CS227324B2

CS227324B2 - Method of preparing laxatives on the basis of plantago seed and senna pods

Info

Publication number: CS227324B2
Application number: CS81297A
Authority: CS
Inventors: Rolf Dr Madaus; Klaus Dr Gorler
Original assignee: Madaus & Co Dr
Priority date: 1980-01-16
Filing date: 1981-01-15
Publication date: 1984-04-16
Also published as: CA1167769A; HK75984A; PT72358A; FR2473311A1; NO153594C; IE810074L; PT72358B; BE887111A; FI810095L; DK15181A; NO810133L; FI75095B; SU1145911A3; MX7112E; SE8100207L; CH650403A5; YU42551B; AR222269A1; NO153594B; NL188452B

Description

Vynález se týká způsobu výroby projímadla ne bázi semen jitrocele a senesových lúsek. Použití semen jitrocele (semen Plantaginis ovataš) jako léčiva к regulaci Činnosti střev je známé. Teto semena jsou schopno značné bobtnat a působí fyzikálním dilatačním drážděním na citlivé receptory střevních stěn. Podle jednoho známého způsobu (NSR patentu 1 103 520) se semene jemně rozemelou, zadělají s vodou na viskózní kaši a usuší ve tvaru provazců, rozmělní a nakonec dražují.

Účinek senesových lusek (Senne engustifolia) jako rostlinného projímadle je rovněž znám. Jsou známa i projímadla, která obsahují oba účinné principy, u kterých je tedy fyzikální účinek semen jitrocele podpořen farmakologicky povzbuzujícím účinkem látek obsažených v senesových luskách, aby se dosáhlo lepšího celkového účinku.

Při použití takovýchto kombinovaných preparátů lze ale často pozorovat nežádoucí vedlejší účinky, které lze odvozovat od příliš silného dráždění sliznice při masážním účinku látek obsažených v senesových luskách (sennosidů), citlivých ne alkálie a náchylných к oxidaci a škodlivých účinků produktů odbourání sennosidů.

Aby se takovéto Škodlivé vedlejčí účinky co možná nejvíce vyloučily, byla nyní vyvinuta forma preparátu, u které se rozemletý produkt senesových lusek (Fructus Sennae) chrání před předčasným stykem a opožděným uvolněním sennosidů se dosahuje déle trvajícího mírnějšího účinku.

Naproti tomu projímadlo, vyvinuté podle vynálezu, na bázi rozemletých semen jitrocele a senesových lusek se v podstatě vyznačuje tím, že Částice senesových lusek jsou co možná nejvíce obklopeny usušeným slizem rozemletého produktu - semen jitrocele.

V projímadle podle vynálezu nejsou tedy obě složky léčiva navzájem mecha rn.cky izolovány, nýbrž částice rozemletých senesových lusek jsou obklopeny ochrannou vrstvou slizových látek '.z rozemletých semen jitrocele. Tímto obalem se sennosidy chrání co možná nejvíce před nežádoucími změnami a jejich uvolnění se značně opozňuje, takže se dosáhne dále trvajícího retardujícího účinku.

Tento ochranný účinek se může ještě dodatečně stabilizovat a zesííit, když se ke směsi obou rozemletých složek, semen jitrocele druhu Plantaginis ovatae a senesovým luskám druhu Saiinae sngistifoliss opět přidají malé podíly slupek semen jitrocele jeko náhrada za ty které byly ztraceny během mletí semen jitrocele.

Tyto slupky semen jitrocele jsou schopny ve srovnání s rozemletými semeny jitrocele jako meeiva, s ohledem na vyšší konceetraci v nich obsažených slizových. látek, daleko více botnat: tak poskytla měření čísla botnání podle DAB, strana 24, u 30 vzorků průměrnou hodnotu 57 ml na gram mletých slupek semen jitrocele, zatímco u mletých semen jitrocele byla nalezena hodnota 15 ml na gram. '

V souhlase s touto větší botnavootí rozemletých slupek semen jitrocele zvýší se při jejich přídavku i tendence tvorby požadovaného obalu disperzních částic senesových lusek, což se projevuje jako zejména výhodné pro lékařské poožití.

HmoOntsSní poměr rozdílu semen jitrocele k podílu senesových lusek se u projímadla podle vynálezu pohybuje asi okolo 4 až 5:1, přičemž se volí zejména hmoonootní poměr semen jitrocele, slupek semen jitrocele a senesových lusek jakožto podílů meeiva v rozmezí asi 52:2,2:12,4.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby projímadla na bázi eemen jitrocele a senesových lusek, vyznnaující se tím, že se semena jitrocele a senesové lusky rozemleté odděleně na zrnitost % jemnněších než ' 500 jim % jemnněších než 400 /um % jemněSích než 200 jum soII^í ' v poměru asi 4 až 5:1, smísí ze sucha, směs se zadělá rychle a rovnoměrně a co možná tajmatším mnoostvím vody, zadělaná směs se granuluje a usuší až na zbytkový obsah vlhkooti ' maximálně 3,5 % hmotnootních a usušený granulát se nakonec dre^je.

Rozemletá semena jitrocele a senesových lusek se s výhodou zpracovávvaí ve hmotnostním poměru 4:1 až 5:1 a to za dopln^ícího přídavku asi 3 až 4 % hut, rozemletých slupek semen jitrocele se 30 až 40 % vody, přičemž dojde pouze k omezenému botnání.

V tomto nabotnalém stavu jsou olizové látky rozemletých slupek semen (Huška) jitroce- le druhu Plantago ovate na základě pootačující iloOilizacs vody schopny se v nabotnalých vrstvách rozddlit, přičemž je ale možné hmotu dále vhodně zpracovávvt. Větší množ tví vody vedou'naproti tomu k probémnům při dalším zpracování, zatímco lyosféry se při přídavku nedostatečných mnnožtví vody projeví jen tsdostatsčtl, takže se nedosáhne rozdělení v požadované míře. ·

Před rozemletím se semena jitrocele a senesové lusky usuší s výhodou při 80 °C na obsah vlhkooti 3,5 % a obsah setto8idů složky senesových lusek asi na 2,0 až 2,5 % hrnoo,, s výhodou na 2,2 %. Během rozemílání nemá teplota rozemílaného produktu přestoupit 80 °C.

Za sucha smísené rozemleté produkty se pro dosažení rovnoměrného zvlhčení a nabotnání stále spojují v malých podílech s vodou e podrobují se v řadě směšovacích stupňů intenzivnímu promíchání. S výhodou se to provádí ve větším počtu za sebou zařazených šnekových mísičů. Tímto způsobem se za několik málo minut dosáhne rovnoměrného zadělání a nabotnání.

Pro nastavení potřebných vnitřních rovnováh mezi polymolekulárními ochrannými vrstvami, které jsou'tvořeny vrstvami mucclaga rozemletých semen Plantago ovata a slupek jeho semen a v jejich sousedství se nacházejících částic senesových lusek, je výhodné další zpracování směsi ve vytlačovacích lisech neprovádět ihned, nýbrž s výhodou ež po 1 ež 2 hodinách·

Mtteií^l, přiváděný do vytlačovacího lisu, se potom extruduje tlakem asi 5 MPa a na výstupu z lisu se rotujícím nožem rozsekává na granule o délce 2,1 až 2,2 mm. 1 v tomto stavu má produkt obsahovat vlhkost okolo 35 %.

Nasednuící sušení se provádí s výhodou zejména ve fluidních sušičích s vibračním posunem během asi 25 minut na zbytkové vlhko o ti nepřevyšš^^ 3,5 %, přičemž se pracuje s ^plotou vzduchu ¹²⁵ °C a množstvím vzduchu asi 8 000 m^J za ^hodinu. Suché grande se prošijí, aby ae odstranily granule, které jsou menší než 1 mm nebo větší než.3 mm· Jejich sypná hmoonost činí 510 až 530 g/1. Nakonec se tento granulát spojí dražovací suspenzí a zpracuje na malá dražé, obdukovaná vrstvou cukru, přičemž se k dražovecí suspenzi mohou přidávat . pomocné látky, obvyklé v dražovací technice.

Zejména výhodná forma provedení shora popsaného produktu sestává z semen jitrocele druhu Plantago ovata slupek semen jitrocele druhu Plantago ovata senesových lusek druhu Sennae t]ngctifslitj talku arabské gumy kysličníku železe (ferrum oxydatum). E 172 barevný index (1956) 77492 > 77499

77491 tragantové klovatiny

Oleum Carvi (silice kmínové)

Oleum SalviM X(^d^Lj^cj šalvějové)

Oleum Menthae Pipe^^e (silice paprnsmátsvé) Paraffiuum Subliquidim (tekutého parafinu) Paraffinum Durum (pevného parafinu) S^charum (cukru) na 100 dílů hmot.. dražovaného granulátu.

52,000 dílů hmot.

2,200 dílů hmot. 12,400 dílů hmot. 12,459 dílů hmot.

1,400 dílů hmot.

0,697 dílů hmot.

0,750 dílů hmot.

0,035 dílů hmot.

0,035 dílů hmoo,.

0,070 dílů hmot.

0,240 dílů hmot.

0,110 dílů hmot.

17,604 dílů hmot.

Další výhodná forma provedení sestává z

Semen jitrocele druhu Plantago ovata senesových lusek druhu Senná tngctifslit

54,200 dílů hmot.

12,400 dílů hmoot.

a ostatních vpředu uvedených ssuCásSí·

Během celého výrobního cyklu se stále kontroluje počet beatterí.

Způsob výroby, jakož i druh a onnoživí součástí propůjčuj ve srovnání se známými projímadly tohoto druhu laxativu (projímadlu) podle vynálezu vhodné vltstiooti. Tyto vlastnosti spočívej v tom, že fyziologicky vhodným nabotnánío produktu získá střevo potřebnou náplň, nezbytnou pro optimální činnost střev a že se co nejvíce zabrání nežádoucím vedlejším účinům jako dráždění slizijcj žaludku a střev a zaručí se opatrné, zeslabené uvolňování

227324 4 intektních aennoaidů. Tyto fermekologleky a klinicky pozorované obzvláštní přednoeti lze objasniti pomocí modelových pokusů sledování kinetiky uvolňování sennoeidů: k důkazu stínícího účinku obalu tvořeného ellootymi látkami rozemletých produktů semen (slupek semen) jitrocele tyly provedeny pokusy s vyluhováním ve vodě při 23 °C, jakož i u umělých žaludečních a střevních Sláv (při 37 °C) u 12,4 g práškované senesové drogy, senesových lusek druhu Sennae axngsaifoliee (I), u směsí 12,4 g práškované senesové drogy a 54,2 g rozemletých semen jitrocele (II) jakož i.u projímadla podle vynálezu obsahujícího rozemleté produkty (III) sestávající ze 12,4 g senesových lusek a 54,2 g semen jitrocele.

K tomu se vpředu uvedené prážky míchaaí 10, popřípadS 30 minut ve 300 ml vyluhovací k^]^s^3l:iny₉ kapalina ae oddUí od nerozpuštěných zbytků a lyofillzuje. Po zjiStění výtěžku _vae obsah aennoaidů - určí podle modifikované metody podle EuAB 2 a v relaci k ní se dosedí obsažené množaví aennoaidů do použitého množství drogy. Násled^jcí tabulka ukazuje hodnoty, zjištěné při těchto pokusech.

Zkoušený •aterái	Mnosaví vyloučených sen^ei-dů
Voda	Umělá žaludeční ěláva	Urnmiá střevní Sláva
10 min	30 min
10 min	30 min	10 min	30 min
I	85,2 «	88,9 %	55,6 %	59,3 %	74,1 %	74,1	%
II	55,6 «	59,3 «	40,7 %	44,4 %	48,2 %	59,3	%
III	13,0 %	8,9 %	6,7 %	2,2 %	3,2 %	5,6	%

Tyto hodnoty ukazují jasně zpožděné uvolňování aennoaidů z projímadla podle vynálezu.

Toto opožděné uvolňování sennoeidů z projímadla podle vynálezu ale nevede v žádném případě k úplnému blokování účinných látek, které se spíše uvolňují prakticky úplně po deeií dobu, jak to ukazuje následuujci pokus in vitro;

Projímadlo podle vynálezu ae nechalo přes noc botnat. Potom tyl nabotnalý maaeeiál doplněn vodou a pětkrát extrahován, přičemž vodná fáze se každou hodinu obnovovala. Po pětihodinové extrakci mohLo tyt izolováno okolo 84 % očekávaných sennosidů z vodných fází. Jedncrtlivé hodnoty Jsou reprodukovány v následuujci tabulce.

Stanovení sumy uvolněných sennosidů z nebotnalého projímadla

Extrakce	Pevná látka (g)	Sennosidy (g)	Rozpuštěný podíl sennosidů («)
1.	20,73	0,126	46,67
2.	6,56	0,051	18,89
3.	2,98	0,026	9,63
4.	1,53	0,014	5,18
5.	1,15	0,009	3,33
součet		0,226	83,7

Při pouužtí ummié žaludeční Slávy popřípadě umělé střevní Slávy se získají přibližně stejné hodnoty.

tyto pokusy, přibližující se průměrné době zdržení drog v žaludečně-stře^mím traktu, ukázní Zřetelně, že sennosidy složek senesových lusek, obsažené v projímadle podle vynálezu - i v případě, že Jejich uvolňování je požadovaiým způsobem zpožděno - prakticky dokonale učinbijí.

Vpředu uvedené a další výsledky, které jsou uvedeny dále v příkladech, dokurnentuuí, že projímadla podle vynálezu se vzhledem k mírnému a nežádoucích vedlejších účinků zbavenému Účinku význační obzvláště dobrou snášelivostí a jsou proto vhodná zejména Jako podpora vylučování u pacientů trpících haemoroidy nebo trhinrami při otvoru řlUií^m před a po chirurgickém výkonu. Mohou se používat ke klinické regulaci pacientů, kteří jsou upoutáni na lůžko, delší dobu a lze Jich používat bez námitek i během těhotenství.

Příklad výroby

Semena jitrocele.druhu Plantago ovata se zbavila nečistot a cizích semen, asi při 80 °C tyla . usušena ež na zbytkový obsah vlhkooti 3,5 % a rozemleta na velikost zrn, která odpovídala následnicí sítové analýze:

% meněích než 500/um 85 % mecích než 400 /um % meenůích než 200 /Lim

Během rozemílání nebyl zahříván na teplotu vyšší než 80 °C.

Odddleně byly senesové lusky (Sennae Fructus anguSifsline) nestaveny v případě potřeby směšováním různých částí na obsah sennosidů 2,2 %. Rostemetí na velikost zrnění odpoovínící shora uvedené sítové analýze se provádělo ve dvou stupních s předběžrým rozemletím a jemným rozemletím.

Oba produkty mletí byly za sucha smíseny ze přídavku rozemletých slupek - semen Plantago ováta s traganooým' nosičem v následnících potěrech moožtví:

227324 6

104,0 kg semen jitrocele (rozemletý produkt) 24,8 kg senesových lusek (rozemletý produkt)

4.4 kg slupek semen jitrocele (rozemletý produkt)

1.5 kg tregentu

134,7 kg

Tato přáškovitá směs tyle převedena- ze směšovací nádrže do směšovacího traktu vytlačovecího lisu e kontinuálně směšována se 30 až 40 % vody· V ' tomto provlhčeném stavu tyle hmota ponechána 1 až 2 hodiny v klidu, aby se umooždlo rozšíření vrstev mucilaga okolo částic senesových lusek·

Matteiál byl potom lisován ve vytlačovecím lisu s veltym poměrem D tlakem asi 5 KPa a ne východu z lisu rozsekán odděleně ovladatelým rotujícím nožem na granule o délce 2,1 ež 2,2 mm· Vlhký granulát vykazoval požadovaný obsah vlhkosti 35 %·

Následujcí sušení se provádělo v sušiči s fluidním ložem a vibračním posuvem až na obsah vlhkosti nepře^^šujcí 3,5 % během 25 minut při teplotě vzduchu 125 °C a prosazení vz^cta 8 ⁰⁰⁰ m³/h·

Suché granule tyly potom zpracovány za spolupoouití dražovací suspenze na dražé obalená vrstvou cukru, přičímž dražovecí suspenze může obsahovat! vedle sacharózy ve farmacii obvyklé aromaaiiké esence jako silici peprnomátovou, silici kmínovou a silici šalvějovou jakož i pigmenty·

Získané projímadlo se u pacientů se zácpou a pro regulaci stolice používá v denních dávkách 1 ež 5 g· Zejména výhodná forma provede ní projímadla má náá leduj! složení:

rozemletý produkt semen jitrocele druhu Plantago ováta	52,000	kg
rozemletý produkt slupek semen jitrocele druhu Plantago ovata	2,200	kg
rozemletý produkt senesových lusek druhu Senná a^gustícl^	12,400	^kg,
sacchanuím	17,600	kg
Oleum Cervi (silice kmínová)	0,035	kg
Oleum Salviae (silice šalvějová)	0,035	kg
Oleum Menthae Piperitae (silice peprntmítová)	0,070	kg
talek	12,459	kg
arabská guma	1 ,400	kg
tregant	0,750	kg
Parafinům subliquiduí (tekutý parafin)	0,240	kg
Parafinům durum (pevný parafin)	0,110	kg
Ferrum oKydatum	0,697	kg
ne 100 kg dražovaného granulátu·

Tento produkt má číslo botnání asi 7,50 (minimálně 6,0), (stanoveno podle DAB 8), sypnou hmotnost 0,765 až 0,905 g/ml (stanoveno podle' DIN 53912), průměr granulí 1 až 3 mm a obsah selno8iiů 0,25 až 0,31 %, s výhodou 0,27 %· Tyto parametry zajetí obzvláště dobrý účinek·

Další forma provedení, která je výhodná, rozemletého produktu semen jitrocele druhu Plantaginis ovetae rozemletého produktu senesových lusek druhu Sennae angustifoliae sestává z:

54,200 kg

12,400 kg

Ostatní součásti jsou stejné, jako ty, které byly uvedeny shora·

Parametry této další výhodné formy provedení se týkají stejných oblastí.

Pro zkoušení fermakologických vlastností projímadla podle vynálezu byly provedeny následující zkoušky:

Zkoušení toxicity a vedlejších účinků

Akutní toxicita byla zkoušena u krys a myší obojího pohlaví, do nichž bylo zahrnuto vždy po 40 zvířatech. Těmto bylo podáváno per os práškované projímadlo vpředu uvedeného speciálního složení, ve formě čerstvé suspenze s vodou. Potom byla zvířata 8 dní pozorována.

Přesné stanovení se ukázalo být nemožné, nebol toxicita projímadla je velmi malá.

Sám etonáeobek denní dávky doporučované lidem nevedl к žádnému poškození u zvířat. Z tohoto důvodu mohou být uvedeny pouze následující minimální hodnoty:

(per os) u krysy: > 5 g/kg u myši : >10 g/kg.

Dodatečně byla zkoušena subakutní toxicita u krys a myší (denním) podáváním 0,5; 1,0 a 2,0 g/kg (per os) po dobu 15 dní. Nebyla pozorována žádná úmrtnost.

Ke zkoušení chronické toxicity bylo projímadlo podáváno dvěma skupinám krys druhu Sprague-Dewley, obojího pohlaví o tělesné hmotnosti 150 g, v dávce 0,5 g/kg a 1,0 g/kg. U zvířat byl zjišťován přírůstek hmotnosti, počet erytrocytů, počet leukocytů, diferenciální krevní obraz, krevní cukr, hodnota protrombinu, transaminázy a zbytkový dusík před a po ošetření. Při tom nebyly zjištěny žádné pozoruhodné změny ve srovnání s neošetřovanou kontrolní skupinou zvířat.

Po ukončení pokusů byle všechna zvířata usmrcena a podrobena důkladné autopsii (ohledání): hmotnost sleziny, jater, srdce, ledvin, mozku, nadledvinek, Štítné žlázy, testis (verlat) a hypofýzy (podvěsku mozkového) nevykazovala žádné anomálie ve srovnání s kontrolními zvířaty.

Histologicky nebyly pozorovány prakticky žádné úchylky s ohledem na infiltraci buněk, tukovou infiltraci a adematózní hyperplasii jater, nefrózu, sinusoidní dilataci nadledvinek, infiltraci buněk srdce, adematózní hyperplasii štítné žlázy © infiltraci buněk sleziny a varlat.

V dalších řadách testů na toxicitu byla zkoušena subakutní toxicita složení projímadle podle vynálezu 30dennám podáváním po 30 ze sebou následujících dnů ne krysách e psech. Per orální podávání 5 až 10 násobných dávek vztaženo na dávky doporučené lidem bylo krysami a psy obojího pohlaví dobře snášeno.

Pro další pojištění byla určována chronická toxicita při per orálním podávání projímadla krysám a psům po dobu 180 dní. Při těchto zjišťováních byla podávána 2 1/2 až 5násobně vyšší dávka než je dávke doporučovaná pro lidi, krysám druhu Sprague-Dewley a bastardům psů obojího pohTeví, která byla zvířaty dobře snášena. Během a po ošetření nebyly u následujících parametrů pozorovány žádné změny: vývinu tělesné hmotnosSi, hemaaologických, krevněchemickýcha urinologických parametrů, mokroskopickém a mikroskopickém vyšetřování hlavních orgánů. Zejména je nutné poznamenat to, že nedoSlo k žádnému krvácení nebo vzniku vředů v g88trtioteostinálnío traktu.

Vyšetřování u králíků s denním podáváním 1,0 g/kg (per os) po dobu 6 týdnů neukazovalo ani u samců ani u samic žádné škodlivé účinky s ohledem na tělesnou Впо^о^, počet erytrocytů a leukocytů, diferenciální krevní obraz, zbytkový dusík a krevní cukr.

Teratogenní účinek projímadla podle vynálezu byl zkoušen u krys a králíků pomocí decích dávek - 1 g/kg (per os), které byly podávány krysám od 7. až do 21. dne říje a králíkům od 7..až do 15. dne říje. 21. popřípadě 27. dne byly zvířatům plody vyjmuty a vyšetřovány. Netyl zjištěn specifický teratogenní účinek projímadla podle vynálezu a projímadlo zřejmě nemá žádný vliv na vývoj ernmryí.

Zkoušení projímavého účinku

Pro vy šetření projímavého účinku projímadla podle vynálezu bylo mrším popřípadě krysám podáno 2,5, popřípadě 5 g/kg (per os) projímadla. 3 až 4 hodiny po podání byl pozorován zřetelný, na dávce projímadla závislý účinek, projeví Jící se zmnožením a změknutím stolice.

Vliv projímadla na střevní (^teat^ální) ooSiiitu a na trvání průchodnc^si obsahu střev byl zkoušen u krys druhu . Spregue-Dawley obi^ijího pohlaví o hmoOnotti 240 g. Skupinám po 10 zvířptech bylo po 24htdinc>vém odejmutí potravy podáno 22 ml/kg vodné suspenze s 10 % živočišného uhlí a 0,5 % karbony meyllelulózy,.jakož i 2,5, popřípadě 5 g/kg zkoušeného projímadla. 40 minut po podání byla zvířata usmrcena a zmmřena celková délka tenkého střeva, jskož i jeho délka neplněná suspenzí.

Byly získány následnicí výsledky:

Ošetření	. Dávka (g/kg)	Délka náplně střeva (cm)
	_	56 ±4,4
projímadlo	2,5	79 ± 6,2
projímadlo	5	86 + 6,8

V další řadě pokusů byl zkoumán projímavý účinek' projímadla podle vynálezu jeho podáváním 'myším, popřípadě krysám v různých dávkách. Bylo použito následujícího způsobu zkou^een:

Pro zkoušení byl pouHt stejný počet samců jako samic myší (kmen: Swiss) s průměrnou tělesnou Ыо^юШ 24 g a stejný počet samců a samic krys (Spregue-Rawley) s průměrnou tělesnou hoo0nottní 230 g.

Po '3htdinovém odebrání potravy byla zvířata umístěna v kleci s jedottlVvýoi oddíly, jejíž podlaha byla vyložena filtaanním papírem, aby se mohla ' sbírat fekálie jednotlivých zvířat. ' Zvvřata, která vyrnmšovala měkkou stolici byla z pokusného programu vyloučena. Zbylá zvířata byla umístěna v ošetřovací kleci. Těmto bylo podáváno per orálně (orální stříkačkou) 2,5, popřípadě 5 g/kg projímadla.

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

V pravidelných časových intervalech ež 8 hod. po podání byl zaznamenáván počet a druh výkalu, popřípadě fekálních kuliček, které byly zvířaty vyloučeny. Výsledky jsou shrnuty v následujících tabulkách (v nichž zkratkou lax. bylo označeno podání projímadla podle vynálezu).

Zkoušení projímavého účinku u krys

n	Ošetř.		2	Doba pozorování (hod. po podání)
4 t	6 m tm	8
t	m	t	Ш
10	kontrola		2,4	0,1	3,8	0,1 4,5 0,1	4,5	0,1
10	lax.	2,5	3,1	0,2	3,8	2,2 4,2 6,2	5,4	6,8
10	lax.	5	3,3	4,1	3,9	6,1 4,4 7,2	4,9	9,1

t = tuhá stolice;

m = měkká stolice; je uváděn počet kuliček fekálií/krysu.

Zkoušení projímavého účinku u myši n Ošetř. g/kg

Doba pozorování (hod. po podání)

	t	m	t	m	t	m	t	m
20	kontrola		3,1	0,1	4,2	0,’	4,3	0,2	4,5	0,2
20	lax.	²·⁵	2,4	0,2	4,2	2,1	5,1	3,3	5,3	3,8
20	lax.	5	2,6	3,4	4,4	5,6	4,6	8,2	4,6	9,8

Dále byl zjišlován poměr počtu zvířat s měkkou stolicí к celkovému počtu ošetřených krys popřípadě myší.

n	Ošetř. krys	g/kg	2	Hodiny po podání
4	6	8
10	kontrola	-	0/10	0/10	2/10	2/10
10	lax.	2,5	3/10	5/10	5/10	6/10
10	lax.	5	3/Ю	7/10	10/10	10/10
	U těchto zvířat se	dosáhne zřejmě	s ohledem na	účinek horní	hranice při dávkování

nad 2,5 g/kg.

n	ošěeř. mrší	g/kg	2	Hodiny po podání
4	6	8
20	kontrola	-	0/20	1/20	4/20	4/20
20	18X.	2,5	4/20	8/20	10/20	17/20
20	lex.	5	8/20	17/20	20/20	20/20

Výsledky ukazují zřejmý projímavý účinek projímadle podle vynálezu, který se projevuje zvětšením vyměšovaného minoství stolice a značným zvýšením počtu měk^ch kuliček fekálií ve srovnání s tvrdými kuličkami fekáHí.

Konečně netyl při přezkoumán choleretického účinku projímadla podle vynálezu zjištěn prakticky žádný významný účinek, z čehož lze vyvoodt, Se prodlet podle vynálezu nemá Sádný choleretický účinek.

Bylo také zkoumáno denní přijímání potravy a nebyly zjištěny prakticky Sádné zmSiny.

Při diuresovém testu bylo pozorováno sníSení sekrece ledvin, které jak se zdá, souvisí se zvýšením enterálního vylučování tekutin.

Produkt, podávený v dávkách 1,0 a 2,0 g/kg samcům krys s tělesnou hmotnnstí 280 g nevyvolal Sádné znatelné změny krevního tleku a srdeční činnoosi. RovněS nebyly zjištěny Sádné zánětlivé změny v ges^^^es^^^ Zbašti.

Celkem lze na základě výsledků zkoumání kunta to vet, Se sloSení projímedla podle vynálezu je mimořádně málo toxické, toxicita je tak nízká, Se mmření hodnot DL^q in vivo ztroskotalo, nebol i . в-to násobek dávky doporučované pro lidi je ještě zvířaty dobře snášen.

Toxické účinky nebo nesnášenlivost nebyly pozorovány, nýbrS - pouze poSedovaný pr^^^íímevý účinek, tj. fa.rmako logicky ' hlavní vlastnost. Dále nebyly zjištěny Sádné zánětlivé změny v ťbbeslti zvvřat, která byla ošetřována vysokými dávkami prooímadla nebo byle podrobena dlouhodobému ošetřování těmito projímadly. Toto bylo pozorováno s překvapením, nebol se často pozměny u zvířat, která dostalo projímadlo.

U - zvířat v říji nevede podávání projímadla podle vynálezu k Sádným-změnám v normálním vývoj plodů, jejich počtu,.hmoOnrtti a obraz účinku plně souhlasí s tdpotOdijícími daty a nálezy kontrolních zvířat.

Projímavý účinek prostředku se projevuje 3 aS 4 hodiny po podiání pokusným zvířaům. Je přímo úměrný dávce e projevuje se . zrychlením doby průchodu obsahu střev jekoS i ve zmooení a z^ě^ě^k^i^t^tí stolice.

D^mresové testy (testy vylučování moče ledvinami) u ošetřovaných zvířat ukázaly sníSení vylučování' moče, které může souviset s enterálním vylučováním tekutin. Nelily zjištěny Sádné změny ve vytrně ování Sluči, funkci hladkého svalstva, ο^ιι^ΙπΙο krevním tlaku nebo srdeční íinnoosi. Deemí příjem potravy nebyl rovněS podáváním projímadle podle vynálezu ovlivněn.

Claims

1. Způsob výroby projímadla na bázi semen jitrocele a senesových lusek, vyznačující se tím, že se semena jitrocele a senesové lusky rozemleté oddělené na zrnitost

99 % jemnějších než 500

85 % jemnějších než 400 /im

50 % jemnějších než 200 μη směšují v poměru asi 4 ež 5:1, smísí za sucha, směs se zadělá rychle 8 rovnoměrně a co možná nejmenším množstvím vody, zadělaná směs se granuluje a usuší až na zbytkový obsah vlhkosti maximálně 3,5 % hmotnostních a usušený granulát se nakonec dražuje.

2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsah vody zadělané hmoty činí 30 až

40 $ hmotnostních, vztaženo na celkovou vlhkou hmotu·

3· Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se zadělávání provádí za stálého spojování relativně malých množství směsi rozemletého produktu a vody ve více za ⁴ sebou zařazených směšovacích stupních·

4· Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se granulece provádí při 5 MPe a na velikost částic 2 až 2,5 mm·

5· Způsob podle'jednoho z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že se granulát suší půl hodiny ve fluidní vrstvě proudem vzduchu.

6. Způsob podle jednoho z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že obsah sennosidů senesových lusek se před rozemíláním nastaví smísením různých částí na standardní hodnotu 2,0 ež 2,5 % hmotnostních s výhodou 2,2 % hmotnostních.

7· Způsob podle jednoho z předcházejících bodů, vyznačující se tím, Že se směšování rozemletého produktu provádí za přísady rozemletých slupek semen jitrocele, zejména v množstvích 3 až 4 % hmotnostních·

8· Způsob podle jednoho z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že se zadělaná hmota nechá uležet 1 až 2 hodiny před extrudováním ve vytlečovacím lisu.