CH643140A5 - Vorrichtung zur kontrollierten und kontinuierlichen abgabe von chemikalien waehrend einer laengeren zeitspanne. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Vorrichtungen, die gegenüber Chemikalien einschliesslich Wirkstoffen durchlässig sind und dazu geeignet sind, einen Wirkstoff oder andere Chemikalien mit kontrollierter Geschwindigkeit aus einem den Wirkstoff bzw. die Chemikalie enthaltenden Vorratsbehälter an eine eine wässrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung, insbesondere an die Körperumgebung eines Tieres einschliesslich eines Menschen abzugeben. Die Erfindung betrifft also Vorrichtungen, die aus einer Wand oder aus Wänden bestehen, die wenigstens teilweise aus einem porösen Material einschliesslich einem porösen Textilmate-rial bestehen, und dessen Poren ein Hydrogel enthalten und bei denen das poröse Material in Kontakt mit einem Wirkstoff oder einem den Wirkstoff enthaltenden Vorratsbehälter besteht. In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung sogenannte Arzneikugeln oder Pillen (Bolus), welche Systeme für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen bei Wiederkäuern enthalten und welche in dem Netzmagen der Tiere zurückgehalten werden.

Wirkstoffabgabesysteme und -Vorrichtungen für eine kontrollierte Freigabe von Wirkstoffen, d.h. eine kontrollierte Freigabe und eine aufrechterhaltende und längere Freigabe,

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sind auf dem Fachgebiet an sich bekannt. Eine Vielzahl von Methoden wurden in der Literatur beschrieben, einschliesslich der physiologischen Veränderung der Absorption oder Exkretion, der Modifizierung des Lösungsmittels, der chemischen Modifizierung des Wirkstoffes, der Adsorption des Wirkstoffes auf einem unlöslichen Träger, der Verwendung von Suspension und der Implantation von Pellets, siehe Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959), 54T-66T. Andere Methoden umfassen das Vermischen des Wirkstoffes mit einem Träger, der allmählich durch die Umgebung zum Zerfall gebracht wird, z.B. durch Körperflüssigkeiten, was die Freisetzung des Wirkstoffes bewirkt. Wachse, Öle, Fette und lösliche Polymerisate dienten bereits als Träger.

Weiterhin ist es auf dem Fachgebiet bekannt, den Wirkstoff innerhalb eines festen Matrixmaterials zu dispergieren, wodurch der Wirkstoff durch Diffusion freigesetzt wird, oder den Wirkstoff innerhalb einer Kapsel mit einer Wand oder Wänden aus polymeren Stoffen, durch welche der Wirkstoff durch Diffusion durchtreten kann, einzuschliessen, siehe US-Patentschrift 3 279 996.

In der US-Patentschrift 3 975 350 sind Hydrogelträgersy-steme, welche aus Polyurethanpolymerisaten bestehen, zur Verwendung bei medizinischen Anwendungen, Pestizidan-wendungen, Insektizidanwendungen, und bei Anwendungen als Algenbekämpfungsmittel usw. beschrieben.

In der US-Patentschrift 1 693 890 ist die Herstellung von porösen Membranen aus Celluloseacetat in Form von Gallerten zur Verwendung bei der Dialyse beschrieben. Die Methode umfasst die Ausfällung des Celluloseacetats aus einer Lösung hiervon in Essigsäure durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels wie Wasser. Gegebenenfalls können die Membrane auf einem Träger ausgebildet werden. Auf diese Weise hergestellte Membranen sind mit Wasser imprägniert, jedoch können sie durch Waschen mit Alkohol, Aceton oder irgendeiner anderen mit Wasser mischbaren Flüssigkeit von Wasser befreit werden.

Verbundmaterialien aus celluloseartigem Polymerisat-Flüssigkeit (PLC-Materialien) in Filmform, Folienform, Faserform oder Mikrokugelform einschliesslich Cellulose-estern wie Cellulosetriacetat oder Cellulosenitrat oder molekulare Mischungen hiervon sind als Träger für die kontrollierte Freisetzung von verschiedenen Substanzen in der US-Patentschrift 3 985 298 beschrieben. Die freizusetzende Substanz wird in das und innerhalb des celluloseartigen PLC-Materials als Teil der flüssigen Phase oder als Gesamtmenge der flüssigen Phase (Alkohol oder Wasser oder Mischungen hiervon) imprägniert, die innerhalb der Mikroporen des celluloseartigen PLC-Materials enthalten ist.

In der US-Patentschrift 3 846 404 sind semipermeable Membranen aus gelierten Cellulosetriacetat beschrieben, welche als Träger für andere Materialien wie Flüssigkeiten mit medizinischen Eigenschaften geeignet sind. Die Imprägnierung von in fertigem Zustand glatten Vliespolyäthylenmaterialien und gewirkten Baumwollmaterialien mit geliertem Cellulosetriacetat zur Bereitstellung von auf einem Träger befindlichen Cellulosetriacetat-Hydrogelmaterialien ist beschrieben. Die Verwendung von mit Medikamenten imprägnierten Produkten aus geliertem Cellulosetriacetat als bei Tieren implantierbare Mittel mit geringer Freigabe ist beschrieben, beispielsweise das Giessen des gelierten Cellulo-setriacetats auf ein als Folie oder Bahn vorliegendes,

gewebtes oder gewirktes Trägermaterial oder ein Vliesträgermaterial.

In einer oder mehreren der im folgenden genannten US-Patentschriften sind Abgabevorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen beschrieben, welche einen aus einem Wirkstoff und einem festen oder flüssigen Wirkstoffträger gebildeten Vorrat und in Kontakt mit dem oder rings um den Vorrat eine Wand, die aus einer grossen Vielzahl von verschiedenen Materialien einschliesslich eines mikroporösen Materials, dessen Mikroporen ein diffundierendes Medium, z.B. eine aus einer Lösung, einer kolloidalen s Lösung, einer Suspension oder einem Sol bestehende, flüssige Phase enthalten und gegenüber dem Durchtritt des Wirkstoffs durch Diffusion durchlässig sind, umfassen: US-Patentschriften 3 993 072,3 993 073,3 896 819,3 948 254, 3 948 262,3 828 777,3 797 494,4 060 084 und 3 995 634. io In der US-Patentschrift 3 993 073 sind ausserdem hydrophile Hydrogele von Estern von Acrylsäure und Methacryl-säure und vernetzter Polyvinylalkohol als geeignete, wandbildende Materialien beschrieben. Ein wesentliches Merkmal der Vorrichtungen gemäss diesen Patentschriften ist die Verls wendung einer Wand, welche wenigstens teilweise aus einem mikroporösen Material besteht, dessen Poren ein die Wirkstofffreisetzungsrate kontrollierendes, gegenüber dem Durchtritt des Wirkstoffes permeables Medium enthalten, sowie eines Vorrates, welcher Wirkstoff plus einen Träger 20 umfasst, wobei dieser gegenüber dem Durchtritt des Wirkstoffes jedoch mit höherer Rate durchlässig ist als der Durchlässigkeit bzw. Permeabilität des in den Poren der mikroporösen Wand unterbrachten, die Rate kontrollierenden Mediums ist. Für die Applikation von therapeutischen Sub-2s stanzen oder Nährstoffen bei Wiederkäuern geeignete Vorrichtungen, welche eine Umhüllung der Substanz in einem permeablen, wasserunlöslichen Material, das Kapillarporen oder durch diese hindurchreichende Verbindungsporen umfasst, und in Papier oder Textilmaterialien, welche teil-30 weise mit Wasser unlöslichen Polymerisaten, z.B. Cellulose-cetat, imprägniert sind, sind in der britischen Patentschrift 1 318 259 beschrieben.

In der US-Patentschrift 3 594 469 sind Pellets bzw. Tabletten beschrieben, welche Magnesium und Eisen für die 35 Applikation bei Wiederkäuern enthalten, um die Wiederkäuer mit diesen Metallen während einer längeren Zeitspanne zu versorgen. Gemäss einer Ausführungsform besteht das Pellet bzw. die Tablette aus einem mit Schrot und irgend-, einer biologisch aktiven Substanz gefüllten Rohr aus Magne-40 siumlegierung, das an beiden Enden durch poröse Scheiben verschlossen ist.

In der US-Patentschrift 3 938 515 sind einige Vorrichtungen beschrieben, welche für die kontinuierliche Applikation eines Wirkstoffes während einer verlängerten Zeit-4s spanne ausgelegt sind und welche einen den Wirkstoff und einen festen oder flüssigen, gegenüber dem Wirkstoff permeablen Träger enthaltenden Vorrat sowie eine den Vorrat umgebende Wand aus polymerem Material umfassen, wobei die Wand gegenüber dem Wirkstoff permeabel ist, jedoch mit so einer geringeren Rate als derjenigen des Trägers.

In der US-Patentschrift 3 946 734 ist eine Diffusionszelle beschrieben, welche hauptsächlich zur Verwendung als Implantat ausgelegt ist und im wesentlichen aus einer Kapillare besteht, deren eines Ende mit einem undurchlässigen ss Material verschlossen ist, wobei der Rest des Röhrchens und das andere Ende hiervon mit einem porösen, neutralen Hydrogel abgedichtet sind. Die biologisch aktive Substanz wird in der Kapillare gegen das undurchlässige Material gegengelegt und die Kapillare wird dann mit dem Hydrogel 60 (Agarose, Polyacrylamid), durch welche das biologisch aktive Medikament diffundieren wird, gefüllt.

Zahlreiche der Vorrichtungen für eine kontrollierte Freigabe gemäss Stand der Technik sind als Vorrichtungen für eine Freisetzung nullter Ordnung beschrieben. Jedoch sind 65 solche Vorrichtungen in der Lage, Raten bzw. Geschwindigkeiten der Freisetzung von nullter Ordnung für relativ kurze Bruchteile ihrer vorgesehenen Lebensdauer aufrechtzuhalten, sie sind jedoch nicht praktisch für eine längere Benut

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zung, beispielsweise bei Wiederkäuern. Die erfindungsge-mässen Vorrichtungen ermöglichen es dagegen, kontrollierte bzw. gesteuerte, vorhersagbare Raten der Freisetzung nullter Ordnung für einen vorgegebenen Wirkstoff für ausgedehnte Zeitspannen zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus sind die Vorrichtungen gemäss des Standes der Technik, einschliesslich der Vorrichtungen, welche einen von einer geformten Wand umgebenen, den Wirkstoff enthaltenden Vorrat umfassen, wobei die Wand wenigstens teilweise aus einem mikroporösen Material geformt ist, dessen Poren ein die Wirkstofffreisetzungsrate kontrollierendes Medium (Medium mit Diffusionsvermögen) aufweisen, das für einen Durchtritt des Wirkstoffes permeabel ist, einem mechanischen Verstopfen oder einer mechanischen Beschädigung bei der Anwendung in bestimmten Umgebungen wie dem Netzmagensack von Wiederkäuern ausgesetzt. Durch das Verstopfen wird die Freisetzung des Wirkstoffes vermindert oder sogar gestoppt, wodurch die Vorrichtung für den beabsichtigten Zweck ausser Betrieb gesetzt wird. Die erfin-dungsgemässen Vorrichtungen, in welchen Poren des porösen Materials in Kontakt mit dem den Wirkstoff enthaltenden Vorrat ein Hydrogel enthalten, sind im wesentlichen frei von diesem Problem und sie sind in der Lage, kontrollierte bzw. gesteuerte und vorhersagbare Freisetzungsraten des Wirkstoffes zu einer eine wässrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung für ausgedehnte Zeitspannen zu liefern.

Bei der Verwendung für die kontrollierte Freisetzung von stark in Wasser löslichen Wirkstoffen wird es bei Vorrichtungen gemäss des Standes der Technik - von dem Typ, wie er in den US-Patentschriften 3 993 073,3 993 072,3 967 618, 3 948 262,3 948 254 und 3 896 819 beschrieben ist - vorgezogen, dass die Wand und/oder der Vorrat aus einem Material gebildet werden, das im wesentlichen gegenüber Wasser undurchlässig ist, um eine Verdünnung des Wirkstoffes in dem Vorrat durch Absorption von Körperflüssigkeiten in der Vorrichtung sowie eine Verminderung der Wirkstofffreisetzungsrate zu vermeiden. Solche Vorrichtungen sind daher nicht für die Abgabe von wasserlöslichen Wirkstoffen, insbesondere bei relativ hohen Raten geeignet. Weiterhin erfordern die meisten der in diesen Patentschriften beschriebenen Vorrichtungen, dass die Permeabilität des die Wirkstofffreisetzungsrate kontrollierenden Mediums gegenüber dem Wirkstoff in den Poren der porösen, den Vorrat umgebenden Wand geringer ist als die Durchlässigkeit des flüssigen Trägers für den Wirkstoff in dem Vorrat bzw. Vorratsbehälter. Auf diese Weise ist der Durchgang des Wirkstoffes durch die Wand die geschwindigkeitskontrollierende Stufe. Bei den erfindungsgemässen Vorrichtungen gibt es keine solchen Einschränkungen. Tatsächlich liegt ein signifikanter Unterschied der hier beschriebenen Vorrichtungen gegenüber den Vorrichtungen des Standes der Technik in der Anwesenheit des für Wasser stark durchlässigen Hydrogels in den Poren des porösen Materials, das in Kontakt mit dem Vorrat steht. Solche Vorrichtungen sind von der Diffusion von Wasser aus einer wässrigen - flüssigen Umgebung, in welche die Vorrichtung eingebracht wird, durch die flüssigkeitsgefüllten Poren oder Kanäle in dem Hydrogel und in den Vorrat sowie die nach aussen gerichtete Diffusion des Wirkstoffes aus dem Vorrat in die Umgebung abhängig. Unerwarteterweise nimmt die Konzentration an aufgelöstem Wirkstoff in dem Vorrat bzw. Vorratsbehälter nicht ab, woraus eine im wesentlichen konstante Freisetzungsrate für eine verlängerte Zeitspanne resultiert. Jedoch variiert die Menge an in dem Vorrat bzw. Vorratsbehälter aufgelöstem Wirkstoff kontinuierlich während der Lebensdauer der erfindungsgemässen Vorrichtungen.

Die Verwendung eines geringen Gehaltes des Antidarm-wurmmittels Moranteltartrat im Trinkwasser von Kälbern,

wobei die Kälber fortwährenden Zugang zu dem mit dem Mittel versetzten Wasser besitzen, als Mittel für die Endopa-rasitkontrolle wurde von Downing et al., Irish Vet. J., 221 (November 1974) und in der britischen Patentschrift 1 530 161 beschrieben. Es wurde gefunden, dass die fortwährende tägliche Versorgung mit dem Antidarmwurmmedika-ment bei Kälbern vom Beginn des Aprils bis zur Mitte des Julis die Abgabe von Wurmeiern durch die Kälber unterdrückt und die Entwicklung einer starken Larveninfektion der Pflanzen verhindert oder zumindest auf ein Minimum herabsetzt.

Weiterhin wurde von Jones et al., Brit. Vet. J., 134(1978), 166 gefunden, dass die tägliche Applikation von Moranteltartrat in geringer Menge mit dem Futter bei Kälbern vom Austrieb bis zur Mitte des Juli die parasitische Gastroenteritis und Lungenwürmerinfektionen erfolgreich kontrollieren durch eine Verminderung der Kontamination der den grasenden Kälbern zugänglichen Weide.

Die vorliegende Erfindung betrifft also eine verbesserte Vorrichtung zur kontrollierten und fortwährenden Zuführung einer Chemikalie zu einer eine wässrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung während einer verlängerten Zeitspanne, wobei die Vorrichtung einen eine Chemikalie enthaltenden Vorrat sowie eine wenigstens teilweise aus einem porösen Material gebildete, geformte Wand umfasst, wobei die poröse Wand in Kontakt mit wengistens einem Teil des Vorrates steht und in der Umgebung unlöslich ist und ihre Unversehrtheit während der verlängerten Zeitspanne beibehält, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Poren (14) des porösen Materials (11) mit einem Hydrogelmedium getränkt sind, das gegenüber dem Durchtritt der Chemikalie (15) und der wässrigen Flüssigkeit durchlässig ist, sc dass die Vorrichtung (10), wenn sie in der Umgebung angeordnet wird, kontinuierlich die Chemikalie aus dem Vorrat (12) zu der Umgebung in einer physiologisch wirksamen, kontrollierten Rate durch das Medium freigibt, wobei die aufgelöste, auf diese Weise freigesetzte Chemikalie durch das kontinuierliche Auflösen von Chemikalie in dem Vorrat ersetzt wird und wobei die Menge an aufgelöster Chemikalie in dem Vorrat sich kontinuierlich während der verlängerten Zeitspanne verändert, so dass die Rate bzw. Geschwindigkeit der Chemikalienfreisetzung zu der Umgebung während eines wesentlichen Teiles der verlängerten Zeitspanne praktisch konstant bleibt.

Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Vorrichtung. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Chemikalie in einen Vorrat eingeschlossen wird, der von einer wenigstens teilweise aus einem porösen Material gebildeten Wand umgeben wird, wobei das poröse Material in Kontakt mit wenigstens einem Teil des Vorrates steht und unlöslich in der Umgebung ist und seine Unversehrtheit während der verlängerten Zeitspanne beibehält, dass die Poren (14) des porösen Materials (11) mit einem gegenüber dem Durchtritt der Chemikalie (15) und der wässrigen Flüssigkeit permeablen Hydrogelmedium imprägniert werden, so dass die Vorrichtung (10), wenn sie in der Umgebung angeordnet wird, fortwährend die Chemikalie aus dem Vorrat (12) zu der Umgebung in einer physiologisch wirksamen, kontrollierten Rate bzw. Geschwindigkeit durch das Medium freisetzt und die so freigesetzte, aufgelöste Chemikalie durch das kontinuierliche Auflösen der Chemikalie in dem Vorrat ersetzt wird, wobei die Menge an aufgelöster Chemikalie in dem Vorrat sich fortwährend während der verlängerten Zeitspanne verändert, so dass die Rate der Chemikalienfreisetzung zu der Umgebung während eines wesentlichen Abschnittes der verlängerten Zeitspanne im wesentlichen konstant bleibt.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung eignet sich insbesondere dazu, Chemikalien wie Wirkstoffe an die Umgebung s

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eines Tierkörpers einschliesslich eines Menschenkörpers abzugeben.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung kann in Form von Arzneikugeln bzw. grossen Pillen (Bolus), welche solche Systeme für eine kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen bei Wiederkäuern enthalten und welche in dem Netzmagentrakt der Tiere zurückgehalten werden, vorliegen.

Die verbesserten für Chemikalien einschliesslich Wirkstoffen (wobei diese Ausdrücke im folgenden austauschbar benutzt werden) durchlässige Systeme und Vorrichtungen gemäss der Erfindung sind für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen und anderen Chemikalien in eine wässrige Flüssigkeit enthaltende Umgebungen wertvoll, und besonders wertvoll sind sie für die orale Dosierung bei Tieren einschliesslich Menschen, und sie können für eine Vielzahl von Wirkstoffen verwendet werden. Zusätzlich sind die Vorrichtungen besonders geeignet, um hochwasserlösliche Substanzen mit hohen Raten bzw. Geschwindigkeiten anzuliefern, was mit Vorrichtungen gemäss Stand der Technik nicht einfach erreichbar ist. Die erfindungsgemässen Systeme und Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung von Chemikalien während einer längeren Zeitspanne können einfach hergestellt werden, und sie sind zuverlässig und einfach anzuwenden. Darüber hinaus behalten die hier beschriebenen Vorrichtungen ihre physikalische und chemische Unversehrtheit bei, verstopfen nicht in der Umgebung bei der Anwendung und sind besonders wertvoll für die orale Verwendung in einer Bolusform bei wiederkäuenden Tieren. Sie liefern zum ersten Mal eine praktische Vorrichtung für die kontrollierte und fortwährende Freisetzung von Chemikalien einschliesslich Wirkstoffen an eine eine wässrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung und befriedigen daher einen seit langem vorliegenden Bedarf, insbesondere bei der Tierhaltung.

Die erfindungsgemässen Freisetzungssysteme und -Vorrichtungen mit kontrollierter Rate umfassen eine Barriere oder eine Wand in Kontakt mit zumindest einem Teil eines eine Chemikalie enthaltenden Vorrats, worin die Wand teilweise oder vollständig aus einem porösen Material, z.B.

einem porösen Textilmaterial, besteht, dessen Poren ein Hydrogel enthalten, das gegenüber dem Durchtritt von Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Poren innerhalb des Hydrogels selbst und von Chemikalie aus dem Vorrat durch Diffusion durchlässig ist. Wenn die erfindungsgemässen Vorrichtungen angewandt werden, enthält das Hydrogel Flüssigkeit aus der Umgebung, wobei diese Flüssigkeit in den Bereichen oder Kanälen (Poren) innerhalb des Hydrogels selbst enthalten ist und diese als Diffusionspfade oder -wege von Flüssigkeit aus der Umgebung und für den Transport des Wirkstoffes dienen.

Die erfindungsgemässen Systeme und Vorrichtungen können eine grosse Vielzahl von Formen und Grössen annehmen, was von dem für sie beabsichtigten Anwendungszweck abhängig ist. Beispielsweise können sie für die orale Anwendung beim Menschen oder Tieren eine kapseiförmige Gestalt besitzen, oder eine zylindrische Gestalt als Implantat zur Verwendung als Bolus bzw. Arzneikugel bei Wiederkäuern.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung enthält ein teilweise poröses Material, dessen Poren ein Hydrogel, insbesondere ein geliertes Cellulosetriacetat, enthalten, das gegenüber dem Durchtritt von Flüssigkeit aus der Umgebung und von Wirkstoff durch Diffusion durch Poren innerhalb des Hydrogels durchlässig bzw. permeabel ist, wobei dieses poröse Material in Kontakt mit zumindest einem Teil eines eine Chemikalie einschliesslich eines Wirkstoffes enthaltenden Vorrates steht, der die Chemikalie und - falls gewünscht - einen geeigneten, wasserlöslichen, flüssigen Träger und weiterhin - falls gewünscht - ein Detergens bzw. Tensid enthält, wobei die

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Vorrichtung in Form einer Arzneikugel bzw. eines Bolus zur Verwendung für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoff bei wiederkäuenden Tieren und insbesondere Rindvieh und Schafen für eine verlängerte Zeitspanne hergestellt ist. Eine besondere Verwendung solcher Arzneikugeln erfolgt für die parasitologische Kontrolle und insbesondere die Darmwurmkontrolle, als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für gastroenterale Infektionen und Lungenwürmerin-fektionen bei Rindvieh und Schafen und gegen eine Darmwurmverunreinigung von Weideland. Der hier verwendete Ausdruck «Bolus» bzw. «Arzneikugel» umfasst Vorrichtungen, welche im allgemeinen zylindrisch, kugelförmig, sphäroidal, elliptisch sind oder eine andere Form besitzen und frei von scharfen Kanten und hervorstehenden Teilen sind.

Die Vorrichtungen des Standes der Technik erfordern die Berücksichtigung von verschiedenen Faktoren für jede Anwendung und einen Kompromiss hierzwischen, insbesondere hinsichtlich des in dem Vorrat verwendeten Trägers, der Löslichkeit und/oder Permeabilität des Trägers zu dem in dem Vorrat enthaltenen Wirkstoff, der Art der mikroporösen, den Vorrat umgebenden Wand, des in den Poren der mikroporösen Wand enthaltenden, eine Diffusion zulassenden Mediums, der relativen Permeabilitätsraten des die Diffusion zulassenden Mediums und des Trägers zu dem Wirkstoff, den relativen Löslichkeiten des Wirkstoffs in dem die Diffusion zulassenden Medium und dem Träger sowie die Notwendigkeit zur Aufrechterhaltung einer im wesentlichen konstanten Menge an aufgelöstem Wirkstoff in dem Vorrat.

Demgegenüber sind die erfindungsgemässen Vorrichtungen hinsichtlich ihrer Anordnung und ihres Betriebes weit einfacher. Für eine vorgegebene Vorrichtung kann die Freisetzungsrate der Chemikalie in weiten Grenzen durch das einfache Hilfsmittel der Veränderung der Fläche oder der Dicke des porösen Materials einschliesslich eines porösen Textilmaterials, dessen Poren mit dem Hydrogel gefüllt sind und das in Kontakt mit dem Vorrat steht, variiert werden. Daher erlaubt eine Manipulation von nur zwei Parametern die Steuerung der Menge an freigesetzter Chemikalie.

Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert, worin die Fig. 1 bis 5 verschiedene beispielhafte Vorrichtungen gemäss der Erfindung zeigen. Die Tatsache, dass nur wenige Beispiele so gezeigt sind, stellt keine Beschränkung der Erfindung dar, sondern es sind zahlreiche Abänderungen und Äquivalente hiervon möglich.

In der Fig. 1 ist eine perspektivische Querschnittsansicht einer erfindungsgemäsen Vorrichtung dargestellt, wobei die Abgabevorrichtung 10 aus einer zylindrischen Wand 11 in Kontakt mit einem die Chemikalie enthaltenden Vorrat 12 steht. Die Wand 11 ist aus einem porösen Material gebildet, dessen Poren 14 ein (nicht gezeigtes) Hydrogel enthalten, durch welches Flüssigkeit aus einer eine wässrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung in den Vorrat 12 diffundiert und eine Chemikalie aus dem Vorrat in die Umgebung durch Kanäle der Poren innerhalb des Hydrogels selbst diffundiert. Der Vorrat 12 besteht aus einer Chemikalie 15 und gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung aus einem Wirkstoff und einem wasserlöslichen Träger 16. Die Enden 17 sind nicht permeable Kappen oder Verschlüsse.

Die Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemässen Vorrichtung in Form einer Abgabevorrichtung des in Fig. 1 gezeigten Typs, bei welcher jedoch eine perforierte Hülse 18, z.B. aus rostfreiem Stahl, Eisen oder Kunststoff, als Mittel zur Steuerung der Oberfläche der mit Hydrogel imprägnierten, porösen Wand eingesetzt ist, wobei diese, falls sie aus Metall besteht, noch das Gewicht der Vorrichtung erhöht.

Die Fig. 3 stellt eine vergrösserte Ansicht einer porösen

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Wand 11 einer Vorrichtung 10 gemäss der Erfindung, deren Poren 14 ein Hydrogel 19 enthalten, in Kontakt mit einem eine Chemikalie enthaltenden Vorrat 12, der aus einer Chemikalie 15 und einem wasserlöslichen, flüssigen Träger 16 besteht, dar.

Die Fig. 4 zeigt eine in Form einer Kapsel geformte Abgabevorrichtung, die nur einen Verschluss 17 aufweist.

Die Fig. 5 zeigt eine weitere erfindungsgemässe Vorrichtung 10, worin das poröse Material, dessen Poren 14 ein (nicht gezeigtes) Hydrogel enthalten, die Endwände der Vorrichtung 10 bilden. Die zylindrische Wand 18 besteht aus einem nicht-durchlässigen, nicht-porösen Material, in diesem Fall aus rostfreiem Stahl, der in Kombination mit den mit Hydrogel imprägnierten End wänden 14 einen Vorrat 12 ein-schliesst, welcher eine Chemikalie 15 und einen Träger bzw. ein Verdünnungsmittel 16 umfasst.

Wie zuvor dargestellt, besitzen die verbesserten Abgabevorrichtungen oder -systeme gemäss der Erfindung einen eine Chemikalie, vorzugsweise einen Wirkstoff, enthaltenden Vorrat, welcher eine Chemikalie und in einer bevorzugten Ausführungsform Chemikalie und einen wasserlöslichen, flüssigen Träger bzw. ein solches Verdünnungsmittel umfasst. Der wasserlösliche, flüssige Träger bzw. dieses Verdünnungsmittel besitzt mehrere wesentliche Funktionen, beispielsweise die Entfernung von Luft aus dem Vorrat, so dass eine grössere «Beladung» bei der Herstellung der Vorrichtungen und eine Förderung eines Vermischens durch Konvektion innerhalb des Vorrates (welches eine konstante Rate der Chemikalienfreisetzung sicherstellt) möglich wird. Weiterhin spielt ein solcher wasserlöslicher, flüssiger Träger noch eine weitere Rolle, da er Chemikalien auflöst, so dass keine offensichtliche Volumenveränderung auftritt, wenn die Chemikalie vom festen oder kristallinen Zustand in den Lösungszustand übergeht.

Typische, wasserlösliche, flüssige Träger bzw. Verdünnungsmittel umfassen Mono-ole und Polyole und Äther hiervon, z.B. Äthanol, Äthylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin, Polyäthylenglykole, Sorbit, Di- und Triäthylenglykol, Di-und Tripropylenglykol, 1,2-Dimethoxyäthan, Mono-Ci-4-alkyläther von Äthylen- und Propylenglykolen, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Die Träger bzw. Verdünnungsmittel müssen selbstverständlich mit dem Hydrogel verträglich sein.

Selbstverständlich sollte der wasserlösliche, flüssige Träger eine physiologisch annehmbare Substanz sein, wenn die hier beschriebenen Vorrichtungen für Tiere einschliesslich Menschen oder in im Zusammenhang mit Tieren verwendeten, wässrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebungen eingesetzt werden, z.B. in Aquarien, Fischteichen, bei Wasserversorgungen für Tiere oder in Wasserkultursystemen.

Die verwendete Menge an wasserlöslichem, flüssigem Träger pro Einheitsgewicht an Wirkstoff hängt von den Merkmalen des Wirkstoffes ab. Im allgemeinen wird ausreichend Träger eingesetzt, um die Bildung einer Kombination von Wirkstoff-Träger zu einer kompakten Masse zu ermöglichen, wobei die Bestimmung der Mengen durch einfachen Versuch erfolgen kann.

Detergentien bzw. Tenside zu zu 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Vorrates (Chemikalie einschliesslich Wirkstoff plus dem gegebenenfalls verwendeten Trägerund Detergens bzw. Tensid), können in dem Vorrat eingesetzt werden, um eine mögliche Verstopfung der Vorrichtungen beim Gebrauch auf ein Minimum herabzusetzen. Repräsentative Detergentien bzw. Tenside können anorganische oder organische Stoffe sein, und sie umfassen insbesondere Natrium- und Kaliumhexametaphosphate und -tripolyphos-phate, Natriumlaurylsulfat, Natriumglyzerinmonolauryl-sulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Bis-(l-methylamyl)-

natriumsulfosuccinat, Polyoxyäthylensorbitan-monooleat und andere Fettsäureester sowie andere dem Fachmann auf dem Gebiet an sich bekannte Substanzen. Die Menge eines Detergens bzw. Tensids, wenn dieses bevorzugt verwendet wird, ist nicht kritisch und sie wird in jedem Fall auf einem ' Minimum gehalten, um die Beladung an Chemikalie in dem Vorrat möglichst gross zu halten. Die optimale Menge kann nach den im folgenden noch beschriebenen Arbeitsweisen bestimmt werden.

In der Beschreibung werden die Ausdrücke «Vorrat», «Chemikalie enthaltender Vorrat» sowie «Wirkstoff enthaltender Vorrat» austauschbar verwendet. Der Einfachheit halber sind die bevorzugten Vorrichtungen gemäss der Erfindung solche, welche für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen verwendet werden, so dass der Ausdruck «Wirkstoff enthaltender Vorrat» der bevorzugte Ausdruck ist

Die Ausdrücke «poröse Materialien», «poröse Membrane» und «poröse Wände», wie sie hier verwendet werden, können poröse Textilmaterialien einschliessen. Repräsentative Vertreter solcher Materialien werden im folgenden noch beschrieben. Die verwendeten, porösen Materialien können isotrop sein, d.h. eine homogene Porenstruktur über den Querschnitt des Materials besitzen, oder sie können anisotrop sein, d.h. eine nicht-homogene Porenstruktur aufweisen. Selbstverständlich sollten sie in der Umgebung und dem Inhalt des Vorrates unlöslich und hiermit nicht reaktionsfähig sein. Im allgemeinen können poröse Materialien mit Porengrössen von etwa 1 um bis etwa 100 um in den erfindungsgemässen Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung verwendet werden. Poröse Materialien mit Porenstrukturen, wobei diese kontinuierliche Poren einschliessen, d.h. Poren, welche eine Öffnung an beiden Flächen der hiermit verbundenen porösen Wand aufweisen, sind erforderlich. Um den Übergang von Wirkstoff aus dem Vorrat zu der Umgebung bei der Verwendung der erfindungsgemässen Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung zu erleichtern, sind die Poren oder ein Teil der Poren des porösen Materials mit einem Hydrogel gefüllt. Das Ergebnis der Kombination des porösen Materials, deren Poren zu einem grösseren oder kleineren Ausmass mit einem Hydrogel gefüllt sind, ist die Bereitstellung einer Vorrichtung, die einem Verstopfen und einer physikalischen bzw. mechanischen Zerstörung unter Bedingungen einer normalen Anwendung widersteht und die, durch Aufrechterhaltung ihrer physikalischen bzw. mechanischen Unversehrtheit, in Umgebungen oder in Fällen eingesetzt werden kann, unter denen bislang bekannte Hydrogelvorrichtungen zerstört werden konnten oder für eine kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen über längere Zeitspannen unwirksam waren. Die hier beschriebenen Vorrichtungen besitzen einen besonderen Wert bei der Anwendung in Wiederkäuern, insbesondere bei Rindern und Schafen. Die das Hydrogel enthaltenden Poren ermöglichen den Durchtritt von Flüssigkeit (Wasser) durch die Poren innerhalb des Hydrogels selbst durch Diffusion von der Umgebung, in welche die Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung bei der Anwendung gebracht wird, in den Vorrat unter Auflösung von Wirkstoff. Der Wirkstoff diffundiert dann durch die Flüssigkeit in den Poren in den das Hydrogel enthaltenden Poren der Barriere aus porösem Material mit einer Geschwindigkeit bzw. Rate, welche von der Wirkstoffkonzentration in der Lösung in dem Vorrat, von dem durch die Barriere gegebenen Widerstand, d.h. der Flüssigkeit in den Poren des Hydrogels, und der wirksamen Oberfläche des porösen Abschnittes der Wand abhängig ist.

Wenn Wirkstoff die Vorrichtung verlässt, bildet sich allmählich eine Verarmungszone, was zu einer sich bewegenden Grenze Wirkstoff/Lösung Anlass gibt. Die Diffusion von Wasser in die Vorrichtung aus der Umgebung durch die

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Poren innerhalb der Hydrogel enthaltenden Poren der Wand in den Vorrat gibt Anlass zu einem konvektiven Vermischen der ankommenden wässrigen Phase mit der Lösung in dem Vorrat der Vorrichtung. Die Bewegungskraft dieses Vermischens ist der Unterschied in den Dichten der beiden Lösungen, hervorgerufen durch ihre grossen Konzentrationsunterschiede. Eine Funktion des wasserlöslichen, flüssigen Trägers, wie er zuvor beschrieben wurde, ist die Unterstützung der Aufrechterhaltung dieses grossen Dichteunterschiedes, wodurch dieses kritische Vermischen gefördert wird. Das konvektive Vermischen ergibt eine konstante Wirkstoffkonzentration innerhalb des Vorrates, wodurch wiederum eine kontrollierte Freisetzung von Wirkstoff über eine verlängerte Zeitspanne gegeben ist und damit eine Freisetzung nullter Ordnung von Wirkstoff sichergestellt wird, solange noch nicht aufgelöster Wirkstoff in der Vorrichtung zurückbleibt. Wenn Wirkstoff aus dem Vorrat entfernt wird und wässrige Flüssigkeit aus der Umgebung in den Vorrat eindiffundiert, variiert die Menge an aufgelöstem Wirkstoff innerhalb des Vorrats kontinuierlich während der Lebensdauer der Vorrichtung, d.h. während der verlängerten Zeitspanne der Wirkstofffreisetzung. Dieser Mechanismus der Wirkstofffreisetzung ermöglicht die Anwendung jeder beliebigen Geometrie der Vorrichtung, wobei die Grösse und die Gestaltung des Vorrates nicht begrenzt sind.

Dies steht in direktem Widerspruch zu den Vorrichtungen des Standes der Technik gemäss US-Patentschrift 3 993 073, welche von einer im wesentlichen konstanten Menge an aufgelöstem Wirkstoff innerhalb des Vorrates, einer Diffusion von aufgelöstem Wirkstoff innerhalb des Vorrates zur Versorgung der Wand mit Wirkstoff abhängig sind und zur Erzielung hiervon entsprechend hergestellt wurden, so dass diese Vorrichtungen starken Einschränkungen hinsichtlich Grösse und Gestalt des Produktes unterworfen sind.

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Hydrogel» bezieht sich auf ein Gel mit Wassergehalt, und ist in Hackh's Chemical Dictionary, 4. Auflage, Grant, Seite 332 (1969) als ein «durch die Koagulation eines Kolloids unter Einschluss von Wasser hergestelltes Gel» definiert. Repräsentative Hydrogele, welche zum Füllen der Poren des porösen Materials verwendet werden können, sind folgende Gele: Geliertes Cellulosetriacetat, siehe US-Patentschriften 1 693 890 und 3 846 404, Celluloseacetathydrogele, welche von Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 20 bis 40% abstammen, polymeres Hydroxyäthylmethacrylat, vernetzter Polyvinylalkohol, Agarose, Polyacrylamid, vernetztes und partiell hydrolysiertes Polyvinylacetat, Hydroxyäthylacrylat, Diäthylenglykolmonoacrylat, Diäthylenglykolmonometha-crylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmetha-crylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmetha-crylat, Dipropylenglykolmonomethacrylat, Vinylpyrrolidon, Acrylamid, Methacrylamid, N-Propylacrylamid, N-Isopro-pylmethacrylamid, N-Methylacrylamid, N-2-Hydroxyäthyl-methacrylamid, Polyurethanhydrogele einschliesslich schwach vernetzter Polymerisate von mit Isocyanaten abgeschlossenen Vorpolymerisaten, die das Reaktionsprodukt eines Poly-(aIkyIenoxy)-polyols mit einem organischen Di-isocyanat, schwach vernetzt mit Wasser oder einem organischen Polyamin sind, siehe US-Patentschrift 3 939 105, Copo-lymerisate von äthylenartig ungesättigten Monomeren von Hydroxyalkylacrylaten und -methacrylaten und von Alkoxy-alkylenglykolacrylaten und -methacrylaten, wie sie in der US-Patentschrift 4 038 264 beschrieben sind, Polyätherpolyu-rethanharze, hergestellt durch Reaktion eines organischen Diisocyanats mit einem Gemisch von mindestens zwei Diolen, wovon eines ein wasserlösliches Polyalkylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 30.00 und das zweite ein oxyalkyliertes Diphenol mit 2 bis 20 Oxyalkylen-

gruppen ist, sowie weitere auf dem Fachgebiet an sich bekannte Substanzen.

Vorteilhafte Hydrogele für die erfindungsgemässe Vorrichtung sind: Polyurethane, polymere Hydroxy-niederalkylacry-s late oder -methacrylate, Vinylpyrrolidon, Acrylamid, N-Niederalkylacrylamide und -methacrylamide, insbesondere mit einem Hydroxyalkylacrylat oder -methacrylat vernetzte oder copolymerisierte Produkte zur Erzielung einer Wasserunlöslichkeit des erhaltenen Copolymerisates. Bevor-lo zugte Hydrogele sind geliertes Cellulosetriacetat, polymeres Hydroxyäthylmethacrylat und vernetzt-gebundener Polyvinylalkohol. Besonders bevorzugt ist geliertes Cellulosetriacetat, das einen glatten und wirksamen Betrieb der hier beschriebenen Vorrichtungen für die kontrollierte Freiset-ls zung ergibt.

Das in den Poren des Hydrogels enthaltene Wasser kann leicht durch wasserlösliche Flüssigkeiten, wie die zuvor genannten wasserlöslichen, flüssigen Träger, ersetzt werden. Andere wasserlösliche Flüssigkeiten können ebenfalls zum 20 Ersatz des Wassers verwendet werden, einschliesslich Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Um die erfindungsgemässen Vorrichtungen zu stabilisieren, insbesondere falls das Hydrogel geliertes Cellulosetriacetat ist, wird im allgemeinen aus praktischen Gründen das Wasser des Hydrogels durch 25 eine geeignete, wasserlösliche Flüssigkeit ersetzt, welche einen niedrigeren Dampfdruck als Wasser besitzt, so dass die Vorrichtungen ohne Verlust der Wirksamkeit als Ergebnis eines Austrocknens des Hydrogels gelagert werden können. Wenn bevorzugt eine Kombination von wasserlöslichem, 30 flüssigem Träger-Wirkstoff in dem Vorrat verwendet wird, kann die Verwendung der gleichen Flüssigkeit zum Ersatz des Wassers in dem Hydrogel eine geeignete Methode sein.

Die Hydrogele selbst sind in dem Sinne porös, dass sie Bereiche oder Regionen enthalten, d.h. Kanäle oder Poren, 35 gefüllt mit Wasser oder anderer Flüssigkeit. Wenn daher hier auf die Diffusion oder den Transport von Chemikalien oder Wirkstoffen durch die Wände Bezug genommen wird und der Ausdruck «deren Poren ein Hydrogel enthalten» oder ein ähnlicher Ausdruck angewandt wird, soll dies bedeuten, dass 40 die Diffusion oder der Transport der Chemikalie oder des Wirkstoffes über diese Regionen erfolgt und nicht durch das Hydrogel per se. Das Hydrogel selbst besitzt flüssigkeitsgefüllte Poren, welche als Diffusionswege dienen, und tatsächlich wird es als durchlässig gegenüber dem Durchtritt ■ 45 von Umgebungsflüssigkeit und von Chemikalie aus dem Vorrat angesehen.

Die poröse Wand in Kontakt mit dem den Wirkstoff enthaltenden Vorrat kann aus einer beliebigen Vielzahl von Materialien bestehen. Das poröse Material kann den Vorrat so vollständig umgeben, oder es kann nur einen Teil der den Vorrat umgebenden Wand ausmachen. Geeignete poröse Materialien umfassen poröse Metalle, poröse Keramikstoffe, gesintertes Polyäthylen, gesintertes Polyvinylchlorid, gesintertes Polypropylen, gesintertes Polystyrol und gesintertes 55 Polytetrafluoräthylen, poröse Polymerisate, hergestellt aus thermoplastischen Harzen durch Phasentrenntechniken, wie dies in Chem. Eng. News (11. Dezember 1978), S. 23 beschrieben ist, sowie andere dem Fachmann an sich bekannte Materialien.

60 Geeignete verwendbare poröse Textilien können aus Polypropylen und Polyäthylen bestehen, insbesondere solche Textilien des Typs, wie sie üblicherweise als «Filtertücher» bezeichnet werden, weiterhin aus Glas, Polytetrafluoräthylen, Nylon, Baumwolle, Modacrylfasern, d.h. aus einem es langkettigen, synthetischen Polymerisat mit 35 bis 84% Acryl-nitrileinheiten zusammengesetzte Acrylfasern, Acrylfasern, d.h. synthetischen Polymerisaten mit einem Minimum von 85 Gew.-% Acrylnitril, Polyestern, d.h. einem langkettigen, syn

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thetischen Polymerisat, das zu wenigstens 85 Gew.-% aus einem Ester eines zweiwertigen Alkohols und Terephthal-säure besteht, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinyl-acetat-co-vinylchlorid, Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol-co-vinylacetat, Polyvinylalkyläthern, Polymerisaten von Vinylidencyanid, Vinylidenchlorid, Vinylidenfluorid, Poly-harnstoffen und anderen auf dem Fachgebiet an sich bekannten Materialien, siehe Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 1,342 (1964); Vol. 8,812 (1968); Vol. 9,403 (1968); Vol. 10,347,206 (1969); Vol. 6,275 (1967); Vol. 11,62,445 und 506 (1969); Vo!. 14,305,575 (1971); Interscience Publishers, New York. Weiterhin sind Metallgitter oder Filtergewebe einschliesslich solcher, die aus rostfreiem Stahl, Kohlenstoffstahl, Messing, Kupfer, Aluminium, verschiedenen Legierungen wie Nickel-Kupfer usw. hergestellt wurden, geeignet.

Das besonders, ausgewählte Material bzw. Textilmaterial muss selbstverständlich mit dem Hydrogel, mit welchem es imprägniert werden soll, verträglich sein und für die Endanwendung der Vorrichtung geeignet sein. Für eine als Bolus zur Applikation eines Wirkstoffes bei Wiederkäuern während einer verlängerten Zeitspanne zu verwendende Vorrichtung würde daher Baumwolle als Textilmaterial nicht verwendet werden, da sie in dem Wiederkäuer einen Abbau erfahren würde. Bei einer für die kontrollierte Freisetzung einer Chemikalie gegenüber einer wässrigen Umgebung wie in einem Aquarium oder einem Vorratsbehälter zu verwendenden Vorrichtung kann Baumwolle verwendet werden.

Nylon, d.h. ein Polyamid, würde nicht als Textilmaterial verwendet, wenn geliertes Cellulosetriacetat als Hydrogel dienen soll, da es durch die während des Imprägnationspro-zesses verwendete Ameisensäure oder Essigsäure abgebaut werden würde.

Die mit Hydrogel imprägnierten, porösen Textilmateria-lien oder andere Materialien müssen selbstverständlich eine ausreichende Festigkeit, Dauerhaftigkeit und ausreichende inerte Eigenschaften gegenüber dem Wirkstoff und der Verwendungsumgebung aufweisen, so dass die hiermit hergestellte Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung ihre mechanische und chemikalische Unversehrtheit während ihrer gesamten Lebensdauer beibehält.

Das poröse Material kann mit einem geeigneten Hydrogel nach dem Fachmann an sich bekannten Arbeitsweisen imprägniert werden. Eine vorteilhafte und relativ einfache Arbeitsweise zum Imprägnieren des porösen Materials mit geliertem Cellulosetriacetat, einem bevorzugten Hydrogel, umfasst das Einpressen einer Lösung von Cellulosetriacetat in Ameisensäure oder Essigsäure in die Poren des porösen Materials durch Eintauchen des Materials in die Cellulose-triacetatlösung, welche in einem einem Vakuum aussetzbaren Behälter enthalten ist. Im Anschluss an das Imprägnieren kann der mit Cellulosetriacetat «beladene» Kunststoff dann durch Kontakt mit einem grossen Volumen Wasser und Ins-gleichgewichtsetzen hiermit koaguliert werden, um das mit Hydrogel imprägnierte Material herzustellen. Wenn das poröse Material vorzugsweise gesintertes Polyäthylen ist und das Hydrogel geliertes Cellulosetriacetat ist, wird vor allem Essigsäure als Lösungsmittel für das Cellulosetriacetat gegenüber Ameisensäure bevorzugt, da sie das Polyäthylen besser als Ameisensäure benetzt und damit die Herstellung des mit Hydrogel imprägnierten porösen Materials leichter macht.

Wenn das Hydrogel von z.B. 2-Hydroxyäthylmethacrylat, vernetzt mit Äthylenglykoldimethacrylat abstammt, wie in der US-Patentschrift 3 520 949 beschrieben, kann das Imprägnieren des porösen Materials durch Auffüllen seiner Poren mit dem Gemisch aus 2-Hydroxyäthylmethacrylat/ Äthylenglykoldimethacrylat und anschliessende Polymerisation des Gemisches innerhalb der Poren durch Zugabe eines freiradikalischen Katalysators wie t-Butylperoctoat bewerkstelligt werden. In ähnlicher Weise können andere Hydrogele in das Material mit poröser Wand nach solchen «In-situ»-Arbeitsweisen aus geeigneten Reaktionsteilnehmern imprägniert werden. Wenn das Hydrogel z.B. vernetzter Polyvinylalkohol ist, können die Poren mit einem Gemisch aus Polyvinylalkohol als 10%ige wässrige Lösung und Resorcin (2-3%) nach im folgenden noch beschriebenen Arbeitsweisen gefüllt werden, und das Vernetzen wird vorzugsweise in situ herbeigeführt. Andere Vernetzungsmittel können selbstverständlich angewandt werden, wie dies auf dem Fachgebiet an sich bekannt ist.

Zur Herstellung von vor der Anwendung lagerstabilen Vorrichtungen werden die mit Hydrogel gefüllten Poren gewöhnlich von Wasser befreit, indem die Einstellung eines Gleichgewichtes in einer geeigneten, wasserlöslichen Flüssigkeit wie beispielsweise den zuvor aufgeführten, wasserlöslichen, flüssigen Trägern ermöglicht wird. Wie bereits zuvor beschrieben, ist es vorteilhaft, das Wasser in den mit Hydrogel gefüllten Poren des porösen Wandmaterials gegen die gleiche wasserlösliche Flüssigkeit, wie sie als Träger in dem Vorrat verwendet wird, auszutauschen, falls der Vorrat eine Kombination von Chemikalie/Träger umfasst. Falls der Vorrat nur von der Chemikalie bei den hier beschriebenen Vorrichtungen gebildet wird, kann die Auswahl der zum Ersatz des Wassers aus dem Hydrogel in den mit Hydrogel gefüllten Poren der porösen Wand verwendeten, wasserlöslichen Flüssigkeit nur vom Endzweck der Vorrichtung bestimmt werden, d.h. ob eine physiologisch annehmbare, wasserlösliche Flüssigkeit erforderlich ist. Eine solche Flüssigkeit wird geeigneterweise in dem Hydrogel zum Zeitpunkt der Herstellung der porösen Wand, deren Poren ein Hydrogel enthalten, vor dem Auffüllen des Vorrats der Vorrichtung, wie dies noch beschrieben wird, eingebracht.

Die den erfindungsgemässen Vorrichtungen am nächsten kommenden Vorrichtungen des Standes der Technik, d.h. die in den US-Patentschriften 3 993 073 und 3 993 072 beschriebenen Vorrichtungen, sind von den unterschiedlichen Permeabilitätsraten von Wirkstoff durch ein in den Poren der porösen Wand enthaltenem Medium relativ zu denjenigen des Wirkstoffes in der Wirkstoff-Träger-Phase in dem Vorrat abhängig. Um eine Freisetzungsrate nullter Ordnung, wie sie den in diesen Patentschriften beschriebenen Vorrichtungen zugeschrieben wird, zu erreichen, ist es unbedingt erforderlich, dass das Medium in den Wänden der Vorrichtungen eine geringere Permeabilität für Wirkstoff besitzt als der Wirkstoffträger innerhalb des Vorrates. Das Medium in der Wand wird daher der die Wirkstoffrate der Freistzung kontrollierende Abschnitt der Vorrichtung.

Aufgelöster Wirkstoff diffundiert durch den durchlässigeren Träger zu der inneren Wand mit ausreichender Geschwindigkeit, so dass die Wand der die Wirkstoff-Freiset-zungsrate kontrollierende Abschnitt der Vorrichtung wird. Dies ergibt Freisetzungsraten nullter Ordnung für eine gewisse Zeitspanne, bis die zurückweichende Wirkstoffgrenze in der Vorrichtung ausreichend gross wird, um den Unterschied in den Durchlässigkeiten zwischen Träger und Wandmedium aufzuheben, wobei dann Raten nullter Ordnung nicht mehr länger erreicht werden. Als Folge hiervon ist eine erfolgreiche, praktische Anwendung solcher Vorrichtungen begrenzt, und sie sind nicht für die Abgabe nullter Ordnung von grossen Mengen von Wirkstoffen in praktischen, brauchbaren Gestalten einer Dosierungsform geeignet.

Die erfindungsgemässen Vorrichtungen haben im Gegensatz zu diesen Vorrichtungen des Standes der Technik beim Gebrauch wässriges Umgebungsmedium in dem Wandme8

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dium wie auch in dem Vorrat. Obwohl die Durchlässigkeit bzw. Permeabilität des Wirkstoffes die gleiche in der Flüssigkeit in der Wand und in dem Vorrat ist, werden Freisetzungsraten nullter Ordnung für grosse Bruchteile der gesamten Lebensdauer der Vorrichtung erzielt. Weiterhin hängt die Aufrechterhaltung der Freisetzung nullter Ordnung nicht von der Diffusion in dem Vorratsträger ab, so dass keine geometrischen Einschränkungen oder Dosiseinschränkungen bei diesen Vorrichtungen gegeben sind, und es erstmals möglich ist, grosse Wirkstoffmengen mit Raten bzw. Geschwindigkeiten nullter Ordnung bei Ausführungsformen von praktischen Grössen und praktischen Gestalten anzuliefern.

Für einen besonders wirksamen Betrieb der erfindungsgemässen Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung und zur Verminderung von Leckagen und Verstopfungen ist es wesentlich, dass das poröse Material mit einem Hydrogel so vollständig wie möglich imprägniert ist. Vorrichtungen der gleichen Oberfläche können durch Variation der Eigenschaften der Membranwand, insbesondere ihrer Dicke, ihrer Porengrösse und ihrer Porosität und durch Verändern der Grösse der Beladung in dem Vorrat verschiedene Dosierungsraten und Freisetzungsperioden für einen vorgegebenen Wirkstoff liefern.

Wie bereits zuvor beschrieben, stellt eine bevorzugte Form einer erfindungsgemässen Vorrichtung einen Bolus bzw. eine Arzneikugel zur Verwendung bei der kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffes bei Wiederkäuern, insbesondere bei Rindern und Schafen während einer langen Zeitspanne dar. Der Bolus bzw. die Arzneikugel kann dem Wiederkäuer in einer solchen Weise appliziert werden, vorzugsweise durch orale Gabe, dass er in dem Netzmagensack für eine längere Zeitspanne verbleibt, wobei er/sie während dieser Zeitspanne fortlaufend Wirkstoff an das Tier mit einer kontrollierten Freisetzungsrate abgibt. Solche Vorrichtungen ermöglichen daher die Kontrolle (prophylaktisch und therapeutisch) von verschiedenen pharmakologischen Zuständen, denen die Tiere ausgesetzt sind, durch einfache orale Applikation dieser Vorrichtungen bei den Tieren.

Damit der Bolus bzw. die Arzneikugel, wenn er/sie einmal in den Netzmagensack von Rindern eingeführt ist, hier für eine ausgedehnte Zeitspanne verbleibt, ist es vor allem erforderlich, dass der Bolus bzw. die Arzneikugel eine Dichte von wenigstens 2,0 g/ml besitzt. In der Praxis kann die Dichte von so niedrigen Werten wie 2,0 bis zu so hohen Werten wie 7 oder sogar mehr reichen. Die Dichte ist selbstverständlich der am stärksten signifikante Faktor, welcher die Zurückhaltung des Bolus bzw. der Arzneikugel im Netzmagen beeinflusst. Die Gesamtgrösse des Bolus bzw. der Arzneikugel ist eine Funktion der benötigten, abzugebenden Dosis, und der Grösse, welche praktisch gegeben werden kann. Auf Grundlage hiervon kann, falls die gewünschte Grösse einmal bestimmt ist, noch zusätzliches Gewicht zugegeben werden, um die gewünschte Durchschnittsdichte zu erreichen. Falls möglich, ist die Verwendung der maximal möglichen Grösse erwünscht, da ein grösserer Bolus bzw. eine grössere Arzneikugel einer vorgegebenen Dichte besser als diejenigen einer geringeren Dichte zurückgehalten werden. Wenn jedoch die Durchschnittsdichte des Bolus auf einen Wert grösser als etwa 5,0 ansteigt, beeinträchtigt die Grösse des Bolus die Verbesserung des Zurückhaltefaktors nicht signifikant. Der bevorzugte Durchschnittsdichtebereich für den Bolus bzw. die Arzneikugel beträgt von etwa 2,5 bis etwa 5 g/ml.

Die Grösse des Bolus hängt selbstverständlich von dem hiermit zu behandelnden Tier ab. Für Wiederkäuer wie Schafe und Ziegen sind die Grösse und das Gewicht des Bolus geringer als dies bei Rindern erforderlich ist. Die Maxi-malgrösse des Bolus zur Verwendung bei einem beliebigen Tier wird, wie üblich, von den praktischen Schwierigkeiten der Applikation eines solchen Gegenstandes bei dem Tier bestimmt.

Für die bevorzugte Applikation bei Schafen beträgt das Minimalgewicht des Bolus mit einer Dichte von 4, der zurückgehalten wird, vorzugsweise etwa 1 g. Die Grösse eines Bolus variiert in Abhängigkeit von der Dichte des Bolus. Für die Applikation bei Rindern beträgt das Minimalgewicht eines Bolus mit einer Durchschnittsdichte insbesondere von 4 etwa 5 g. Wie bereits zuvor beschrieben, werden die oberen Grenzwerte der Grösse wiederum durch die praktischen Gegebenheiten der Dosierung des betreffenden Tieres und durch die minimale Durchschnittsdichte des Bolus bestimmt. Beispielsweise besitzt ein Bolus von etwa 7,5 cm Länge und 2,5 cm Durchmesser mit einer Dichte von 2,2 ein Gewicht in der Grössenordnung von etwa 90 g.

Die Dichte von einem Bolus, der nur die zuvor aufgeführten Elemente umfasst, liegt im allgemeinen unterhalb des unteren, zuvor genannten Wertes. Daher wird es vor allem erforderlich, die Durchschnittsdichte des Bolus durch Zugabe eines geeigneten Materials höherer Dichte wie eines Metalls (Eisenpulver, Eisenschrot, Stahlschrot) oder von anderen die Dichte erhöhenden Mitteln wie Mineralien, z.B. CaSÛ4, zu erhöhen, um die Dichte auf den gewünschten Wert anzuheben. Alternativ kann die Durchschnittsdichte in geeigneter Weise durch Eingabe einer inneren Hülse, eines perforierten Materials hoher Dichte, z.B. eines Metalls (wie aus rostfreiem Stahl, Stahl, insbesondere Stahl mit niedrigem Kohlenstoffgehalt oder Eisen) erhöht werden, wobei diese wiederum von der mit Hydrogel imprägnierten, porösen Membran umgeben ist. Die Perforationen bzw. Durchbohrungen in der Hülse sollten ausreichend gross sein, so dass ein freier Durchtritt von Wirkstoff und von Flüssigkeit aus der Umgebung durch die mit Hydrogel imprägnierte, poröse Membrane möglich ist. Die Hauptfunktionen einer solchen Hülse liegen darin, die Durchschnittsdichte des Bolus bis auf einen solchen Wert zu erhöhen, dass der Bolus in dem Netzmagensack zurückgehalten wird, und die Oberfläche des mit Hydrogel imprägnierten, porösen Materials in Kontakt mit dem den Wirkstoff enthaltenden Vorrat zu regulieren. Zusätzlich verbessert eine solche Hülse, obwohl dies nicht unbedingt erforderlich ist, die mechanische Stabilität des Bolus, so dass die Beibehaltung seiner physikalischen Form unter den Anwendungsbedingungen im wesentlichen sichergestellt wird. Eine weitere und bevorzugte Alternative umfasst einen Bolus, der einen Metall-, Stahl- oder Eisenzylinder umfasst, dessen eines Ende oder dessen beide Enden mit einer porösen Membrane, deren Poren mit einem Hydrogel imprägniert sind, kappenartig abgeschlossen sind. Ein Bolus dieser Art ist wegen seiner Einfachheit und Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung und der Leichtigkeit, mit welcher seine Dichte eingeregelt werden kann, bevorzugt. Ein Stahl mit niedrigem Kohlenstoffgehalt ist als Konstruktionsmaterial für den Zylinder sehr bevorzugt. Andere Alternativen liegen ohne weiteres für den Fachmann auf der Hand.

Die erfindungsgemässen Vorrichtungen für die kontrollierte Freigabe können für eine Vielzahl von Zwecken und in einer Vielzahl von Fällen angewandt werden, bei denen die kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer anderen Chemikalie erwünscht wird. Sie können für die Applikation von Wirkstoffen und für die Bereitstellung von Chemikalien an Plätzen nahe bei oder entfernt von dem Anwendungsort der Vorrichtung eingesetzt werden. Sie können mittels geeigneter Einrichtungen an geeigneten Orten innerhalb des tierischen Körpers angebracht werden, wo sie in Kontakt mit Körperflüssigkeiten sind, z.B. dem Magen von Haustieren, insbesondere im Netzmagen von Wiederkäuern. Ebenfalls zu den erfindungsgemässen Vorrichtungen mit kontrollierter Freisetzung gehören bevorzugt Vorrichtungen zur Verwen-

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dung als Depot-Implantate zum Zweck der Applikation eines bei Wiederkäuern und insbesondere Rindern geeignet. Der

Wirkstoffes mit einer kontrollierten Geschwindigkeit bei dem Schutz von umherstreifenden Tieren wird relativ einfach. In

Gast. Die Implantate differieren von den erfindungsge- mässigem Klima wird die geringe Population des frühen mässen Vorrichtungen für andere Zwecke lediglich in ihrer Frühlings von Weidelandlarven, nämlich der Rückstand der

Gestalt, welche selbstverständlich für die Implantation aus- 5 Kontamination der vorangegangenen Saison, durch den gelegt ist. Andere Anwendungen umfassen insbesondere Zyklus durch die hierauf grasenden Tiere multipliziert,

Sublingualtabletten oder Buccaltabletten, Pessare, Supposi- wodurch im Sommer eine starke Steigerung der Infektionsfä-

torien, Bandagen und Hautpflaster. Noch weitere bevorzugte higkeit des Weidelandes erzeugt wird. Dieser Zustand veran-

Anwendungen für die erfindungsgemässen Vorrichtungen lasst während der Weideperiode im Sommer einen klinischen für die kontrollierte Freisetzung sind vor allem in der Land- io Parasitismus und eine Abnahme der Leistungsfähigkeit der

Wirtschaft zur Applikation von Düngemitteln und Pestiziden, auf einem solchen Weideland grasenden Tiere.

bei der Fischzucht einschliesslich bei Aquarien und in Fisch- Die kontinuierliche und kontrollierte Freisetzung von teichen, in Drainiergräben, Kanälen und Tanks bzw. Behäl- anthelmintischen Mitteln, d.h. Antidarmwurmmitteln, z.B.

tern, beispielsweise für die Kontrolle von Algen, gegeben, von Morantel, in dem Netzmagensack von grasenden Tieren sowie bei Wasserversorgungen, insbesondere für Tiere und is zu Beginn der Saison, wenn die Verunreinigungen des Weide-

Geflügel, welche Wirkstoffe für die therapeutische oder pro- landes noch gering sind, unterdrückt die Abgabe von Wurm-

phylaktische Behandlung benötigen. eiern und die nachfolgende Bildung von Larven, wodurch

Das Kriterium für geeignete Substanzen, Wirkstoffe oder der zuvor genannte Zyklus unterbrochen wird und die Chemikalien, die bei den erfindungsgemässen Vorrichtungen Wurmbelastung von Weideland und Tieren auf einem verwendet werden, liegt darin, dass sie ausreichend in Wasser 2» geringen Wert gehalten werden. Parasitische Infektionen von löslich sind, um eine Freisetzungsrate dieses Wirkstoffes oder Wiederkäuern, welche auf dem gleichen Weideland während dieser Chemikalie in der Anwendungsumgebung zu der Sommersaison grasen, werden dadurch auf ein Minimum erreichen, die das gewünschte Ergebnis ergibt. Aus diesem gebracht. Diese Methode der Wurmkontrolle ist besonders Grunde können Wirkstoffe und Chemikalien, die Säuren attraktiv und wertvoll für Kälber, da diese gçgenûber Wür-oder Basen sind, wünschenswerterweise in Form ihrer phy- 25 mern, wenn sie zuerst auf Weideland gebracht werden, sehr siologisch oder pharmakologisch annehmbaren Salze einge- empfänglich sind. Die konsequente Anwendung von Arzneisetzt werden. Die Freisetzungsrate des Wirkstoffs oder der kugeln (Bolus) vermindert das Reservoir von infizierenden Chemikalie aus den hier beschriebenen Vorrichtungen hängt Wurmformen an einem vorgegebenen Ort. Die Anwendung von verschiedenen Faktoren wie der Dicke der Wand, der von erfindungsgemässen Vorrichtungen, die Anthelmintica verfügbaren Oberfläche, dem effektiven Porendurchmesser, 30 enthalten und vorzugsweise als Arzneikugeln vorliegen, kann der Porosität der Wand, der Art des Hydrogels, der Konzen- den saisonalen Anstieg der Weidelandlarven verhindern oder tration der Substanz in dem Vorrat und der Löslichkeit setzt diesen zumindest auf ein Minimum herab, das gleiche hiervon in der Umgebungsflüssigkeit ab. Die Geeignetheit gilt auch für parasitische Gastroenteritis und eine Abnahme einer vorgegebenen Substanz wird entsprechend der im fol- der Leistungsfähigkeit bei grasenden Tieren später in der genden gegebenen Beschreibung bestimmt. 35 Saison. Bei dieser Art der Kontrolle ist die Periode der Wirk-Repräsentative Vertreter für Wirkstoffe, welche in den hier stofffreisetzung diejenige der Vermehrungsphase im Frühling beschriebenen Vorrichtungen verwendet werden können, und nicht die Zeitspanne der starken Weidelandkontamina-sind folgende Substanzen: Anthelmintica einschliesslich tion, des starken Larvenbefalls und des massenhaften Auftre-Salzen von Morantel, Pyrantel, Oxantel, Piperazin, Diäthyl- tens von Würmern, welche klinische Beschwerden und das carbamazin, Levamisol, Tetramisol und Hygromycin B, anti- 40 Absinken der Leistungsfähigkeit bewirken. Aus diesem bakterielle Substanzen einschliesslich Salzen von Tetracy- Grunde wird diese Anwendungsart «indirekte Kontrolle» clinen wie 5-Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Doxycyclin genannt. Anders ausgedrückt, das Weiden von Wieder-und Mannich-Base hiervon, Penicilline wie Ampicillin, Peni- käuern, welche in ihrem Netzmagensack eine oder mehrere cillin G, Aminoglycoside wie Neomycin, Streptomycin, der hier beschriebenen Vorrichtungen besitzen, wobei diese Apramycin, Bacitracin als deren Zink- oder Methylendisali- 4s Vorrichtung die kontrollierte und kontinuierliche Freiset-cylsäurederivate, Macrolide wie Erythromycin, Oleando- zung eines Antiwurmmittels, z.B. von Morantel, an diesen mycin und Tylosin, antibakterielle Wachstumspromotoren Netzmagensack ermöglicht, auf Weideland zu einem frühen wie Salze von Avoparicin, Polymyxin, Lincomycin, Bamber- Zeitpunkt in der Saison, d.h. wenn die Larven-Verunreini-mycin und Efrotomycin, hormonale Wachstumspromotoren gung auf einem minimalen Wert oder nahe bei einem solchen einschliesslich Diäthylstilbestrol, Zearalanol, antiparasi- so minimalen Wert liegt, ermöglicht es, den üblichen, saiso-tische Mittel wie Amprolium, Nährstoffe wie lösliche Salze nalen Anstieg der Larvenkontamination des Weidelandes auf von Magnesium, Selen, Kupfer und Vitamine wie Thiamin- ein Minimum herabzusetzen und dient dazu, die hierauf wäh-hydrochlorid, Sulfawirkstoffe wie Sulfamethazin, Mollusci- rend der gesamten Weidesaison grasenden Tiere zu schützen, cide wie N-Tritylmorphin und die Blähsucht verhindernden Für die «indirekte Kontrolle» von Würmern können die Mittel wie Alkoholäthoxylate und Poly-(oxyäthylen)- ss erfindungsgemässen Vorrichtungen, vorzugsweise in Form poly(oxypropylen)-poly(oxyäthylen)-polymerisate, z.B. von Arzneikugeln, bei den Wiederkäuern zu einem Zeitpunkt Poloxalen. im epidemiologischen Zyklus dieser Würmer appliziert

Wie bereits zuvor beschrieben umfasst der den Wirkstoff werden, wenn die Weidelandverunreinigung durch diese enthaltende Vorrat gemäss einer bevorzugten Ausführungs- Würmer, ihre Eier und/oder ihre Larvenstufen auf einen form der Erfindung einen Wirkstoff und einen in Wasser lös- œ minimalen Wert oder nahe bei einem solchen minimalen liehen Träger. So aufgebaute Vorrichtungen besitzen den Wert liegen. In den mässigen Zonen entspricht dieser Zeit-

Vorteil, dass sie eine grössere Wirkstoffmenge pro Vorrich- punkt dem Austrieb im Frühling, d.h. dem ersten Aussetzen tung bieten und die brauchbare Lebensdauer der Vorrichtung der Kälber auf dem Weideland. Für maximale Wirksamkeit ausgedehnt wird. Jedoch kann der Vorrat nur den ausge- wird die Arzneikugel bzw. der Bolus bei den Kälbern etwa wählten Wirkstoff enthalten. 65 zwei bis sieben Tage vor dem Austrieb appliziert. In nicht-

Die erfindungsgemässen Vorrichtungen sind insbesondere gemässigten Zonen der Welt, z.B. in halbtropischen oder tro-

als langwirkende Arzneikugeln (Bolus) für die therapeutische pischen Bereichen, liegt der Zeitpunkt der geringsten Infizier-

und prophylaktische Kontrolle von Darmwurminfektionen barkeit von Weideland normalerweise vor der Regenzeit. Die

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Applikation des Bolus bzw. der Arzneikugeln bei Wiederkäuern in solchen Zonen wird vorteilhafterweise zwei bis vierzehn Tage vor dem Beginn der Regenzeit durchgeführt. Wegen der Nicht-Vorhersagbarkeit der Regenzeit wird jedoch die Wurmkontrolle in nicht-gemässigten Zonen am besten nach einer Methode der «direkten Kontrolle» durchgeführt.

Die hier beschriebenen Arzneikugeln (Bolus) schalten auch bereits eingetretene Wurminfektinen bei Wiederkäuern aus und sie verhindern das Einnisten von Wurminfektionen während der Sommerperiode bei starkem Befall. Diese Anwendungsart wird als «direkte Kontrolle» bezeichnet. Die direkte Methode der Kontrolle schützt Wiederkäuer nur während der Abgabezeitspanne der AntiWurmmittel. Die indirekte Methode der Wurmkontrolle schützt Wiederkäuer, welche auf einem vorgegebenen Weideland grasen, für die gesamte Saison, da sie eine signifikante Gesamtreduzierung der Weidelandkontamination bzw. des Weidelandbefalles ergibt. Wie bereits angegeben, ergeben die hier beschriebenen Vorrichtungen eine kontinuierliche Freisetzung von Wirkstoffen einschliesslich Anthelmintica mit kontrollierter Rate bzw. Geschwindigkeit. Besonders brauchbar für solche Zwecke sind wasserlösliche Salze von (E)-l,4,5,6-Tetrahydro-l-methyl-2-[2-(3-methyl-2-thienyl)-äthenyl]-pyrimidin (Morantel), (E)-1,4,5,6-Tetrahydro-l -methyl-2-[2-(2-thienyl)-äthenyl]-pyrimidin (Pyrantel) und (±)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo-[2,l-b]-thiazol (Tetramisol) und Levamisol, der L-(-)Form hiervon. Repräsentativ für bevorzugte, wasserlösliche Salze von Pyrantel und Morantel sind die Tartrat-und Citratsalze und von Tetramisol und Levamisol die Hydrochloridsalze.

Die bevorzugten Arzneikugeln können oral bei den Tieren appliziert werden, beispielsweise mit einem Gerät zur Verabreichung von Pillen an Pferde oder Rinder. Für die Anwendung bei Kälbern beträgt die gewünschte, durchschnittliche Freisetzungsrate z.B. von Morantel, berechnet als Base, für die indirekte Kontrolle von Würmern grössenord-nungsmässig 60 bis 200 mg der Morantel-Base pro Tag für eine Zeitspanne von etwa 60 Tagen, wodurch die normale, maximale Überlebenszeit der Frühlingspopulation von Larven überdeckt wird. Längere Freisetzungsperioden von 60 bis 120 Tagen sind bei der Anwendungsform der direkten Kontrolle wünschenswert, da die Expositionszeit für eine schwere Weidelandverunreinigung bzw. ein schwerer Weidelandbefall normalerweise von der Mitte des Sommers bis durch den Herbst reicht. Freisetzungsraten von etwa 60 bis 150 mg, berechnet als Morantel-Base, pro Tag gibt eine wirksame Kontrolle der Wurminfektionen während solcher Freisetzungsperioden. Für die Behandlung von grösseren Tieren kann mehr als eine Arzneikugel bzw. ein Bolus gegeben werden. Für die indirekte Kontrolle von Würmern unter Verwendung von Salzen von Pyrantel oder Levamisol liegen die gewünschten, durchschnittlichen Freisetzungsraten für jede Verbindung hiervon, berechnet als freie Basen, in der Grös-senordnung von 100 bis 400 mg bzw. 100 bis SOOmgproTag für eine Periode von etwa 60 Tagen. Für die direkte Kontrolle ergeben Freisetzungsraten von etwa 100 bis 300 mg, als freie Base, von Pyrantel und von etwa 100 bis 400 mg, als freie Base, von Levamisol pro Tag eine wirksame Kontrolle von Wurminfektionen während der Periode des stärksten Befalls von 60 bis 120 Tagen.

Die kontinuierliche Applikation von Morantel in geringen Mengen unter Verwendung der hier beschriebenen Vorrichtungen für die Wurmkontrolle ergibt ein wirksames Profil, das sich in überraschender Weise von dem bei der konventionellen, therapeutischen Anwendung von Morantel erhaltenen Profil unterscheidet und gegenüber diesem vorteilhaft ist, wobei dies nicht vorausgesehen werden konnte. Beispielsweise ist die Aufrechterhaltung eines in die Länge gezogenen Pegels von Moranteltartrat oder -citrat oder eines anderen Salzes im Gastrointestinaltrakt von Wiederkäuern wirksam zur Verhütung von Lungenwürmerinfektionen bei solchen s Tieren während der Periode der Wirkstofffreisetzung. Da ausserdem Rinder oder Schafe, welche auf verseuchtem Weideland grasen, einer sofortigen Wiederinfektion durch Intestinalnematoden nach einer konventionellen, therapeutischen Behandlung ausgesetzt sind, werden die Arzneikugeln io erhaltende Tiere im wesentlichen von einer eingetretenen Infektion befreit und vor einer Wiederinfektion während einer Zeitspanne von 60 Tagen oder länger geschützt.

Die Verwendung des Bolus zur Kontrolle einer Weidelandverseuchung, d.h. die Methode der indirekten Kontrolle, ist ls eine einzigartige, praktische und noch nicht angewandte Methode der Wurmkontrolle, wodurch Wiederkäuer und insbesondere weidende Wiederkäuer, welche nach dieser Methode geschützt werden, während der gesamten Weideperiode geschützt werden und wodurch gegenüber vorbe-20 kannten Methoden der Kontrolle überlegene Ergebnisse und Vorteile erzielt werden. Die Steigerung der täglichen Gewichtszunahme im Vergleich zu nichtbehandelten Kontrolltieren während der Weideperiode ist wesentlich grösser als sie nach einer konventionellen Therapie erzielt wurde. 25 Die Freisetzungsrate des Wirkstoffes oder der anderen Chemikalien, welche aus dem den Wirkstoff enthaltenden Vorrat durch die Wände der erfindungsgemässen Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung durchtritt, und die Wirksamkeit einer vorgegebenen Kombination von Wirkstoff 30 und/oder wasserlöslichem Träger und/oder Detergens bzw. Tensid in solchen Vorrichtungen kann in einfacher Weise vom Fachmann bestimmt werden, beispielsweise nach Überführungsmethoden oder nach Methoden der Sorption-Desorption. Eine Technik, welche bequem zur Auswahl von 35 geeigneten porösen Materialien und Hydrogelen angewandt werden kann, umfasst die Verwendung des ausgewählten, porösen Materials, dessen Poren mit dem ausgewählten Hydrogel gefüllt sind, als Barriere zwischen einer rasch gerührten, gesättigten Lösung eines Wirkstoffes oder einer 40 anderen Chemikalie, dessen kontrollierte Freisetzung gewünscht wird, und eines rasch gerührten Lösungsmittelbades, dessen Zusammensetzung die wässrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung stimuliert, in welcher die Vorrichtung mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden soll. Die 45 Temperatur einer jeden Lösung wird auf einem konstanten Wert gehalten, vorzugsweise auf einem Wert, welcher der Durchschnittstemperatur der Umgebung, in welcher die Vorrichtung verwendet werden soll, nahekommt. Es werden in vorbestimmten Intervallen Proben aus dem Lösungsmit-50 telbad abgenommen und auf Konzentration des Wirkstoffes analysiert. Standardarbeitsweisen zur Bestimmung der Permeabilität eines Wirkstoffes oder einer anderen chemischen Substanz durch das poröse Material, dessen Poren mit Hydrogel gefüllt sind, können ebenfalls nach Standardar-55 beitsweisen bestimmt werden, wie sie in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bände 5 und 9, Seiten 65-82 und 794-807 (1968) und den hier genannten Fundstellen sowie in Chemical Engineers Handbook (1963), Seiten 17-45, herausgegeben von McGraw-Hill, Inc. beschrieben 60 sind.

Eine Arbeitsweise von besonderem Wert bei der Bestimmung der Freisetzungsrate für erfindungsgemässe Vorrichtungen und der relativen Vorteile eines vorgegebenen Trägers oder Detergens bzw. Tensids zur Verwendung in einer 65 solchen vorgegebenen Vorrichtung, insbesondere wenn der Wirkstoff Morantel ist, ist zusammengefasst wie folgt: Die Arbeitsweise ist eine In-vitro-Arbeitsweise und basiert auf der Freisetzung eines wasserlöslichen Salzes von Morantel,

643140

12

beispielsweise des Tartrates, aus einer erfindungsgemäss hergestellten Vorrichtung als Funktion der Zeit. Eine Morantel-tartrat enthaltende Vorrichtung gemäss der Erfindung wird in einem 1-1-Konuskolben, der vor Licht wegen der Fotoemp-findlichkeit von Moranteltartrat geschützt ist, eingebracht, und es werden 500 ml Phosphatpuffer mit pH = 7 zugesetzt. Die Temperatur des Kolbens und der Inhalt wird auf 37°'C gebracht und hierauf gehalten. Der die Vorrichtung enthaltende Kolben wird mit etwa 70 Bewegungen (7,62 cm) pro Minute geschüttelt, und es werden 5 ml Proben periodisch abgenommen. Das Volumen der abgezogenen Probe wird mit einem äquivalenten Volumen an frischem Phosphatpuffer mit pH = 7 ersetzt, und das Schütteln des Kolbens wird fortgeführt. Die Konzentration an Morantel in den Proben wird spektrofotometrisch durch Messung der Absorptionsfähigkeit der Probe bei 318 nm bei Ablesung gegen frischen Phosphatpuffer mit pH = 7 bestimmt. Der Prozess der Probenahme wird wiederholt, bis 5 g Moranteltartrat freigesetzt worden sind, zu diesem Zeitpunkt wird die Vorrichtung in einen anderen Kolben überführt, welcher 500 ml frischen Phosphatpuffer mit pH = 7 enthält, und das Verfahren wird wie zuvor fortgeführt.

Die In-vivo-Freisetzung von Moranteltartrat aus erfindungsgemässen Vorrichtungen wird dadurch bestimmt, dass die Vorrichtungen beispielsweise normalen Stieren oder Stieren mit Pansenfisteln gegeben werden, und nach einer bestimmten Zeitspanne wie 30,60,90 oder 120 Tagen werden die Vorrichtungen über die Fisteln oder nach dem Töten der Tiere entnommen und die Vorrichtungen werden zur Bestimmung des restlichen Moranteltartrates innerhalb der Vorrichtung entnommen. Tests dieser Art zeigten, dass die Freisetzungsrate von Moranteltartrat in vitro annähernd das Vierfache der Freisetzungsrate in vivo beträgt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei jedoch zahlreiche Variationen ohne weiteres möglich sind.

Beispiel 1

Ein gesintertes Polyäthylen, dessen Poren mit geliertem Cellulosetriacetat gefüllt waren, umfassender Bolus und ein Vorrat, der Moranteltartrat zusammengemischt mit Poly-äthylenglykol 400 und Natriumhexametaphosphat enthielt und wobei eine perforierte Hülse aus rostfreiem Stahl vorgesehen war, wurden wie folgt hergestellt.

Ein Ende, das im folgenden als Ende 1 bezeichnet wird, eines Rohres aus gesintertem Polyäthylen mit einer Durch-schnittsporengrösse von 10 [im und einem Aussendurch-messer von 25,4 mm, einem Innendurchmesser von 22,225 mm und einer Länge von 7,938 cm wurde in eine 10%ige Lösung von Celluloseacetatbutyrat in Methylenchlorid bis zu einer Tiefe von 4,763 mm eingetaucht. Es wurde dann an der Luft getrocknet, und das andere Ende des Rohres, bezeichnet als Ende 2, wurde in die Celluloseacetat-butyratlösung bis zu einer Tiefe von 9,525 mm eingetaucht und getrocknet. Diese Stufe wurde wiederholt. Das Ende 1 wurde erneut in die Celluloseacetatbutyratlösung für 30 Sekunden eingetaucht, an Luft für 60 Sekunden trocknen gelassen, und es wurde eine Scheibe aus Celluloseacetatbutyrat mit einem Durchmesser von 22,225 mm und einer Dicke von 3,175 mm in das Ende des Rohres eingesetzt, so dass sie mit dem Ende eben war.

Die Celluloseacetatbutyratscheibe wurde während 60 Sekunden vor dem Einsetzen in das Ende 1 des Rohres auf Methylenchlorid schwimmen gelassen. Das Rohr wurde dann über eine Werkbank gerollt, wobei mit dem Finger Druck auf das die Scheibe enthaltende Ende angelegt wurde, so dass ein vollständiges Verbinden von Scheibe und Rohr auftrat. Ein mit einem Loch durchbohrter Gummistopfen der Grösse 3, der mit einem Glasrohr ausreichender Länge zum

Hervorragen durch den durchbohrten Gummistopfen einer Vakuumflasche versehen war, wenn das Rohr auf dem Boden der Flasche aufstiess, wurde in das Rohr eingesetzt. Das hervorstehende Ende des Rohres wurde dann mit einem Kolben verbunden, welcher eine 6%ige Lösung von Cellulosetriacetat in Ameisensäure enthielt, und es wurde ein Vakuum von etwa 150 mm Hg (20 kPa) angelegt. Nachdem die Cellulosetriace-tatlösung die äusseren Wände des Rohrs, welche nicht in Celluloseacetatbutyrat eingetaucht worden waren, bedeckt hatten, wurde das Rohr aus der Vakuumflasche entnommen, und die Masse des Cellulosetriacetates wurde abgewischt. Das Rohr wurde dann umgedreht, um das Cellulosetriacetat aus dem Inneren des Rohres ablaufen zu lassen. Die äusseren und inneren, offenen Enden des Rohres wurden mit einem Tuch saubergewischt. Das Rohr wurde dann in destilliertes Wasser über Nacht eingetaucht und hiermit ins Gleichgewicht kommen gelassen. Es wurde dann aus dem Wasser entnommen, und das Äussere wurde mit einem Handtuch abgetrocknet und überschüssiges Wasser wurde aus dem Inneren des Rohres herausgeschüttelt. Die Stufen des Imprägnierens der Poren des Rohres mit Cellulosetriacetat und das Ins-gleichgewichtsetzen hiervon in destilliertem Wasser wurden wiederholt. Es wurde dann während 4 Stunden in flies-sendem Wasser in einen Gleichgewichtszustand überführt.

Das Rohr wurde zu diesem Zeitpunkt auf Lecks durch Verbinden hiermit mit einer Stickstoffquelle, Eintauchen des Rohres in Wasser und Anlegen eines Druckes von 27,5 kPa Stickstoff während 10 Sekunden untersucht. Falls Lecks vorlagen, wurden die Stufen der Imprägnierung und des Ins-gleichgewichtsetzens mit Wasser wiederholt.

Das Rohr wurde dann über Nacht gegen Polyäthylen-glykol 400 ins Gleichgewicht gebracht, aus dem Polyäthylen-glykol 400 entfernt und in umgedrehter Stellung für 4 Stunden abtropfen gelassen. Überschüssiges Polyäthylen-glykol 400 wurde von dem Äusseren des Rohrs mit einem Handtuch abgewischt, und es wurde ein perforiertes Rohr aus rostfreiem Stahl mit einem Aussendurchmesser von 22,225 mm, einem Innendurchmesser von 18,923 mm und einer Länge von 6,985 cm mit sechzehn gleichmässig voneinander entfernten, kreisförmigen Löchern von 7,114 mm Durchmeser in das Rohr eingesetzt, bis es mit dem verschlossenen Ende eben war. Die abgescheuerten Teile von Cellulosetriacetat, welche von dem Einsetzen der engpassenden Hülse in das Rohr herrührten, wurden entfernt. Es wurde eine Celluloseacetatbutyratscheibe von 3,175 mm dann in das offene Ende des Rohres eben mit der Hülse aus rostfreiem Stahl eingesetzt, und das Rohr wurde derart bearbeitet, dass das Ende des Rohres mit der Scheibe eben war. Die Scheibe wurde entfernt, und das Rohr wurde mit einem homogenen Gemisch gefüllt, das 63,31% Moranteltartrat, 26,61% Poly-äthylenglykol 400 und 10,08% Natriumhexametaphosphat enthielt, wobei die Füllung mit dem Ende der Hülse aus rostfreiem Stahl eben war. Das offene Ende des Rohres wurde mit einer 10%igen Celluloseacetatbutyratlösung gefüllt, diese wurde dann sofort abgegossen, und das offene Ende des Rohres wurde in die Celluloseacetatbutyratlösung bis zu einer Tiefe von 6,35 mm eingetaucht und trocknen gelassen. Eine Scheibe aus Celluloseacetatbutyrat, welche unmittelbar vor dem Einsetzen während 60 Sekunden auf Methylen -chlorid schwimmen gelassen worden war, wurde dann in das offene Ende des Rohres eingepresst, wobei ein ausreichender Druck angelegt wurde, um die Scheibe gegen die Hülse aus rostfreiem Stahl zu pressen. Das Rohr wurde dann längs einer Werkbank gerollt, wobei ein ausreichender Druck mit dem Finger angelegt wurde, um ein vollständiges Verbinden zwischen der Scheibe und dem Rohr sicherzustellen. Das Rohr wurde eine Stunde trocknen gelassen, danach wurde jedes Ende des Rohres in 10%iges Celluloseacetatbutyrat bis

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

zu einer Tiefe von 6,35 mm eingetaucht und trocknen gelassen. Das Gewicht dieses Bolus betrug ungefähr 90 g, wovon 24,8 g aus Wirkstoffmischung bestand. Seine Dichte betrug 2,2 g/ml. Diese Vorrichtung setzte etwa 250 mg/Tag an Moranteltartrat in vivo bei Rindern während etwa 60 Tagen frei.

Beispiel 2

Es wurden drei Vorrichtungen entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt und in vitro nach der zuvor beschriebenen Methode getestet. Hierbei ergaben sie eine annähernd konstante Freisetzungsrate während der Zeitspanne von 4 bis 17 Tagen bei einer mittleren Freisetzungsrate für alle drei Vorrichtungen von 0,927 g Moranteltartrat pro Tag.

Tage, in vitro akkumulierte Menge (g) an Moranteltartrat

Bolus 1

Bolus 2

Bolus 3

1

0,357

0,295

0,284

2

0,804

0,723

0,66

4

1,63

1,63

1,38

5

2,12

2,24

1,86

6

2,61

2,96

2,4

8

4,05

6,31

3,7

11

6,55

9,0

5,76

13

8,24

11,34

7,67

15

11,38

13,4

9,74

19

14,52

16,2

13,2

25

17,99

17,4

15,4

29

17,13

17,3

15,9

In-vivo-Tests für drei weitere entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellte Bolus-Präparate, die im Netzmagensack von Rindern angeordnet waren, zeigten eine Freisetzungsrate von 0,224 g Moranteltartrat pro Tag, wenn sie am Ende von 30 Tagen wiedergewonnen wurden. Dies ergibt ein Verhältnis von in vitro/in vivo von 4:1.

Beispiel 3

In-vitro-Tests für zwei andere Bolus-Präparate, hergestellt entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 und entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung untersucht, ergaben eine mittlere Freisetzungsrate während der Periode von konstanter Rate, den Tagen 0 bis 14, von 0,96 g Moranteltartrat pro Tag.

Tage, in vitro akkumulierte Menge (g) an Moranteltartrat

Bolus 4

Bolus 5

1

0,51

0,59

2

1,5

2,16

3

2,4

2,2

5

4,9

5,4

6

5,1

5,9

7

6,5

6,1

10

9,7

9,7

12

11,0

11,7

14

13,5

12,6

17

14,8

13,6

19

16,4

14,6

21

17,1

14,7

24

16,8

14,7

26

16,9

14,8

In-vivo-Tests mit identischen Bolus-Präparaten, die im Netzmagensack von Rindern für Zeitspannen von 30 bis 60 Tagen angeordnet waren, ergaben die folgenden Ergebnisse.

Bolus Nr.

Tage in vivo mittlere Menge (g) an Moranteltartrat pro Tag

6

30

0,222

7

30

0,228

8

45

0,238

9

45

0,335

10

49

0,174

11

60

0,198

12

60

0,178

Die mittlere Gesamtrate in vivo beträgt 0,224 g pro Tag, und das Verhältnis von in vitro/in vivo liegt annähernd bei 4:1.

Beispiel 4

Es wurden Boluspräparate mit Röhren aus rostfreiem Stahl mit den folgenden Abmessungen hergestellt: Äusserer Durchmesser = 22,25 mm, innerer Durchmesser = 21,336 mm, Wandstärke = 0,889 mm und Länge = 3 cm. Die Enden der Rohre wurden mit Gewinde versehen, 0,5 mm an jedem Ende, um einen Kragen aufzunehmen, der zum Halten einer mit einem Hydrogel imprägnierten Scheibe aus porösem Material an Ort und Stelle diente. Die Scheiben mit einem äusseren Durchmesser von 22,225 mm und einer Dicke von 3,175 mm bestand aus einem Polypropylenfiltertuch mit Poren von 50 jj,m Durchschnittsgrösse, und sie waren mit geliertem Cellulosetriacetat imprägniert. Sie waren durch Eintauchen hiervon in eine 6%ige Lösung von Cellulosetriacetat in Ameisensäure hergestellt worden, welche in einem Behälter vorlag, der einem Vakuum von 3,33 kPa oder weniger ausgesetzt werden konnte. Der Behälter und der Inhalt wurden für etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, die Scheiben wurden entfernt und von überschüssiger Cellu-losetriacetatlösung freigewischt. Sie wurden dann in destilliertes Wasser eingetaucht und über Nacht hiermit ins Gleichgewicht gesetzt. Die Scheiben wurden dann aus dem Wasser entfernt, mit einem Handtuch abgetrocknet und dann über Nacht mit Polyäthylenglykol 400 ins Gleichgewicht gebracht. Die Scheiben wurden entfernt und mit einem Handtuch abgewischt.

Die imprägnierten Scheiben wurden auf einem Ende eines jeden der Rohre montiert, indem sie zwischen zwei Dichtungsringen mit einer Dicke von 0,254 mm und den gleichen Durchmessern wie denjenigen des Stahlrohres zwischengelegt wurden. Der Dichtring benachbart zu dem Stahlrohr bestand aus Celluloseacetatbutyrat, und der andere Dichtungsring bestand aus einem Dentalgummituch. Die Enden wurden dann mit einem Ring aus rostfreiem Stahl mit einer Öffnung von 21,336 mm Durchmesser kappenförmig abgeschlossen. Die Rohre wurden dann mit Moranteltartrat (63,3%), Polyäthylenglykol 400 (26,6%) und Natriumhexametaphosphat (10,1%) gefüllt, und das andere Ende eines jeden Rohres wurde entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung verschlossen.

Die Bolus-Präparate enthielten 21,4 g Moranteltartrat, hatten ein Gewicht von 97 g und eine mittlere Dichte von 3,30 g/ml.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643140

14

Die Bolus-Präparate wurden Stieren über eine Pansenfistel unter Verwendung eines hierzu geeigneten Verabreichungsgerätes appliziert, und sie wurden über die Fistel in Intervallen von 30,45,60,75 und 90 Tagen entfernt, um die Menge an in dem Bolus-Präparat zurückbleibenden Wirkstoff zu bestimmen, hieraus wurde die mittlere tägliche Freisetzungsrate von Moranteltartrat berechnet.

Beispiel 7

Es wurden vierzehn Bolus-Präparate entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt und in vivo bei Rindern getestet. Sie zeigten eine mittlere Freisetzungsrate von Moranteltartrat von 238 mg pro Tag während einer Periode von 60 Tagen. Die Standardabweichung betrug 67 mg (28%).

Bolus

Tage im Stier

Freisetzungsrate (mg/Tag)

1

30

67

2

30

108

3

45

82

4

45

58

5

60

136

6

60

91

7

75

71

8

75

68

9

90

67

10

90

106

Die mittlere Freisetzungsrate betrug 85 mg/Tag bei einer Standardabweichung von 25 mg.

Bei jedem Stier wurde eine signifikante Reduzierung der Parasiteierzahl in den Fäkalien festgestellt.

Beispiel 5

Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden vier Bolus-Präparate hergestellt, welche gesintertes Polyäthylen mit einer mittleren Porengrösse von 10 um, dessen Poren mit geliertem Cellulosetriacetat gefüllt waren, umfassten, sowie Hülsen aus rostfreiem Stahl innerhalb lediglich eines Abschnittes der Gesamtlänge der Bolus-Präparate, so dass ein Segment des Bolus-Präparates von der Hülse frei war, sowie Vorräte aufwiesen, welche Morantelcitrat (63,3%), vermischt mit Polyäthylenglykol 400 (26,6%) und Natriumhexametaphosphat (10,1%) enthielten. Anstelle der perforierten Hülse aus rostfreiem Stahl in Beispiel 1 wurden nicht-perfo-rierte Hülsen von 5,08 cm, 4,445 cm, 3,175 cm bzw. 1,905 cm verwendet. Die Wände der Hülsen besassen eine Dicke von 0,165 cm. Das Wirkstoffgemisch wurde dann in jedes Bolus-Präparat eingefüllt, so dass eine Wirkstoffbandbreite von 6,35,10,70,25,4 bzw. 38,1 mm oberhalb der Hülsen gegeben war. Ein Stopfen aus rostfreiem Stahl mit einer Dicke von 12,7 mm und einem Durchmesser von 22,225 mm wurde in jedes der Bolus-Präparate oberhalb des Wirkstoffgemisches eingesetzt. Die Enden der den Stahlstopfen tragenden Bolus-Präparate wurden so bearbeitet, dass das Einsetzen einer Scheibe aus Celluloseacetatbutyrat am Oberteil der Stopfen und eben mit den Enden der Bolus-Präparate möglich war. Das Gesamtgewicht der einzelnen Bolus-Präparate betrug 120,0,115,4,106,2 bzw. 97,0 g. Das Gewicht des Wirkstoffge-misches reichte von etwa 25,5 g bis 27,4 g pro Bolus-Präparat. Die Dichten der Bolus-Präparate betrugen 3,1,2,98,2,75 bzw. 2,51 g/ml.

Beispiel 6

In-vitro-Tests auf die Freisetzung von Morantelcitrat aus den Bolus-Präparaten des Beispiels 5 zeigten, dass jedes Präparat eine konstante Freisetzung von Wirkstoff über eine Zeitspanne von 3 bis 21 Tagen ergab. Das leichtere der vier Bolus-Präparate von Beispiel 5, d.h. das Präparat mit einer Hülse von 1,905 cm, besass eine Freisetzungsrate von 774,8 mg Morantelcitrat pro Tag während der Zeitspanne vom 3. bis 21. Tag der konstanten Freisetzung.

Beispiel 8

io Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden Bolus-Präparate hergestellt, wobei jedoch anstelle des in diesem Beispiel verwendeten Wirkstoffgemisches die folgenden Chemikalien in den Vorrat eingesetzt wurden: Pyran-teltartrat(63,3%), Polyäthylenglykol 400 (26,6%), Natriumhe is xametaphosphat (10,1%); Moranteltartrat (100%); Pyrantel-hydrochlorid (100%); Tetramisolhydrochlorid (100%); Leva-misolhydrochlorid (85,0%), Glyzerin (15,0%); Diäthylcarba-mazincitrat(100%); Hydromycin-B (100%); Doxycyclinhemi-hydrathemialkoholat (100%); Bacitracinmethylendisalicyl-20 säure (66,0%), Sorbit (22,0%), Natriumlaurylsulfat(12,0%); Ampicillin, Natriumsalz (63,5%), Polyäthylenglykol (26,5%), Natriumhexametaphosphat ( 10,0%); N atriumpenicillin-G (67,3%), N,N-Dimethylformamid (22,2%), Natriumglyzerin-monolaurylsulfat (10,5%); Neomycinkomplex (68,5%), 25 Dimethylsulfoxid (22,5%), Natriumlaurylsulfat(10,0%); Streptomycintrihydrochlorid (100%); Oleandomycinhy-drochlorid (80%), Polyäthylenglykol 400 (20%); Tylosinhy-drochlorid (100%); Polymyxinhydrochlorid (79,5%), Glyzerin (15,0%), Natriumlaurylsulfat(5,5%); Lincomycinhy-30 drochloridhemihydrat(100%); Magnesiumacetattetrahydrat (77%), Sorbit (15%), Dioctyldinatriumsulfosuccinat(8%).

Beispiel 9

35 Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde ein Bolus-Präparat hergestellt, das gesintertes Polyäthylen, dessen Poren mit einer Durchschnittsgrösse von 100 um mit einem Hydrogel aus vernetztem Polyvinylalkohol gefüllt waren, sowie einen Vorrat umfasste, der Morantelcitrat 40 (63,3%), Polyäthylenglykol 400 (26,6%) und Natriumhexametaphosphat (10,1%) umfasste, wobei eine perforierte Hülse aus rostfreiem Stahl ebenfalls vorhanden war. Anstelle der Cellulosetriacetat-Ameisensäurelösung bestand die Hydro-gellösung aus einer wässrigen Lösung von 10% Polyvinylal-45 kohol (88% hydrolysiertes Polyvinylacetat) mit einem Gehalt von 3% Resorcin. Das Rohr wurde im Anschluss an die Vakuumbehandlung zum Auffüllen der Poren sauber abgewischt und 5 Stunden bei 0°C bis -10°C zum Gelieren des Polymerisates gehalten. Das Insgleichgewichtsetzen des Rohres in so Wasser ist nicht erforderlich. Das Rohr wurde dann auf Leckstellen untersucht, in Polyäthylenglykol 400 ins Gleichgewicht gesetzt, gefüllt und abgedichtet, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist.

In-vitro-Tests zeigten, dass das Bolus-Präparat eine kon-55 trollierte Freisetzung von Morantelcitrat ergab.

Beispiel 10

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Rohre aus gesintertem Polyäthylen mit nur der Hälfte 60 der Länge und der Hälfte des Durchmessers der in Beispiel 1 verwendeten Rohre eingesetzt wurde. Die erhaltenen Bolus-Präparate sind für die Anwendung bei Schafen geeignet und ergeben eine kontrollierte Freisetzung des anthelmintischen Mittels in vivo während einer ausgedehnten Zeitspanne.

65

Beispiel 11

Die Arbeitsweise von den Beispielen 1 und 5 wurden wiederholt, wobei jedoch die folgenden mikroporösen Mate-

15

643140

rialien anstelle des gesinterten Polyäthylens verwendet wurden: Poröses Keramikmaterial, poröser Stahl, gesintertes Polypropylen, gesintertes Polytetrafluoräthylen, gesintertes Polyvinylchlorid, gesintertes Polystyrol, wobei die durchschnittliche Porengrösse eines jeden Materials 100 um betrug, s

Jedes der auf diese Weise hergestellten Bolus-Präparate ergab die kontrollierte Freisetzung einer Chemikalie während einer ausgedehnten Zeitspanne bei dem Test in vitro.

Beispiel 12 io

Es wurden Bolus-Präparate mit Rohren aus rostfreiem Stahl mit den folgenden Abmessungen hergestellt: äusserer Durchmesser = 22,225 mm innerer Durchmesser =

21,336 mm, Wanddicke = 0,889 mm und Länge = 7,62 cm. Die Enden der Rohre wurden mit Gewinde versehen (0,5 mm is an jedem Ende), um einen Ring aufzunehmen, der zum Halten einer porösen, mit Hydrogel imprägnierten Scheibe an Ort und Stelle diente. Die Scheiben mit einem äusseren Durchmesser von 22,225 mm und einer Dicke von 3,175 mm bestanden aus gesintertem Polyäthylen, imprägniert mit geliertem Cellulosetriacetat, und sie wurden durch Eintauchen hiervon in eine 6%ige Lösung von Cellulosetriacetat in Essigsäure in einem Behälter, der auf ein Vakuum von 3,33 kPa oder weniger gesetzt werden konnte, hergestellt. Der Behälter und der Inhalt wurden unter Vakuum für etwa 10 Minuten gehalten, die Scheiben wurden herausgenommen und von überschüssiger Cellulosetriacetatlösung freigewischt. Sie wurden dann in destilliertes Wasser eingetaucht und hiermit über Nacht ins Gleichgewicht gesetzt. Die Scheiben wurden dann aus dem Wasser entnommen, mit einem Handtuch abgetrocknet und dann mit Polyäthylenglykol 400 über Nacht ins Gleichgewicht gesetzt. Die Scheiben wurden entfernt und mit einem Handtuch abgewischt.

Die imprägnierten Scheiben wurden auf jeweils einem Ende der Rohre montiert, wozu sie zwischen zwei Dichtringen mit einer Dicke von 0,254 mm und den gleichen Durchmessern wie denjenigen des Stahlrohres zwischengelegt wurden. Der dem Stahlrohr benachbarte Dichtring bestand aus Celluloseacetatbutyrat, der andere Dichtring bestand aus einem Dentalgummituchmaterial. Die Enden wurden dann mit Ringen aus rostfreiem Stahl mit einem Öffnungsdurchmesser von 21,336 mm kappenförmig abgeschlossen. Die Rohre wurden dann mit den gewünschten Chemikalien gefüllt, und das andere Ende eines jeden Rohres wurde entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung ver- 45 schlössen.

Auf diese Weise wurden Rohre bzw. Bolus-Präparate mit folgenden Chemikalien im Vorrat hergestellt: Morantelcitrat (63,3%), Polyäthylenglykol 400 (26,6%), Natriumhexametaphosphat (10,1%); Oxytetracyclinhydrochlorid ( 100%); 50 Pyrantelcitrat (88%), Glyzerin (12%); Pyranteltartrat (63,3%), Polyäthylenglykol 400 (26,6%), Natriumlaurylsulfat (10,1%); Tetramisolhydrochlorid (100%); Poloxalen (100%); Erythro-mycinhydrochlorid (100%); Thiaminhydrochlorid (100%).

20

25

30

35

40

55

Tage, in vitro akkumulierte Menge (g) an Moranteltartrat

1,7

0,04

5,7

1,03

8,7

2,74

12,7

7,63

15,7

12,3

19,7

17,5

23,7

18,3

26,7

18,6

Beispiel 14

Ein Rohr aus Stahl mit niederem Kohlenstoffgehalt und den folgenden Abmessungen: Länge = 8,77 cm, innerer Durchmesser = 2,16 cm, äusserer Durchmesser = 2,54 cm und einer Rille mit einer Tiefe von 0,3 cm und einer Breite von 0,6 cm, angeordnet jeweils 0,1 cm von jedem Ende hiervon zur Aufnahme eines Aluminiumfalzes, wobei diese Rille vollkommen um das Rohr herumlief, wurden an einem Ende mit einer Scheibe aus gesintertem Polyäthylen mit ultrahohem Molekulargewicht, Durchschnittswert = 2 Millionen bis 4 Millionen (Produkt von Glasrock, Porex Division, Fairburn, GA.), die mit geliertem Cellulosetriacetat entsprechend den Angaben in Beispiel 15 imprägniert worden war, verschlossen. Die Scheibe besass einen Durchmesser von 2,54 cm und eine Dicke von 0,16 cm und sie wurde auf das Rohr mittels eines Aluminiumbördelverschlusses aufgebracht. Das Rohr wurde dann umgedreht und mit einem homogenen Gemisch gefüllt, das 54,4% Moranteltartrat, 35,6% Polyäthylenglykol 400 und 10% Natriumhexametaphosphat umfasste. Der Prozess des Verschlusses mit der Scheibe und das Aufbringen des Aluminiumbördelverschlusses wurde dann wiederholt, um ein fertiges Bolus-Präparat herzustellen. Das Gesamtgewicht des Bolus-Präparates betrug 145,1 g, wovon 41,4 g aus Wirkstoffgemisch bestand. Die Dichte des Präparates betrug 2,8 g/ml.

Die Aluminiumbördelverschlüsse an jedem Ende des Rohres besassen eine offene Fläche in der Mitte von 3,25 cm2, was eine gesamte, für die Wirkstoffabgabe verfügbare Fläche von 6,5 cm2 ergibt. Das Bolus-Präparat ergab die kontrollierte Freisetzung von Moranteltartrat bei Rindern während einer Zeitspanne von annähernd 90 Tagen.

Beispiel 13

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das Bolus-Präparat mit Moranteltartrat statt mit dem Gemisch aus Moranteltartrat-Polyäthylenglykol 400-Natriumhexametaphosphat wie in Beispiel 1 gefüllt wurde. Das Bolus-Präparat besass ein Gewicht von 84,0 g, hiervon bestanden 18,6 g aus Moranteltartrat.

Bei dem in-vitro-Test entsprechend der beschriebenen Arbeitsweise ergab das Bolus-Präparat eine kontrollierte und nahezu konstante Freisetzungsrate von Moranteltartrat während der Testperiode von 8 bis 20 Tagen bei einer mittleren Freisetzungsrate von 1,36 g pro Tag.

60

Beispiel 15

Ein Aluminiumzylinder mit einer Länge von 6 cm, einem äusseren Durchmesser von 2,1 cm und einer Wandstärke von 0,1 cm, der an dem offenen Ende zur Aufnahme einer Aluminiumbördeldichtung eine Rille besass, wurde mit einer Formulierung gefüllt, die 70% Levamisolhydrochlorid und 30% Polyäthylenglykol 400 umfasste, und er wurde mit einer Scheibe aus gesintertem Polyäthylen hoher Dichte (0,95-0,97 g/ml) verschlossen, wobei die Scheibe mit geliertem Cellulosetriacetat entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 15 imprägniert worden war. Das Bolus-Präparat besass eine Dichte von 2,8 g/ml. Der Vorrat enthielt 23,46 g des Wirkstoffgemisches, dies entspricht 16,42 g Levamisolhydrochlorid.

Die verwendete Aluminiumbördeldichtung besass eine kreisförmige, offene Fläche in der Mitte, wobei die Fläche einen Durchmesser von 1,1 cm besass, dies entspricht einer Transportfläche von 0,95 cm2.

In-vitro-Tests bei 37°C zeigten, dass das Bolus-Präparat Levamisolhydrochlorid in kontrollierter Rate freisetzte.

643140

16

Tage, in vitro freigesetztes Levamisolhydrochlorid

3

0,815

5

1,572

6

1,805

7

2,33

8

2,64

10

2,79

11

2,83

14

2,87

15

4,66

18

5,10

22

6,67

Beispiel 16

Dieses Beispiel beschreibt einen Feldversuch, der mit 40 Versuchskälbern von gleichem Zuchtgewicht (Mittel = 150 kg) und 6 Kälbern, die zuvor nicht auf der Weide waren, durchgeführt wurde. Die Kälber wurden in vier Gruppen von jeweils 10 Tieren aufgrund ihres Körpergewichtes unterteilt. Zwei der Gruppen waren mit Arzneimitteln versorgte Doppelgruppen, und zwei Gruppen waren Kontroll-Doppelgruppen. Ein von Würmern freies «Spurenkalb» wurde jeder der vier Gruppen der Versuchskälber zu Beginn des Feldversuches und alle vier Wochen danach zugeteilt. Jedes «Spurenkalb» wurde in der Koppel für zwei Wochen gehalten, dann wurde es entfernt und drei Wochen vor der Schlachtung zum Auszählen der Würmer im Stall gehalten.

Die Versuchskälber und die Spurenkälber bzw. Indikatorkälber wurden auf infiziertes Weideland, das im vorangegangenen Sommer und Herbst von infiziertem Rindvieh als Weide benutzt worden war, ausgesetzt. Das Weideland besass eine ausreichende Grösse zum Halten von 44 Tieren, welche für die gesamte Weideperiode versorgt waren, und es wurde in vier gleiche und getrennte Koppeln unterteilt.

Die zwei mit Arzneimitteln versetzten Doppelgruppen erhielten oral ein Bolus-Präparat für 60 Tage, hergestellt entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1. Die Bolus-Präpa-rate ergaben eine kontinuierliche Freisetzung von Moranteltartrat von 250 mg/Tier (äquivalent zu 150 mg Morantelbase) pro Tag während 60 Tagen. Die mit Arzneimitteln versehenen Gruppen der Tiere erhielten die Bolus-Präparate auf oralem Weg zwei Tage vor dem Austreiben auf das Weideland im Frühling. Die Anwesenheit der Bolus-Präparate bei jedem der mit Arzneimittel versehenen Tiere wurde mittels eines Metalldetektors 24 Stunden nach der Applikation festgestellt. Die Untersuchung der Zurückhaltung der Bolus-Präparate wurde danach in Intervallen von zwei Wochen durchgeführt. Alle mit Medikament versehenen Tiere, die Kontrolltiere und die Spurentiere bzw. Indikatortiere wurden vor dem Austrieb und in Intervallen von vier Wochen gewogen.

Proben der Gräser wurden entsprechend der von Taylor, Parasitology, 31 (1939), 473 angegebenen Methode in Intervallen von zwei Wochen, beginnend vier Wochen vor dem Start des Feldversuches und fortgeführt bis zum Abschluss des Feldversuches, genommen.

Fäkalienproben für McMaster-Eierzählungen und Lun-genwürmerlarvenzählungen wurden zum Beginn des Versuches und danach in Intervallen von zwei Wochen gesammelt. Für die ersten acht Wochen handelte es sich um Rektalproben, eine von jedem Tier. Danach wurden die Rektalproben alle vier Wochen genommen, damit eine Koinzidenz mit dem Aus wiegen der Tiere gegeben war. An dazwischenliegenden Punkten wurden Proben, 10 für jede Gruppe, von dem Weideland genommen, siehe Gibson, Veterinary Bulletin Nr. 7 (1965), 403-410.

Die Zählungen auf Gesamtwürmer wurden am Fettmagen einschliesslich der Schleimhautansammlung, dem kleinen Intestinum und den Lungen der geschlachteten Tiere durchgeführt.

Gruppe

Behandlung

Koppel

Anzahl der Tiere

1

Moranteltartrat,

A

10+1 Indikatortier

250 mg/Tag

alle vier Wochen

2

Moranteltartrat,

B

10+1 Indikatortier

250 mg/Tag

alle vier Wochen

3

Kontrolle

C

10+1 Indikatortier

alle vier Wochen

4

Kontrolle

D

10+1 Indikatortier

alle vier Wochen

Diese Werte sind grafisch in den Fig. 6,7 und 8 dargestellt. Die Fig. 6 zeigt die Gewichtszunahmen während der Weideperiode für die beiden mit Medikamenten versehenen Gruppen und Kontrollgruppen. Es wurde gefunden, dass beide Gruppen mit nahezu der gleichen Netto-Geschwindig-keit für die ersten drei Monate an Gewicht zunahmen. Nach diesem Zeitpunkt verlangsamten sich die Gewichtszunahmen in den Kontrollgruppen und nahmen sogar für eine Zeitlang ab, dies koinzidiert mit der Zunahme der Anzahl der Weidelandparasiten. Bei den mit Medikamenten versehenen Tieren wurde andererseits ein fortnehmendes Wachstum mit einer Gewichtszunahme nahezu gleich der zu Beginn in der Saison beobachteten festgestellt.

Die Fig. 7 und 8 zeigen die Parasitenpopulation während der Weideperiode für die mit Medikamenten versehenen Tiere und die Kontrolltiere. Die Anzahl der Eier pro Gramm der Faeces (siehe rechte Ordinate) und die Anzahl der Larven pro Kilogramm an trockenem Weidefutter (siehe linke Ordinate) sind gegeneinander aufgetragen. Die Kälber wurden Mitte Mai auf das Weideland ausgetrieben. Die mit Medikament versehenen Kälber erhielten die Bolus-Präparate für 60 Tage oral zwei Tage vor dem Austrieb, so dass eine Behandlung bis Mitte Juli bei ihnen gegeben war.

Zum Zeitpunkt des Austriebs war die Anzahl der Eier in den Faeces und der Larven auf dem Weideland gering. In der Kontrollgruppe, siehe Fig. 7, begann das Erscheinen von Eiern in den Faeces der Tiere zu Beginn des Junis, erreichte einen Spitzenwert im späten Juli und nahm langsam während des Augusts und des Septembers ab. Diese Eier führten zu einer Erhöhung der im späten Juli auf dem Weideland beobachteten Larven, wobei der Spitzenwert im August erreicht wurde.

Bei den mit Medikament versehenen Gruppen, siehe Fig. 8, wurde die Bildung von Eiern während des Junis und des Julis ausgeprägt reduziert, eine Tatsache, die sich in der signifikanten Verminderung der Weidelandlarven während des Julis und des Septembers niederschlug.

Beispiel 17

Es wurden ähnliche Feldversuche entsprechend dem Versuch von Beispiel 16 durchgeführt, wobei jedoch nur eine mit Medikament versehene Gruppe und eine Kontrollgruppe bei jedem Feldversuch eingesetzt wurde. Die hierbei erhaltenen Daten sind im folgenden aufgeführt:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

643140

Versuch

Anzahl der Überschuss der mittleren kumulative Zahl

Reduzie

Nr.

Tiere pro

Gewichtszunahme der der Eier behand.

rung

Gruppe behandelten Gruppe

Kontr.

Kontr.

gegenüber der

Gruppe Gruppe

Kontrollgruppe

(kg)

(%)

1

12

17,0

0

79

100

2

13

9,0

33

146

77

3

12

32,5

67

408

84

4

11

9,5

145

436

67

5

17

18,2

135

886

85

6

18

13,4

23

62

63

7

24

17,1

34

150

77

8

31

36,5

14

28

50

Beispiel 18

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von mit geliertem Cellulosetriacetat imprägniertem Filtertuch aus Polypropylen die folgenden mit geliertem Cellulosetriacetat imprägnierten, porösen Materialien verwendet wurden:

poröses Material Durchschnittsporen-

grösse (|im)

Polyäthylen 75

10 Polytetrafluoräthylen 100

Glas 60

Filtertuch aus rostfreiem Stahl 80

Kupfergewebe 30

Modacrylfasern (a) 10 ,s Gewebe aus Nickel-Kupferlegierung (b) 50

(a) Copolymerisat aus 40% Acrylnitril und 60% Vinylchlorid (Warenbezeichnung Dynel von Union Carbide Corp., N.Y., USA)

(b) handelsübliches Produkt mit der Warenbezeichnung Morel von The Inter-20 national Nickel Co., Inc., N.Y., USA).

B

4 Blatt Zeichnungen

Claims (18)

1. 643140

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Vorrichtung zur kontrollierten und fortwährenden Zuführung einer Chemikalie zu einer eine wässrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung während einer verlängerten Zeitspanne, wobei die Vorrichtung einen eine Chemikalie enthaltenden Vorrat sowie eine wenigstens teilweise aus einem porösen Material gebildete Wand umfasst, wobei die poröse Wand in Kontakt mit wenigstens einem Teil des Vorrates steht und in der Umgebung unlöslich ist und ihre Unversehrtheit während der verlängerten Zeitspanne beibehält, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren (14) des porösen Materials (11) mit einem Hydrogelmedium getränkt sind, das gegenüber dem Durchtritt der Chemikalie (15) und der wässrigen Flüssigkeit durchlässig ist, so dass die Vorrichtung (10), wenn sie in der Umgebung angeordnet wird, kontinuierlich die Chemikalie aus dem Vorrat (12) zu der Umgebung in einer physiologisch wirksamen, kontrollierten Rate durch das Medium freigibt, wobei die aufgelöste, auf diese Weise freigesetzte Chemikalie durch das kontinuierliche Auflösen von Chemikalie in dem Vorrat ersetzt wird und wobei die Menge an aufgelöster Chemikalie in dem Vorrat sich kontinuierlich während der verlängerten Zeitspanne verändert, so dass die Rate bzw. Geschwindigkeit der Chemikalienfreisetzung zu der Umgebung während eines wesentlichen Teiles der verlängerten Zeitspanne praktisch konstant bleibt.
2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chemikalie ein Medikament ist.
3. 3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorrat (12) eine Chemikalie in Mischung mit einem wasserlöslichen Träger enthält.
4. 4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das poröse Material (11) entweder aus gesintertem Polyäthylen, gesintertem Polypropylen, gesintertem Polytetra-fluoräthylen, gesintertem Polyvinylchlorid, gesintertem Polystyrol oder aus einem porösen, gewebten, gewirkten oder in Form eines Vliesstoffes vorliegenden Material aus Polyäthylen, Polypropylen, Polytetrafluoräthylen, Glas oder einem Modacrylmaterial besteht.
5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrogelmedium geliertes Cellulosetriacetat ist.
6. 6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Chemikalie ein Antiwurmmittel ist.
7. 7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Chemikalie ein in Wasser lösliches Säureadditionssalz von Pyrantel, Morantel oder Levamisol ist.
8. 8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Säureadditionssalz Levamisolhy-drochlorid oder ein Tartrat- oder Citratsalz von Morantel oder Pyrantel ist.
9. 9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass <? " r Vorrat (12) die Chemikalie in Mischung mit einem wassei löslichen, flüssigen Träger und einem Detergens enthält.
10. 10. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Chemikalie ein wasserlösliches Säureadditionssalz von Morantel ist.
11. 11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das poröse Material (11) gesintertes Polypropylen oder gesintertes Polyäthylen und das wasserlösliche Salz das Tartrat sind.
12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach Anspruch 1 zur kontrollierten und kontinuierlichen Abgabe einer Chemikalie an eine eine wässrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung während einer verlängerten Zeitspanne, dadurch gekennzeichnet, dass die Chemikalie in einen Vorrat eingeschlossen wird, der von einer wenigstens teilweise aus einem porösen Material gebildeten Wand umgeben wird, wobei das poröse Material in Kontakt mit wenigstens einem

    Teil des Vorrates steht und unlöslich in der Umgebung ist und seine Unversehrtheit während der verlängerten Zeitspanne beibehält, dass die Poren (14) des porösen Materials (11) mit einem gegenüber dem Durchtritt der Chemikalie (15) und der wässrigen Flüssigkeit permeablen Hydrogelmedium imprägniert werden, so dass die Vorrichtung (10), wenn sie in der Umgebung angeordnet wird, fortwährend die Chemikalie aus dem Vorrat (12) zu der Umgebung in einer physiologisch wirksamen, kontrollierten Rate bzw. Geschwindigkeit durch das Medium freisetzt und die so freigesetzte, aufgelöste Chemikalie durch das kontinuierliche Auflösen der Chemikalie in dem Vorrat ersetzt wird, wobei die Menge an aufgelöster Chemikalie in dem Vorrat sich fortwährend während der verlängerten Zeitspanne verändert, so dass die Rate der Chemikalienfreisetzung zu der Umgebung während eines wesentlichen Abschnittes der verlängerten Zeitspanne im wesentlichen konstant bleibt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als poröses Material entweder gesintertes Polyäthylen, gesintertes Polypropylen, gesintertes Polytetrafluoräthylen, gesintertes Vinylchlorid, gesintertes Polystyrol oder ein poröses, gewebtes, gewirktes oder in Form eines Vliesstoffes vorliegendes Material aus Polyäthylen, Polypropylen, Polytetrafluoräthylen, Glas oder einem Modacrylmaterial verwendet wird.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Vorrichtung hergestellt wird, welche in dem Netzmagensack eines Wiederkäuers angeordnet werden soll, wobei die Chemikalie ein anthelmintisch wirkendes Mittel ist.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrogelmedium geliertes Cellulosetriacetat verwendet wird.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Chemikalie ein wasserlösliches Salz von Levamisol, Pyrantel oder Morantel verwendet wird.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass als poröses Material gesintertes Polypropylen oder gesintertes Polyäthylen verwendet wird.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserlösliches Salz von Morantel das Tartrat verwendet wird.