FI75095B - Foerfarande foer framstaellning avfoeringsmedel baserat pao ratamonfroen och sennafrukter. - Google Patents

Description

1 75095

Menetelmä ratamon siemeniin ja sennahedelmiin perustuvan ulos-tusaineen valmistamiseksi - Förfarande för framställning avföringsmedel baserat pä ratamonfrön och sennafrukter Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa ratamon siemeniin ja sennahedelmiin perustuvaa ulostusainetta.

Ratamon (Plantaginis ovatae) siemenien käyttö lääkeaineita varten suolen toiminnan säännöstelemiseksi on tunnettu.

Näillä siemenillä on huomattava turpoamiskyky, ja ne aikaansaavat fysikaalisen venytysärsytyksen suolen seinämien arkoihin reseptoreihin. Erään tunnetun menetelmän mukaan (saks. pat.julk. 11 03 520) siemenet jauhetaan hienoksi, taikinoidaan veden kanssa viskoosiseksi massaksi, kuivataan tangon muodossa, pilkotaan sekä lopuksi rakeistetaan.

Senna angustifoliän hedelmien vaikutus kasviulostusaineena on myöskin tunnettu. Tunnetaan myöskin ulostusaineita, joilla on kaksi vaikutusperiaatetta, joissa ratamon siemenien fysikaalista vaikutusta tukee sennahedelmien sisältöaineiden farmakologisesti kiihottava vaikutustekijä paremman kokonaisvaikutuksen saavuttamiseksi.

Sennahedelmistä tuotettu laksatiivinen valmiste tunnetaan myös julkaisuista GB-A-856 351, GB-A-1.135.528, DE-B-iO 03 916 ja DE-B-11 72 655.

Käytettäessä tällaisia yhdistelmävalmisteita havaitaan ; kuitenkin usein haitallisia sivuvaikutuksia, jotka palauttavat limakalvojen liian voimakkaan ärsytyksen sennahedelmien .. , emäksille herkkien ja hapetusalttiiden sisältöaineiden (sennosidien) yhteisvaikutuksen tapauksessa ja sennosidien hajaantumistulosten epäedulliset vaikutukset.

2 75095 Näiden haitallisten sivuvaikutusten pääasiallisesti poistamiseksi on nyt kehitetty menetelmä, jolla sennahedelmien jauha-tustuote suojataan ennenaikaiselta vaikutukselta ja jossa sennosidien hidastettu vapautuminen aikaansaa kauemmin jatkuvan lievemmän vaikutuksen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että erikseen jauhettuja ratamon siemeniä ja sennahedelmiä sekoitetaan kuivana, taikinoidaan seos mahdollisimman pienen vesimäärän kanssa nopeasti ja tasaisesti, jyväistetään taiki-noitu seos, kuivataan jäännöskosteuspitoisuuteen korkeintaan 3,5 paino-% vettä ja sen jälkeen rakeistetaan kuivatut jyväset.

Keksinnön mukaan valmistettu ulostusaine sisältää siis kaksi lääkeainekomponenttia, jotka eivät ole mekaanisesti eristettävissä toisistaan, vaan ratamon siementen jauhatustuotteiden lima-aineiden muodostama "suojakerros" ympäröi jauhettujen sennahedelmien osasia. Tämän päällysteen ansiosta sennosidit tulevat suurin piirtein suojatuiksi ei toivottavilta muutoksilta ja sennosidien vapautuminen hidastuu suuresti niin, että saavutetaan kauemmin jatkuva, hidas ja lievempi vaikutus.

Tätä suojavaikutusta voidaan vielä lisäksi stabiloida ja voimistaa, kun molempien jauhettujen komponenttien, Plantaginis Semen ovataen ja Fructus Sennae angustifoliaen seokseen lisätään ratamon siementen jauhamisen aikana hyvin pieniä määriä siemenkuoria. Näillä kuorilla on jauhettuihin ratamon siemeniin verrattuna niissä suuremmassa pitoisuudessa esiintyvien lima-aineiden johdosta paljon suurempi turpoamiskyky. Niinpä DAB 8 (Deutsche Arzneibuch), sivun 24 mukaiset turpoa-misluvun mittaukset antoivat 30 näytteen keskiarvoksi 57 ml/g jauhettujen ratamon siemenkuoria, kun taas jauhetuille ratamon siemenille saatiin keskiarvoksi 15 ml/g.

3 75095

Jauhettujen ratamon siemenkuorien tätä suurta turpoamiskykyä vastaavasti suurenee niitä lisättäessä myöskin pyrkimys hajaantuneiden sennahedelmäosasten halutun verhouksen tai päällysteen muodostumiseen, mikä näyttää olevan lääkkeenä käytölle erittäin edullista.

Ratamon siemenmäärän painosuhde sennahedelmämäärään on keksinnön mukaisessa ulotusaineessa sopivimmin noin 4 - 5:1, jolloin erityisesti valitaan ratamon siementen, ratamon siemenkuorien ja sennahedelmien jauhatustuotemäärien paino-suhteeksi noin 52:2,2:12,4.

Sopivimmin jauhetut ratamon siemenet ja sennahedelmät sekoitetaan perusteellisesti painosuhteessa 4:1 - 5:1 täydennettynä lisäyksellä, joka sisältää noin 3-4 paino-% jauhettuja ratamon siemenkuoria ja 30 - 40 % vettä, jolloin esiintyy ainoastaan vähäistä turpoamista. Tässä turpoamistilassa jauhettujen ratamon siemenkuorien lima-aineet pystyvät veden riittävän pysyvyyden johdosta leviämään turpoamiskerroksiin, jolloin kuitenkin on olemassa massan sopiva jatkokäsiteltä-vyys. Sitä vastoin suuremmat vesimäärät johtavat jalostus- tai käsittelyongelmiin, samalla kun palloutumat liian vähäisine turpoamisineen ovat ilmeisiä lisättäessä riittämättömiä vesimääriä, jolloin leviämistä ei saavuteta halutussa määrässä.

Ennen jauhamista ratamon siemenet ja sennahedelmät kuivataan tarkoituksenmukaisesti 80°C:ssa kosteuspitoisuuteen 3,5 % ja sennakomponentin sennosidipitoisuus säädetään erilaisia määriä sekoittamalla arvoon noin 2,0 - 2,5 paino-%, sopivimmin 2,2 paino-%. Jauhamisen aikana jauhettavan aineen lämpötila ei saa ylittää 80°C.

Tarpeellisten sisäisten tasapainojen säätämiseksi poly-molekyylisten suojakerrosten, joita jauhettujen ratamon siementen ja siemenkuorien kasvilimakerrokset muodostavat 4 75095 ja niiden läheisyydessä olevien dispergoitujen senna-hedelmäosasien välillä, on tarkoituksenmukaista, ettei heti suoriteta seoksen jatkokäsittelyä suulakepuristimessa, vaan vasta sopivimmin noin 1-2 tunnin odotusajan jälkeen.

Sitten suulakepuristimeen johdettu aines pursutetaan paineella noin 50 aty ja puristimesta poistuessa pilkotaan pyörivillä terillä noin 2,1 - 2,2 mm:n pituisiksi jyviksi. Myöskin tässä tilassa tuotteen kosteuspitoisuuden täytyy olla noin 35 %.

Seuraava kuivaus tapahtuu noin 25 minuutin aikana pyörre-kerroskuivurissa, jossa on tärysyöttö, jäännöskosteuteen, joka erittäin tarkoituksenmukaisesti ei ole enempää kuin 3,5 %, jolloin käytetään ilman lämpötilaa 125°C ja ilmamäärää noin 8000 m^/h. Kuivat jyväset seulotaan sellaisten jyvästen poistamiseksi, jotka ovat pienempiä kuin 1 mm ja suurempia kuin 3 mm. Niiden tärypaino on 510 - 530 g/1. Lopuksi tämä granulaatti saatetaan yhteen rakeistussuspension kanssa ja jalostetaan pieniksi soke-rikerrosrakeiksi, jolloin rakeistussuspensioon voidaan lisätä rakeistustekniikassa yleensä tavallisia apuaineita.

Edellä esitetyn tuotteen eräs erittäin edullinen sovellu-tusmuoto tunnetaan seuraavista aineosista: 5 75095

Plantago Semen ovata 52,000 paino-osaa

Plantago Semen ovata (kuoret) 2*200 "

Sennae Fructus angustifoliae 12,400 "

Talkki 12,459 »

Arabikumi 1,400 "

Ferrum Oxydatum, E 172 0,697 " Väri-indeksi (1956) 77492 77499 77491

Traganttikumi 0,750 "

Oleum Carvi 0,035 "

Oleum Salviae 0,035 "

Oleum Menthae Piperitae 0,070 "

Paraffinum Subliquidum 0,240 "

Paraffinum Durum 0,110 "

Saccharum 17,604 " 100 paino-osaa kohti lääkerakeita.

Erään toisen edullisen sovellutusmuodon mukainen tuote sisältää:

Plantago Semen ovata 54,200 paino-osaa

Sennae Fructus angustifoliae 12,400 "

Muut aineosat edellä ilmoitetun mukaiset

Bakteerilukua valvotaan jatkuvasti koko valmistuksen ajan.

Tämän valmistustavan, ainesosien laadun ja määrän ansiosta keksinnön mukaiselle ulostusaineelle saadaan edullisia ominaisuuksia verrattuna tämän laatuisiin tunnettuihin ulostusaineisiin. Nämä edut ovat siinä, että tuotteen fysiologisesti sopivan turpoamisen ansiosta suoli saa optimaalista luonnollista suolen toimintaa varten tarpeellisen täytöksen, ja haitalliset sivuvaikutukset, kuten mahan ja suolen limakalvojen ärsytys on suljettu pois sekä varmistettu vahingoittumattoman sennosidin varovainen, vaimennettu vapautuminen. Nämä farmakologisesti ja klii- 6 75095 nisesti huomionarvoiset erityiset edut tulevat selviksi sennosidien vapautumisen kinetiikan mallikokeista.

Ratamon siementen (siemenkuorien) jauhatustuotteiden kuivattujen lima-aineiden suojaavan verhousvaikutuksen toteennäyttämiseksi suoritettiin liotuskokeita vedessä 23°C:ssa sekä keinotekoisessa maha- ja suolinesteessä (kulloinkin 37°C:ssa), jolloin käytettiin 12,4 g jauhettuja sennaroh-doksia, Sennae Fructus angustifoliae (I), seoksia (II), jotka sisälsivät 12,4 g jauhettuja sennarohdokia ja 54,2 g jauhettuja ratamon siemeniä sekä keksinnön mukaisia ulostus-aineita, jotka sisälsivät 12,4 g sennahedelmien ja 54,2 g ratamon siementen jauhatustuotteita (III).

Tätä varten edellä mainittuja jauheita sekoitettiin 10 minuuttia ja 30 minuuttia 300 ml:ssa liotusnestettä, erotettiin neste linkoamalla liukenemattomista aineista ja lyofilisoitiin. Punnitustuloksista määrättiin EuAB 2 (Europäische Arzneibuch) mukaisen muunnetun menetelmän mukaan sennosidien pitoisuus ja asetettiin suhteessa käytetyssä rohdosmäärässä olevan sennosidimäärän kanssa. Seuraava taulukko esittää näissä kokeissa saadut arvot.

7 75095

Lionneiden sennosidien prosenttimäärä_

Eri ai· Vesi Keinotele. Keinotele, nekset mahaneste suolineste 10 min. 30 min. 10 min. 30 min. 10 min. 30 min.

I 83,2 ?ό 88,9 % 55,6 % 59,3 % 74,1 % 74,1 %

II 55,6 % 59,3 % 40,7 « 44,4 % 48,2 % 59,3 S

III 13,0¾ 8,9¾ 6,7¾ 2,2¾ 3,2¾ 5,6¾ Nämä arvot osoittavat selvästi sennosidien hidastettua vapautumista keksinnön mukaisesta ulostusaineesta.

Sennosidien tämä pitkitetty vapautuminen keksinnön mukaisesta ulostusaineesta ei johda kuitenkaan aktiivisten aineiden vaikutuksen täydelliseen neätymiseen tai keskeytymiseen, jotka päinvastoin pidemmän ajan kuluessa vapautuvat käytännöllissti katsoen täydellisesti, kuten seuraava koe in vitro osoittaa.

Keksinnön mukaisen uloetusaineen annettiin turvota yön yli. Sen jälkeen turvonneeseen aineeseen sekoitettiin vettä ja uutettiin viisi kertaa, jolloin vesifaasi toistettiin aina yhden tunnin jälkeen. Viisituntisen uuttamisen jälkeen voitiin eristää noin 84 % odotetuista sennosideista vesifaasista. Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.

β 75095

Sennosidien turvonneesta ulostusaineesta vapautumismäärän määräys

Sekoitus Kiinteä aine Sennosidi Liuennut sennosi- (uutto) (g) (g) dimäärä(?o) 1. 20,73 0,126 46,67 2. 6,56 0,051 18,89 3. 2,98 0,026 9,63 4. 1,53 0,014 5,18 5. 1,15 0,009 3,33

Yht. 0,226 83,7 Käytettäessä keinotekoista mahanestettä ja keinotekoista suolinestettä saadaan suunnilleen samat arvot.

Rohdosten nämä keksimääräistä viipymisaikaa maha-suoli-alueessa lähentelevät kokeet osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisen ulostusaineen sennahedelmäkomponentin sennosidit, myöskin halutulla tavalla hidastettuina, voivat vaikuttaa käytännöllisesti katsoen täydellisesti.

Edellä ilmoitetuista ja muista tuloksista, jotka on esitetty jäljempänä esimerkissä, voidaan huomata, että keksinnön mukaiset ulostusaineet ovat lievän haitallisista sivuvaikutuksista vapaan vaikutuksen johdosta erinomaisia erittäin hyvän siedettävyyden ansiosta ja soveltuvat siten erityisesti avuksi peräpukama- tai pykimäpotilaille ennen kirurgista käsittelytoimenpidettä ja sen jälkeen.

Niitä voidaan käyttää pitkiä aikoja kliiniseen säännöstelyyn vuoteenomana oleville potilaille ja niitä voidaan antaa epäilemättä myöskin raskauden aikana.

9 7509S

Valmistusesimerkki

Plantago ovatan siemenet puhdistettiin epäpuhtauksista ja vieraista siemenistä, kuivattiin noin 80°C:ssa kosteuspitoisuuteen 3,5 % sekä jauhettiin raekokojakautumaan, joka vastaa suunnilleen seuraavaa seulonta-analyysiä: 99 % hienompia kuin 500 pm 85 % hienompia kuin 400 pm 50 % hienompia kuin 200 pm

Jauhamisen aikana ainesta ei kuumennettu yli 80°C.

Erikseen säädettiin sennahedelmät (Sennae Fructus angusti-foliae) tarvittaessa erilaisia määriä sekoittamalla sennosidipitoisuuteen 2,2 %. Jauhaminen suoritettiin edellä esitettyä seulonta-analyysiä vastaavaan jyväskokoon kahdessa vaiheessa, nimittäin esijauhatuksessa ja hienoja uhatuksessa.

Molemmat jauhatustuotteet sekoitettiin kuivana, lisäten jauhettuja ratamon siemenkuoria yhdessä traganttikanto-väliaineen kanssa seuraavissa maäräsuhteissa: 104,0 kg ratamon siemeniä (jauhatustuote) 24,8 kg sennahedelmiä " 4.4 kg ratamon siemenkuoria " 1.5 kg traganttia 134,7 kg Tämä jauheseos siirrettiin sekoitussäiliöstä suulakepuristimen sekoitusalueeseen ja sekoitettiin jatkuvasti 30 - 40 7ό:n kanssa vettä. Tässä läpeensä kosteassa tilassa massan annettiin seisoa 1-2 tuntia kasvilimakerrosten leviämisen aikaansaamiseksi sennahedelmäosasten ympärille.

Sitten aines puristettiin suulakepuristimessa paineella ίο 7 50 9 5 noin 50 aty ja pilkottiin puristimen ulostulon kohdalla erillisesti ohjattavilla pyörivillä terillä 2,1 - 2,2 mm:n pituisiksi jyväsiksi. Kostealla granulaatilla oli haluttu kosteuspitoisuus 35 %.

Senjälkeinen kuivaus suoritettiin pyörrekerroskuivurissa, jossa oli tärysyöttö, kosteuspitoisuuteen korkeintaan 3,5 % noin 25 minuutin aikana ilman lämpötilassa 125°C ja ilman läpäiseväisyydellä 8000 m^/h.

Lopuksi kuivat jyväset jalostettiin käyttäen mukana rakeistussuspensiota sokerikerrosrakeiksi, jolloin rakeis-tussuspensio sakkaroosin lisäksi voi sisältää lääketek-niikassa tavallisia aromaattisia esansseja, kuten pipar-minttuöljyä, kuminaöljyä ja salviaöljyä sekä pigmenttejä.

Saatua ulostusainetta käytetään päiväannoksina 1-5 g ummetuspotilaille ja ulostuksen säännöllistämiseksi. Keksinnön mukaisen ulostusaineen erään erittäin edullisen sovellutusmuodon koostumus on seuraava:

Plantaginis Semen ovatae, jauhatustuote 52,000 kg

Plataginis Semen ovatae, kuoret " 2,200 kg

Fructus Sennae angustifoliae " 12,400 kg

Saccharum 17,600 kg

Oleum Carvi 0,035 kg

Oleum Salviae 0,035 kg

Oleum Menthae piperitae 0,070 kg

Talkki 12,459 kg

Arabikumi 1,400 kg

Tragantti 0,750 kg

Paraffinum subliquidum 0,240 kg

Paraffinum durum 0,110 kg

Ferrum oxydatum 0,697 kg 100 kg kohti rakeistettua tuotetta 11 75095 Tämän tuotteen turpoamisluku on noin 7,50 (vähintään 6,0) (määräys DAB 8 mukaan), tärypaino 0,765 - 0,905 g/ml (määräys DIN 53912 mukaan), jyväläpimitta 1-3 mm ja sennosidipitoisuus 0,25 - 0,31 S, sopivimmin 0,27 S. Nämä parametrit varmistavat erittäin hyvän kokonais-va ikutuksen.

Eräs toinen edullinen sovellutusmuoto sisältää:

Plantaginis Semen ovantae, jauhatustuote 54,200 kg Fructus Sennae angustifoliae 12,400 kg

Muut aineosat samat kuin edellä Tämän toisen edullisen sovellutusmuodon parametrit ovat edellä esitetyillä alueilla.

Keksinnön mukaisen ulostusaineen farmakologisten ominaisuuksien tutkimiseksi suoritettiin seuraavat tutkimukset.

Myrkyllisyyden .ja sivuvaikutusten tutkiminen

Akuuttinen myrkyllisyys tutkittiin rotassa ja hiiressä molemmissa sukupuolissa.

Eläimille annettiin suun kautta jauhemaista ulostusainetta, jolla oli edellä esitetty koostumus, tuoreeltaan veden kanssa suspendoidussa muodossa. Sen jälkeen eläimiä tarkkailtiin 8 päivän ajan.

LDjgsn tarkka määräys osoittautui mahdottomaksi, koska ulostusaineen myrkyllisyys on liian vähäinen. Vieläpä ihmisille suositellun päiväannoksen satakertainen määrä ei johtanut eläimissä mihinkään vahingolliseen vaikutukseen. Sen vuoksi voidaan ilmoittaa ainoastaan seuraavat vähimmäis-arvot: DL^q (suun kautta rotalle: > 5 g/kg hiirelle: £ 10 g/kg 12 75095 .

Lisäksi tutkittiin subakuuttinen myrkyllisyys rotissa ja hiirissä antamalla lääkettä (päivittäin) 0,5; 1,0 ja 2,0 g/kg (suun kautta) 15 päivän ajan. Tällöin ei esiintynyt mitään kuolleisuutta.

Pitkäaikaisen myrkyllisyyden tutkimiseksi ulostusainetta annettiin kahdelle ryhmälle kumpaakin sukupuolta olevia Sprague-Dau/ley rottia, joiden paino oli 150 g, annoksina 0,5 g/kg ja 1,0 g/kg. Eläimissä tutkittiin ennen käsittelyä ja sen jälkeen paino, punasolujen lukumäärä, valkosolujen lukumäärä, verenkuva, verensokeri, protrombiiniarvo, aminoryhmän siirtävät entsyymit ja jäännöstyyppi. Tällöin ei todettu mitään huomattavia muutoksia verrattuna eläinten käsittelemättömään tarkistusryhmään.

Tutkimusten päätyttyä kaikki eläimet tapettiin ja suoritettiin ruumiinavaus. Pernan, maksan, sydämen, munuaisten, aivojen, lisämunuaisten, kilpirauhasen, kiveksien ja aivolisäkkeen paino ei osoittanut mitään poikkeavuuksia verrattuna tarkistuseläimiin. Kudosopillisesti ei havaittu käytännöllisesti katsoen mitään poikkeamia, mitä tulee solutiivistymään, rasvatiivistymään ja maksan, rauhaslii-kakasvuun, nefroosiin, lisämunuaisten hiussuonten laajentumiseen, sydämen solutiivistymään, kilpirauhasen liikakasvuun ja pernan sekä kiveksien solutiivistymään.

Muissa myrkyllisyystestisarjoissa tutkittiin keksinnön mukaisen koostumuksen puoliäkillinen myrkyllisyys 30 peräkkäisen päivän lääkkeen annolla rotissa ja koirissa. Ihmisille suositeltuun annokseen nähden viisin- ja kymmenkertaisen suun kautta tapahtuvan annon kumpaakin sukupuolta olevat rotat ja koirat kestivät hyvin.

Lisävarmistusta varten määrättiin pitkäaikainen myrkyllisyys, kun rotille ja koirille annettiin lääkettä 180 päivän aikana. Näissä tutkimuksissa kumpaakin sukupuolta 75095 13 oleville Sprague-Dau/ley rotille ja sekarotuisille koirille annettiin 2,5- ja 5-kertainen annos ihmisille suositeltavaan annokseen nähden, jonka ensin mainitun annoksen eläimet sietivät hyvin. Käsittelyn aikana ja sen jälkeen seuraavien parametrien kysymyksessä ollessa ei havaittu mnkäänlaisia muutoksia: Ruumiinpainon kehitys, veriopilliset, verikemial-liset ja virtsaelintautiopilliset parametrit, pääelimien paljainsilmin näkyvä ja mikroskooppnen tutkimus. Erityisesti on huomattava, ettei mahan ja suolen alueessa esiintynyt mitään verenvuotoa eikä haavaumien muodostusta.

Uros- ja naaraspuolisilla kaniineilla suoritetut tutkimukset, jolloin päivittäin annettiin lääkettä 1,0 g/kg (suun kautta) 6 viikon ajan, eivät osoittaneet mitään vahingollisia vaikutuksia, mitä tulee ruumiinpainoon, punasoluihin, valkosoluihin, verenkuvaan, jäännöstyppeen ja verensokeriin.

Keksinnön mukaisen ulostusaineen epämuodostumia aiheuttavaa vaikutusta tutkittiin rotissa ja kaniineissa päivittäisten annosten ollessa 1 g/kg (suun kautta), jotka annettiin rotille tiineyden 7. ja 21. päivän välillä ja kaniineille 7. ja 15. päivän välillä. Sikiöt poistettiin eläimistä 21. ja 27. päivänä ja tutkittiin. Keksinnön mukaisen ulostusaineen erityistä epämuodostumia aiheuttavaa vaikutusta ei todettu, eikä ulostusaineella ollut ilmeisesti mitään vaikutusta sikiön kehitykseen.

Ulostusvaikutusten tutkiminen

Ulostavan vaikutuksen tutkimiseksi keksinnön mukaisen ulostusaineen kerta-annoksia 2,5 ja 5 g/kg annettiin (suun kautta) hiirille ja rotille. 3-4 tuntia antamisen jälkeen havaittiin selvä, annoksesta riippuva vaikutus ulosteiden lisääntymisenä ja pehmenemisenä.

u 75095

Ulostusaineen vaikutusta suolen sisällön liikkuvuuteen ja läpikulun kestoaikaan tutkittiin kumpaakin sukupuolta olevissa Sprague-Da\i/ley rotisssa, joiden paino oli 240 g. Kulloinkin aina 10 eläimen ryhmille annettiin 24 tuntisen ravinnosta vieroittamisen jälkeen 22 ml/kg vesisuspensiota, joka sisälsi 10 % luuhiiltä, 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa sekä 2,5 tai 5 g/kg tutkittavaa ulostusainetta. 40 minuuttia antamisen jälkeen eläimet tapettiin ja mitattiin ohutsuolen kokonaispituus sekä suspensiolla täytetty pituus. Tällöin saatiin seuraavat tulokset: Käsittely Annos (g/kg) Suolen täyttöpituus (cm) ---- - 56 + 4,4

Ulostusaine 2,5 79 + 6,2

Ulostusaine 5 86 + 6,8

Lisäkoesarjoissa tutkittiin keksinnön mukaisen ulostusaineen ulostavaa vaikutusta antamalla hiirille ja rotille erilaisia annoksia. Tällöin käytettiin seuraavia koemenetelmiä:

Tutkimuksissa käytettiin yhtä paljon uros- ja naarashiiriä (suku: Swiss), joiden keskimääräinen ruumiinpaino oli 24 g ja yhtä paljon uros- ja naaraspuolisia Sprague-Dawley rottia, joiden keskimääräinen ruumiinpaino oli 230 g.

3 tuntisen ravinnosta vieroittamisen jälkeen eläimet pantiin yksittäisosastoihin jaettuun häkkiin, jonka pohja oli päällystetty suodatuspaperi11a yksittäisten eläinten ulosteiden kokoamiseksi. Ne eläimet, jotka erittivät pehmeää ulostetta, poistettiin koeohjelmasta. Jäljellä olevat eläimet sijoitettiin käsittelyhäkkiin. Niille annettiin suun kautta (suuruiskeena) 2,5 tai 5 g/kg ulostusainetta.

15 75095

Ulostusaineen antamisen jälkeen säännöllisin aikavälein aina 8 tuntiin saakka merkittiin ylös eläinten erittämien ulosteiden tai ulostepallojen lukumäärä ja laatu. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa, joissa "anto" tarkoittaa keksinnön mukaisen ulostusaineen antoa:

Ulostavan vaikutuksen koe rotilla

Lukum. käsittely Tarkkailuaika (tuntia ulostusaineen antamisen jälkeen) 2 4 6 8

g/kg H WHWH W H W

10 tarkistus - 2,4 0,1 3,8 0,1 4,5 0,1 4,5 0,1 10 anto 2,5 3,1 0,2 3,8 2,2 4,2 6,2 5,4 6,8 10 anto 5 3,3 4,1 3,9 6,1 4,4 7,2 4,9 9,1 H = kovatulostesti; Luvut ovat ulostepallosten luku- W = pehmeät ulosteet; määriä/rotta

Ulosta/an vaikutuksen koe hiirillä

Lukum. käsittely Tarkkailuaika (tuntia ulostusaineen antamisen jälkeen) g/kg 24 6 8

H W H W H W H W

20 tarkistus - 3,1 0,1 4,2 0,1 4,4 0,2 4,5 0,2 20 anto 2,5 2,4 0,2 4,2 2,1 4,1 3,3 5,3 3,8 20 anto 5 2,6 3,4 4,4 5,6 4,6 8,2 4,6 9,8

Lisäksi määrättiin pehmeitä ulosteita erittävien eläinten lukumäärän suhde käsiteltyjen rottien ja hiirien kokonaislukumäärään .

16 75095

Lukum kasit- Tuntiö ulostusaineen antamisen tely rottia g/kg jälkeen 2 4 6 8 10. kontrolli - 0/10 0/10 2/10 2/10 10. anto 2,5 3/10 5/10 5/10 6/10 10. anto 5 3/10 7/10 10/10 10/10 Näissä eläimissä saavutetaan selvästi annostuksella yli 2,5 g/kg yläraja vaikutukseen nähden.

Lukum. käsit- Tuntia ulostusaineen antamisen tely hiiriä g/kg jälkeen __2_4 6_8_ 20 kontrolli - 0/20 1/20 4/20 4/20 20 anto 2,5 4/20 8/20 10/20 17/20 20 anto 5 8/20 17/20 20/20 20/20

Tulokset osoittavat keksinnön mukaisen ulostusaineen selvää ulostavaa vaikutusta, joka ilmenee ulostamisen lisääntymisenä ja pehmeiden ulostepallosten lukumäärän huomattavana kohoamisena verrattuna koviin ulostepalloihin.

Lopuksi keksinnön mukaisen ulostusaineen sapen eritystä edistävän vaikutuksen tutkimuksessa ei todettu käytännöllisesti katsoen mitään merkittävää vaikutusta, mistä voidaan päätellä, että keksinnön mukaisella tuotteella ei ole mitään sapeneritystä edistävää vaikutusta.

Lisäksi tutkittiin päivittäinen ravinnonsaanti, eikä tällöin todettu käytännöllisesti katsoen mitään muutosta.

Virtsaneritystestissä havaittiin munuaisten erityksen vähenemistä, mikä näyttää olevan yhteydessä suolinesteen erityksen kohoamisen kanssa.

17 75095

Annoksina 1,0 ja 2,0 g/kg urosrotille, joiden paino oli 280 g, annettu tuote ei aiheuttanut valtimon verenpaineen eikä sydämen toiminnan mitään huomattavia muutoksia. Myöskään ei todettu mitään tulehduksellisia muutoksia mahan ja suolen alueessa.

Yhteenvetona tutkimustuloksista voidan todeta, että keksinnön mukaisella koostumuksella on erittäin vähäinen myrkyllisyys, joka on niin pieni, että DL^g-arvojen in vivo mittaus epäonnistuu, koska koe-eläimet sietivät hyvin jopa satakertaisen ihmisille suositeltavan annoksen.

Myrkyllisiä vaikutuksia tai sietämättömyyksiä ei havaittu, vaan todettiin ainoastaan haluttu ulostava vaikutus, ts. farmakologinen pääominaisuus. Myöskään ei todettu mitään tulehduksellisia muutoksia niiden eläinten mahan ja suolen alueessa, joita käsiteltiin ulostusaineen suurilla annoksilla tai jotka olivat pitkän ajan alttiina näille annoksille. Tätä pidetään yllättävänä, koska tavallisesti havaitaan tulehduksellisia muutoksia eläimissä, jotka ovat saaneet ulostusainetta.

Kantavissa eläimissä keksinnön mukaisen ulostusaineen anto ei aiheuttanut mitään muutoksia sikiöiden tavallisessa kehityksessä, vaan niiden lukumäärä, paino ja olemus olivat täysin yhdenmukaiset tarkistuseläinten vastaavien arvojen ja tulosten kanssa.

Ulostusaineen ulostava vaikutus ilmenee 3-4 tunnin kuluttua koe-eläimiin annon jälkeen. Vaikutus riippuu suoraan annoksesta ja ilmenee suolen sisällön läpikulkuajän lyhenemisenä ja ulosteiden lisääntymisenä sekä pehmenemisenä .

Käsitellyissä eläimissä suoritetut virtsaneritystestit ilmaisivat virtsanerityksen vähenemistä, joka voi olla is 75095 yhteydessä suolinesteen erityksen lisääntymisen kanssa. Myöskään ei todettu sapenerityksen, sileän lihaksiston, valtimoverenpaineen tai sydämen toiminnan mitään muutoksia. Keksinnön mukaisen uJostusaineen anto ei vaikuttanut myöskään päivittäiseen ravinnonsaantiin.

Claims (7)

1. Menetelmä ratamon siemeniin ja sennahedelmiin perustuvan ulostusaineen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että erikseen jauhettuja ratamon siemeniä ja sennahedelmiä sekoitetaan kuivana, taikinoidaan seos mahdollisimman pienen vesimäärän kanssa nopeasti ja tasaisesti, jyväistetään taiki-noitu seos, kuivataan jäännöskosteuspitoisuuteen korkeintaan 3,5 paino-% vettä ja sen jälkeen rakeistetaan kuivatut jyväset.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että taikinoidun massan vesipitoisuus saatetaan arvoon 30 - 40 paino-% kosteasta kokonaismassasta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ratamon siemenet ja sennahedelmät jauhetaan jyväskokojakautumaan noin 99. hienompi kuin 500 pm 85 % hienompi kuin 400 pm 50 % hienompi kuin 200 pm.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhettuja ratamon siemeniä (I) ja sennahedelmiä (II) sekoitetaan suhteessa noin 4-5:1 (I:II).

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sennahedelmien sennosidipitoisuus ennen jauhamista säädetään sekoittamalla erilaisia määriä standardiarvoon 2,0 - 2,5 paino-%, sopivimmin 2,2 paino-%.

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhatustuotteiden sekoitus tapah- 20 75 0 9 5 tuu lisäämällä jauhettuja ratamonsiemenkuoria varsinkin määrissä noin 3-4 paino-% seoksen painosta.

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ratamon siemenien, ratamon siemen-kuorien ja sennahedelmien jauhatustuotemäärien painosuhde on noin 52:2,2:12,4.