DE3001357C2 - Granuliertes Abführmittel auf der Basis von Plantagosamen und Sennesfrüchten und Verfahren zur Herstellung desselben - Google Patents

Granuliertes Abführmittel auf der Basis von Plantagosamen und Sennesfrüchten und Verfahren zur Herstellung desselben

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Description

99% feiner als 500 μΐη
85% feiner als 400 μΐη
50% feiner als 200 μίτι
vermählen werden.
3. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Sennosidgehalt der Sennafrüchte vor dem Vermählen durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Standardwert im Bereich von 2,0 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise von 2,2 Gew.-%, eingestellt wird.
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vermischen der Mahlprodukte unter Zusatz von vermahlenen Plantagosamenschalen, insbesondere in Mengen von etwa 3 bis 4 Gew.-% der Mischung, erfolgt.
5. Granuliertes Abführmittel auf der Basis von Sennafrüchten, Plantagosamen und gegebenenfalls Plantagosamenschalen mit erhöhter Retardwirkung aufgrund der von Plantagosamen umschlossenen Sennapartikel, erhältlich durch die Anzahl und Reihenfolge der im Anspruch 1 enthaltenen Verfahrensschritte.
Die Erfindung bezieht sich auf ein granuliertes Abführmittel auf der Basis von Plantagosamen ggf. mit Plantagosamenschalen und Sennesfrüchten sowie auf ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Die Verwendung von Plantagosamen (Plantaginis ovatae Semen) für Arzneimittel zur Regulierung der Darmtätigkeit ist bekannt. Diese Samen besitzen eine beträchtliche Quellfähigkeit und üben einen physikalischen Dehnungsreiz auf die empfindlichen Rezeptoren der Darmwände aus. Nach einem bekannten Verfahren (DE-PS 11 03 520) werden die Samen fein vermählen, mit Wasser zu einem viskosen Brei angeteigt und in Strangform getrocknet, zerkleinert und schließlich dragiert.
Die Wirkung der Früchte der Senna angustifolia als pflanzliches Abführmittel ist ebenfalls bekannt. Man kennt auch Laxativa, die beide Wirkungsprinzipien enthalten, bei denen somit die physikalische Wirkung der Plantagosamen durch das pharmakologisch anregende Wirkprinzip der Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte unterstützt wird, um eine bessere Gesamtwirkung zu erreichen.
Es ist bereits bekannt, Mischungen aus vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchten als einfaches Ge-' misch, bei dem die Bestandteile nebeneinander vorliegen, zu konfektionieren.
Bei Anwendung derartiger Kombinationspräparate werden jedoch oft unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet, die auf einen zu starken Reiz der Schleimhäute bei massierter Einwirkung der alkali-empfindlichen und oxydationsanfälligen Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte (Sennoside) und nachteilige Effekte von Abbauprodukten der Sennoside zurückgehen.
Um solche nachteiligen Nebenwirkungen weitgehend auszuschließen, wurde nun eine Präparatform entwikkelt, bei der das Mahlprodukt von Fructus Sennae vor einem vorzeitigen Angriff geschützt und durch eine verzögerte Freigabe der Sennoside eine länger anhaltende mildere Wirkung erzielt wird.
Die Erfindung bett ifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung eines Abführmittelgranulates auf der Basis von Sennafrüchten, Plantagosamen und gegebenenfalls Plantagosamenschalen, wobei die Wirkstoffe trocken vermischt werden, dem Gemisch soviel Wasser zugesetzt wird, bis eine homogene Mischung entsteht, die anschließend auf eine Restfeuchte von maximal 3,5% getrocknet wird, dadurch gekennzeichnet, daß man die vermahlenen Plantagosamen, gegebenenfalls im Gemisch mit Plantagosamenschalen (I) und Sennafrüchten (II), im Mischungsverhältnis von 4 bis 5 :1 (I: II) trocken vermischt, die Mischung mit Wasser auf einen Wassergehalt von 30 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die feuchte Gesamtmasse, anteigt, wobei das Anteigen unter stetigem Zusammenführen relativ kleiner Mengen an Mahlproduktmischung und Wasser in mehreren hintereinandergeschalteten Mischstufen in mehreren Schneckenmischern erfolgt und das getrocknete Granulat abschließend dragiert wird.
Es hat sich gezeigt, daß im erfindungsgemäßen Laxativum die beiden Arzneimittelkomponenten nicht mechanisch isoliert nebeneinander vorliegen, sondern die Partikel der vermahlenen Sennesfrüchte von einer »Schutzschicht« aus den Schleimstoffen der Plantagosamen-Mahlprodukten umgeben sind. Durch diese Umhüllung werden die Sennoside weitgehend vor unerwünschten Veränderungen geschützt und ihre Freigabe stark verzögert, so daß eine länger anhaltende retardierende mildere Wirkung erzielt wird.
Diese Schutzwirkung kann noch zusätzlich stabilisiert und verstärkt werden, wenn man dem Gemisch der beiden vermahlenen Komponenten, Plantaginis Semen ovatae und Fructus Sennae angustifoliae, im Verlaufe der Vermahlung von Plantagosamen verlorengegangene geringe Anteile an Samenschalen zwecks Restitution wieder zugibt Diese Husks besitzen im Vergleich zum vermahlenen Plantagosamen als Mahlprodukt auf Grund der in ihnen in höherer Konzentration vorhandenen Schleimstoffe eine weit größere Quellfähigkeit: So ergaben Messungen der Quellungszahl nach DAB 8, Seite 24, an je 30 Proben einen Mittelwert von 57 ml je Gramm für gemahlene Plantagosamenschalen, während für die verm&hlenen Plantagosamen ein Mittelwert von 15 ml je Gramm gefunden wurde.
Entsprechend dieser größeren Quellfähigkeit der vermahlenen Plantagosamenschalen erhöht sich bei ihrem Zusatz auch die Tendenz zur Bildung der gewünschten Umhüllung der dispersen Fructus Sennae Partikeln, was für die arzneiliche Verwendung als besonders vorteilhaft erscheint
Das Gewichtsverhältnis des Plantagosamenanteils zum Sennafruchtanteil liegt beim erfindungsgemäßen Laxativum vorzugsweise bei etwa 4 bis 5 :1, wobei insbesondere ein Gewichtsverhältnis der Plantagosamen-, Plantagosamenschalen- und Sennafrucht-Mahlproduktsanteile von etwa 52 :2,2 :12,4 gewählt wird.
Die vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchte werden im Gew.-Verhältnis 4:1 bis 5:1, vorzugsweise unter ergänzendem Zusatz von etwa 3 bis 4 Gew.-% gemahlenen Plantagosamenschalen, mit 30 bis 40% Wasser durchgearbeitet, wobei nur eine begrenzte Quellung auftritt In diesem angequollener. Zustand sind die Schleimstoffe der vermahlenen Plantago ovata Samen bzw. Samenschalen (Husks) aufgrund der ausreichenden Immobilisierung des Wassers in den Quellschichten zur Spreitung befähigt, wobei jedoch eine angemessene Weiterverarbeitbarkeit der Masse gegeben ist. Größere Wassermengen führen dagegen zu Verarbeitungsproblemen, während die Lyosphären bei Zugabe unzureichender Wassermengen nur unterschwellig ausgeprägt sind, so daß /die Spreitung nicht in gewünschtem Maße erreicht wird.
Vor dem Vermählen werden die Plantagosamen und Sennesfrüchte zweckmäßigerweise bei 80° C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% getrocknet und der Sennosidgehalt der Sennakomponente durch Mischen unterschiedlicher Partien auf etwa 2,0 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 2,2% eingestellt. Während des Vermahlens soll die Temperatur des Mahlgutes nicht über 80c C ansteigen.
Die trocken gemischten Mahlprodukte werden zur Erzielung einer einheitlichen Anfeuchtung und Anquellung fortlaufend in kleinen Anteilen mit Wasser zusammengebracht und in einer Reihe von Mischstufen einem intensiven Vermischen unterworfen. Vorzugsweise geschieht dies in einer Anzahl von hintereinandergeschalteten Schneckenmischern. Auf diese Weise wird innerhalb weniger Minuten eine gleichmäßige Anteigung und Anquellung erreicht.
Zum Zwecke der Einstellung der erforderlichen inneren Gleichgewichte zwischen den polymolekularen Schutzschichten, die durch Mucilagoschichten von vermahlenen Plantago ovata Samen und Samenschalen gebildet werden und den in ihrer Nachbarschaft befindlichen dispergierten Sennesfruchtpartikeln ist es zweckmäßig, die Weiterverarbeitung der Mischung in der Strangpresse nicht sofort vorzunehmen, sondern Vorzugsweise Wartezeiten von 1 bis 2 Stunden zwischenzuschalten.
Das der Strangpresse zugeleitete Material wird sodann mit einem Druck von etwa 50 atü extrudiert und am Ausgang der Presse mit einem rotierenden Messer in Granulae von 2,1 bis 2,2 m Länge zerhackt. Auch in diesem .t Zustand soll das Produkt einen Feuchtigkeitsgehalt in der Gegend von 35% besitzen.
Ji Die anschließende Trocknung erfolgt in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub innerhalb von
■ elwa 25 Minuten auf Restfeuchten von nicht mehr als 3,5% besonders zweckmäßig, wobei mit einer Lufttempe-
S · ratur von 125°C und einer Luftmenge von ca. 8000 cbm pro Stunde gearbeitet wird. Die trockenen Granulae werden gesiebt, um Granulae zu entfernen, die kleiner als 1 mm oder größer als 3 mm sind. Ihr Schüttgewicht \ beträgt 510 bis 530 g/l. Schließlich wird dieses Granulat mit einer Dragiersuspension zusammengebracht und zu
keinen Zuckerschicht-Dragees verarbeitet, wobei der Dragiersuspension in der Dragiertechnik allgemein übli-
Ί ehe H ilfssloffe zugesetzt werden können.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des oben beschriebenen Produktes besteht aus
Plantago Semen ovata 52,000 Gew.-Teile
.1 Plantago Semen ovata (Schalen) 2,200 Gew.-Teile
! Sennae Fructus angustifoliae 12,400 Gew.-Teile
Talcum 12^59 Gew.-Teile
Gummi arabicum 1,400 Gew.-Teile
• Ferrum Oxydatum, E 172 Farbindex (1956) 77492,77499,77491 0,697 Gew.-Teile
·. Tragantgummi 0,750 Gew.-Teile
■j Oleum Carvi 0,035 Gew.-Teile
s Oleum Salviae 0,035 Gew.-Teile
[ Oleum Menthae Piperitae 0,070 Gew.-Teile
Paraffinum Subliquidum 0,240 Gew.-Teile
ι Paraffinum Durum oil 10 Gew.-Teile
ί Saccharum 17,604 Gew.-Teile
$ pro 100 Gew.-Teile dragierten Granulats.
' i Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht aus
Ή.
u Plantago Semen ovata 54,200 Gew.-Teile
Sennae Fructus angustifoliae 12,400 Gew.-Teile
Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben.
unters.
Material		 Prozentsatz der ausgelaugten Sennoside
Wasser künstl.
10min 30min 10min		 88,9%
59,3%
8,9%		 55,6%
40,7%
6,7%		 Magensaft
30 min		 künstl. Darmsaft
10 min		 30 min
I
II
III		 85,2%
55,6%
13,0%		 59,3%
44,4%
2,2%		 74,1%
48,2%
3,2%		 74,1 %
59,3%
5,6%
Die Bakterienzahl wird während des gesamten Herstellungsganges ständig überwacht
Die Herstellungsweise sowie Art und Menge der Bestandteile verleihen dem erfindungsgemäßen Laxativum vorteilhafte Eigenschaften im Vergleich zu den bekannten Abführmitteln dieser Art Diese Vorteile bestehen darin, daß durch die physiologisch adäquate Queüung des Produktes der Darm die für eine optimale natürliche Darmtätigkeit erforderliche Füllung erhält und unerwünschte Nebenwirkungen wie Reizung der Magen- und Darmschleimhäute weitgehend ausgeschaltet sind und eine vorsichtige, gedämpfte Freisetzung der intakten Sennoside in Form einer Retardwirkung gewährleistet ist Diese pharmakologisch und klinisch beobachteten besonderen Vorteile werden anhand "von Modellversuchen zur Kinetik der Sennosidf reisetzung verständlich:
Zum Nachweis der abschirmenden Hüllwirkung der aufgetrockneten Schleimstoffe von Plantagosamen(schalen)-Mahlprodukten wurden Auslaugversuche in Wasser bei 23°C sowie künstlichem Magen- und Darmsaft (jeweils b?i 37° C) an 12,4 g gepulverter Sennesdroge, Sennae Fructus angustifoliae (I), an Mischungen von 12,4 g gepulverter Sennesdroge und 54,2 g gemahlenem Plantagosamen (II) sowie an erfindungsgemäßen Laxativum mit 12,4 g Sennesfrucht- und 54,2 g Plantagosamen-Mahlprodukten (III) durchgeführt
Dazu wurden die vorstehend genannten Pulver jeweils in 300 ml Auslaugflüssigkeit 10 Minuten bzw. 30 Minuten lang gerührt, die Flüssigkeit durch Zentrifugieren vom Unlöslichen getrennt und lyophilisiert Nach Ermittlung der Auswaage wurde der Gehalt an Sennosiden nach der modifizierten Methode gemäß EuAB 2 bestimmt und in Relation zu der in der eingesetzten Drogenmenge vorhandenen Sennosidmenge gesetzt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die bei diesen Versuchen ermittelten Werte.
Diese Werte zeigen deutlich die verzögerte Freisetzung der Sennoside aus dem erfindungsgemäßen Laxativum.
Diese retardierte Freigabe der Sennoside aus dem erfindungsgemäßen Abführmittel führt jedoch keineswegs zu einer völligen Blockierung der Wirkstoffe, die vielmehr über längere Zeiten hinweg praktisch vollständig freigesetzt werden, wie der folgende in vitro Versuch zeigt:
Erfindungsgemäßes Laxativum wurde über Nacht quellen gelassen. Anschließend wurde das gequollene Material mit Wasser versetzt und fünfmal extrahiert, wobei die Wasserphase nach jeder Stunde erneuert wurde. Nach fünfstündiger Extraktion konnten rund 84% der zu erwartenden Sennoside aus den wäßrigen Phasen isoliert werden. Die einzelnen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.
Bestimmung der Sennosidfreisetzungsrate aus gequollenem Laxativum
- Bei Verwendung von künstlichem Magensaft bzw. künstlichem Darmsaft erhält man annähernd gleiche Werte.
Diese der mittleren Aufenthaltsdauer der Drogen im Magen-Darmtrakt angenäherten Versuche zeigen deutlich, daß die Sennoside der Sennesfruchtkomponente des erfindungsgemäßen Laxativum — wenn auch in erwünschter Weise verzögert — praktisch vollständig zur Auswirkung kommen können.
Die vorstehend mitgeteilten und weitere Ergebnisse, die in den Beispielen weiter unten aufgeführt sind, lassen erkennen, daß sich die erfindungsgemäßen Laxativa infolge einer sanften und von unerfreulichen Nebeneffekten freien Wirkung durch eine besonders gute Verträglichkeit auszeichnen und so insbesondere als Unterstützung zur Eliminierung bei Hämorrhoid- oder F'ssur-Patienten vor und nach chirurgischem Eingriff geeignet sind. Sie können zur klinischen Regulierung für Patienten, die ans Bett gefesselt sind, über längere Zeiten hinweg angewandt werden und sind ohne Bedenken auch während der Schwangerschaft verabreichbar.
Herstellungsbeispiel
Die Samen von Plantago ovata wurden von Verunreinigungen und Fremdsamen befreit, bei etwa 80° C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% getrocknet und auf eine Korngrößenverteilung vermählen, die in etwa der folgenden Siebanalyse entspricht:
Ausrührung Feststoff (g) Sennoside (g) gelöster Sen-
(Extraktion) nosidanteil (%)
1. 20,73 0,126 46,67
2. 6,56 0,051 18,89
3. 2,98 0,026 9,63
4. 1,53 0,014 5,18
5. 1,15 0,009 3,33
Summe 0,226 83,7
99% feiner als 500 μίτι
85% feiner als 400 μηι
50% feiner als 200 μίτι
Während der Vermahlung wurde das Material nicht über 80° C erhitzt.
Separat wurden Sennesfrüchte (Sennae Fructus angustifoliae) erforderlichenfalls durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Sennosidgehalt von 2,2% eingestellt. Das Vermählen auf die der obigen Siebanalyse entsprechende Korngröße erfolgte in zwei Stufen mit einer Vorvermahlung und einer Feinvermahlung.
Die beiden Mahlprodukte wurden unter Zusatz von vermahlenen Plantago ovata Samenschalen mit einem Tragantträgermedium in folgenden Mengenverhältnissen trocken gemischt:
104,0 kg Plantagosamen (Mahlprodukt)
24,8 kg Sennesfrüchte (Mahlprodukt)
4.4 kg Plantagosamenschalen (Mahlprodukt)
1.5 kg Tragant 134,7 kg
Diese Pulvermischung wurde vom Mischbehälter in den Mischtrakt einer Strangpresse überführt und kontinuierlich mit 30 bis 40% Wasser gemischt. In diesem durchfeuchteten Zustand wurde die Masse 1 bis 2 Stunden ruhen gelassen, um einer Spreitung der Mucilago-Schichten um die Sennesfruchtpartikeln Vorschub zu leisten.
Das Material wurde dann in einer Strangpresse mit großem D-Verhältnis mit einem Druck von ca. 50 atü gepreßt und am Ausgang der Presse mit einem gesondert steuerbaren rotierenden Messer in Granulae von 2,1 bis 2,2 mm Länge zerhackt. Das feuchte Granulat zeigte einen erwünschten Feuchtigkeitsgehalt von 35%.
Die anschließende Trocknung erfolgte in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3,5% innerhalb von etwa 25 Minuten bei einer Lufttemperatur von 125°C und einem Luftdurchsatz von 8000 m3/h.
Die trockenen Granulate wurden schließlich unter Mitverwendung einer Dragiersuspension zu Zuckerschicht-Dragees verarbeitet, wobei die Dragiersuspension außer Saccharose in der pharmazeutischen Technologie übliche aromatische Essenzen wie Pfefferminzöl, Kümmelöl und Salbeiöl sowie Pigmente enthalten kann.
Das erhaltene Laxativum wird in Tagesdosen von 1 bis 5 g bei Patienten mit Obstipation und zur Stuhlregulierung angewandt. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Laxativa hat folgende Zusammensetzung:
Plantaginis Semen ovatae fvlahlprodukt 52,000 kg Plantaginis Semen ovatae Schalen Mahlprodukt 2,200 kg
Fructus Sennae angustifoliae Mahlprodukt 12,400 kg
Saccharum 17,600 kg
Oleum Carvi 0,035 kg
Oleum Salviae 0,035 kg
Oleum Menthae piperitae 0,070 kg
Talcum 12,459 kg
j Gummi arabicum 1,400 kg
Tragant 0,750 kg
Paraffinum subliquidum 0,240 kg -
Paraffinum durum 0,110kg
Ferrum oxidatum 0,697 kg
pro 100 kg dragierten Granulats.
Dieses Produkt hat eine Quellungszahl von ca. 7,50 (mindestens 6,0) (Bestimmung nach DAB 8), ein Schüttgewicht von 0,765 bis 0,905 g/ml (Bestimmung nach DIN 53 912), Granula-Durchmesser von 1—3 mm und einen Sennosidgehalt von 0,25% bis 031%, bevorzugt 0,27%. Diese Parameter sichern eine besonders gute Gesamtwirkung.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht aus:
Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 54,200 kg
Fructus Sennae angustifoliae 12,400 kg
Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben.
Die Parameter dieser weiteren bevorzugten Ausführungsform betreffen gleiche Bereiche.
2ur Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Abführmittels wurden folgende ■Untersuchungen durchgeführt
Prüfung der Toxizität und Nebenwirkungen
Die akute Toxizität wurde bei Ratten und Mäusen beiderlei Geschlechts unter Einbeziehung von je <40 Tieren -65 geprüft Diesen wurde das pulverisierte Laxativum mit der vorstehend angegebenen speziellen Zusammensetzung in frisch mit Wasser suspendierter Form per os verabreicht Anschließend wurden die Tiere 8 Tage lang beobachtet
Eine genaue Bestimmung der DL50 erwies sich als unmöglich, da die Toxizität des Laxativum zu gering ist. Selbst das Hundertfache der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis führte zu keiner schädlichen Wirkung bei den Tieren. Somit können lediglich folgende Minimalwerte angegeben werden:
DL50 (per os) bei der Ratte: > 5 g/kg
bei der Maus: > 10 g/kg.
Zusätzlich wurde die subakute Toxizität bei Ratten und Mäusen durch (tägliche) Verabreichung von 0,5; 1,0 und 2,0 g/kg (per os) während eines Zeitraumes von 15 Tagen untersucht. Es wurde keinerlei Mortalität beobachtet.
Zur Prüfung der chronischen Toxizität wurde das Laxativum an zwei Gruppen von Sprague-Dawley Ratten
beiderlei Geschlechts mit 150 g Körpergewicht in einer Dosis von 0,5 g/kg und 1,0 g/kg verabreicht. Bei den
Tieren wurden Gewichtszunahme, Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Differential-Blutbild, Blutzucker, Prothrombinwert, Transaminasen und Reststickstoff vor und nach der Behandlung geprüft. Dabei wurden keine merklichen Veränderungen im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe von Tieren festgestellt.
Nach Beendigung der Untersuchungen wurden alle Tiere getötet und einer vollständigen Autopsie unterzogen: Das Gewicht von Milz, Leber, Herz, Niere, Gehirn, Nebenniere, Schilddrüse, Testis und Hypophyse zeigte keinerlei merkliche Anomalien im Vergleich zu den Kontrolltieren. Histologisch wurden praktisch keine Abweichungen hinsichtlich der Zellinfiltration, Fettinfiltration und adenomatösen Hyperplasie der Leber, der Nephrose, der Sinusoidaldilatation der Nebenniere, der Zellinfiltration des Herzens, adenomatöser Hyperplasie der Schilddrüse und Zellinfiltration der Milz und Testis beobachtet.
In weiteren Toxizitätstestreihen wurde die subakute Toxizität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch 30tägige Verabreichung an 30 aufeinander folgenden Tagen an Ratten und Hunde geprüft. Die orale Verabreichung des 5- und lOfachen der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis wurde von Ratten und Hunden beiderlei Geschlechts gut vertragen.
Zur weiteren Absicherung wurde die chronische Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten und Hunde über einen Zeitraum von 180 Tagen bestimmt. Bei diesen Untersuchungen wurde eine 2V2- und 5fach höhere Dosis als für den menschlichen Gebrauch empfohlen an Sprague-Dawley Ratten und Bastardhunde beiderlei Geschlechts verabreicht, die von den Tieren gut vertragen wurde. Während und nach der Behandlung wurden bei folgenden Parametern keine Veränderungen beobachtet: Entwicklung des Körpergewichts, hämatologische, blut-chemische und urinologische Parameter, makroskopische und mikroskopische Untersuchungen der Hauptorgane. Besonders zu bemerken ist, daß keine Blutung oder Geschwürbildung im Magen-Darm-Trakt aufgetreten ist.
Untersuchungen beim Kaninchen mit einer täglichen Verabreichung von 1,0 g/kg (per os) über 6 Wochen hinweg an männliche und weibliche Tiere zeigten keine schädlichen Wirkungen hinsichtlich des Körpergewichts, der Erythrozyten- und Leukozytenzahl, des Differential-Blutbildes, Reststickstoffs und Blutzuckers an.
Die teratogene Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum wurde bei Ratten und Kaninchen mit täglichen
Dosierungen von 1 g/kg (per os) geprüft, die vom 7. bis zum 21. Tag der Gestatio bei der Ratte und vom 7. bis 15.
Tag der Gestatio beim Kaninchen verabreicht wurden. Die Föten wurden den Tieren am 21. bzw. 27. Tag entnommen und untersucht. Eine spezifische teratogene Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum wurde nicht festgestellt, und offensichtlich hat das Laxativum keinen Einfluß auf die embryonale Entwicklung.
Prüfung der laxativen Wirkung
Zur Untersuchung der abführenden Wirkung wurden Einzeldosen von 2,5 bzw. 5 g/kg (per os) des erfindungsgemäßen Laxativum Mäusen bzw. Ratten verabreicht. 3 bis 4 Std. nach der Verabreichung wurde eine deutliche, dosisabhängige Wirkung mit Vermehrung und Erweichung des Faeces beobachtet
Der Einfluß des Laxativum auf die intestinale Notilität und auf die Passagedauer des Darminhalts wurde an Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 240 g geprüft An Gruppen von je 10 Tieren wurden nach einem 24stündigen Nahrungsentzug 22 ml/kg einer wäßrigen Suspension mit 10% Tierkohle und 0,5% Carboxymethylcellulose sowie 2,5 bzw. 5 g/kg des zu prüfenden Laxativum verabreicht 40 Minuten nach der Verabreichung wurden die Tiere getötet und die Gesamtlänge des Dünndarms sowie die mit Suspension gefüllte Länge hiervon gemessen. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Behandlung Dosis (g/kg) Darmfüliänge (cm)
- - 56±4,4
Laxativum 2,5 79 ±6,2
-· Laxativum 5 86 + 6,8
In weiteren Versuchsreihen wurde die abführende Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum durch Verabreichung in unterschiedlichen Dosen an Mäuse bzw. Ratten untersucht Folgendes Prüfverfahren wurde angewandt:
Für die Untersuchungen wurden gleich viel männliche und weibliche Mäuse (Stamm: Swiss) mit einem mittleren Körpergewicht von 24 g und gleich viel männliche und weibliche Sprague-Dawley Ratten mit einem mittleren Körpergewicht von 230 g verwendet
Nach 3stündigem Nahrungsentzug wurden die Tiere in einem Käfig mit Einzelabteilen untergebracht, dessen
η Behandlung g/kg Beobachtungszeit (SId. nach Verabreichung) W 4 W 6 W 8 W
2 0,1 H 0,1 H 0,1 H 0,1
H 0,2 3,8 2,2 4,5 6,2 4,5 6,8
10 Kontrolle _ 2,4 4,1 3,8 6,1 4,2 7,2 5,4 9,1
10 Lax. 2,5 3,1 3,9 4,4 4,9
10 Lax. 5 3,3
Boden mit Filterpapier ausgelegt war, um die Fäkalien der einzelnen Tiere sammeln zu können. Die Tiere, die .weichen Stuhl ausschieden, wurden aus dem Versuchsprogramm entfernt. Die verbleibenden Tiere wurden im Behandlungskäfig untergebracht. Ihnen wurden oral (mittels einer Oralspritze) 2,5 bzw. 5 g/kg des Laxativum verabreicht.
In regelmäßigen Zeitintervallen bis 8 Std. nach der Verabreichung wurden Zahl und Art der Faeces bzw. Fäkalienkügelchen notiert, die von den Tieren ausgeschieden wurden. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefaßt (in denen durch »Lax.« die Verabreichung von erfindungsgemäßen Laxativum bezeichnet wird).
Prüfung der abführenden Wirkung bei der Ratte
H = harte Faeces; W = weiche Faeces;
angegeben sind die Anzahl der Fäkalienkügelchen/Ratte.
Prüfung der abführenden Wirkung bei der Maus
Ferner wurde das Verhältnis der Anzahl der Tiere mit weichen Faeces zur Gesamtzahl der behandelten Rallen bzw. Mäuse bestimmt.
η Behandig. g/kg Stunden nach Verabreichung
der Ratten 2 4 6 8
40
10 Kontrolle - 0/10 0/10 2/10 2/10
10 Lax. 2,5 3/10 5/10 5/10 6/10
10 Lax. 5 3/10 7/10 10/10 10/10
Bei diesen Tieren erreicht man offensichtlich bei einer Dosierung über 2,5 g/kg die obere Grenze bezüglich Wirkung.
π Behandig. g/kg Stunden nach Verabreichung
der Mäuse 2 4 6 8
η Behandlung g/kg Beobachtungszeit (Std. nach Verabreichung) W 4 W 6 W 8 W
2 0,1 H 0,1 H 0,2 H 0,2
H 0,2 4,2 2,1 4,4 3,3 4,5 3,8
20 Kontrolle 3,1 3,4 4,2 5,6 5,1 8,2 5,3 9,8
20 Lax. 2,5 2,4 4,4 - 4,6 4,6
20 Lax. 5 2,6
20 Kontrolle — 0/20 1/20 4/20 4/20
20 Lax. 2,5 4/20 8/20 10/20 17/20
20 Lax. 5 8/20 17/20 20/20 20/20
j j Die Ergebnisse zeigen die deutliche abführende Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum, die sich in einer
j Zunahme der Stuhlentleerung und einer beträchtlichen Erhöhung der Anzahl der weichen Fäkalienkügelchen im
Vergleich zu den harten Fäkalienkügelchen äußert
Schließlich wurde bei einer Überprüfung der choleretischen Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum praktisch keine bedeutsame Wirkung festgestellt, woraus geschlossen wird, daß das erfindungsgemäße Produkt ' keine choleretische Wirkung besitzt
Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls untersucht; es wurde dabei praktisch keine Veränderung festgestellt
Bei einem Diuresetest wurde eine Verminderung der Nieren-Sekretion beobachtet, die mit der Erhöhung der fB .enleralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenzuhängen scheint
1H Das in Dosen von 1,0 und 2,0 g/kg an männliche Ratten von 280 g Körpergewicht verabreichte Produkt ergab
-keine merklichen Veränderungen des arteriellen Blutdrucks und der Herztätigkeit Auch wurden keine entzünd-
lichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich festgestellt.
Zusammenfassend läßt sich an Hand der Untersuchungsergebnisse feststellen, daß die erfindungsgeniäße Zusammensetzung eine außerordentlich niedrige Toxizität besitzt, die so gering ist, daß eine in vivo Messung der DL50-Werte scheitert, da selbst das Hundertfache der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis von 5 den Versuchstieren noch gut vertragen wird.
Toxische Wirkungen oder Unverträglichkeiten wurden nicht beobachtet, sondern lediglich die gewünschte abführende Wirkung, d. h., die pharmakologische Haupteigenschaft. Ferner wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich der Tiere festgestellt, die mit einer hohen Dosis des Laxativum behandelt oder einer Langzeitbehandlung mit demselben unterworfen worden waren. Dies wird als überraschend betrach-10 tet, da häufig entzündliche Veränderungen bei Tieren beobachtet werden, die Abführmittel erhalten haben.
Bei trächtigen Tieren führt die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum zu keinerlei Veränderungen in der normalen Entwicklung der Föten, deren Anzahl, Gewicht und Erscheinungsbild völlig mit den entsprechenden Daten und Befunden der Kontrolltiere übereinstimmten.
Die abführende Wirkung des Mittels zeigt sich 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an die Versuchstiere. 15 Sie ist direkt dosisabhängig und äußert sich in einer Beschleunigung der Durchgangszeit des Darminhalts sowie einer Vermehrung und Erweichung der Stühle.
Diuresetests bei behandelten Tieren ergaben eine Verminderung der Harnausscheidung, die mit der Zunähme der enteralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenhängen kann. Es wurden keine Veränderungen der Gallenabsonderung, der Funktion der glatten Muskulatur, des arteriellen Blutdrucks, oder der Herztätigkeit festgestellt: 20 Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls nicht durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum beeinflußt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines Abführmittelgranulates auf der Basis von Sennafrüchten, Plantagosamen und gegebenenfalls Plantagosamenschalen, wobei die Wirkstoffe trocken vermischt werden, dem Gemisch soviel Wasser zugesetzt wird, bis eine homogene Mischung entsteht, die anschließend auf eine Restfeuchte von maxinial 3,5% getrocknet wird, dadurch gekennzeichnet, daß man die vermahlenen Plantagosamen, gegebenenfalls im Gemisch mit Plantagosamenschalen (1) und Sennafrüchten (II), im Mischungsverhältnis von 4 bis 5 :1 (I: II) trocken vermischt, die Mischung mit Wasser auf einen Wassergehalt von 30 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die feuchte Gesamtmasse, anteigt, wobei das Anteigen unter stetigem in Zusammenführen relativ kleiner Mengen an Mahlproduktmischung und Wasser in mehreren hintereinandergeschalteten Mischstufen in mehreren Schneckenmischern erfolgt und das getrocknete Granulat abschließend dragiert wird.
2. Verfahren nach dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Plantagosamen und Sennafrüchte gesondert auf eine Korngrößenverteilung mit etwa
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