DK153774B

DK153774B - Fremgangsmaade til fremstilling af et affoeringsmiddel med forsinket frigivelse af aktivt stof paa basis af psylliumfroe og sennesfrugter

Info

Publication number: DK153774B
Application number: DK015181AA
Authority: DK
Inventors: Rolf Madaus; Klaus Goerler
Original assignee: Madaus & Co Dr
Priority date: 1980-01-16
Filing date: 1981-01-14
Publication date: 1988-09-05
Also published as: CH650403A5; FI75095C; DK153774C; IT8119154A0; PT72358B; GR73649B; AR222269A1; HK75984A; NL188452B; CS227324B2; SE8100207L; NZ196034A; DE3001357A1; NL188452C; BE887111A; GB2067402A; IT1135052B; NL8100167A; IE50621B1; CA1167769A

Description

i

DK 153774 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et afføringsmiddel med forsinket frigivelse af aktivt stof på basis af psylliumfrø og sennesfrugter.

Det er kendt at anvende psylliumfrø (Plantaginis ovatae 5 Semen) til lægemidler til regulering af tarmaktiviteten.

Disse frø har en betragtelig kvældeevne, og på grund af den fysiske udvidelse påvirkes de følsomme receptorer i tarmvæggene.

Ved den fra DE-patentskrift nr. 1.103.520 kendte fremgangsmåde finformales frøene/ hvorpå de forarbejdes til en vis-10 kos grød med vand, tørres i strengform, findeles og endelig forarbejdes til dragéer.

Virkningen af frugterne af Senna angustifolia som vegetabilsk afføringsmiddel er ligeledes kendt. Der kendes også afføringsmidler, der indeholder begge virkningsprincipper, 15 hvor den fysiske virkning af psylliumfrøene således understøttes af det farmakologisk stimulerende virkningsprincip af de i sennesfrugterne indeholdte stoffer til opnåelse af en bedre samlet virkning.

Ved anvendelse af sådanne kombinationspræparater iagttages 20 imidlertid ofte uønskede bivirkninger, der hidrører fra en for stærk irritation af slimhinden ved kraftig indvirkning af de alkali-følsomme og oxidationstilbøjelige stoffer i sennesfrugterne (sennosiderne) og skadelige virkninger af nedbrydningsprodukterne fra sennosiderne.

25 For at udelukke sådanne skadelige bivirkninger i videst muligt omfang er der nu udviklet en præparatform, ved hvilken formalingsproduktet af Fructus Sennae beskyttes mod et for tidligt angreb, og der opnås en længere varende, mildere virkning ved en forsinket frigivelse af sennosiderne.

30 Det her omhandlede afføringsmiddel på basis af formalede psylliumfrø og sennesfrugter, der er udviklet i overensstemmelse hermed, er i det væsentlige ejendommeligt ved, at 2

DK 153774B

sennesfrugtpartiklerne vidtgående er omsluttet af tørret psylliumfrø-formalingsproduktslim.

I det her omhandlede afføringsmiddel foreligger de to lægemiddelkomponenter altså ikke mekanisk isoleret ved siden af 5 hinanden, men partiklerne af de formalede sennesfrugter er omgivet af et "beskyttelseslag" af slimstofferne fra psyllium-frø-formalingsprodukterne. Ved denne omhylling beskyttes sen-nosiderne vidtgående mod uønskede ændringer, og deres frigivelseforsinkes stærkt, således at der opnås en længere va-10 rende, retarderende, mildere virkning.

Denne beskyttelsesvirkning kan desuden yderligere stabiliseres og forstærkes, når der til restitutionsformål igen sættes små andele frøskaller, der er gået tabt under formalingen af psylliumfrø, til blandingen af de to formalede kompo-15 nenter, Plantaginis Semen ovatae og Fructus Sennae angusti-foliae. I sammenligning med formalede psylliumfrø har disse skaller som formalingsprodukt en langt større kvældeevne på grund af de slimstoffer, der er til stede i dem i højere koncentration. Målinger af kvældetallet ifølge DAB 8, side 24, 20 på 30 prøver af hvert produkt giver således en gennemsnitsværdi på 57 ml pr. gram for formalede psylliumfrøskaller, medens der konstateres en gennemsnitsværdi på 15 ml pr. gram for de formalede psylliumfrø.

Svarende til denne større kvældeevne af de formalede psyl-25 liumfrøskaller forøges også tendensen til dannelse af den ønskede omhylling af de dispergerede Fructus Sennae-partik-ler ved anvendelsen af disse skaller, hvilket synes særlig fordelagtigt for den medicinske anvendelse.

Vægtforholdet mellem psylliumfrøandelen og sennesfrugt-30 andelen ligger ved det her omhandlede afføringsmiddel på 4 -5:1, idet der i£ær vælges et vægtforhold mellem psylliumfrø-, psylliumfrøskal- og sennesfrugt-for-malingsproduktandelene på ca. 52:2,2:12,4.

3

DK 153774 B

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man blander separat formalede psylliumfrø og sennesfrug-ter tørt i et vægtforhold på 4-5:1, omhyller sennesfrugt-partiklerne med slimstoffer fra psylliumfrøene ved hur-5 tigt at forarbejde blandingen til en ensartet dej med 30- .

40 vægt-% vand, beregnet på den samlede, fugtige masse, lader den fugtige dej henstå i 1-2 timer, granulerer dejblandingen og tørrer den til et restfugtindhold på maksimalt 3,5 vægt-% vand og forsyner derpå det tørrede 10 granulat med et let opløseligt overtrade.

De formalede psylliumfrø og sennesfrugter gennemarbejdes i vægtforholdet 4:1 - 5:1 med 30 - 40% vand og fortrinsvis un-10 der supplerende tilsætning af ca. 3 —ca. 4 vægt-% formalede psylliumfrøskaller, hvorved der kun forekommer en begrænset kvældning. I denne kvældede tilstand er slimstofferne i de formalede Plantago ovata-frøskaller i stand til at udsprede sig på grund af den tilstrækkelige immobilise-15 ring af vandet i kvældelagene, idet massen dog har en passende videreforarbejdelighed. Større vandmængder fører derimod til forarbejdningsproblemer, medens lyosfærerne kun er udpræget under tærskelværdien ved tilsætning af utilstrækkelige vandmængder, således at udspredningen ikke op-20 nås i ønsket omfang.

Forud for formalingen tørres psylliumfrøene og sennesfrug-terne hensigtsmæssigt ved 80°C til et fugtindhold på 3,5%, og sennosidindholdet i senneskomponenten indstilles fortrinsvis på 2,0-2,5 vægtprocent., fortrinsvis 2,2%, 25 ved blanding af forskellige partier. Under formalingen bør formalingsgodsets temperatur ikke stige til ovér 80°C.

Til opnåelse af en ensartet befugtning og kvældning føres de tørt blandede formalingsprodukter i små andele fortløbende sammen med vand og underkastes en intensiv blanding 30 i en række blandetrin. Dette gennemføres fortrinsvis i en række på hinanden følgende snekkeblandeapparater. På denne måde opnås en ensartet forarbejdning til dej og kvældning i 1 3 f få m -i nnffor

DK 153774B

. Jf'.

» 4

Til indstilling af de nødvendige indre ligevægte mellem de polymolekylære beskyttelseslag, der dannes af planteslim-lagene fra formalede Plantago ovata-frø og -frøskaller, og de dispergerede sennesfrugtpartikler, der befinder sig i 5 deres umiddelbare nærhed, er det hensigtsmæssigt ikke straks at gennemføre videreforarbejdningen af blandingen i strengpr essen,, men at gennemføre denne fortrinsvis efter 1-2 timers forløb.

Det materiale, der føres til strengpressen, ekstruderes der-10 efter ved et tryk på ca. 50 ato og hakkes til granuler med en længde på 2,1 - 2,2 mm ved hjælp af en roterende kniv ved udgangen fra pressen. Også i denne tilstand bør produktet have et fugtindhold på ca. 35%.

Den påfølgende tørring gennemføres særlig hensigtsmæssigt 15 i et hvirvéllagstørreapparat med vibratorer i løbet af 25 minutter til restfugtigheder på højst 3,5%, idet der arbejdes med en lufttemperatur på 125°C og en luftmængde på 8000 m3 pr. time. De tørre granuler sigtes til fjernelse af granuler, der er mindre end 1 mm eller større end 3 mm. Deres rumvægt 20 er 510-530 g/liter. Endelig føres dette granulat sammen med en dragéeringssuspension og forarbejdes til små sukkerover-trukne dragéer, idet der til dragéeringssuspensionen kan sættes hjælpestoffer, der er gængse inden for dragéeringsteknikken.

En særlig foretrukket udførelsesform for ovennævnte produkt 25 består af

Plantago Semen ovata 52/000 vægtdele

Plantago Semen ovata (skaller) 2,200 "

Sennae Fructus angustifoliae 12,400 " og som overtræk enten 30 Talkum 12,459 "

Gummi arabicum 1,400 "

Ferrum Oxydatum, El,72 0,697 " , DK 153774 B, 5

Farbindex . (1956) 77492 77499 77941

Gummi tragacanth 0,750 vægtdele· 5 Oleum Carvi 0,035 "

Oleum Salviae 0,035 "

Oleum Menthae Piperitae 0,070 "

Paraffinum Subliquidum 0,240 "

Paraffinum Durum 0,110 " 10 Saccharum 17,604 " eller

Talkum 12,459 "

Gummi arabicum 1,400 "

Ferrum Oxydatum, E172 0,697 " 15 Farbindex (1956) 77492 77499 77941

Oleum Carvi 0,035 "

Oleum Salviae 0,035 "

Oleum Menthae Piperitae 0,070 "

Paraffinum Subliquidum 0,240 " 20 Paraffinum Durum 0,110 "

Saccharum 18,354 " pr. 100 vægtdele dragéeret granulat.

En yderligere foretrukket udførelsesform består af

Plantago Semen ovata 54,200 vægtdele 25 Sennae Fructus angustifoliae 12,400 " Øvrige bestanddele som angivet ovenfor.

Bakterietallet overvåges konstant under den samlede fremstillingsproces .

30 Fremstillingsmetoden samt arten og mængden af bestanddelene giver det her omhandlede afføringsmiddel fordelagtige egenskaber i sammenligning med de kendte afføringsmidlet af

DK 153774 B

6 denne art. Disse fordele består i, at tarmen opnår den fyldning, der er nødvendig for en optimal naturlig tarmaktivitet, på grund af den fysiologisk passende kvældning af produktet, og uønskede bivirkninger, såsom irritation af mave-5 og tarmslimhinden, er i stor udstrækning udelukket, og en forsigtig, dæmpet frigivelse af de intakte sennosider er sikret. Disse farmakologisk og klinisk observerede, særlige fordele anskueliggøres ved hjælp af modelforsøg med senno-sidfrigørelsens kinetik: 10 Til påvisning af den beskyttende omhyllingsvirkning af de tørrede slimstoffer fra psylliumfrø(skal)-formalingsprodukter gennemføres udvaskningsforsøg i vand ved 23°C samt kunstig mave- og tarmsaft (i hvert tilfælde ved 37°C) med 12,4 g pulveriseret sennesdroge, Sennae Fructus angustifo-15 liae (I), med blandinger af 12,4 g pulveriseret sennesdroge og 54,2 g formalede psylliumfrø (II) samt med et afføringsmiddel ifølge opfindelsen med 12,4 g sennesfrugt- og 54,2 g psylliumfrø-formalingsprodukter (III).

Til dette formål omrøres ovennævnte pulvere i hvert tilfælde 20 i 300 ml udvaskevæske i henholdsvis 10 og 30 minutter, uopløseligt materiale skilles fra væsken ved centrifugering, og væsken lyofiliseres. Efter bestemmelse af indvejningsvægt bestemmes indholdet af sennosider ved den modificerede metode ifølge EuAB 2, og det sættes i relation til den sennosid-25 mængde, der er til stede i den anvendte drogemængde. I nedenstående tabel er angivet de værdier, der bestemmes ved disse forsøg.

Under- Procentvis indhold af udvaskede sennosider_ mate- Vand Kunstig mavesaft Kunstig tarmsaft 30 riale 10 min 30 min 10 min 30 min 10 min 30 min I . 85,2% 88,9% 55,6% 59,3% 74,1% 74,1% II 55,6% 59,3% 40,7% 44,4% 48,2% 59,3% III 13,0% 8,9% 6,7% 2,2% 3,2% 5,6% 7

DK 153774B

Disse værdier viser tydeligt den forsinkede frigørelse af sennosiderne fra det her omhandlede afføringsmiddel.

Denne retarderede frigørelse af sennosiderne fra det her omhandlede afføringsmiddel fører imidlertid på ingen måde 5 til en fuldstændig blokering af de aktive stoffer, der tværtimod frigøres praktisk taget fuldstændigt over længere tidsrum, hvilket nedenstående in vitro-forsøg viser:

Et afføringsmiddel fremstillet ved fremgangsmåden ifølue opfindelsen får lov til at kvælde natten over. Der sættes derpå 10 vand til det kvældede materiale, og der ekstraheres fem gange, idet vandfasen fornyes efter hver time. Efter 5 timers ekstraktion kan ca. 84% af de forventelige sennosider isoleres fra de vandige faser.

De enkelte værdier er gengivet i nedenstående tabel.

15 Bestemmelse af sennosidafgivelsen'fra kvældet afførings-__middel_

Udrøring Faststof Sennosider Opløst sennosid- (Ekstraktion)_(cj)_[gj_andel (g) 1. 20,73 0,126 46,67 2. 6,56 0,051 18,89 20 3. 2,98 0,026 9,63 4. 1,53 0,014 5,18 5. _1,15_0,009_3,33_ I alt 0,226 83,7

Ved anvendelse af kunstig mavesaft eller kunstig tarmsaft 25 fås tilnærmelsesvis samme værdier.

Disse forsøg, der er tilnærmet den gennemsnitlige opholdstid for drogerne i mave-tarm-kanalen, viser tydeligt, at sennosiderne i sennesfrugtkomponenten i det her omhandlede afføringsmiddel kan komme til at virke praktisk taget fuldstæn-30 digt - selv om virkningen er forsinket på ønsket måde.

8

DK 153774B

De ovenfor angivne og yderligere resultater, der er anført nedenfor i eksemplerne, viser, at de her omhandlede afføringsmidler som følge af en blid virkning, der er.fri for ubehagelige bivirkninger, udmærker sig ved en særlig 5 god tålelighed og derfor er særlig egnet som understøttelse af afføringen hos patienter med hæmorroider eller fissurer før eller efter kirurgisk indgreb. De kan anvendes til klinisk regulering igennem længere tidsrum ved patienter, der er sengeliggende, og de kan også indtages uden betænke-10 lighed under svangerskab.

Fremstil!ingseksempel

Frø af Plantago ovata befries for urenheder og fremmede frø, tørres ved ca. 80°C til et fugtindhold på 3,5% og formales til en kornstørrelsesfordeling, der omtrentligt sva-15 rer til nedenstående sigteanalyse: 99% finere end 500 pn 85% finere end 400 pn 50% finere end 200 pn.

Under formalingen opvarmes materialet ikke til over 80°C.

20 Separat indstilles sennesfrugter (Sennae Fructus angusti-foliae) på et sennosidindhold på 2,2%, om nødvendigt ved blanding af forskellige partier. Formalingen til den kornstørrelse, der svarer til ovenstående sigteanalyse, gennemføres i to trin med en for-formaling og en finf omaling.

25 De to formalingsprodukter blandes tørt med et tragacanth-bæremedium under tilsætning af formalede Plantago ovata--frøskaller i nedenstående mængdeforhold: 104,0 kg psylliumfrø (fomalingsprodukt) 24,8 kg sennesfrugter (formalingsprodukt) 4.4 kg psylliumfrøskaller 1.5 kg tragacanth 134,7 kg 9

DK 153774B

Denne pulverblanding overføres fra blandebehoIderen til blandeområdet i en strengpresse og blandes kontinuerligt med 30 - 40% vand. Massen får lov til at henstå i denne gennemfugtede tilstand i 1 - 2 timer for at understøtte 5 udbredelsen af planteslimlagene omkring sennesfrugtpartik-lerne.

Materialet presses dernæst ved et tryk på ca. 50 ato i en strengpresse med stort D-forhold og hakkes til granuler med en længde på 2,1 - 2,2 mm med en separat regulerbar, rote-10 rende kniv ved udgangen fra pressen. Det fugtige granulat har et ønsket fugtindhold på 35%.

Den påfølgende tørring gennemføres i et hvirvellagstørre-apparat med vibratorer til et fugtindhold på højst 3,5% i løbet af ca. 25 minutter ved en lufttemperatur på 125°C

3 15 og en luftgennemgang på 8000 m /time.

De tørre granulater forarbejdes til slut til sukkerovertruk-ne dragéer under anvendelse af en dragéeringssuspension, idet dragéeringssuspensionen foruden saccharose kan indeholde aromatiske essenser, der er gængse inden for den farmaceu-20 tiske teknologi, såsom pebermynteolie, kommenolie og salvie-olie, samt pigmenter.

Det fremstillede afføringsmiddel anvendes i dagsdoser på fra 1 til 5 g ved patienter med opstipation samt til regulering af afføringen. En særlig foretrukket udførelsesform for de 25 her omhandlede afføringsmidler har nedenstående sammensætning:

Plantaginis Semen ovatae-formalingsprodukt 52,000 kg

Plantaginis Semen ovatae-skal-formalingsprodukt 2,200 kg

Fructus. Sennae angustifoliae-formalingsprodukt 12,400 kg 30 og som overtræk:

Saccharum 17,600 kg

Oleum Carvi 0,035 kg

Oleum Salviae 0,035 kg

Oleum Menthae piperitae 0,070 kg

DK 153774 B

10 %

Talkum 12,459 kg

Gummi arabicum 1,400 kg

Tragacanth 0,750 kg

Paraffinum subliquidum 0,240 kg 5 Paraffinum durum 0,110 kg

Ferrum oxydatum 0,697 kg pr. 100 kg dragéeret granulat.

Dette produkt-har et kvældetal på ca. 7,50 (mindst 6,0) (bestemt ifølge DAB 8), en rumvægt på 0,765 - 0,905 g 10 pr. ml (bestemt ifølge DIN 53912), en granul-diameter på 1 - 3 mm og et sennosidindhold på 0,25 - 0,31%, fortrinsvis 0,27%. Denne parameter sikrer en særlig god total virkning.

En yderligere, foretrukket udførelsesform består af:

Plantaginis Semen ovatae-formalingsprodukt 54,200 kg 15 Fructus Sennae angustifoliae 12,400 kg Øvrige bestanddele som angivet ovenfor.

Parametrene for denne yderligere, foretrukne udførelsesform ligger inden for samme områder.

Til afprøvning af de farmakologiske egenskaber af det her 20 omhandlede afføringsmiddel gennemføres nedenstående undersøgelser.

Afprøvning af toksiciteten og bivirkningerne

Den akutte toksicitet afprøves på rotter og mus af begge køn under anvendelse af 40 dyr af hver art. Til disse ind-25 gives det pulveriserede afføringsmiddel med ovennævnte specielle sammensætning i frisk vand-suspenderet form peroralt. Dernæst observeres dyrene i 8 dage.

En nøjagtig bestemmelse af DL^-g viser sig at være umulig, da afføringsmidlets toksicitet er for ringe. End ikke 11

DK 153774B

hundrede gange den til mennesker anbefalede dagsdosis fører til skadelige virkninger ved dyrene. Der kan derfor udelukkende angives nedenstående minimumværdier: ! dl^q (peroralt) ved rotter: > 5 g/kg 5 ved mus: >10 g/kg.

Desuden undersøges den subakutte toksicitet ved rotter og mus ved (daglig) indgift af 0,5, 1,0 og 2,0 g/kg (peroralt) i et tidsrum på 15 dage. Der observeres ingen form for dødelighed.

10 Til afprøvning af den kroniske toksicitet indgives afføringsmidlet i en dosis på 0,5 g/kg og 1,0 g/kg til to grupper af Sprague-Dawley-rotter af begge køn med en legemsvægt på 150 g. Ved disse dyr undersøges vægtforøgelse, erythrocyttal, leucocyttal, differential-blodbilledet, 15 blodsukkeret, prothrombinværdien, transaminaser og restnitrogen før og efter behandlingen. Der konstateres ingen tydelige forandringer i sammenligning med en ubehandlet kontrolgruppe af dyr.

Efter afslutning af undersøgelserne dræbes alle dyrene, og 20 de underkastes en fuldstændig autopsi. Vægten af milt, lever, hjerte, nyrer, hjerne, binyrer, skjoldbruskkirtel, testikler og hypofyse viser ingen form for mærkbare anomalier i sammenligning med kontroldyrene. Histologisk observeres praktisk taget ingen afvigelser med hensyn til celle-25 infiltration, fedtinfiltration og adenomatoid hyperplasi af lever og nyrer, med hensyn til sinusoid dilatation af binyrerne, celleinfiltration af hjertet, adenomatoid hyperplasi af skjoldbruskkirtlen og celleinfiltration af milten og testiklerne.

30 Ved yderligere toksicitetsforsøgsrækker afprøves den subakutte toksicitet af den her omhandlede sammensætning ved 30 dages indgift på 30 på hinanden følgende dage til rotter og hunde. Den orale indgift af fem og ti gange den dosis, !

DK 153774B

12 der anbefales til human anvendelse, tåles godt af rotter og hunde af begge køn.

Til yderligere sikring bestemmes den kroniske toksicitet ved oral indgift til rotter og hunde over et tidsrum på 5 180 dage. Ved disse undersøgelser indgives en 2 1/2 og 5 gange så stor dosis som den til human anvendelse anbefalede til Sprague-Dawley-rotter og bastardhunde af begge køn, og disse doser tåles godt af dyrene. Under og efter behandlingen observeres ingen ændringer ved følgende para-10 metre: Udvikling af legemsvægten, hæmatologiske, blod-kemiske og urinologiske parametre, makroskopisk og mikroskopisk undersøgelse af hovedorganerne. Det skal især bemærkes, at der ikke er forekommet blødning eller byldedannelse i mave-tarm-kanalen.

15 Undersøgelser med kaniner med en daglig indgift på 1,0 g/kg (peroralt) igennem 6 uger til hanner og hunner viser ingen skadelige virkninger med hensyn til legemsvasgten, erythro-cyt- og leucocyttallet, differential-blodbilledet, restnitrogenet og blodsukkeret.

20 Den teratogene virkning (frankost af misdannelser) af det her omhandlede afføringsmiddel afprøves på rotter og kaniner med daglige doseringer på 1 g/kg (peroralt, som indgives i tidsrummet fra 7. til 21. dag i drægtighedsperioden ved rotter og fra 7. til 15. dag i drægtighedsperioden ved kaniner. Fostrene fjer-25 nes fra dyrene den 21. henholdsvis 27. dag og undersøges.

Der konstateres ingen specifik, teratogen virkning ved det her omhandlede afføringsmiddel, og afføringsmidlet har åbenbart ingen indflydelse på fosterets udvikling.

Afprøvning af den afførende virkning 30 Til undersøgelse af den afførende virkning indgives enkeltdoser på 2,5 henholdsvis 5 g/kg (peroralt) af det her omhandlede afføringsmiddel til henholdsvis mus og rotter. Fra 3 til 4 timer efter indgiften observeres en tydelig, dosisafhængig virkning med forøgelse og blødgøring af fasces.

13

DK 153774B

Afføringsmidlets indflydelse på tarmmotiliteten og på tarmindholdets passagetid afprøves på Sprague-Dawley-rotter af begge køn med en vægt på 240 g. Til grupper med 10 dyr i hver, der har fastet i 24 timer, indgives 22 ml/kg af en 5 vandig suspension med 10% benkul og 0,5% carboxymethyl-cellulose samt henholdsvis 2,5 og 5 g/kg af det afføringsmiddel, der skal afprøves. 40 minutter efter indgiften dræbes dyrene, og den totale længde af tyndtarmen samt den med suspension fyldte længde deraf måles. Der fås følgende re-10 sultater:

Behandling_Dosis (g/kg) Fyldt tarmlængde (cm) 56 - 4,4

Afføringsmiddel 2,5 79-6,2

Afføringsmiddel 5 86-6,8 15 Ved yderligere forsøgsrækker undersøges den afførende virkning af det her omhandlede afføringsmiddel ved indgift i forskellige doser til henholdsvis mus og rotter. Der anvendes nedenstående forsøgsfremgangsmåde:

Til undersøgelserne anvendes lige mange han- og hunmus 20 (af stammen Swiss) med en gennemsnitlig legemsvægt på 24 g og lige mange han- og hunrotter af stammen Sprague--Dawley med en gennemsnitlig legemsvægt på 230 g.

Efter 3 timers faste anbringes dyrene i et bur med rum til hvert enkelt, hvor bunden er dækket med filtrerpapir til 25 opsamling af de enkelte dyrs fækalier. De dyr, der udskiller blød afføring, fjernes fra forsøgsprogrammet. De tilbageblevne dyr anbringes i behandlingsburet. Til disse indgives oralt (ved hjælp af en oralsprøjte) henholdsvis 2,5 og 5 g/kg af afføringsmidlet.

30 Med regelmæssige tidsintervaller indtil 8 timer efter indgiften noteres antallet og arten af den fæces og de fækalie-kugler, der er udskilt af dyrene. Resultaterne er sammenstillet i nedenstående tabel (hvor indgiften af det her om- 14

DK 153774B

!

Afprøvning af afførende virkning ved rotter

An- Behandling g/kg Observationstid (timer efter indgift) tal 2 4 6 8

____HBHBHBHB

10 Kontrol - 2,4 0,1 3,8 0,1 4,5 0,1 4,5 0,1 5 10 Lax. 2,5 3,1 0,2 3,8 2,2 4,2 6,2 5,4 6,8 10 Lax. 5 3,3 4,1 3,9 6,1 4,4 7,2 4,9 9,1 H = hård fæces, B = blød fæces,

Antallet af fækaliekugler pr. rotte er angivet.

10 Afprøvning af afførende virkning ved mus

An- Behandling g/kg Observationstid (timer efter indgift) tal 2 4 6 8

_HBHBHBHB

20 Kontrol - 3,1 0,1 4,2 0,1 4,4 0,2 4,5 0,2 20 Lax. 2,5 2,4 0,2 4,2 2,1 5,1 3,3 5,3 3,8 15 20 Lax. 5 2,6 3,4 4,4 5,6 4,6 8,2 4,6 9,8

Endvidere bestemmes forholdet mellem antallet af dyr med blød fæces og det totale antal behandlede henholdsvis rotter og mus:

An- Behandling af Timer efter indgift tal rotterne_g/kg_2_4_6_8 20 10 Kontrol - 0/10 0/10 2/10 2/10 10 Lax. 2,5 3/10 5/10 5/10 6/10 10 Lax. 5 3/10 7/10 10/10 10/10

Ved disse dyr når man åbenbart den øvre grænse med hensyn til virkning ved en dosering på over 2,5 g/kg.

15

DK 153774B

An- Behandling af Timer efter indgift tal musene_g/kg 2_4_6_8 20 Kontrol - 0/20 1/20 4/20 4/20 20 Lax. 2,5 4/20 8/20 10/20 17/20 20 Lax. 5 8/20 17/20 20/20 20/20 5 Resultaterne viser den tydelige, afførende virkning af det her omhandlede afføringsmiddel, der ytrer sig i en stigning i afføringen og en betragtelig forøgelse af antallet af bløde fækaliekugler i sammenligning med de hårde fækalie-kugler.

10 Ved afprøvning af den cholerethiske virkning (fremme af leverens galdeproduktion) af det her omhandlede afføringsmiddel konstateres endelig praktisk taget ingen betydninqsfuld virkning, hvoraf det sluttes, at det her omhandlede produkt ikke har nogen cholerethisk virkning.

Den daglige næringsoptagelse undersøges ligeledes. Her kon-15 stateres praktisk taget ingen ændring.

Ved et diureseforsøg iagttages en formindskelse i nyre-sekretionen, der synes at hænge sammen med forøgelsen af den enterale væskeudskillelse.

Indgivet i doser på 1,0 og 2,0 g/kg til hanrotter med en 20 legemsvægt på 280 g giver produktet ingen mærkbare ændringer i arterie-blodtrykket og hjerteaktiviteten. Der konstateres heller ingen betændelsesagtige ændringer i mave-tarm--området.

Sammenfattende kan det ved hjælp af undersøgelsesresulta-25 terne konstateres, at den her omhandlede sammensætning har en overordentlig lav toksicitet, der er så ringe, at en in vivo-måling af DL^g-værdien mislykkes, fordi selv en hundrede gange så stor dosis som den til human anvendelse anbefalede stadig tåles godt af forsøgsdyrene.

DK 153774 E

16

Toksiske virkninger eller intolerans iagttages ikke, men udelukkende den ønskede afførende virkning, dvs. den farmakologiske hovedegenskab. Endvidere konstateres ingen betændelsesagtige ændringer i mave-tarm-området 5 hos de dyr, der er behandlet med en høj dosis af afføringsmidlet eller har været udsat for en langtidsbehandling med samme. Dette betragtes som overraskende, fordi der hyppigt iagttages betændelsesagtige ændringer hos dyr, der har fået afføringsmidler.

10 Ved drægtige dyr fører indgiften af det her omhandlede afføringsmiddel ikke til nogen form for ændringer i den normale udvikling af fostrene, hvis antal, vægt og udseende fuldstændig stemmer overens med de tilsvarende data og undersøgelsesresultater for forsøgsdyrene.

15 Den afførende virkning af midlet viser sig 3-4 timer efter indgiften til forsøgsdyrene. Den er direkte dosisafhængig og ytrer sig i en fremskyndelse af tarmindholdets passagetid samt en forøgelse og blødgørelse af affør.ingen.

Diureseforsøg med behandlede dyr giver en formindskelse af 20 urinudskillelsen, der kan hænge sammen med stigninger i den enterale væskeudskillelse. Der konstateres ingen ændringer i galdesekretionen, den glatte muskulaturs funktion, arterie-blodtrykket eller hjerteaktiviteten. Den daglige næringsoptagelse påvirkes heller ikke af indgiften af det 25 her omhandlede afføringsmiddel.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et afføringsmiddel med forsinket frigivelse af aktivt stof på basis af psylliumfrø og sennesfrugter, ken detegnet 5 ved, at man blander separat formalede psylliumfrø og : sennesfrugter tørt i et vægtforhold på 4-5:1, omhyller sennesfrugt-partiklerne med slimstoffer fra psyllium-frøene ved hurtigt at forarbejde blandingen til en ensartet dej med 30-40 vægt-% vand, beregnet på den samlede, 10 fugtige masse, lader den fugtige dej henstå i 1-2 timer, granulerer dejblandingen og tørrer den til et restfugtind-hold på maksimalt 3,5 vægt-% vand og forsyner derpå det tørrede granulat med et let opløseligt overtræk.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1/ kendeteg- 15 net ved, at forarbejdningen til dej gennemføres i flere på hinanden følgende blandetrin i' flere snekkeblandeapparater under stadig sammenføring af relativt små mængder formalingsproduktblanding og vand.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2,kendetegnet 20 ved, at granuleringen gennemføres i en strengpresse, οσ at en separat regulerbar hakkekniv er anbragt ved udgangen fra pressen.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at granuleringen gennemføres ved ca. 50 ato og til en 2~5 partikel størrelse i området fra ca. 2 til ca. 2,5 mm.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 - 4, kendetegnet ved, at granulatet tørres i hvirvellag i en luftstrøm i ca. 0,5 time. DK 153774B

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at psylliumfrøene og sennesfrugterne formales separat til en kornstørrelsesfordering med ca. 99% finere end 500 μιη 5 85% finere end 400 ym 50% finere end 200 ym.

7. Fremgangsmåde, ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at sennosidindholdet i sennesfrugterne forud for formalingen indstilles på en standardværdi i området fra 10 2,0 til 2,5 vægt-% ved blanding af forskellige partier.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at blandingen af formalingsprodukterne gennemføres under tilsætning af formalede psylliumfrøskaller, især i mængder på fra ca. 3 til ca. 4 vægt-% af blandingen.