise weist der erfindungsgemäß verwendete Sennesfrüchtetrockenextrakt ein Droge/Extrakt-Verhältnis von mindestens 2:1, insbesondere mindestens 2,5:1, vorzugsweise mindestens 3:1, auf. Im allgemeinen liegt das Droge/Extrakt-Verhältnis des eingesetzten Sennesfrüchtetrockenextraktes im Bereich von 2:1 bis 10:1, insbesondere 2,5:1 bis 8:1, vorzugsweise 3:1 bis 6:1. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich sein, von den vorgenannten Werten abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn der Sennesfrüchtetrockenextrakt auf Basis von Früchten der Alexandriner-Sennapflanze und/oder der Tinnevelly-Sennapflanze ausgebildet ist, wobei auch Mischungen der beiden vorgenannten Sennapflanzen in beliebigen Mischungsverhältnissen zum Einsatz kommen können. Üblicherweise ist der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrockenextrakt durch Extraktion von Früchten der Alexandriner-Sennapflanze und/oder der Tinnevelly-Sennapflanze erhältlich. Auf das diesbezügliche Extraktionsverfahren wird diesbezüglich noch im Detail eingegangen werden, so daß sich diesbezügliche Ausführungen an dieser Stelle erübrigen.
Vorteilhafterweise ist der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrockenextrakt wasserlöslich ausgebildet. Dies erleichtert die Applikation, da der Sennesfrüchtetrockenextrakt beim Anrühren mit Wasser dann in Lösung geht und dort stabil verbleibt.
Im allgemeinen enthält der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrokkenextrakt ein Gemisch verschiedener anthranoider Verbindungen auf Basis von Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden.
Üblicherweise sind diese Hydroxyanthracenderivate, insbesondere Sennoside, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
wobei in der allgemeinen Formel (I)

• der Rest R¹ Wasserstoff oder eine Gruppe -CO-CO₂H darstellt,
• der Rest R² eine Gruppe -CO₂H oder -CH₂OH darstellt, jedoch mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ eine Gruppe -CO-CO₂H bezeichnet, R² eine Gruppe -CO₂H darstellt,
• die mit dem Zeichen "*" gekennzeichneten Kohlenstoffatome in 9- und 9'-Position des Anthrongerüstes Chiralitätszentren darstellen,

Gemäß einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsformen sind die Hydroxyanthracenderivate, insbesondere Sennoside, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Mischungen:

Verbindung	R¹	R²	9–9'
(IA) (IB) (IC) (ID) (IE) (IF)	-H -H -H -H -CO-CO₂H -CO-CO₂H	-CO₂H -CO₂H -CH₂OH -CH₂OH -CO₂H -CO₂H	R, R (threo) R, S (erythro) R, R (threo) R, S (erythro) R, R (threo) R, S (erythro)

Zur Erzielung einer guten pharmazeutischen bzw. pharmakologischen Wirkung ist es vorteilhaft, wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung den Sennesfrüchtetrockenextrakt in Mengen von mindestens 1 Gew.-%, insbesondere mindestens 2 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 3 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 4 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält. Im allgemeinen enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung den Sennesfrüchtetrockenextrakt in Mengen von 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 4 bis 7 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 4,5 bis 6,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung. Dennoch kann es einzelfallbezogen oder anwendungsbedingt erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Im allgemeinen ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung durch einen Gesamtgehalt an Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden, von mindestens 0,1 Gew.-%, insbesondere mindestens 0,2 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 0,3 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 0,4 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung und insbesondere berechnet als Sennosid B, gekennzeichnet. Üblicherweise beträgt der Gesamtgehalt an Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, bezogen auf die Zusammensetzung und insbesondere berechnet als Sennosid B, 0,1 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 0,8 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,4 bis 0,7 Gew.-%. Dennoch kann es einzelfallbezogen oder anwendungsbedingt vorteilhaft oder erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Was die Plantagosamenkomponente in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so sollte deren Gehalt zur Erzielung einer guten Wirksamkeit mindestens 20 Gew.-%, insbesondere mindestens 30 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 40 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, betragen. Üblicherweise liegt der Gehalt an Plantagosamen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Bereich von 20 bis 90 Gew.-%, insbesondere 30 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt 50 bis 80 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 65 bis 75 Gew.-%. Jedoch kann es einzelfallbezogen oder anwendungsbedingt erforderlich sein, von den vorgenannten Mengen abzuweichen, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Vorteilhafterweise liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Granulats vor. Hiermit sind eine Reihe von Vorteilen verbunden. Die Granulatform erleichtert die Applikation in mehrfacher Hinsicht: Zum einen ist die Dosierung erleichtert (z. B. ermöglicht die Form eines Granulats eine Teelöffeldosierung), und zum anderen erhöht die Granulatform einerseits die Lagerstabilität der Zusammensetzung und andererseits deren Suspendierbarkeit bzw. Lösbarkeit in Wasser für die betreffende Applikation (d. h. genauer gesagt gehen die Psylliumsamenbestandteile in Suspension, während die übrigen Bestandteile, insbesondere der Sennesfrüchtetrockenextrakt und gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe, wie z. B. Granulatbildner, in Lösung treten). Auch läßt sich auf diese Weise die Stabilität der hergestellten Suspension bzw. Lösung erhöhen. Ferner wird durch die Granulatform sichergestellt, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung staubfrei ausgebildet ist, was insbesondere die Anwendbarkeit erleichtert und die Risiken (z. B. Inhalation bei unsachgemäßer Anwendung) hierbei minimiert.
Es war für den Fachmann nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung sich überhaupt zu einem Granulat verarbeiten läßt, da betreffende Versuche mit zerkleinerten Bestandteilen der Sennesfrüchte und Psylli umbestandteilen zu Verklumpungen und einem vorzeitigen Quellen führen. Erst durch die Verwendung des Sennesfrüchtetrockenextraktes gelingt es, die erfindungsgemäße Zusammensetzung in die Granulatform zu überführen, was von vornherein nicht absehbar war.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung in Granulatform vorliegt, enthält sie üblicherweise außerdem (C) mindestens einen Granulatbildner. Der Granulatbildner – synonym auch als Granulierhilfsmittel, Granuliersubstanz etc. bezeichnet – dient gewissermaßen als Gerüstsubstanz bzw. sozusagen als "Klebstoff" für die zu granulierenden Inhaltsstoffe. Darauf wird nachfolgend im Rahmen der Beschreibung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens noch im Detail eingegangen werden, so daß sich weitergehende Ausführungen an dieser Stelle erübrigen.
Die Menge an eingesetztem Granulatbildner in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in weiten Bereichen variieren. Im Falle eines Granulats enthält die pharmazeutische Zusammensetzung nach der Erfindung üblicherweise den oder die Granulatbildner in Mengen von 3 bis 30 Gew.-%, insbesondere 4 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 6 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 7 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung. Dennoch kann es einzelfallbedingt oder anwendungsbezogen erforderlich oder vorteilhaft sein, von den vorgenannten Mengenangaben abzuweichen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen ist.
Für diesen Zweck geeignete Granulatbildner sind dem Fachmann als solche bekannt. Beispielsweise kann der erfindungsgemäß eingesetzte Granulatbildner ausgewählt sein aus der Gruppe von Stärkederivaten (z. B. Stärkeabbauprodukten, insbesondere Dextrinen und Maltodextrinen, vorzugsweise Maltodextrinen), Cellulose und Cellulosederivaten (z. B. Ethylcellulose), Poly(meth)acrylsäuren und Poly(meth)acrylaten (z. B. Eudragite^® oder Carbomere, wie z. B. Carbopol^®), Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyalkylenglykolen (z. B. Polyethylenglykol, wie z. B. Movicol^®), Dextrose (D-Glucose), Lactose, Maltose und Zuckeraustauschstoffen (z. B. Fructose und Zuckeralkoholen, wie z. B. Mannit, Xylit, Sorbit (D-Glucit), Isomaltit (Isomalt), Maltit und Lactit) sowie deren Mischungen.
Als Granulatbildner besonders bevorzugt sind Stärkederivate, insbesondere Stärkeabbauprodukte, wie insbesondere Dextrine und Maltodextrine, besonders bevorzugt Maltodextrine. Für weitergehende Einzelheiten zu Dextrinen und Maltodextrinen kann insbesondere verwiesen werden auf Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Band 2, 1997, Seite 928, Stichwort: "Dextrine", und Band 4, 1998, Seite 2513, Stichwort: "Maltodextrine", und auf Römpp Lexikon Lebensmittelchemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 9. Auflage, 1995, Seite 213, Stichwort: "Dextrin", und Seite 518, Stichwort: "Maltodextrine", sowie die dort jeweils referierte Literatur, deren jeweiliger Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Granulatbildner sollte vorteilhafterweise wasserlöslich oder zumindest aber wasserdispergierbar, vorzugsweise wasserlöslich, ausgebildet sein, um einerseits bei der Granulierung als Lösung eingesprüht werden zu können und um sich andererseits bei der peroralen Applikation mit Wasser in der Trinkflüssigkeit lösen zu lassen.
Ganz besonders bewährt haben sich als Granulatbildner Maltodextrine. Maltrodextrine eignen sich als besonders stabile Gerüstsubstanzen für den Granulataufbau und gewährleisten eine gute Adhäsion bzw. Verklebung der einzelnen Inhaltsstoffe und eignen sich zudem bei der Aufbereitung bzw. Applikation, da sie insbesondere eine besonders gute und schnelle Löslichkeit bzw. Suspendierbarkeit der entsprechenden Trinkflüssigkeit, insbesondere auch im kalten Zustand, gewährleisten.
Wie zuvor geschildert und nachfolgend im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren noch beschrieben, ist für den Fall, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Granulat ausgebildet ist, das Granulat vorteilhafterweise durch Wirbelschichtgranulierung erhältlich.
Neben den vorgenannten Wirk- und Inhaltsstoffen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem mindestens ein weiteres Additiv, mindestens einen weiteren Inhaltsstoff und/oder einen weiteren Zusatzstoff enthalten. Letztere können insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe von Farbstoffen wie natürlichen oder naturidentischen Farbstoffen, Geschmacksmitteln, Ge schmacksverstärkern und Aromastoffen, Stißungsmitteln, Säuerungsmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und Costabilisatoren, Elektrolyten, Mineralien und Mineralstoffen, Vitaminen, Füllstoffen, Fließmitteln und Verarbeitungshilfsmitteln sowie Mischungen der vorgenannten Verbindungen.
Vorteilhafterweise weist die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung, insbesondere in Form eines Granulats, eine definierte Teilchengröße (synonym als Korngröße oder Partikelgröße bezeichnet) und/oder eine definierte Teilchengrößenverteilung (synonym als Korngrößenverteilung oder Partikelgrößenverteilung bezeichnet) auf. Die Teilchengrößen (Korngrößen bzw. Partikelgrößen) lassen sich durch an sich bekannte Methoden bestimmen, so z. B. durch Siebanalyse, granulometrisch, durch Lichtbeugung, mikroskopisch etc. Die nachfolgenden Teilchengrößenangaben und Teilchengrößenverteilungsangaben beziehen sich insbesondere auf Werte aus der Siebanalyse gemäß Ph. Eur. (Pharmacopoea Europea), 5. Ausgabe, Grundwerk 2005, Seite 298, Kapitel 2.9.12 "Siebanalyse" (ISBN-Nr.: 3-7692-3638-6).
Im allgemeinen ist die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung, insbesondere in Form des Granulats, zumindest im wesentlichen staubfrei ausgebildet. Dies hat nicht nur herstellungstechnische Vorteile, sondern auch Vorteile in bezug auf die Anwendung, da beim Einrühren der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die Trinkflüssigkeit keine Verklumpung eintritt und zudem eine Inhalation auch bei unsachgemäßer Applikation ausgeschlossen ist und im Lagerzustand keine vorzeitige Quellung des Plantagosamen erfolgt.
Üblicherweise weist die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung, insbesondere in Form des Granulats, eine mittlere Teilchengröße (mittlere Korngröße) im Bereich von 50 bis 400 μm, insbesondere 50 bis 300 μm, vorzugsweise 75 bis 275 μm, auf. Dies ermöglicht zum einen eine problemlose Herstellung, und zum anderen führt dies zu einer guten Lagerstabilität und zu einer guten Einrührbarkeit in die Applikationsflüssigkeit.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist der Hauptmassenanteil der pharmazeutischen Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung (insbe sondere in Form des Granulats), vorzugsweise mehr als 55 Gew.-%, insbesondere mehr als 60 Gew.-%, bevorzugt mehr als 65 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mehr als 75 Gew.-% der Teilchen der Zusammensetzung, Korngrößen im Bereich von 50 bis 1.000 μm, bevorzugt mit einem Maximum der Verteilung insbesondere bei Teilchengrößen im Bereich von 65 bis 500 μm, vorzugsweise 125 bis 450 μm, auf.
Gemäß einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform weist die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung, insbesondere in Form des Granulats, folgende Teilchengrößenverteilung (Korngrößenverteilung) auf:

• mehr als 99 Gew.-%, vorzugsweise 100 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 2.000 μm; und/oder
• mehr als 94 Gew.-%, insbesondere mehr als 95 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 96 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 1.000 μm; und/oder
• mehr als 50 Gew.-%, insbesondere mehr als 55 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 60 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 65 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 500 μm; und/oder
• weniger als 10 Gew.-%, insbesondere weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 4 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 1 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 63 μm;

Gemäß einer erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugten Ausführungsform weist die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung, insbesondere in Form des Granulats, folgende Teilchengrößenverteilung (Korngrößenverteilung) (Siebspektrum gemäß Siebanalyse) auf:

• Teilchengrößen > 2.000 μm: weniger als 1 Gew.-%, insbesondere 0 Gew.-%;
• 2.000 μm ≤ Teilchengrößen > 1.000 μm: 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 6 Gew.-%;
• 1.000 μm ≤ Teilchengrößen > 500 μm: 15 bis 45 Gew.-%, insbesondere 20 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 40 Gew.-%;
• 500 μm ≤ Teilchengrößen > 250 μm: 35 bis 60 Gew.-%, insbesondere 40 bis 55 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 50 Gew.-%;
• 250 μm ≤ Teilchengrößen > 125 μm: 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 10 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-%;
• 125 μm ≤ Teilchengrößen > 63 μm: 0,5 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 3 Gew.-%;
• 63 μm ≤ Teilchengrößen > 45 μm: 0 bis 3 Gew.-%, insbesondere 0 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0 Gew.-%;

Weiterhin weist die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise eine Schüttdichte im Bereich von 250 bis 650 g/l, insbesondere 300 bis 600 g/l, vorzugsweise 350 bis 550 g/l, besonders bevorzugt 400 bis 500 g/l, auf. Dies ermöglicht eine gute, insbesondere teelöffelweise Dosierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, vorteilhafterweise in Form eines Granulats.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere in Form eines Granulats, bereitgestellt, welche die eingangs geschilderten Nachteile des Standes der Technik in effizienter Weise vermeidet oder aber wenigstens abschwächt.
Durch die Verwendung eines Sennesfrüchtetrockenextrakts wird ein im Vergleich zum Stand der Technik signifikant höherer Hydroxyanthracenderivatgehalt, insbesondere Sennosidgehalt, bei gleicher Dosiermenge erreicht, was zu dem Vorteil führt, daß zur Erzielung einer vergleichbaren Wirkung geringere Mengen der Zusammensetzung appliziert werden müssen als im Stand der Technik; dies ist nicht nur aus physiologischer Sicht wünschenswert, sondern minimiert auch das Risiko von Gefahren bei einer unsachgemäßen Anwendung (z. B. keine Gefahr der Klumpenbildung bei einer Einnahme mit zu wenig Flüssigkeit etc.). Auch herstellungs- und anwendungstechnisch bietet die Verwendung eines Sennesfrüchtetrockenextraktes eine Reihe von Vorteilen: Durch die Verwendung eines Sennesfrüchtetrockenextraktes läßt sich die Herstellung der Gesamtzusammensetzung deutlich erleichtern; der Sennesfrüchtetrockenextrakt läßt sich insbesondere besser und lagerstabiler granulieren als die getrockneten und zerkleinerten Sennesfrüchte. Ein weiterer Vorteil der Verwendung des Sennesfrüchtetrockenextraktes, insbesondere im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form eines Granulats, ist die verbesserte Löslichkeit bzw. Suspendierbarkeit bei der peroralen Anwendung; insbesondere läßt sich die pharmazeutische Zusammensetzung in eine stabile Suspension bzw. Lösung überführen, welche über mehrere Stunden ihre Konsistenz im wesentlichen nicht verändert und somit über mehrere Stunden anwendungsbereit bleibt. So ist der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrockenextrakt wasserlöslich. Infolge der staubfreien Ausbildung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind sowohl herstellungstechnisch als auch anwendungsbezogene Vorteile verbunden.
Im Ergebnis ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelungen, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die gegenüber dem Stand der Technik deutlich verbessert ist.
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung be schrieben. Bei dem Herstellungsverfahren werden die zuvor definierten Wirk- und/oder Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere (A) der Sennesfrüchtetrockenextrakt und (B) der Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen) sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile der Zusammensetzung, wie sie zuvor definiert worden sind, gegebenenfalls nach vorangehender Einstellung der Teilchengrößen, insbesondere mittels Zerkleinerung, einer Granulierung, vorzugsweise im Wirbelschichtverfahren, in Gegenwart (C) mindestens eines zuvor definierten Granulatbildners unterzogen. Bezüglich der Mengenanteile und Konzentrationen der einzelnen Wirk- und/oder Inhaltsstoffe kann auf die vorangehenden Ausführungen zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwiesen werden, welche in bezug auf das Herstellungsverfahren entsprechend gelten, so daß sich unnötige Wiederholungen erübrigen. Die Granulierung wird üblicherweise außerdem in Gegenwart einer Granulierflüssigkeit, im allgemeinen Wasser, durchgeführt; wie dem Fachmann als solches bekannt, wird die Granulierflüssigkeit mit einer bestimmten Sprührate eingetragen, wie nachfolgend noch beschrieben.
Dabei wird üblicherweise derart vorgegangen, daß zunächst eine Pulvermischung der Wirk- bzw. Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellt wird, wobei es vorteilhaft ist, die Teilchengrößen für die nachfolgende Granulierung entsprechend einzustellen. Vorteilhafterweise werden in der Pulverausgangsmischung die Teilchengrößen unterhalb von 200 μm, vorzugsweise unterhalb von 150 μm, eingestellt. Nachfolgend wird dann die Pulvermischung granuliert, vorzugsweise mittels Wirbelschichtgranulierung, wobei üblicherweise mit einer Zuluftrate, insbesondere einer maschinenabhängigen Zuluftrate, von etwa 200 bis 300 m³/h fluidisiert wird und nach Erreichen einer geeigneten Zulufttemperatur mit dem Einsprühen der Feuchtigkeit, insbesondere Wasser bzw. Wasserdampf, begonnen wird. Grundsätzlich ist es möglich, alle Wirk- bzw. Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der pulverförmigen Ausgangsmischung vorzulegen. Alternativ ist es auch möglich – und dies ist erfindungsgemäß bevorzugt –, nur einen Teil der Wirk- und Inhaltsstoffe, im allgemeinen zumindest den Sennesfrüchtetrockenextrakt und die zerkleinerten Plantagosamen, in der pulverförmigen Mischung vorzulegen, dagegen andere Bestandteile bzw. Inhaltsstoffe, insbesondere sofern sie wasserlöslich sind, in der Granulierflüssigkeit zu lösen und erst im Rahmen des Granuliervorgangs mit den übrigen Bestandteilen zu den betreffenden Granulaten zusammenzubringen.
Für die Durchführung einer effizienten Granulierung wird also die Granulierung in Gegenwart mindestens eines zuvor definierten Granulatbildners durchgeführt, d. h. üblicherweise liegt der Granulatbildner bereits in der pulverförmigen Ausgangsmischung vor oder aber wird – in erfindungsgemäß bevorzugter Weise – in der einzutragenden Granulierflüssigkeit gelöst.
Im allgemeinen erfolgt die Granulierung bei einer geeigneten Sprührate (ml/min), z. B. bei einer mittleren eingestellten Sprührate von 10 bis 100 ml Granulierflüssigkeit pro Minute, und/oder über eine Granulierdauer von insgesamt 30 bis 300 Minuten und/oder bei einer Granuliertemperatur im Bereich von 30 bis 150°C, insbesondere 30 bis 100°C (z. B. maschinenabhängig beispielsweise auch gegebenenfalls bei hiervon abweichenden, insbesondere höheren Temperaturen).
Durch Einstellung bzw. Steuerung der zuvor beschriebenen Granulierbedingungen und die Granulometrie der Ausgangsteilchen gelingt es, in effizienter Weise die Teilchengrößen und Teilchengrößenverteilung des Endprodukts bzw. des Granulats gezielt zu steuern und die gewünschte Granulometrie, wie zuvor definiert, einzustellen.
Für weitergehende Einzelheiten zu Granulierverfahren, insbesondere Wirbelschichtverfahren (Wirbelbettverfahren), im allgemeinen kann auf die allgemeine Fachliteratur verwiesen werden, beispielsweise auf Römpp Chemielexikon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 10. Auflage, z. B. die Stichwörter: "Granulate", "Prillen" und "Wirbelschichtverfahren" sowie die dort referierte Literatur.
Es ist vollkommen überraschend, daß sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung in der zuvor geschilderten Weise in ein Granulat überführen läßt, da grundsätzlich eine Verklumpung und ein vorzeitiges Quellen des Plantagosamens zu erwarten gewesen wäre. Überraschenderweise treten diese Phänomene aber unter den vorgenannten Granulierbedingungen nicht auf, und es läßt sich in effizienter Weise ein Granulat erzeugen.
6 zeigt in Form eines Fließschemas in einer schematischen Übersicht des Herstellungsverfahrens gemäß einer typischen Ausführungsform, wie sie zuvor beschrieben worden ist und nachfolgend auch noch in den Ausführungsbeispielen wiedergegeben ist.
Die Herstellung des erfindungsgemäß eingesetzten Sennesfrüchtetrockenextrakts – synonym auch als Sennesschotentrockenextrakt bezeichnet – erfolgt im allgemeinen derart, daß geeignet zerkleinerte Sennesschoten bzw. Sennesfrüchte auf Basis von Alexandriner-Sennesfrüchten und/oder Tinnevelly-Sennesfrüchten (entweder jeweils sortenrein oder im beliebigen Mischungsverhältnis) in Perkolatoren überführt werden, welche mit kaltem Wasser gefüllt, in Reihe geschaltet und aufsteigend perkoliert werden. Nachfolgend wird das Perkolat im Dünnextraktbehälter gesammelt und anschließend unter Kurzzeiterhitzung erhitzt. Die ausgefallenen Feststoffe werden im Separator abgetrennt. Der dünne Extrakt wird mit Hilfe eines Vakuumfallstromverdampfers eingeengt. Der eingeengte Extrakt wird anschließend in einer Uperisationsanlage uperisiert. Die Sprühlösung wird dann mit Kohlendioxid versetzt und in einem Sprühturm getrocknet. Das Sprühprodukt wird in einem Mischer, insbesondere in einem Konusschneckenmischer, gemischt und – gegebenenfalls nach Zwischenlagerung – der nachfolgenden Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugeführt. Der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrockenextrakt ist wasserlöslich ausgebildet. Eine schematische Übersicht des Ablaufs der Herstellung des Sennesfrüchtetrockenextraktes ist in 5 wiedergegeben.
Für weitergehende Details zu dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann auch auf die Ausführungsbeispiele verwiesen werden.
Wie zuvor beschrieben, eignet sich die Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung insbesondere zur Anwendung als Laxativum (Abführmittel, Laxans).
Die zuvor beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich insbesondere zur Verwendung als Laxativum (Laxans, Abführmittel) bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutische Zusammensetzung zur Förderung und/oder Erleichterung und/oder Regulierung der Darmentleerung und/oder der Darmtätigkeit.
Im Rahmen der Verwendung läßt sich die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung insbesondere zur prophylaktischen oder kurativen Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine leichte Defäkation mit leichtem Stuhl erwünscht ist, insbesondere bei Hämorrhoidalerkrankungen, Zuständen nach rektal-analen operativen Eingriffen und vor und nach operativen Eingriffen des Bauchraums sowie bei Obstipationen, oder zur Erleichterung der Darmpassage und Defäkation, insbesondere zur Linderung der Nebenwirkungen bei Therapie mit obstipationsverursachenden Medikamenten, einsetzen.
Im Rahmen der Verwendung wird die erfindungsgemäßen Zusammensetzung oral eingenommen, vorzugsweise als wäßrige Suspension oder Lösung, insbesondere in Einzeldosen von 1 bis 5 g, insbesondere 2 bis 4 g, vorzugsweise 2,5 bis 3,5 g. Übliche Tagesdosen liegen im Bereich von insgesamt von 1 bis 50 g, vorzugsweise 1 bis 20 g, besonders bevorzugt 3 bis 10 g, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Infolge der Bereitstellung der Sennoside in Form eines Sennesfrüchtetrockenextraktes gelingt es im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, sowohl die Einzeldosen als auch die Tagesdosen gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik, welche getrocknete und pulverisierte Sennesfrüchte einsetzen, signifikant zu reduzieren, üblicherweise um bis zu 50% oder sogar mehr.
Zu Zwecken der vereinfachten Applikation kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Verpackungseinheiten (z. B. Sachets) für die entsprechenden Einzeldosen bereitgestellt werden (z. B. Sachets zu 1 bis 5 g). Aufgrund der guten Dosierbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere in Form des Granulats, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung aber auch in Großgebinden (z. B. Dosen mit 40 bis 1.000 g) bereitgestellt werden, da die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine einfache Teelöffeldosierung ermöglicht.
Die zuvor beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich insbesondere zum Einsatz in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers, insbesondere zu Zwecken der prophylaktischen oder kurativen Behandlung von Erkrankungen und Zuständen der vorgenannten Art, wobei im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eine pharmazeutisch bzw. pharmakologisch wirksame Menge der zuvor beschriebenen Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, vorzugsweise peroral, insbesondere in Form einer wäßrigen Suspension oder Lösung.
Für weitergehende Einzelheiten zu der Verwendung und zu dem Behandlungsverfahren kann zur Vermeidung unnötiger Wiederholungen Bezug genommen werden auf die vorstehenden Ausführungen zu der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche in bezug auf die Verwendung und das Behandlungsverfahren entsprechend gelten.
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres erkennbar und realisierbar, ohne daß er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
Ausführungsbeispiele
Herstellung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung als Laxantien

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurden die folgenden Einwaagen gewählt:

Sennesfrüchtetrockenextrakt (10%)	506,67 g
Plantagosamen (maximale Teilchengröße: 140 ≤ μm)	7.000 g
Farbstoff	76 g
Aromastoff	400 g
Süßstoff	28 g
Granulatbildner (Maltodextrin)	836 g
Säuerungsmittel (Citronensäure, wasserfrei)	1.153 g
Wasser (Granulierflüssigkeit)	4 kg

Aus den Plantagosamen, dem Sennesfrüchtetrockenextrakt und dem Aromastoff wurde eine Pulvermischung hergestellt. Die übrigen Rohstoffe wurden in Wasser gelöst; die Lösung war klar und wurde nachfolgend als Granulierflüssigkeit verwendet.
Nachfolgend wurde eine Wirbelschichtgranulierung durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde die Pulvermischung in die Wirbelschichtgranulierung überführt. Es wurde mit 200 bis 300 m³/h fluidisiert. Nach Erreichen von 70°C in der Zulufttemperatur wurde mit dem Einsprühen begonnen. Die Zulufttemperatur erhöhte sich während des Prozesses auf bis zu 85°C. Die Produkttemperatur betrug zwischenzeitlich bis zu 60°C, im Mittel 40 bis 50°C. Die Granulierung erfolgte mit einer mittleren eingestellten Sprührate von 46 ml/min, was einer tatsächlichen Sprührate von 29,7 g Granulierflüssigkeit/Minute entsprach. Die Dauer betrug netto 145 Minuten. Das entstandene Granulat wurde ca. 1 Stunde getrocknet, bis der Trocknungsverlust unter 5% lag. Die maximale Produkttemperatur betrug 60°C. Die Ausbeute betrug 8 kg.
Die Teilchengrößenverteilung des erhaltenen Granulats ist in 1 wiedergegeben.
Die zuvor beschriebene Herstellungsweise wurde für die Herstellung von drei weiteren erfindungsgemäßen Zusammensetzungen unter Variation der Granulierbedingungen wiederholt. Die entsprechenden Teilchengrößenverteilungen der erhaltenen Granulate sind in 2 bis 4 wiedergegeben.
Auf entsprechende Weise wurden auch erfindungsgemäße Zusammensetzungen mit anderen Geschmacksrichtungen hergestellt (z. B. Apfel und Kirsche).
Der erfindungsgemäß eingesetzte Sennesfrüchtetrockenextrakt wurde wie folgt hergestellt: Die geeigneten zerkleinerten Sennesfrüchte wurden in Perkolatoren gegeben; die Perkolatoren wurden mit kaltem Wasser gefüllt, in Reihe geschaltet und aufsteigend perkoliert. Das Perkolat wurde nachfolgend im Dünnextraktbehälter gesammelt und anschließend in der Kurzzeiterhitzung erhitzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden im Separator abgetrennt und der Dünnextrakt mit Hilfe eines Vakuumfallstromverdampfers eingeengt, wobei der eingeengte Extrakt nachfolgend in einer Uperisationsanlage uperisiert wurde. Für die Qualitätskontrolle wurden zur Bestimmung des Trockensubstanzgehaltes Muster bzw. Proben entnommen. Nachfolgend erfolgte eine Sprühtrocknung in einem Sprühturm, wobei die Sprühlösung mit Kohlendi oxid versetzt wurde. Abschließend wurde das Sprühprodukt in einem Konusschneckenmischer gemischt, die Mischung gewogen und zwischenverpackt bis zum Einsatz in dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren. Das Litergewicht des auf diese Weise hergestellten Sennesfrüchtetrockenextraktes lag im Bereich von 100 bis 300 g/l und die Schüttdichte im Bereich von 200 bis 400 g/l. Als Sennesfrüchteausgangsmischung wurde eine 50:50-Mischung von Alexandriner-Sennesfrüchten und Tinnevelly-Sennesfrüchten eingesetzt. Die erhaltene Sennesfrüchtetrockenextrakt wies einen Gehalt an Hydroxyanthracenderivaten, berechnet als Sennosid B und bezogen auf den Sennesfrüchtetrockenextrakt, von 10% auf.
Herstellung von wäßrigen Suspensionen für die perorale Applikation
Eine wie zuvor hergestellte erfindungsgemäße Zusammensetzung und zwei Vergleichsprodukte des Standes der Technik werden in eine wäßrige Suspension überführt. Zu diesem Zweck werden jeweils 5 g der Zusammensetzungen in je etwa 200 ml Leitungswasser eingerührt.
Die erste Vergleichszusammensetzung ist ein Handelsprodukt auf Basis von indischen Flohsamenschalen (Psyllium), welches daneben weitere Inhaltsstoffe (unter anderem natürliche und künstliche Farb-, Geschmacks-, Aroma- und Süßungsstoffe, Citronensäure, Eisenoxid und Calcium) enthält, aber frei von Sennosiden ist.
Die zweite Vergleichszusammensetzung ist eine pulverförmige Zusammensetzung in Form eines feinteiligen Pulvers (mehr als 70 Gew.-% der Teilchen mit mittleren Durchmessern im Bereich von 125 bis 250 μm), welches 52 Gew.-% Plantagosamen, 2,2 Gew.-% Plantagosamenschalen, 12,3 Gew.-% Tinnevelly-Sennesfrüchte und Alexandriner-Sennesfrüchte (Mischungsverhältnis = 1:1) entsprechend etwa 0,3 Gew.-% Sennosiden, 8,3 Gew.-% Guar-Gummi, 0,07 Gew.-% feinteilige Kieselsäure, 0,03 Gew.-% Maltodextrin und 25,1 Gew.-% weitere Inhaltsstoffe (d. h. natürliche Aroma-, Farb-, Geschmacks- und Süßungsstoffe) enthält.
Nach Suspension der drei Zusammensetzungen in Wasser bleiben nur die erfindungsgemäße Zusammensetzung und die zweite Vergleichszusammensetzung, welche der DE 103 46 083 A1 der Anmelderin selbst entspricht, über mehr als eine Viertelstunde stabil, während die Vergleichssuspension mit der ersten Vergleichszusammensetzung schon nach wenigen Minuten eine Phasentrennung zeigt und nach einer Viertelstunde geliert ist und einen dicken, untrinkbaren Klumpen auf der Oberfläche bildet; zudem fällt die erste Vergleichszusammensetzung auch nachteilig durch ihren faden Geschmack und das künstliche Aussehen auf.
Nach weiteren drei Stunden zeigte aber auch die wäßrige Suspension mit der zweiten Vergleichszusammensetzung gemäß der DE 103 46 083 A1 eine Phasentrennung, wohingegen die wäßrige Suspension mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nach wie vor keine Phasentrennung zeigte und auch darüber hinaus noch weitere Stunden phasenstabil und trinkbar blieb.
Im übrigen unterscheiden sich die vorgenannten drei Zusammensetzungen signifikant auch in ihrer laxativen Wirkung: Während die erste Vergleichszusammensetzung auf Basis von indischen Flohsamenschalen (Psyllium) nur eine mäßig abführende Wirkung zeigt, die in schwereren Fällen von Obstipationen nicht immer ausreichend ist, zeigt die zweite Vergleichszusammensetzung eine deutlich besser abführende Wirkung aufgrund der Kombination von physikalischer Wirkung der Plantagosamen/Plantagosamenschalen infolge von Quellung einerseits und pharmakologisch anregender Wirkung der Sennoside andererseits, wobei jedoch aufgrund der Pulverförmigkeit der Mischung keine exakte Teelöffeldosierung möglich ist und andererseits die Gefahr von Risiken (z. B. Klumpenbildung) bei unsachgemäßer Applikation nicht auszuschließen ist. Lediglich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann aufgrund des vorliegenden Granulats eine teelöffelgemäße Dosierung erfolgen und eine vorzeitige Verklumpung auch bei unsachgemäßer Anwendung zumindest im wesentlichen ausgeschlossen werden; zudem ist infolge der Verwendung des Sennesfrüchtetrockenextraktes die Konzentration an Sennosiden derart erhöht, daß zur Erzielung einer vergleichbaren laxativen Wirkung eine deutlich geringere Einnahmemenge (nämlich in etwa die Hälfte) erforderlich ist, was weiterhin die Gefahr auch bei unsachgemäßer Anwendung minimiert.
Im Ergebnis ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelungen, eine leistungsstarke pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als Laxativum bereitzustellen, welche die eingangs geschilderten Nachteile des Standes der Technik in effizienter Weise vermeidet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- DE 1103520 [0003]
- DE 3001357 C2 [0007]
- DE 10346083 A1 [0009, 0079, 0080]
- WO 2005/027948 A1 [0009]
- US 2005/0053676 A1 [0009]
- US 4511561 A [0010]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Band 2, 1997, Seite 928, Stichwort: "Dextrine", und Band 4, 1998, Seite 2513, Stichwort: "Maltodextrine" [0035]
- Römpp Lexikon Lebensmittelchemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 9. Auflage, 1995, Seite 213, Stichwort: "Dextrin", und Seite 518, Stichwort: "Maltodextrine" [0035]
- Ph. Eur. (Pharmacopoea Europea), 5. Ausgabe, Grundwerk 2005, Seite 298, Kapitel 2.9.12 "Siebanalyse" (ISBN-Nr.: 3-7692-3638-6) [0040]
- Römpp Chemielexikon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 10. Auflage, z. B. die Stichwörter: "Granulate", "Prillen" und "Wirbelschichtverfahren" [0055]

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur Verwendung als Laxans (Abführmittel), wobei die Zusammensetzung in Kombination und in jeweils pharmazeutisch wirksamen Mengen (A) Sennesfrüchtetrockenextrakt; und (B) Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen) enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Sennesfrüchtetrockenextrakt einen Gehalt an Hydroxyanthracenderivaten, berechnet als Sennosid B und bezogen auf den Sennesfrüchtetrockenextrakt, von mindestens 3 Gew.-%, insbesondere mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 7 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 8 Gew.-%, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei der Sennesfrüchtetrockenextrakt einen Gehalt an Hydroxyanthracenderivaten, berechnet als Sennosid B und bezogen auf den Sennesfrüchtetrockenextrakt, im Bereich von 3 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 8 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 8 bis 12 Gew.-%, enthält.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der Sennesfrüchtetrockenextrakt ein Droge/Extrakt-Verhältnis von mindestens 2:1, insbesondere mindestens 2,5:1, vorzugsweise mindestens 3:1, aufweist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der Sennesfrüchtetrockenextrakt ein Droge/Extrakt-Verhältnis im Bereich von 2:1 bis 10:1, insbesondere 2,5:1 bis 8:1, vorzugsweise 3:1 bis 6:1, aufweist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der Sennesfrüchtetrockenextrakt auf Basis von Früchten der Alexandriner-Sennapflanze und/oder der Tinnevelly-Sennapflanze ausgebildet ist und/oder wobei der Sennesfrüchtetrockenextrakt durch Extraktion von Früchten der Alexandriner-Sennapflanze und/oder der Tinnevelly-Sennapflanze erhältlich ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der Sennesfrüchtetrockenextrakt ein Gemisch verschiedener anthranoider Verbindungen auf Basis von Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Hydroxyanthracenderivate, insbesondere Sennoside, ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
wobei in der allgemeinen Formel (I) • der Rest R¹ Wasserstoff oder eine Gruppe -CO-CO₂H darstellt, • der Rest R² eine Gruppe -CO₂H oder -CH₂OH darstellt, jedoch mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ eine Gruppe -CO-CO₂H bezeichnet, R² eine Gruppe -CO₂H darstellt, • die mit dem Zeichen "*" gekennzeichneten Kohlenstoffatome in 9- und 9'-Position des Anthrongerüstes Chiralitätszentren darstellen, sowie deren Mischungen und/oder Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und/oder Diastereoisomeren, und/oder Derivaten der vorgenannten Verbindungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Hydroxyanthracenderivate, insbesondere Sennoside, ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Mischungen: Verbindung R¹ R² 9–9' (IA) (IB) (IC) (ID) (IE) (IF) -H -H -H -H -CO-CO₂H -CO-CO₂H -CO₂H -CO₂H -CH₂OH -CH₂OH -CO₂H -CO₂H R*, R* (threo) R*, S* (erythro) R*, R* (threo) R*, S* (erythro) R*, R* (threo) R*, S* (erythro)
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Sennesfrüchtetrockenextrakt von mindestens 1 Gew.-%, insbesondere mindestens 2 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 3 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 4 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, und/oder gekennzeichnet durch einen Gehalt an Sennesfrüchtetrockenextrakt im Bereich von 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 4 bis 7 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 4,5 bis 6,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gesamtgehalt an Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden, von mindestens 0,1 Gew.-%, insbesondere mindestens 0,2 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 0,3 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 0,4 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, und/oder gekennzeichnet durch einen Gesamtgehalt an Hydroxyanthracenderivaten, insbesondere Sennosiden, im Bereich von 0,1 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 0,8 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,4 bis 0,7 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Plantagosamen von mindestens 20 Gew.-%, insbesondere mindestens 30 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 40 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, und/oder gekennzeichnet durch einen Gehalt an Plantagosamen im Bereich von 20 bis 90 Gew.-%, insbesondere 30 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt 50 bis 80 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 65 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung als Granulat vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung außerdem (C) mindestens einen Granulatbildner enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung den oder die Granulatbildner in Mengen von 3 bis 30 Gew.-%, insbesondere 4 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 6 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 7 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 14 und/oder 15, wobei der Granulatbildner ausgewählt ist aus der Gruppe von Stärkederivaten, Cellulose und Cellulosederivaten, Poly(meth)acrylsäuren und Poly(meth)acrylaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenglykolen, Dextrose (D-Glucose), Lactose, Maltose und Zuckeraustauschstoffen sowie deren Mischungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die Stärkederivate ausgewählt sind aus Stärkeabbauprodukten, insbesondere Dextrinen und Maltodextrinen, vorzugsweise Maltodextrinen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 17, wobei das Granulat durch Wirbelschichtgranulierung erhältlich ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung außerdem mindestens ein weiteres Additiv, Inhaltsstoff und/oder Zusatzstoff enthält, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Farbstoffen wie natürlichen oder naturidentischen Farbstoffen, Geschmacksmitteln, Geschmacksverstärkern und Aromastoffen, Süßungsmitteln, Säuerungsmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und Costabilisatoren, Elektrolyten, Mineralien und Mineralstoffen, Vitaminen, Füllstoffen, Fließmitteln und Verarbeitungshilfsmitteln sowie Mischungen der vorgenannten Verbindungen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung, insbesondere das Granulat, eine definierte Teilchengröße (Korngröße) und/oder Teilchengrößenverteilung (Korngrößenverteilung) aufweist und/oder wobei die Zusammensetzung, insbesondere das Granulat, zumindest im wesentlichen staubfrei ausgebildet ist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung, insbesondere das Granulat, eine mittlere Teilchengröße (mittlere Korngröße) im Bereich von 50 bis 400 μm, insbesondere 50 bis 300 μm, vorzugsweise 75 bis 275 μm, aufweist.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei der Hauptmassenanteil der Zusammensetzung, insbesondere des Granulats, vorzugsweise mehr als 55 Gew.-%, insbesondere mehr als 60 Gew.-%, bevorzugt mehr als 65 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mehr als 75 Gew.-% der Teilchen der Zusammensetzung, Korngrößen im Bereich von 50 bis 1.000 μm, bevorzugt mit einem Maximum der Verteilung insbesondere bei Teilchengrößen im Bereich von 65 bis 500 μm, vorzugsweise 125 bis 450 μm, aufweisen.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung, insbesondere das Granulat, folgende Teilchengrößenverteilung (Korngrößenverteilung) aufweist: • mehr als 99 Gew.-%, vorzugsweise 100 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 2.000 μm; und/oder • mehr als 94 Gew.-%, insbesondere mehr als 95 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 96 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 1.000 μm; und/oder • mehr als 50 Gew.-%, insbesondere mehr als 55 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 60 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 65 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mehr als 70 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 500 μm; und/oder • weniger als 10 Gew.-%, insbesondere weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 4 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 1 Gew.-%, der Teilchen der Zusammensetzung kleiner als 63 μm; wobei alle vorgenannten Gewichtsangaben jeweils auf das Trockengewicht der Gesamtzusammensetzung bezogen sind.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung, insbesondere das Granulat, folgende Teilchengrößenverteilung (Korngrößenverteilung) aufweist: • Teilchengrößen > 2.000 μm: weniger als 1 Gew.-%, insbesondere 0 Gew.-%; • 2.000 μm ≤ Teilchengrößen > 1.000 μm: 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 6 Gew.-%; • 1.000 μm ≤ Teilchengrößen > 500 μm: 15 bis 45 Gew.-%, insbesondere 20 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 40 Gew.-%; • 500 μm ≤ Teilchengrößen > 250 μm: 35 bis 60 Gew.-%, insbesondere 40 bis 55 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 50 Gew.-%; • 250 μm ≤ Teilchengrößen > 125 μm: 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 10 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-%; • 125 μm ≤ Teilchengrößen > 63 μm: 0,5 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 3 Gew.-%; • 63 μm ≤ Teilchengrößen > 45 μm: 0 bis 3 Gew.-%, insbesondere 0 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0 Gew.-% wobei alle vorgenannten Gewichtsangaben jeweils auf das Trockengewicht der Gesamtzusammensetzung bezogen sind und mit der Maßgabe, daß die Summe der Gewichtsprozentangaben 100 Gew.-% ergibt.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Schüttdichte im Bereich von 250 bis 650 g/l, insbesondere 300 bis 600 g/l, vorzugsweise 350 bis 550 g/l, besonders bevorzugt 400 bis 500 g/l.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 25 zur Verwendung als Laxativum (Abführmittel).