DE3001357A1 - Abfuehrmittel auf der basis von plantagosamen und sennafruechten und verfahren zur herstellung desselben - Google Patents

Abfuehrmittel auf der basis von plantagosamen und sennafruechten und verfahren zur herstellung desselben

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DE3001357A1 DE19803001357 DE3001357A DE3001357A1 DE 3001357 A1 DE3001357 A1 DE 3001357A1 DE 19803001357 DE19803001357 DE 19803001357 DE 3001357 A DE3001357 A DE 3001357A DE 3001357 A1 DE3001357 A1 DE 3001357A1
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Description

«" ,. ' , r - $ - -π - 3QO1357
Dr.Iiadaus & Co. ^oln-üerneim
Abführmittel auf der Basis von Plantagosamen und
Sennafrächten und Verfahren zur Herstellung desselben
Die Erfindung bezieht sich auf ein Abführmittel auf
der Basis von Plantagosamen und Sennafrüchten sowie auf
ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Die Verwendung von Plantagosamen (Plantaginis ovatae
Semen) für Arzneimittel zur Regulierung der Darmtätigkeit
ist bekannt. Diese Samen besitzen eine beträchtliche CuelL-fähigkeit und üben einen physikalischen Delmungsreiz auf
die empfindlichen Rezeptoren der Darmwände aus. Nach einen bekannten Verfahren (DE-PS 1 103 520) v/erden die Samen fein vermählen, mit Wasser zu einem viskosen Brei angeteigt und in Strangform getrocknet, zerkleinert und schließlich dragiert*
Die Wirkung der Früchte der Senna angustifolia als
pflanzliches Abführmittel ist ebenfalls bekannt, llan kennt auch Laxativa, die beide Wirkungsprinzipien enthalten, bei denen somit die physikalische Wirkung der Plantagosamen
durch das pharmakologisch anregende Wirkprinzip der Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte unterstützt wird, um eine bessere Gesamtwirkung zu erreichen.
Bei Anwendung derartiger Kombinationspräparate werden jedoch oft unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet, die auf einen zu starken Reiz der Schleimhäute bei massierter Einwirkung der alkali-empfindlichen und oxydationsanfälligen
Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte (Sennoside) und nachteilige Effekte von Abbauprodukten der Sennoside zurückgehen.
130030/0293
BAD ORIGINAL
Um solche nachteiligen Nebenwirkungen weitgehend auszuschließen, wurde nun eine Präparatform entwickelt, bei der das Mahlprodukt von Fructus Sennae vor einem vorzeitigen Angriff geschützt und durch eine verzögerte Freigabe der Sennoside eine länger anhaltende mildere Wirkung erzielt wird.
Das demgemäß entwickelte erfindungsgemäße Abführmittel auf der Basis von vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchten ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß die Sennafruchtteilchen weitgehend von aufgetrocknetem Plantagosamen-Mahlproduktschleim umschlossen sind.
Im erfindungsgemäßen Laxativum liegen also beide Arzneimittelkomponenten nicht mechanisch isoliert nebeneinander vor, sondern die Partikeln der vermahlenen Sennesfrüchte sind von einer "Schutzschicht" aus den Schleimstoffen der Plantagosamen-Mahlprodukte umgeben. Durch diese Umhüllung werden die Sennoside weitgehend vor unerwünschten Veränderungen geschützt und ihre Freigabe stark verzögert, so daß eine länger anhaltende retardierende mildere Wirkung erzielt wird.
Diese Schutzwirkung kann noch zusätzlich stabilisiert und verstärkt werden, wenn man dem Gemisch der beiden vermahlenen Komponenten, Plantagini* Semen ovatae und Fructus Sennae angustifoliae, im Verlaufe der Vermahlung von Plantagosamen verlorengegangene geringe Anteile an Samenschalen zwecks Restitution wieder zugibt. Diese Husks besitzen im Vergleich zum vermahlenen Plantagosamen als Mahlprodukt auf Grund der in ihnen in höherer Konzentration vorhandenen Schleimstoffe eine weit größere Quellfähigkeit: So ergaben Messungen der Quellungszahl nach DAB 8, Seite 24, an je 30 Proben einen Mittelwert von 57 ml je Gramm für gemahlene Plantagosamenschalen, während für die vermahlenen Plantagosamen ein Mittelwert von 15 ml je Gramm gefunden wurde.
130030/0233
Entsprechend dieser größeren Quellfähigkeit der vermahlenen PlantagoSamenschalen erhöht sich bei ihrem Zusatz auch die Tendenz zur Bildung der gewünschten Umhüllung der dispersen Fructus Sennae Partikeln, was für die arzneiliche Verwendung als besonders vorteilhaft erscheint.
Das Gewichtsverhältnis des Plantagosamenanteils zum Sennafruchtanteil liegt beim erfindungsgemäßen Laxativum vorzugsweise bei etwa 4 bis 5:1» wobei insbesondere ein Gewichtsverhältnis der Plantagosamen-, PlantagoSamenschalen- und Sennafrucht-Mahlproduktsanteile von etwa 52 : 2,2 : 12,4 gewählt wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Abführmittel erfolgt nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die gesondert vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchte trocken vermischt, die Mischung mit möglichst wenig Wasser rasch und gleichmäßig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3,5 % trocknet und das getrocknete Granulat abschließend dragiert.
Vorzugsweise werden die vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchte im Gew.-Verhältnis 4 : 1 bis 5 : 1 unter ergänzendem Zusatz von etwa 3 bis 4 Gew.% gemahlenen Plantagosamenschalen mit 30 bis 40 % Wasser durchgearbeitet, wobei nur eine begrenzte Quellung auftritt. In diesem angequollenen Zustand sind die Schleimstoffe der vermahlenen Plantago oyata Samenschalen (Husks) auf Grund der ausreichenden Immobilisierung des Wassers in den Quellschichten zur Spreitung befähigt, wobei jedoch eine angemessene Weiterverarbeitbarkeit der Masse gegeben ist. Größere Wassermengen führen dagegen zu Verarbeitungsproblemen, während die Lyosphären bei Zugabe unzureichender Wassermengen nur unterschwellig ausgeprägt· sind, so daß die Spreitung nicht in gewünschtem Maße erreicht wird.
130030/0293
Vor dem Vermählen werden die Plantagosamen und Sennesfrüchte zweckmäßigerweise bei 800C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3,5 % getrocknet und der Sennosidgehalt der Sennakomponente durch Mischen unterschiedlicher Partien auf etwa 2,0 bis 2,5 Gew.%, vorzugsweise 2,2 % eingestellt. Während des Vermahlens soll die Temperatur des Mahlgutes nicht über 800C ansteigen.
Die trocken gemischten Mahlprodukte werden zur Erzielung einer einheitlichen Anfeuchtung und Anquellung fortlaufend in kleinen Anteilen mit Wasser zusammengebracht und in einer Reihe von Mischstufen einem intensiven Vermischen unterworfen. Vorzugsweise geschieht dies in einer Anzahl von hintereinandergeschalteten Schneckenmischern. Auf diese Weise wird innerhalb weniger Minuten eine gleichmäßige Anteigung und Anquellung erreicht.
Zum Zwecke der Einstellung der erforderlichen inneren Gleichgewichte zwischen den polymolekularen Schutzschichten, die durch Mucilagoschichten von vermählenen Plantago ovata Samen und Samenschalen gebildet werden und den in ihrer Nachbarschaft befindlichen dispergierten Sennesfruchtpartikeln ist es zweckmäßig, die Weiterverarbeitung der Mischung in der Strangpresse nicht sofort vorzunehmen, sondern vorzugsweise Wartezeiten von 1 bis 2 Stunden zwischenzuschalten.
Das der Strangpresse zugeleitete Material wird sodann mit einem Druck von etwa 50 atü extrudiert und am Ausgang der Presse mit einem rotierenden Messer in Granulae von 2,1 bis 2,2 mm Länge zerhackt. Auch in diesem Zustand soll das Produkt einen Feuchtigkeitsgehalt in der Gegend von 35 % besitzen.
Die anschließende Trocknung erfolgt in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub innerhalb von etwa
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25 Minuten auf Restfeuchten von nicht mehr als 3,5 % besonders zweckmäßig, wobei mit einer Lufttemperatur von 125°C und einer Luftmenge von ca. 8000 cbm pro Stunde gearbeitet wird. Die trockenen Granulae werden gesiebt, um Granulae zu entfernen, die kleiner als 1 mm oder größer als 3 mm sind. Ihr Schüttgewicht beträgt 510 bis 530 g/l. Schließlich wird dieses Granulat mit einer Dragiersuspension zusammengebracht und zu kleinen Zuckerschicht-Dragees verarbeitet, wobei der Dragiersuspension in der Dragiertechnik allgemein übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden können.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des oben beschriebenen Produktes besteht aus
Plantago Semen ovata 52,000 Gew.Teile
Plantago Semen ovata (Schalen) 2,200 II
Sennae Fructus angustifoliae 12,400 η
Talcum 12,459 Il
Gummi arabicum 1,400 η
Ferrum Oxydatum. E 172
Farbindex (1956) 77492
77499
77491		 0,697 It
Tragantgummi 0,750 ti
Oleum Carvi 0,035 Il
Oleum Salviae 0,035 Il
Oleum Menthae Piperitae 0,070 Il
Paraffinum Subliquidum 0,240 Il
Paraffinum Durum 0,110 η
Saccharum 17,604 η
pro 100 Gew.Teile dragierten Granulats.
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Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht aus
Plantago Semen ovata 54,200 Gew.Teile
Sennae Fructus angustifoliae 12,400 " Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben.
Die Bakterienzahl wird während des gesamten Herstellungsganges ständig überwacht.
Die Herstellungsweise sowie Art und Menge der Bestandteile verleihen dem erfindungsgemäßen Laxativum vorteilhafte Eigenschaften im Vergleich zu den bekannten Abführmitteln dieser Art. Diese Vorteile bestehen darin, daß durch die physiologisch adäquate Quellung des Produktes der Darm die für eine optimale natürliche Darmtätigkeit erforderliche Füllung erhält und unerwünschte Nebenwirkungen wie Reizung der Magen- und Darmschleimhäute weitgehend ausgeschaltet sind und eine vorsichtige, gedämpfte Freisetzung der intakten Sennoside gewährleistet ist. Diese pharmakologisch und klinisch beobachteten besonderen Vorteile werden an Hand von Modellversuchen zur Kinetik der Sennosidfreisetzung verständlich:
Zum Nachweis der abschirmenden Hüllwirkung der aufgetrockneten Schleimstoffe von Plar»tagosamen(schalen)-Mahlprodukten wurden Auslaugversuche in Wasser bei 230C sowie künstlichem Magen- und Darmsaft (jeweils bei 370C) an 12,4g gepulverter Sennesdroge, Sennae Fructus angustifoliae (I), an Mischungen von 12,4 g gepulverter Sennesdroge und 54,2g gemahlenem Plantagosamen (II) sowie an erfindungsgemäßen Laxativum mit 12,4 g Sennesfrucht- und 54,2 g Plantagosamen-Mahlprodukten (III) durchgeführt.
Dazu wurden die vorstehend genannten Pulver jeweils in 300 ml Auslaugflüssigkeit 10 Minuten bzw. 30 Minuten
130030/0293
lang gerührt, die Flüssigkeit durch Zentrifugieren vom Unlöslichen getrennt und lyophilisiert. Nach Ermittlung der Auswaage wurde der Gehalt an Sennosiden nach der modifizierten Methode gemäß EuAB 2 bestimmt und in Relation zu der in der eingesetzten Drogenmenge vorhandenen Sennojsidmenge gesetzt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die bei diesen Versuchen ermittelten Werte.
10 Prozentsatz 30 min der ausgelaugten min 30 min Sennoside Darmsaft min
unters. 85 Wasser 88 »9 % künstl. Magensaft ,6 jt 59,3 Jt 30 ,1 Jf
Material 55 min 59 ,3 Jf 10 »7 ^ 44,4 Jf 74 ,3 Jf
I 13 ο & 8 ,9 $ 55 ,7 Jf 2,2 Jt 59 ,6 Jf
II ,6 Jf 40 5
III ,0 Jf. 6
künstl.
10 min
74,1 Jf
48,2 £
3,2 Jf
Diese Werte zeigen deutlich die verzögerte Freisetzung der Sennoside aus dem erfindungsgemäßen Laxativum.
Diese retardierte Freigabe der Sennoside aus dem erfindungsgemäßen Abführmittel führt jedoch keineswegs zu einer völligen Blockierung der Wirkstoffe, die vielmehr über längere Zeiten hinweg praktisch vollständig freigesetzt werden, wie der folgende in vitro Versuch zeigt.:
Erfindungsgemäßes Laxativum wurde über Nacht quellen gelassen. Anschließend wurde das gequollene Material mit Wasser versetzt und fünfmal extrahiert, wobei die Wasserphase nach jeder Stunde erneuert wurde. Nach fünfstündiger Extraktion konnten rund 84 % der zu erwartenden Sennoside aus den wässrigen Phasen isoliert werden. Die einzelnen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.
130030/0293
ORIGINAL
Bestimmung der Sennosidfreisetzungsrate
nem Laxativum		 (g) Sennoside (g) aus gequolle
Ausrührung
(Extraktion)		 Feststoff 0,126 gelöster Sen-
nosidanteil (%)
1. 0,051 46,67
2. 0,026 18,89
3. 0,014 9,63
4. 0,009 5,18
5. 0,226 3,33
Summe 83,7
20,73
6,56
2,98
1,53
1,15
Bei Verwendung von künstlichem Magensaft bzw. künstlichem Darmsaft erhält man annähernd gleiche Werte.
Diese der mitlleren Aufenthaltsdauer der Drogen im Magen-Darmtrakt angenäherten Versuche zeigen deutlich, daß die Sennoside der Sennesfruchtkomponente des erfindungsgemäßen Laxativum - wenn auch in erwünschter Weise verzögert praktisch vollständig zur Auswirkung kommen können.
Die vorstehend mitgeteilten und weitere Ergebnisse, die in den Beispielen weiter unten aufgeführt sind, lassen erkennen, daß sich die erfindungsgemäßen Laxativa infolge einer sanften und von unerfreulichen Nebeneffekten freien Wirkung durch eine besonders gute Verträglichkeit auszeichnen und so insbesondere als Üntersützung zur Eliminierung bei Hämorrhoid- oder Fissur-Patienten vor und nach chirurgischem Eingriff geeignet sind. Sie können zur klinischen
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Regulierung für Patienten, die ans Bett gefesselt sind, über längere Zeiten hinweg angewandt werden und sind ohne Bedenken auch während der Schwangenschaft verabreichbar.
Herstellungsbeispiel
Die Samen von Plantago ovata wurden von Verunreinigungen und Fremdsamen befreit, bei etwa 800C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3,5 % getrocknet und auf eine Korngrößenverteilung vermählen, die in etwa der folgenden Siebanalyse entspricht:
99 % feiner als 500 um 85 % feiner als 400 um 50 % feiner als 200 um
Während der Vermahlung wurde das Material nicht über 80 C erhitzt.
Separat wurden Sennesfrüchte (Sennae Fructus angustifoliae) erforderlichenfalls durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Sennosidgehalt von 2,2 % eingestellt. Das Vermählen auf die der obigen Siebanalyse entsprechende Korngröße erfolgte in zwei Stufen mit einer Vorvermahlung und einer Feinvermahlung.
Die beiden Mahlprodukte wurden unter Zusatz von vermahlenen Plantago ovata Samenschalen mit einem Tragantträgermedium in folgenden Mengenverhältnissen trocken gemischt:
104,0 kg Plantagosamen (Mahlprodukt) 24,8 kg Sennesfrüchte " 4,4 kg Plantagosamenschalen " .1,5 kg Tragant
134,7 kg
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Diese Pulvermischung wurde vom Mischbehälter in den Mischtrakt einer Strangpresse überführt und kontinuierlich mit 30 bis 40 % Wasser gemischt. In diesem durchfeuchteten Zustand wurde die Masse 1 bis 2 Stunden ruhen gelassen, um einer Spreitung der Mucilago-Schichten um die Sennesfruchtpartikeln Vorschub zu leisten.
Das Material wurde dann in einer Strangpresse mit großem D-Verhältnis mit einem Druck von ca. 50 atü gepreßt und am Ausgang der Presse mit einem gesondert steuerbaren rotierenden Messer in Granulae von 2,1 bis 2,2 mm Länge zerhackt. Das feuchte Granulat zeigte einen erwünschten Feuchtigkeitsgehalt von 35 %>
Die anschließende Trocknung erfolgte in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3,5 % innerhalb von etwa 25 Minuten bei einer Lufttemperatur von 1250C und einem Luftdurchsatz von 8000 nr/h
Die trockenen Granulate wurden schließlich unter Mitverwendung einer Dragiersuspension zu Zuckerschicht-Dragees verarbeitet, wobei die Dragiersuspension außer Saccharose in der pharmazeutischen Technologie übliche aromatische Essenzen wie Pfefferminzöl, Kümmelöl und Salbeiöl sowie Pigmente enthalten kann.
Das erhaltene Laxativum wird in Tagesdosen von 1 bis 5g bei Patienten mit Obstipation und zur Stuhlregulierung angewandt. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Laxativa hat folgende Zusammensetzung:
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Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 52,000 kg
Plantaginis Semen ovatae Schalen " 2,200 kg
Fructus Sennae angustifoliae " 12,400 .'rg
Saccharum 17,600 kg
Oleum Carvi 0,035 Kg
.Oleum Salviae 0,035 kg
Oleum Menthae piperitae 0,070 kg
Talcum 12,459 kg
Gummi arabicum 1,400 kg
Tragant 0,750 kg
Paraffinum subliquidum 0,240 kg
Paraffinum durum 0,110 kg
Ferrum oxydatum 0,697 kg
pro 100 kg dragierten Granulats.
Dieses Produkt hat eine Quellungszahl von ca. 7,50 (mindestens 6,0) (Bestimmung nach DAB 8), ein Schüttgewicht von 0,765 bis 0,905 g/ml (Bestimmung nach DIN 53912), Granula-Durchmesser von 1-3 mm und einen Sennosidgehalt von 0,25 % bis 0,31 %, bevorzugt 0,27 %. Diese Parameter sichern eine besonders gute Gesamtwirkung·
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht aus:
Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 54,200 kg Fructus Sennae angustifoliae 12,400 kg Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben.
Die Parameter dieser weiteren bevorzugten Ausführungsform betreffen gleiche Bereiche.
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Zur Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Abführmittels wurden folgende Untersuchungen durchgeführt.
Prüfung der Toxizität und Nebenwirkungen
Die akute Toxizität xvurde bei Ratten und Hausen beiderlei Geschlechts unter Einbeziehung von je 40 Tieren geprüft. Diesen wurde das pulverisierte Laxativum mit der vorstehend angegebenen speziellen Zusammensetzung in frisch rait Wasser suspendierter Form per os verabreicht. Anschliessend wurden die Tiere 8 Tage lang beobachtet.
Sine genaue Bestimmung der DLgq erwies sich als unmöglich, da die Toxizität des Laxativum zu gering ist. Selbst das Hundertfache der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis führte zu keiner schädlichen Wirkung bei den Tieren. Somit können lediglich folgende Minimalwerte angegeben werden:
DL50 (per os) bei der Ratte: > 5 g/kg bei der Maus: > 10 g/kg.
Zusätzlich wurde die subakute Toxizität bei Ratten und Mäusen durch (tägliche) Verabreichung von 0,5; 1,0 und 2,0 g/kg (per os) während eines Zeitraumes von 15 Tagen untersucht. Es wurde keinerlei IJortalität beobachtet.
Zur Prüfung der chronischen Toxizität wurde das Laxativum an zwei Gruppen von Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts mit 150 g Körpergewicht in einer Dosis von 0,5 g/kg und 1,0 g/kg verabreicht. Bei den Tieren wurden Gewichtszunahme, Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Differential-Blutbild, Blutzucker, Prothrombinwert, Transaminasen und Reststickstoff vor und nach der Behandlung geprüft. Dabei wurden keine merklichen Veränderungen im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe von Tieren festgestellt.
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Nach Beendigung der Untersuchungen -wurden alle Tiere getötet und einer vollständigen Autopsie unterzogen: Ov.c Gewicht von liilz, Leber, Herz, liiere, Gehirn, Ilebenniero, Schilddrüse, Testis und Hypophyse zeigte keinerlei merkliche Anomalien im Vergleich zu den Kontrolltieren. Ilistologisch wurden praktisch keine Abweichungen hinsichtlich der Zellinfiltration, Fettinfiltration und adenonatösen Hyperplasie der Leber, der Nephrose, der Sinusoidaldilatation der Nebenniere, der Zellinfiltration des Herzens, adenomatöser Hyperplasie der .Schilddrüse und Zellinfiltration der HiIz und Testis beobachtet.
In weiteren Toxizitätstestreihen wurde die subakute Toxizitüt der erfindungsgemcßen Zusammensetzung durch 30-tägige Verabreichung an 30 aufeinander folgenden Tagen an Ratten und Hunde geprüft. Die orale Verabreichung des 5- und 10-fachen der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis wurde von Ratten und Hunden beiderlei Geschlechts gut vertragen.
Zur weiteren Absicherung wurde die chronische Toxizitet bei oraler Verabreichung an Ratten und Hunde über einen Zeitraum von 180 Tagen bestimmt. Bei diesen Untersuchungen wurde eine 2 1/2- und 5-fach höhere Dosis als für den menschlichen Gebrauch empfohlen an Sprague-Dawley Ratten und Bastardhunde beiderlei Geschlechts verabreicht, die von den Tieren gut vertragen wurde. Während und nach der Behandlung wurden bei-folgenden Parametern keine Veränderungen beobachtet: Entwicklung des Körpergewichts, hämatologische, blut-chemische und urinologische Parameter, makroskopische und mikroskopische Untersuchung der Hauptorgane. Besonders zu bemerken ist, daß keine Blutung oder Geschwürbildung im Magen-Darm-Trakt aufgetreten ist.
Untersuchungen beim Kaninchen mit einer täglichen Verabreichung von 1,0 g/kg (per os) über 6 Wochen hinweg an männliche und weibliche Tiere zeigten keine schädlichen Vfi>
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kunr;en hinsichtlich des Körpergewichts, der Erythrozytai- und Leukozytenzahl, des Differential-Blutbildes, Reststickst off s und Blutzuckers an.
Die teratogene Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativun v/urde bei Ratten und Kaninchen mit täglichen Dosierungen von 1 g/kg (per os) geprüft, die vom 7. bis sum 21. Tag der Gestatio bei der Ratte und vom 7. bis 15· Tag der Gestatio beim Kaninchen verabreicht wurden. Die Föten wurden den Tieren am 21. bzw. 27. Tag entnommen und untersucht. Eine spezifische teratogene Wirkung des erfindungsgemäflen Laxativura v/urde nicht festgestellt, und offensichtlich hat das Laxativum keinen Einfluß auf die embryonale Entwicklung.
Prüfung der laxativen Wirkung
Zur Untersuchung der abführenden Wirkung wurden Einzeldosen von 2,5 bzw. 5 g/kg (per os) des erfindungsgemss· sen Laxativum Mäusen bzw. Ratten verabreicht. 3 bis 4 SM. nach der Verabreichung wurde eine deutliche, dosisabhängige Wirkung mit Vermehrung und Erweichung der Faeces beobachtet.
Der Einfluß des Laxativum auf die intestinale I-Iotilität und auf die Passagedauer des Darminhalts wurde an Sprague-Dawley Ratten beiderlei Gesdiechts mit einem Gewicht von 240 g geprüft. An Gruppen von je 10 Tieren wurden nach einem 24-stündigen Nahrungsentzug 22 ml/kg einer wässrigen Suspension mit 10 % Tierkohle und 0,5 % Carboxymethylcellulose sowie 2,5 bzw. 5 g/kg des zu prüfenden Laxativum verabreicht. 40 Minuten nach der Verabreichung wurden die Tiere getötet und die Gesamtlänge des Dünndarms sowie die mit Suspension gefüllte Länge hiervon gemessen. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
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Behandlung Dosis CgAc) Darnfüll.".nge (cm)
Laxativum
Laxativura		 2,5
5		 56 + 4,4
79 ± 6,2
86 ± 6,3
In weiteren Versuchsreihen -wurde die abführende ΐ/irlcung des erfindungsgernäßen Laxativum durch Verabreichung in unterschiedlichen Dosen an Hause bzw. Ratten untercucht. Folgendes Prüfverfahren vrurde angewandt:
Für die Untersuchungen wurden gleich viel ^ und weibliche I.äuse (Stanin: Swiss) mit einen mittleren Kcö pergewicht von 24 g und gleich viel mi'nnliche und weibliche Sprague-Dawley R.atten init einem mittleren Körpergewicht von 230 g ven-;endet.
Nach 3-stündigem Nahrungsentzug v/urden die Tiere in einem Käfig mit Einzelabteilen untergebracht, dessen 3oden mit Filterpapier ausgelegt war, um die Fäkalien der einzelnen Tiere sammeln zu können. Die Tiere, die weichen Stuhl ausschieden, wurden aus dem Versuchsprogranra entfernt. Die verbleibenden Tiere wurden im Behandlungskäfig untergebracht. Ihnen wurden oral (mittels einer Oralspritze) 2,5 bzw. 5 g/kg des Laxativuin verabreicht.
In regelmäßigen Zeitintervallen bis 8 Std. nach der Verabreichung v/urden Zahl und Art der Faeces bzw. Fäkalim.-kügelchen notiert, die von den Tieren ausgeschieden wurden. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefaßt (in denen durch "Lax." die Verabreichung von erfindungsgemäßem Laxativum bezeichnet wird).
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Früfung der abführenden Wirkung bei der Ratte
Behandig. g/kg Beobachtungszeit 2 4 0 Vf K 4 8 0 ( U Std. nach Verabreichg.} 8
1 0 ,1 3, 8 2 ,1 6
H 3 4 ,2 3, 9 6 ,2 H H 5 0,1
10 Kontrolle _ 2, ,1 3, ,1 4, 5 0,1 4, 4 6,8
10 Lax. 2,5 3, 4, 2 6,2 5, 9 9,1
10 Lax. 5 3, 4, 4 7,2 4,
harte Faeces; angegeben sind die Anzahl der F'ikalienweiche Faeces; kügelchen /P.atte.
Prüfung der abführenden Wirkung "bei der Maus
η Behandle g/kg Beobachtungszeit 2 1 0 W H 4 2 0 ( ¥ Std. nach Vf Verabreich 8 5 0 ¥ 5)
4 0 ,1 4, 2 2 ,1 6 4 0,2 3 3 ,2
H 6 3 ,2 4, 4 5 ,1 H 1 3,3 K 6 9 ,8
20 Kontrolle _ 3, ,4 4, ,6 4, β 8,2 4, ,8
20 Lax. 2,5 2, 5, 5,
20 Lax. 5 2, 4, 4,
Ferner wurde das Verhältnis der Anzahl der Tiere mit weichen Faeces zur Gesamtzahl der behandelten Ratten bzw.Muse bestimmt.
η Behandig, g/kg
dar Ratten		 Stunden nach Verabreichung
2 4 6 8
10 Kontrolle
10 Lax. 2,5
10 Lax. . 5		 0/10 0/10 2/10 2/10
3/10 5/10 5/10 6/10
3/10 7/10 10/10 10/10
Bei diesen Tieren erreicht man offensichtlich bei einer Dosierung über 2,5 g/kg die obere Grenze bezüglich Wirkung.
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η ."Behandig, g/kg
der Mäuse		 Stunden nach Verabreichung
2 4 6 8
20 Kontrolle
20 Lax. 2,5
20 Lax. 5		 0/20 1/20 4/20 4/20
4/20 8/20 10/20 17/20
8/20 17/20 20/20 20/20
Die Ergebnisse zeigen die deutliche abführende Wirkung des erfindungsgeraäßen Laxativum, die sich in einer Zunahme der Stuhlentleerung und einer beträchtlichen Erhöhung der Anzahl der weichen Fäkalienkügelchen im Vergleich zu den harten Fäkalienkügelchen äußert.
Schließlich wurde bei einer Überprüfung der choleretischen Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum praktisch keine bedeutsame Wirkung festgestellt, woraus geschlossen wird, daß das erfindungsgemäße Produkt keine choleretische Wirkung besitzt.
Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls untersucht; es wurde dabei praktisch keine Veränderung festgestellt.
Bei einem Diuresetest wurde eine Verminderung der Nieren-Sekretion beobachtet, die mit der Erhöhung der enteralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenzuhängen scheint.
Das in Dosen von 1,0 und 2,0 g/kg an männliche Ratten von 280 g Körpergewicht verabreichte Produkt ergab keine merklichen Veränderungen des arteriellen Blutdrucks und der Herztätigkeit. Auch wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich festgestellt.
Zusammenfassend läßt sich an Hand der Untersuchungsergebnisse feststellen, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine außerordentlich niedrige Toxizität besitzt, die
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so gering ist, da3 eine in vivo Tiessung der DL^Q-Yerte scheitert, da selbst das Hundertfache der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis von den Versuchstieren noch gut vertragen wird.
Toxische "/Wirkungen oder Unverträglichkeiten wurden nicht beobachtet, sondern lediglich die gewünschte abführende Virkung, d.h., die pharmakologische Haupteigenschaft. Ferner wurden keine entzündlichen Veränderungen im Hagen-Darm-Bereich der Tiere festgestellt, die mit einer hohen Dosis des Laxativum behandelt oder einer Langzeitbeiiandlung mit demselben unterworfen worden waren. Dies wird als überraschend betrachtet, da häufig entzündliche Veränderungen bei Tieren beobachtet werden, die Abführmittel erhalten haben.
Sei trächtigen Tieren führt die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum zu keinerlei Veränderungen in der normalen Entwicklung der Föten, deren Anzahl, Gewicht und Erscheinungsbild völlig mit den entsprechenden Daten und Befunden der Kontrolltiere übereinstimmten.
Die abführende Wirkung des Mittels zeigt sich 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an die Versuchstiere. Sie ist direkt dosisabhängig und äußert sich in einer Beschleunigung der Durchgangszeit des Darminlialts sowie einer Vermehrung und Erweichung der Stühle.
Diuresetests bei behandelten Tieren ergaben eine Verminderung der Harnausscheidung, die mit der Zunahme der enteralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenhängen kann. Es wurden keine Veränderungen der Gallenabsonderung, der Funktion der glatten Muskulatur, des arteriellen Blutdrucks, oder der Herztätigkeit festgestellt. Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls nicht durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum beeinflußt.
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Claims (17)

Dr. Madaus & Co. Köln-Merheim Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Abführmittels auf der Basis von Plantagosamen und Sennafrüchten, dadurch gekennzeichnet , daß man die gesondert vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchte trocken vermischt, die Mischung mit möglichst wenig Wasser rasch und gleichmäßig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3»5 Gew.% Wasser trocknet und das getrocknete Granulat abschließend dragiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt der angeteigten Masse 30 bis 40 Gew.%, bezogen auf die feuchte Gesamtmasse, ausmacht.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Anteigen unter stetigem Zusammenführen relativ kleiner Mengen an Mahlproduktmischung und Wasser in mehreren hintereinandergeschalteten Mischstufen in mehreren Schneckenmischern erfolgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Granulation in einer Strangpresse mit großem D-Verhältnis und einem separat steuerbaren Hackmesser am Ausgang der Presse erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulation bei etwa 50 atü und auf Teilchengrößen im Bereich von etwa 2 bis 2,5 mm erfolgt.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat etwa 0,5 Stunden in einer Wirbelschicht im Luftstrom getrocknet wird.
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7- Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Plantagosamen und Sennafrüchte gesondert auf eine Korngrößenverteilung mit etwa
99 % feiner als 500 um 85 % feiner als 400 um 50 % feiner als 200 um
vermählen werden.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die vermahlenen Plantagosamen (I) und Sennafrüchte (II) im Mischungsverhältnis von etwa 4 bis 5 : 1 (I : II) vermischt werden.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Sennosidgehalt der Sennafrüchte vor dem Vermählen durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Standardwert im Bereich von 2,0-2,5 Gew.%, vorzugsweise von 2,2 Gew.96 eingestellt wird.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vermischen der Mahlprodukte unter Zusatz von vermahlenen Plantagosamenschalen insbesondere in Mengen von etwa 3 bis 4 Gew.% der Mischung erfolgt.
11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die angeteigte Masse in der Strangpresse vor dem Extrudieren 1 bis 2 Stunden abgelagert wird.
12. Abführmittel auf der Basis von vermahlenen Plantagosamen und Sennafrüchten gekennzeichnet durch Sennafruchtteilchen, die von aufgetrocknetem Plantagosamen-Mahlproduktschleim umschlossen sind.
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13. Abführmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Plantagosamen-Mahlproduktschleim von einer Mischung von vermahlenen Plantagosamen und PlantagoSamenschalen stammt,
14. Abführmittel nach Anspruch 12 oder 13, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis des Plantagosamenanteils zum Sennafruchtanteil von etwa 4 bis 5 s 1.
15. Abführmittel nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Plantagosamen-, Plantagosamenschalen- und Sennafrucht-Mahlproduktanteile in einem Gewichts verhältnis von etwa 52 : 2,2 s 12,4 enthalten sind.
16. Abführmittel nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch folgende Bestandteile
Plantago Semen ovata 52,000 Gew.Teile Plantago Semen ovata (Schalen) 2,200 I? Sennae Fructus angustifoliae 12,400 It Talcum 12,459 Il Gummi arabicum 1,400 Il Ferrum Oxydatum. E 172 0,697 Il Farbindex (1956) 77492
77499
77491 Tragantgummi Oleum Carvi 0,750 η Oleum Salviae 0,035 π Oleum Menthae Piperitae 0,035 ti Paraffinum Subliquidum 0,070 η Paraffinum Durum 0,240 Il Saccharum 0,110 Il 17,604 Il
pro 100 Gew.Teile dragierten Granulats.
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17. Abführmittel nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch folgende Bestandteile:
Plantago Semen ovata 54,200 Gew.Teile
Sennae Fructus angustifoliae 12,400 "
Talcum 12,459 "
Gummi arabicum 1,400 "
Ferrum Oxydatum. E 172 0,697 " Farbindex (1956) 77492
77499 77491
Tragantgummi 0,750 "
Oleum Carvi 0,035 "
Oleum Salviae 0,035 "
Oleum Menthae Piperitae 0,070 "
Paraffinum Subliquidum 0,240 M
Paraffinum Durum 0,110 "
Saccharum 17,604 "
pro 100 Gew.Teile dragierten Granulats.
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