DK153917B - Fremgangsmaade til fremstilling af en indretning til reguleret, kontinuerlig administrering af aktive stoffer - Google Patents

Description

DK 153917B

i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en indretning til langvarig og fysiologisk effektiv reguleret, kontinuerlig administrering af aktive stoffer til vandige, væskeholdige 5 omgivelser, f.eks. til anbringelse i den rumeno-reti-kulære sæk hos en drøvtygger, ved hvilken et aktivt stof indesluttes i et reservoir omgivet af en formet væg, der i det mindste delvis er dannet af et porøst materiale, som står i kontakt med i det mindste en del 10 af reservoiret og er uopløseligt i nævnte omgivelser og bevarer dets integritet i administreringstiden. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at porerne i det porøse materiales porer imprægneres med et hydrogel-medium, som er permeabelt for passage af det aktive 15 stof og for den vandige væske, idet der som hydrogel-medium anvendes geleret cellulosetriacetat.

Indretninger, som fremstilles i henhold til opfindelsen, kan anvendes i kroppen til dyr og mennesker. Specielt kan sådanne indretninger omfatte 20 store piller (såkaldte boli) til reguleret administrering til drøvtyggere.

Administreringssystemer for lægemidler og indretninger til reguleret frigivelse af lægemidler (i det følgende betegnet medikamenter), dvs. reguleret fri-25 givelse og langvarig eller forlænget frigivelse, er velkendte. I litteraturen er der beskrevet flere forskellige fremgangsmåder, herunder fysiologisk modificering af absorption eller ekskretion, modificering af opløsningsmidlet, kemisk modificering af medikamen-30 tet, adsorption af medikamentet på en uopløselig bærer, anvendelse af suspensioner og implantationspellets (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11, 54T-66T, 1959).

Andre fremgangsmåder indbefatter blanding af medikamentet med en bærer, som gradvis desintegreres af omgivel-35 serne, f.eks. legemsvæsker, således at medikamentet frigives. Voksarter, olier, fedtstoffer og opløselige polymere har tjent som bærere.

DK 153917 B

2

Det er også kendt at dispergere medikamentet helt igennem et fast matrixmateriale, gennem hvilket medikamentet frigives ved diffusion, eller at indeslutte medikamentet i en kapsel med en væg eller vægge af poly-5 mert materiale, hvorigennem medikamentet kan passere ved diffusion (USA-patentskrift nr. 3.279.996).

I USA-patentskrift nr. 3.975.350 er der beskrevet hydrogel-bæresysterner bestående af polyurethanpolymere til brug ved medicinske, pesticide, insekticide og 10 algicide anvendelser.

I USA-patentskrift nr. 1.693.890 er der beskrevet fremstillingen af porøse membraner af celluloseacetat i form af gelagtigt materiale til anvendelse ved dialyse. Fremgangsmåden omfatter udfældning af celluloseace-15 tatet fra en opløsning deraf i eddikesyre ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel, såsom vand. Om ønsket kan membranerne dannes på en bærer. De således fremstillede membraner er imprægneret med vand, men kan befries for vand ved vaskning med alkohol, acetone eller en vilkår-20 Hg med vand blandbar væske.

Af cellulosepolymer og væske sammensatte materialer (PLC-materialer) i form af film, fibre eller mikro-kugler, herunder celluloseestere, såsom cellulosetria-cetat eller cellulosenitrat, eller molekylære blandin-25 ger heraf, som bærere for den regulerede frigivelse af forskellige stoffer er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.985.298. Stoffet, der skal frigives, imprægneres i og inden for det cellulosebaserede PLC-materiale som en del af eller som hele den flydende fase (alkohol 30 eller vand eller blandinger heraf), der er indeholdt i mikroporerne i det cellulosebaserede PLC-materiale.

I USA-patentskrift nr. 3.846.404 er der beskrevet semipermeable membraner af geleret cellulosetriacetat, der er nyttige som bærere for andre materialer, såsom 35 væsker med medicinske egenskaber. Imprægneringen af i færdigbehandlet tilstand glat, ikke-vævet polyethylen-tekstilmateriale og almindeligt bomuldsklæde med geleret cellulosetriacetat til tilvejebringelse af båret

DK 153917B

3 cellulosetriacetathydrogelmaterialer er beskrevet. Anvendelsen af med medikament imprægnerede gelerede cel-lulosetriacetatprodukter som implanterbare midler med langsom frigivelse til dyr er beskrevet, og ligeledes 5 er der beskrevet støbningen af geleret cellulosetriace-tat på et vævet eller ikke-vævet folieformet bæremateriale.

Indretninger til reguleret frigivelse af medikamenter, omfattende et reservoir dannet af et medikament 10 og en fast eller flydende medikamentbærer og, i kontakt med eller omgivende reservoiret, en væg dannet af et vilkårligt af mange forskellige materialer, herunder et mikroporøst materiale, hvis mikroporer indeholder et diffusivt medium (f.eks. en væskefase bestående af 15 en opløsning, en kolloidopløsning, en suspension eller en sol), der er permeabel for medikamentpassage ved diffusion, er beskrevet i et eller flere af følgende USA-patentskrifter: 3.993.072, 3.993.073, 3.896.819, 3.948.254, 3.948.262, 3.828.777, 3.797.494, 4.060.084 20 og 3.995.634.

I USA-patentskrift nr. 3.993.073 er der også beskrevet hydrofile hydrogeler af estere af acrylsyre og methacrylsyre og tværbundet polyvinylalkohol som egnede vægdannende materialer. Et hovedtræk ved indretningerne 25 ifølge disse patentskrifter er anvendelsen af en væg, som i det mindste delvis består af et mikroporøst materiale, hvis porer indeholder et medikamentfrigivelseshastig-hedsregulerende medium, som er permeabelt for medikamentpassage, og et reservoir omfattende medikament plus en 30 bærer, der er permeabel for medikamentpassage, men med en større hastighed end permeabiliteten af det hastighedsregulerende medium, som rummes i den mikroporøse vægs porer..Indretninger, der er egnet til administrering af terapeutiske stoffer eller næringsstoffer til drøv-35 tyggere, og hvori stoffet indesluttes i et permeabelt, vanduopløseligt materiale med kapillære eller indbyrdes forbundne porer, som strækker sig igennem dem og papir eller klæde delvis imprægneret med vanduopløselige poly- 4

DK 153917 B

mere, f.eks. celluloseacetat, er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.318.259.

I USA-patentskrift nr. 3.594.469 er der beskrevet pellets indeholdende magnesium og jern til administrering til drøvtyggere til forsyning af drøvtyggerne med 5 disse metaller over et langvarigt tidsrum. I en udførelsesform består denne pellet af et cylindrisk rør af magnesiumlegering fyldt med hagl og et eller andet biologisk aktivt stof og lukket i begge ender med porøse skiver.

10 Det bemærkes, at udtrykket "organ" i det føl gende ofte benyttes synonymt med ordet "indretning".

Pra USA-patentskrift nr. 3.938.515 kendes organer, der er indrettet til kontinuerlig administrering af et medikament i et langvarigt tidsrum og omfatter et re-servoir, der indeholder medikamentet og en fast eller flydende bærer, der er permeabel for medikamentet, og en reservoiret omgivende polymervæg, der er permeabel for medikamentet, men med en mindre hastighed end for bærerens vedkommende.

20 I USA-patentskrift nr. 3.946.734 er der beskrevet en diffusionscelle, som først og fremmest er indrettet til anvendelse som et implantationsorgan, og som i det væsentlige er et kapillarrør, hvis ene ende er lukket med et uigennemtrængeligt materiale, og resten af røret 25 og den anden ende deraf er lukket med en porøs, neutral hydrogel. Det biologisk aktive stof anbringes i kapillarrøret mod det uigennemtrængelige materiale, og kapillarrøret fyldes derefter med hydrogelen (agarose, polyacrylamid), hvorigennem det biologisk aktive medi-50 kament vil diffundere.

Mange af de kendte organer med reguleret frigivelse er beskrevet som nul'te ordens frigivelsesorganer. Disse organer er imidlertid kun i stand til at opretholde nul'te ordens frigivelseshastigheder i for-55 holdsvis korte brøkdele af deres planlagte levetid og er ikke praktiske til langvarig anvendelse som f.eks.

DK 153917B

5 hos drøvtyggere, Med indretningen fremstillet ifølge opfindelsen opnås og vedligeholdes der derimod regulerede, forudsigelige nul'te ordens frigivelseshastigheder for et givet medikament i langvarige tidsrum. De kendte 5 organer, herunder de, der omfatter et medikamentholdigt reservoir omgivet af en formet væg, som i det mindste delvis er dannet af et mikroporøst materiale, hvis porer indeholder et medikamentfrigivelseshastighedsreguleren-de medium (diffusivt medium), som er permeabelt for me-10 dikamentpassage, er desuden udsat for fysisk tilstopning eller fysisk beskadigelse i visse anvendelsesmiljøer, såsom den rumeno-retikulære sæk hos drøvtyggere. Tilstopningen nedsætter eller stopper endog frigivelsen af medikamentet og gør derved organerne uvirksomme til 15 det tilsigtede formål. Indretningen fremstillet ifølge opfindelsen, hvori porer i det porøse materiale i kontakt med det medikamentholdige reservoir indeholder en hydrogel, er i det væsentlige fri for dette problem og i stand til at give regulerede og forudsigelige 20 frigivelseshastigheder for medikamentet til et miljø, der indeholder en vandig væske, i længere tidsrum.

Når de anvendes til reguleret frigivelse af i høj grad vandopløselige medikamenter, foretrækkes det for de kendte organer (af den i USA-patentskrifterne 25 nr. 3.993.073, 3.993.072, 3.967.618, 3.948.262, 3.948.254 og 3.896.819 beskrevne type), at væggen og/eller reservoiret er dannet af et materiale, som er i det væsentlige uigennemtrængeligt for vand, for at forhindre fortynding af medikamentet i reservoiret ved 30 absorption af legemsvæsker ind i organet og nedsættelse af medikamentfrigivelseshastigheden. De er derfor ikke egnet til afgivelse af vandopløselige medikamenter, specielt med forholdsvis store hastigheder. De i de fleste af disse patentskrifter beskrevne organer kræver endvide- 35 re, at permeabiliteten med hensyn til medikament af det medikamentfrigivelseshastighedsregulerende medium i porerne af den porøse væg, som omgiver reservoiret, er 6

DK 153917 B

mindre end permeabiliteten af den flydende bærer i reservoiret med hensyn til medikamentet. Ved dette middel er medikamentpassagen gennem væggen det hastighedsregulerende trin. Indretningen fremstillet ifølge op-5 findelsen er fuldstændig fri for sådanne begrænsninger.

En signifikant forskel mellem den her omhandlede indretning og de kendte organer ligger faktisk i tilstedeværelsen af i høj grad vandpermeabel hydrogel i porerne i det porøse materiale i kontakt med reservoiret. Den 10 omhandlede indretning er afhængig af diffusion af vand fra et vandigt væskeindeholdende miljø, hvori indretningen anbringes, gennem væskefyldte porer eller kanaler i hydrogelen og ind i reservoiret, og den udadgående diffusion af medikament fra reservoiret til miljøet. Uventet for-15 mindskes koncentrationen af opløst medikament i reservoiret ikke, hvilket restilterer i en i det væsentlige konstant frigivelseshastighed i et langvarigt tidsrum.Mængden af medikament, som opløses i reservoiret, varierer imidlertid kontinuerligt gennem hele levetiden af denomhandle-20 de indretning.

Anvendelsen af en lav koncentration af det anthe1-mintiske middel morantel-tartrat i drikkevandet til kalve, idet kalvene har vedvarende adgang til det me-dikamentholdige vand, som et middel til endoparasitbe-25 kæmpelse er rapporteret af Downing et al., Irish Vet.

J., 221, november 1974, og i britisk patentskrift nr. 1.530.161. Vedvarende daglig tilførsel af anthelmintisk medikament til kalve fra først i april til midt i juli viste sig at undertrykke kalvenes afgivelse af ormeæg 30 og at forhindre eller i det mindste mindske udviklingen af svære larveinfektioner på urter og græs.

Jones et al., Brit.Vet. J., 134, 166 (1978), fandt, at man ved daglig administrering i lav koncentration i foderet af morantel-tartrat til kalve fra det 35 tidspunkt, hvor de blev sat på græs, til midt i juli med godt resultat kan bekæmpe parasitisk gastro-enteri-tis og lungeormin.fektioner ved at formindske kontamine-

DK 153917 B

7 ringen af den græsgang, der står til rådighed for den græssende kalv.

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes forbedrede indretninger, der er gennemtrængelige for 5 aktive stoffer, herunder medikamenter, og indrettet til at frigive disse stoffer med en fysiologisk eller farmakologisk effektiv reguleret hastighed fra et reservoir, der indeholder det aktive stof, til vandige, væskehol-dige omgivelser, navnlig til omgivende kropsvæsker 10 hos dyr eller mennesker. Opfindelsen vedrører navnlig sådanne indretninger, der omfatter en beholder, hvori i det mindste en del af væggen eller væggene omfatter et porøst materiale, herunder et porøst tekstilmateriale, hvis porer indeholder en hydrogel, og indretninger, 15 hvori nævnte porøse materiale er i kontakt med i det mindste en del af et aktivt stof eller et reservoir indeholdende et aktivt stof. Opfindelsen vedrører mere specielt boli, som omfatter nævnte indretning til reguleret frigivelse af medikamenter til drøvtyggere, 2o og som tilbageholdes i den rumeno-retikulære sæk hos dyrene.

De omhandlede forbedrede indretninger, som er gennemtrængelige for aktive stoffer, herunder medikamenter (udtrykkene anvendes i flæng heri) er af værdi 25 til reguleret frigivelse af medikamenter og andre aktive stoffer til vandige, væskeholdige omgivelser, og er af særlig værdi til oral dosering hos dyr og mennesker og kan anvendes til flere forskellige medikamenter.

Desuden er indretningerne særlig velegnede til leve-30 ring af i høj grad vandopløselige stoffer med store hastigheder, hvilket ikke let opnås med de kendte indretninger. De omhandlede indretninger muliggør reguleret frigivelse af aktive stoffer over et langvarigt tidsrum, og de er lette at fremstille og påli-35 delige og lette at anvende. Desuden bevarer de heri beskrevne indretninger deres fysiske og kemiske integritet, bliver ikke tilstoppede i anvendelsesmiljøet og er særlig værdifulde til oral anvendelse i en bolus- 8

DK 153917 B

formet facon til drøvtyggende dyr. Hermed tilvejebringes for første gang en praktisk indretning til reguleret og kontinuerlig frigivelse af aktive stoffer, herunder lægemidler, til vandige, væskeholdige omgi-5 velser, og hermed opfyldes derfor et i lang tid eksisterende behov, navnlig inden for husdyrbrug.

De omhandlede indretninger med reguleret frigivelseshastighed omfatter en barriere eller væg i kontakt med i det mindste en del af et reservoir inde-10 holdende et aktivt stof, idet væggen består helt eller delvis af et porøst materiale, herunder et porøst tekstilmateriale, hvis porer indeholder en hydrogel, som er permeabel for passage af væske fra det omgivende miljø gennem porer inde i selve hydrogelen og for ak-15 tivt stof fra reservoiret ved diffusion. Når den omhandlede indretning er i brug, indeholder hydrogelen væske fra det omgivende miljø, hvilken væske rummes inden for områder eller kanaler (porer) inde i hydrogelen selv, der tjener som veje for diffusion af væske fra det 20 omgivende miljø og transport af medikament.

De omhandlede indretninger kan antage mange forskellige former og størrelser under hensyn til det formål, hvortil de skal anvendes. De kan f.eks. være .kapselformede til oral anvendelse hos mennesker eller 25 dyr eller cylindriske til implantering eller til anvendelse som en bolus hos drøvtyggere.

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-8.

30 En indretning fremstillet ifølge opfindelsen, hvor reservoiret er tilført et lægemiddel, om ønsket i blanding med en vandopløselig, flydende lægemiddelbærer, og desuden, om ønsket, et detergent, kan være i form af en bolus til anvendelse ved reguleret af-35 givelse af medikament til drøvtyggende dyr, navnlig kvæg og får, i et langvarigt tidsrum. Sådanne boli anvendes navnlig til parasitologisk, især·helminthisk, bekæmpelse, profylaktisk og terapeutisk, af gastro-ente- 9

DK 153917 B

rale infektioner og infektioner med lungeorm hos kvæg og får og af helminth-kontaminering af græsgange.

Udtrykket "bolus" som anvendt heri omfatter organer, som generelt er cylindriske, kugleformede sfæroidiske, 5 elliptiske eller af anden form, fri for skarpe kanter og fremspring.

De kendte organer kræver hensyntagen til og kompromis mellem flere faktorer for hver anvendelse, nemlig den i reservoiret anvendte bærer, bærerens opløselighed 10 og/eller permeabilitet med hensyn til det i reservoiret indeholdte medikament, beskaffenheden af den reservoiret omgivende mikroporøse væg, det i den mikroporøse vægs porer indeholdte diffusive medium, de relative permeabi-litetsgrader for det diffusive medium og bæreren med 15 hensyn til medikamentet, de relative opløseligheder af medikamentet i det diffusive medium og bæreren, og behovet for at opretholde en i det væsentlige konstant mængde af opløst medikament i reservoiret.

Den her omhandlede indretning er derimod langt enklere 20 med hensyn til udformning og virkemåde. Foren'given indretning kan frigivelseshastigheden for det aktive stof varieres inden for vide grænser ved simpelthen at variere arealet eller tykkelsen af det i kontakt med reservoiret værende porøse materiale, herunder porøst tek-25 stilmateriale, hvis porer fyldes med hydrogel. Manipulering af kun to parametre muliggør således regulering af den frigivne mængde af aktivt stof.

Fig. 1-5 på tegningen viser forskellige eksempelvise udførelsesformer for den omhandlede indretning. Den 30 omstændighed, at der kun er vist få eksempler skal ikke udlægges som en begrænsning af opfindelsen, idet mange varianter og ækvivalente udførelsesformer for denne er mulige.

I fig. 1, der viser et perspektivisk tværsnits-35 billede af ven indretning som omhandlet, omfatter et udleveringsorgan 10 en cylindrisk væg 11 i kontakt med et reservoir 12, der indeholder et aktivt stof.

Væggen 11 er dannet af et porøst materiale, hvis ίο

DK 153917B

porer 14 indeholder en hydrogel (ikke vist), gennem hvilken væske fra et omgivende miljø, der indeholder vandig væske, diffunderer ind i reservoiret 12, og aktivt stof fra reservoiret diffunderer ud i det omgi- 5 vende miljø gennem kanaler eller porer inde i selve hydrogelen. Reservoiret 12 omfatter et aktivt stof 15 og, ifølge en foretrukken udførelsesform for opfindelsen, et medikament og et våndopløseligt bærestof 16. Endedele 17 er ikke-permeable hætter eller 10 lukkeorganer.

Fig. 2 viser skematisk et udleveringsorgan af den i fig. 1 viste type, men hvori et perforeret hylster 18 af f.eks. rustfrit stål, jern eller plast er indskudt som et middel til at regulere overfladearealet 15 af den med hydrogel imprægnerede porøse væg 14 og, hvis det er af metal, til at forøge vægten af organet.

Fig. 3 viser i større målestok en porøs væg 11 i et organ 10, hvis porer 14 indeholder en hydrogel 19, i kontakt med et reservoir 12, som inde-20 holder et aktivt stof, idet det omfatter et aktivt stof 15 og et vandopløseligt flydende hjælpestof 16.

Fig. 4 viser et udleveringsorgan formet som en kapsel og med kun ét lukkeorgan 17.

Fig. 5 viser et yderligere organ 10, hvori 25 det porøse materiale, hvis porer 14 indeholder en hydrogel (ikke vist) udgør endevæggene i organet 10.

Den cylindriske væg 18 består af et ikke-permeabelt, ikke-porøst materiale, i det foreliggende tilfælde af rustfrit stål, som i kombination med de med hydrogel 30 imprægnerede endevægge 14 omslutter et reservoir 12 omfattende et aktivt stof 15 og et hjælpestof 16.

Som belyst ovenfor har de omhandlede forbedrede udleveringsindretninger et reservoir, der indeholder et aktivt stof, herunder et medikament, og, i en fore-35 trukken form, et aktivt stof og et vandopløseligt flydende hjælpestof. Det vandopløselige flydende hjælpestof har flere vigtige funktioner, såsom eliminering af luft fra reservoiret, hvilket muliggør større "lad-

DK 153917B

11 ning" ved fremstillingen af indretningerne af forøgelse af blanding ved konvektion inde i reservoiret (hvilket sikrer konstant frigivelseshastighed for det aktive stof). Desuden spiller det vandopløselige flydende hjælpestof 5 endnu en rolle derved, at der, efterhånden som det aktive stof opløses, ikke sker nogen synlig volumenændring, når det aktive stof går fra den faste eller krystallinske tilstand til den opløste tilstand.

Af typiske vandopløselige flydende hjælpestoffer 10 kan der nævnes monooler og polyoler og ethere heraf, såsom ethanol, ethylenglycol, propylenglycol, glycerol, polyethylenglycoler, sorbitol, di- og triethylenglycol, di- og tripropylenglycol, 1,2-dimethoxyethan, mono-C^_^-alkylethere af ethylen- og propylenglycol, N,N-15 dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende. Hjælpestofferne må selvsagt være forenelige med hydrogelen.

Når de heri beskrevne organer skal anvendes til dyr eller mennesker, eller i vandige væskeholdige miljøer, der anvendes af dyr, f.eks. akvarier, fiskedamme, 20 vandforsyninger til dyr og fjerkræ og hydroponiske systemer, skal det vandopløselige flydende hjælpestof selvsagt være et fysiologisk acceptabelt stof.

Den anvendte mængde af vandopløseligt flydende hjælpestof pr. vægtenhed medikament afhænger af medika-25 mentets egenskaber. Almindeligvis anvendes der tilstrækkeligt hjælpemiddel til at muliggøre, at medika-ment-hjælpestof-kombinationen danner en kompakt masse, og denne mængde bestemmes let ved simple forsøg. Detergenter, op til 20 vægt% beregnet på den totale vægt af 30 reservoiret (aktivt stof, herunder medikament, plus, hvis det benyttes, hjælpestof og detergent), kan anvendes i reservoiret for at nedsætte eventuel tilstopning af organerne til et minimum, når de er i anvendelse. Repræsentative detergenter kan være af uorganisk eller 35 organisk art, og heriblandt kan der nævnes natrium- og kaliumhexametaphosphater og -tripolyphosphater, natrium-laurylsulfat, natriumglycerylmonolaurylsulfat, dioctyl-natriumsulfosuccinat, bis-(1-methylamy1)natriumsulfo-

DK 153917 B

12 succinat, polyoxyethylensorbitanmonooleat og andre fedtsyreestere, samt andre fagmanden bekendte detergenter.

Mængden af detergent, når der anvendes et sådant, er ikke væsentlig, og under alle omstændigheder holdes den 5 på et minimum for ikke at ofre af mængden af i reservoiret indfyldt aktivt stof. Den optimale mængde bestemmes ved de nedenfor beskrevne metoder.

I den foreliggende beskrivelse med krav benytter man i flæng udtrykkene "reservoir", "reservoir, der in-10 deholder aktivt stof", og "reservoir, der indeholder medikament". Af bekvemmelighedsgrunde, da de foretrukne organer blandt de omhandlede er de, der anvendes til reguleret frigivelse af medikamenter, er udtrykket "reservoir, der indeholder medikament" det foretrukne 15 udtryk.

Udtrykket "porøse materialer", "porøse membraner" eller "porøse vægge" indbefatter porøse tekstilmaterialer. Repræsentative typer af sådanne materialer er beskrevet nedenfor. De anvendte porøse 20 materialer kan være isotropiske, dvs. med homogen porestruktur gennem hele materialets tværsnit, eller de kan være anisotropiske, dvs. med ikke-homogen porestruktur. De skal selvsagt være uopløselige og ikke-reaktive overfor det omgivende miljø og indholdet af reservoiret.

25 Almindeligvis kan der anvendes porøse materialer med porestørrelser på fra ca. 1 micron til ca. 100 micron i de omhandlede organer med reguleret frigivelse. Det er nødvendigt med porøse materialer med porestrukturer, som omfatter kontinuerlige porer, dvs. porer, der effek-30 tivt har en åbning på begge flader af den dertil hørende porøse væg. For at lette overførslen af medikament fra reservoiret til det omgivende miljø, når de omhandlede organer med reguleret frigivelse anvendes, fyldes porerne eller en del af porerne i det porøse 35 materiale med en hydrogel. Det samlede resultat af kombinationen af det porøse materiale, hvis porer er fyldt i større eller mindre grad med en hydrogel,er tilvejebringelsen af et organ, som er i stand til at modstå

DK 153917B

13 tilstopning og fysisk destruktion under normale anvendelsesbetingelser, og som, i kraft af at det bevarer dets fysiske helhedspræg, kan anvendes i miljøer og situationer, hvor hidtil kendte organer med hydrogel 5 ville blive ødelagt og ineffektive til reguleret frigivelse af medikamenter over langvarige tidsrum. De heri beskrevne organer er af særlig værdi til anvendelse hos drøvtyggere, navnlig hos kvæg og får. De hydrogel indeholdende porer muliggør passage af væske (vand) 10 gennem porer inde i hydrogelen selv ved diffusion fra det miljø, organet med reguleret frigivelse anbringes i under brug, og ind i reservoiret til opløsning af medikamentet. Medikamentet diffunderer derefter gennem væske i porer i hydrogelen, som er indeholdt i porerne 15 i barrieren af porøst materiale, med en hastighed, som afhænger af medikamentkoncentrationen i opløsningen i reservoiret og af den modstand, som barrieren frembyder, dvs. væsken i hydrogelens porer og det effektive overfladeareal af væggens porøse del.

20 Efterhånden som medikamentet forlader organet, dannes der gradvis en tømningszone, som giver anledning til en bevægende medikament/opløsning-grænse. Diffusionen af vand ind i organet fra det omgivende miljø gennem porer inde i de hydrogelholdige porer i væggen og 25 ind i reservoiret giver anledning til konvektiv blanding af den indkommende vandige fase med opløsningen i reservoiret i organet. Drivkraften for denne blanding er forskellen i densitet mellem de to opløsninger forårsaget af deres store koncentrationsforskelle. En 30 funktion af det vandopløselige flydende hjælpestof er, som anført ovenfor, at hjælpe til med at bevare denne store densitetsforskel og dermed forøge denne kritiske blanding. Den konvektive blanding resulterer i en konstant medikamentkoncentration inde i reservoiret, 35 hvilket på sin side sørger for reguleret frigivelse af medikamentet over et langvarigt tidsrum, idet der således sikres nul'te ordens frigivelse af medikament, så længe der er uopløst medikament tilbage i organet.

. ! 14

. DK 153917B

i

Efterhånden som medikament fjernes fra reservoiret, og vandig væske fra det omgivende miljø diffunderer ind i reservoiret, varierer mængden af opløst medikament inde i reservoiret kontinuerligt gennem hele organets leve-5 tid, dvs. gennem hele det langvarige medikamentfrigivelsestidsrum. Denne medikamentfrigivelsesmekanisme muliggør, at man kan vælge en vilkårlig geometrisk form for organet, og størrelsen og formen af reservoiret er ikke begrænset. Dette står i direkte modsætning til de 10 fra USA-patentskrift nr. 3.993.073 kendte organer, som er afhængige af og er fremstillet således, at der opnås en i det væsentlige konstant mængde opløst medikament inde i reservoiret, og diffusion af opløst medikament inde i reservoiret til levering af medikament til væg-15 gen, og derfor har alvorlige produktbegrænsninger med hensyn til størrelse og form.

Udtrykket "hydrogel" som anvendt heri refererer til en gel med indhold af vand og er defineret i Hackh's Chemical Dictionary, 4. Ed., Grant, side 332, 20 1969, som "en gel fremstillet ved koagulering af et kolloid under indeslutning af vand". Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes der som nævnt geleret cellulosetriacetat som hydrogelmedium, se USA-patentskrifterne nr. 1.693.890 og 3.846.404.

25 Geleret cellulosetriacetat giver en glat og effektiv virkemåde af de heri omhandlede organer med reguleret frigivelse. Det i porerne i hydrogelen tilstedeværende vand kan let erstattes med vandopløselige væsker, såsom de ovenfor anførte vandopløselige flydende hjælpestoffer. Andre 30 vandopløselige væsker kan også anvendes til at erstatte vandet, herunder alkoholer med 1-4 carbonatomer. Som en praktisk foranstaltning for at stabilisere de omhandlede organer erstattes vandet i hydrogelen med en passende vandopløselig væske, der har et lavere damptryk end 35 vand, således at organerne kan oplagres uden tab i effektivitet som følge af udtørring af hydrogelen. Når der anvendes en kombination af vandopløselig flydende

DK 153917 B

15 hjælpestof og medikament i reservoiret, er det hensigtsmæssigt at anvende den samme væske til at erstatte vandet i hydrogelen.

Hydrogelen selv er porøs i den forstand, at den 5 indeholder områder eller regioner, dvs. kanaler eller porer, fyldt med vand eller anden væske. Når der i den foreliggende beskrivelse refereres til diffusion eller transport af aktive stoffer eller medikamenter gennem vægge, "hvis porer indeholder en hydrogel", eller an-10 vendes lignende udtryk, betyder dette, at diffusionen eller transporten af det aktive stof eller medikamentet sker gennem disse regioner fremfor gennem hydrogelen i sig selv. Hydrogelen selv har væskefyldte porer, der tjener som diffusionsveje, og den betragtes faktisk som 15 værende permeabel for passage af væske fra det omgivende miljø og af aktivt stof fra reservoiret.

Den porøse væg i kontakt med det medikamentholdi-ge reservoir kan bestå af et vilkårligt af flere forskellige materialer. Det porøse materiale kan omgive 20 reservoiret fuldstændigt, eller det kan udgøre kun en del af væggen, som omgiver reservoiret. Egnede porøse materialer indbefatter porøse metaller, porøse keramiske materialer, sintret polyethylen, sintret polyvinyl-chlorid, sintret polypropylen, sintret polystyren og 25 sintret polytetrafluorethylen, porøse polymere fremstillet ud fra termoplastiske harpikser ved faseseparationsmetoder som beskrevet i Chem. Eng. News, December 11, 1978, side 23, samt andre den sagkyndige bekendte porøse materialer.

30 Egnede porøse tekstilmaterialer er af polypropy len og polyethylen, navnlig de tekstilmaterialer af hver type, der almindeligvis betegnes som "filterklæde", og endvidere af glas, polytetrafluorethylen, bomuld, modacrylfibre, dvs. acrylfibre bestående af en 35 langkædet syntetisk polymer indeholdende 35-85% acrylo-nitrilenheder, acrylfibre, dvs. syntetiske polymere med et minimum af 85 vægt% acrylonitril, polyestere, dvs. en langkædet syntetisk polymer bestående af mindst

DK 153917 B

16 85 vægt% af en ester af en divalent alkohol og tereph-thalsyre, polyvinylacetat, polyvinylchlorid, polyivinyl-acetat-co-vinylchlorid), polyvinylakohol, poly(vinyl-alkohol-co-vinylacetat), polyvinylalkylethere, polymere 5 af vinylidencyanid, vinylidenchlorid og vinylidenfluorid, polyurinstoffer og andre den sagkyndige bekendte materialer [se Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 1, 342 (1964), Vol. 8, 812 (1968), Vol. 9, 403 (1968), Vol. 10, 347, 206 (1969), Vol. 6, 275 10 (1967), Vol. 11, 62, 445 og 506 (1969), Vol. 14, 305, 575 (1971), Interscience Publishers, New York]. Egnet er endvidere metalnet eller filterklæde indbefattet sådanne, der er fremstillet ud fra rustfrit stål, car-bonstål, messing, kobber, aluminium, forskellige lege-15 ringer, såsom nikkel-kobber osv.

Det valgte særlige tekstilmateriale må selvsagt være forligeligt med den hydrogel, hvormed det skal imprægneres, og med slutanvendelsesbetingelserne for organet. Til et organ, der skal anvendes som en bolus 20 til administrering af et medikament til drøvtyggere over et langvarigt tidsrum, skal der således ikke anvendes bomuld som tekstilmateriale, da det vil blive nedbrudt af drøvtyggeren. I et organ, der skal anvendes til reguleret frigivelse af et aktivt stof til et van-25 digt miljø, såsom et akvarium eller et reservoir, kan der benyttes bomuld.

.Nylon kan ikke anvendes som tekstilmateriale, når geleret cellulosetriacetat benyttes som hydro-gelen, da det vil blive nedbrudt af den under impræg-30 neringsprocessen anvendte myresyre eller eddikesyre.

De med hydrogel imprægnerede porøse tekstilmaterialer må selvsagt have en tilstrækkelig styrke, holdbarhed og indifferens overfor medikamentet og anvendelsesmiljøet, således at det dermed fremstillede organ 35 med reguleret frigivelse bevarer dets fysiske og kemiske helhedspræg gennem hele dets levetid.

Det porøse materiale imprægneres med en passende hydrogel ved den sagkyndige bekendte metoder. En fore-

DK 153917B

17 trukket og forholdsvis enkel metode til imprægnering af det porøse materiale med geleret cellulosetriacetat består i, at man tvinger en opløsning af cellulosetriacetat i myresyre eller eddikesyre ind i porerne i 5 det porøse materiale ved at neddyppe materialet i cellulosetriace-tatopløsningen indeholdt i en beholder, som kan underkastes et vakuum. Efter imprægneringen underkastes det med cellulosetriacetat "fyldte" plast koagulering ved kontakt med og ækvilibre-ring. med et stort rumfang vand til dannelse af det 10 med hydrogel imprægnerede materiale. Når det porøse materiale er sintret polyethylen, foretrækkes eddikesyre som opløsningsmiddel for cellulosetriacetatet fremfor myresyre, da det befugter polyethylenet bedre end myresyre og således letter fremstillingen af det med 15 hydrogel imprægnerede porøse materiale.

Til fremstilling af organer, der er lagerbestandige før anvendelse, befries de hydrogelfyldte porer for vand ved ækvilibrering i en passende vandopløselig væske, såsom de ovenfor anførte vandopløselige flydende 20 hjælpestoffer. Som anført er det hensigtsmæssigt at erstatte vandet i de hydrogelfyldte porer i det porøse vægmateriale med den samme vandopløselige væske, der anvendes som hjælpestof i reservoiret, når reservoiret omfatter en kombination af aktivt stof og hjælpestof.

^ Hvis aktivt stof alene udgør reservoiret i de heri omhandlede organer, bestemmes valget af vandopløselig væske, som anvendes til at erstatte vandet i hydrogelen i de hydrogelfyldte porer i den porøse væg, kun af slutanvendelsen af organet, dvs. af om det er nødven- o Π digt med en fysiologisk acceptabel vandopløselig væske.

En sådan væske anbringes hensigtsmæssigt i hydrogelen på det tidspunkt, hvor man fremstiller den porøse væg, hvis porer indeholder en hydrogel, før man fylder organets reservoir.

35 De kendte organer, der er nærmest beslægtede med de her omhandlede organer, dvs. de i USA-patentskrif-terne nr. 3.993.073 og 3.993.072 omhandlede, bygger på ,18

DK 153917B

en forskellig permeabilitetsgrad for medikamentet gennem et medium indeholdt i den porøse vægs porer i forhold til permeabilitetsgraden for medikamentet i medi-kamentbærerfasen i reservoiret. For at opnå den påstå-5 ede nul'te ordens frigivelseshastighed for de i nævnte patentskrifter beskrevne organer er det væsentligt, at mediet i organernes vægge har en lavere permeabilitet for medikamentet, end medikamentbæreren inde i reservoiret har. Mediet i væggen bliver således den med 10 hensyn til medikamentfrigivelseshastigheden regulerende del af organet.

Opløst medikament diffunderer gennem den mere permeable bærer til den indre væg hurtigt nok til, at væggen bliver den med hensyn til medikamentfrigivelses-15 hastigheden regulerende del af organet. Dette resulterer i nul'te ordens frigivelseshastigheder i nogen tid, indtil den vigende medikamentgrænse i organet bliver stor nok til at opveje forskellen i permeabili-teter mellem bæreren og vægmediet, og derefter opnås 2o der ikke længere nul'te ordens hastigheder. Som følge heraf er den vellykkede praktiske anvendelse af disse organer begrænset, og de er ikke egnede til nul'te ordens afgivelse af store mængder medikament i praktiske og nyttige doseringsformer.

25 I brug har de her omhandlede organer i modsætning til de kendte organer et vandigt omgivende medium i såvel vægmediet som i reservoiret. Selvom permeabilite-ten med hensyn til medikamentet er den samme i væsken i væggen og reservoiret, opnås der nul1te ordens fri-30 givelseshastigheder for en stor del af organets totale levetid. Desuden afhænger opretholdelsen af nul'te ordens frigivelsen ikke af diffusion i reservoirbæreren, og der er således ingen geometriske eller dosismæssige begrænsninger for disse organer, og for første gang 35 kan store mængder medikamenter afgives med nul'.te ordens hastigheder i organudførelsesformer af en praktisk størrelse og form.

DK 153917 B

19

Til mest effektiv drift af de omhandlede systemer og organer til reguleret frigivelse er det til nedsættelse af lækning og tilstopning vigtigt, at det porøse materiale imprægneres med hydrogel så fuldstændigt som 5 muligt. Med organer med samme overfladeareal kan man ved at variere membranvæggens egenskaber, navnlig dens tykkelse, porestørrelse og porøsitet, og ved at variere størrelsen af indfyldningen i reservoiret opnå forskellige doseringshastigheder og frigivelsestidsrum 10 for et givet medikament.

Som anført ovenfor er en foretrukken form for organet ifølge opfindelsen en bolus til anvendelse til reguleret frigivelse af et medikament til drøvtyggende dyr, hovedsageligt til kvæg og får, i et forlænget 15 tidsrum. Denne bolus administreres til drøvtyggeren på en sådan måde, fortrinsvis ved oral administrering, at den forbliver i den rumeno-retikulære sæk i et lasngere tidsrum, i løbet af hvilket tidsrum den kontinuerligt frigiver medikamentet til dyret med en reguleret 20 frigivelseshastighed. Nævnte organer muliggør således bekæmpelse (profylaktisk og terapeutisk) af forskellige farmakologiske og fysiologiske tilstande, som dyrene er udsat for, ved simpel oral administrering af nævnte organer til dyrene.

2 5 For at bolusen forbliver i den rumeno-retikulære sæk hos kvæg, når den først er indført deri, i et længere tidsrum, er det nødvendigt, at bolusen har en massefylde på mindst 2,0 g/ml. I praksis kan massefylden ligge i området fra så lavt som 2,0 til så højt som 7 30 eller endnu større. Massefylden er selvsagt den mest betydningsfulde faktor, som påvirker tilbageholdelsen af bolusen i den rumeno-retikulære sæk. Bolusens totale størrelse er en funktion af den nødvendige dosis, der skal gives, og den størrelse, som kan administreres i 3^ praksis. Baseret herpå kan man, når først den ønskede størrelse er bestemt, tilføje yderligere vægt til opnåelse af den ønskede gennemsnitlige massefylde. Hvis

DK 153917 B

20 det er muligt, er det ønskeligt at anvende den maksimalt tilladelige størrelse, da større boli af en given massefylde tilbageholdes bedre end de med lavere massefylde. Når den gennemsnitlige massefylde af bolusen 5 forøges til en værdi større end ca. 5,0, vil en forøgelse af bolusens størrelse imidlertid ikke i signifikant grad forbedre tilbageholdelsesfaktoren. Det foretrukne område for bolusens gennemsnitlige massefylde ligger fra ca. 2,5 til ca. 5 g/ml.

10 Størrelsen af bolusen afhænger selvsagt af det dyr, der skal behandles dermed. Til drøvtyggere, såsom får og geder, vil bolusens størrelse og vægt være mindre, end der kræves til kvæg. Den maksimale bolusstørrelse til anvendelse til et vilkårligt dyr bestem-15 mes af de praktiske vanskeligheder med at administrere en sådan genstand til dyret.

Til administrering til får er den mindste vægt af en bolus med en massefylde på 4, som vil blive tilbageholdt, ca. 1 g. Størrelsen af en bolus vil variere 20 alt efter bolusens massefylde. Til administrering til kvæg er den mindste vægt af en bolus med en gennemsnitlig massefylde på 4 ca. 5 g. Som anført ovenfor bestemmes de øvre størrelsesgrænser igen af, hvad der er bekvemt i praksis til dosering af det pågældende dyr og af bolusens minimale gennemsnitlige massefylde. F.eks. vil en bolus på ca. 7,5 cm i længde og 2,5 cm i diameter og med en massefylde på 2,2 have en vægt af størrelsesordenen ca. 90 g.

Massefylden af boli, der kun omfatter de ovenfor 30 opregnede elementer, ligger almindeligvis under det ovenfor anførte nedre niveau. Det bliver derfor nødvendigt at forøge bolusens gennemsnitlige massefylde ved inkorporering af et passende materiale med stor massefylde såsom et metal (jernpulver, jernhagl, stål-33 hagl) eller andre massefyldeforøgende midler, eller mineraler, såsom CaSO^, til forøgelse af massefylden til den ønskede værdi. Alternativt kan den gennemsnit- 21

DK 15 3 917 B

lige massefylde forøges på bekvem måde ved i bolusen som et indre hylster at inkorporere et perforeret materiale med stor massefylde, f.eks. et metal (såsom rustfrit stål, stål, navnlig stål med lavt carbonind-5 hold, eller jern), som på sin side omgives af den med hydrogelen imprægnerede porøse membran. Perforeringerne i hylsteret må være tilstrækkeligt store til at tillade fri passage af medikamentet, og af væske fra det omgivende miljø, gennem den med hydrogel imprægnerede porø-10 se membran. De vigtigste virkninger af et sådant hylster er at forøge bolusens gennemsnitlige massefylde til en sådan værdi, at bolusen tilbageholdes i den rumeno-retikulære sæk, og at regulere overfladearealet af det med hydrogel imprægnerede porøse materiale i kontakt 15 med det medikamentholdige reservoir. Et sådant hylster, selv om det ikke er nødvendigt, forbedrer desuden bolusens fysiske stabilitet, idet det sikrer, at dens fysiske form i det væsentlige bevares under anvendelsesbetingelserne. Et yderligere og foretrukket alternativ 20 består af en bolus, som omfatter en metalcylinder, såsom en stål- eller jerncylinder, som har den ene eller begge ender dækket af en porøs membran, hvis porer er imprægneret med en hydrogel. Boli af denne type foretrækkes p.gr.a. deres enkle og økonomiske fremstilling 25 og den lethed, hvormed deres massefylde kan indstilles.

Et stål med lavt carbonindhold foretrækkes i høj grad som konstruktionsmateriale til cylinderen. Andre alternativer vil være nærliggende for den sagkyndige.

De omhandlede organer med reguleret frigivelse 30 kan anvendes til mange forskellige formål og situationer, hvor reguleret frigivelse af et medikament eller andet aktivt stof er ønskeligt. De kan anvendes til administrering af medikamenter og til forsyning med aktive stoffer på steder, der ligger nærved eller langt 35 fra applikationspunktet for organet. De kan ved hjælp af passende midler anbringes på passende steder inde i det dyriske legeme, hvor de er i kontakt med legems-

DK 153917 B

22 væsker, f.eks. i maven på husdyr, navnlig i den rumeno-retikulære sæk hos drøvtyggere. De omhandlede organer med reguleret frigivelse omfatter også sådanne til anvendelse som depotimplanteringsorganer med det fomål 5 at administrere et medikament med en reguleret hastighed til et værtsindivid. Implanteringsorganerne adskiller sig kun fra de omhandlede organer til andre formål ved deres form, der selvsagt er indrettet til implan-tering. Andre anvendelser indbefatter sublinguale eller 10 bukkale tabletter, pessarier, suppositorier, bandager og hudplastre. Endnu andre anvendelser af de omhandlede systemer og organer til reguleret frigivelse foregår i landbruget til administrering af gødningsstoffer og pesticider, ved fiskeavl, herunder i akvarier og fiske-15 damme, i dræningsgrøfter, kanaler og tanke såsom til bekæmpelse af alger, og i vandforsyninger, navnlig til dyr og fjerkræ, som har behov for medikamenter til terapeutisk og profylaktisk behandling.

Kriteriet for egnede aktive stoffer, herunder 20 medikamenter, til anvendelse i de omhandlede organer er, at de er tilstrækkeligt opløselige i vand til at opnå en frigivelseshastighed for nævnte medikament eller andet aktive stof til anvendelsesmiljøet, som vil give det ønskede resultat. Af den grund anvendes medikamenter 25 og aktive stoffer, der er syrer eller baser, hensigtsmæssigt i form af deres fysiologisk eller farmakologisk acceptable salte. Frigivelseshastigheden for medikamentet eller det aktive stof fra de heri beskrevne organer afhænger af flere faktorer, såsom tykkelsen af væggen, 30 disponibelt overfladeareal, effektiv porediameter, porøsiteten af væggen, hydrogelens beskaffenhed, koncentrationen af stoffet i reservoiret og opløseligheden deraf i den omgivende væske. Egnetheden af et givet stof bestemmes som beskrevet nedenfor.

35 Repræsentative eksempler på de medikamenter, der kan anvendes i de her beskrevne organer, er følgende: anthelmintica, herunder salte af morantel, pyrantel, oxantel, piperazin, diethylcarbamazin, levamisol, tetra-

DK 153917B

23 misol og hygromycin B, antibakterielle midler, herunder salte af tetracycliner, såsom 5-oxytetracyclin, chlor-tetracyclin, doxycyclin og Mannich-baser heraf, penicilliner, såsom ampicillin og penicillin G, aminoglyco-5 sider, såsom neomycin, streptomycin, apramycin, bacitracin som dets zink- eller methylendisalicylsyrederivat, makrolider, såsom erythromycin, oleandomycin og tylosin, antibakterielle vækstfremmere, såsom salte af avopari-cin, polymyxin, lincomycin, bambermycin og efrotomycin, 10 hormonale vækstfremmere, herunder diethylstilbestrol og zearalanol, antiparasitiske midler, såsom amprolium, næringsstoffer, såsom opløselige salte af magnesium, selen og kobber, og vitaminer, såsom thiamin-hydrochlo-rid, sulfamedikamenter, såsom sulfamethazin, mollusci-15 cider, såsom N-tritylmorphin, og trommesygehindrende midler, såsom alkoholethoxylater og poly(oxyethylen)-poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-polymere, f.eks. poloxalen.

Som anført ovenfor omfatter det medikamentholdige 20 reservoir i en foretrukket udførelsesform ifølge opfindelsen et medikament og et vandopløseligt bærestof. Således konstruerede organer har den fordel, at de frembyder en større mængde medikament pr. organ, og at de forlænger organets nyttige levetid. Dog kan reser-25 voiret indeholde alene det valgte medikament.

De omhandlede organer er navnlig værdifulde som langtidsvirkende boli til bekæmpelse (terapeutisk og profylaktisk) af helminth-infektioner hos drøvtyggere, især kvæg. Beskyttelse af dyr på græsgange bliver for-30 holdsvis bekvemt. I tempererede klimaer bliver den lave population i det tidlige forår af larver på græsgangene, scm er resten af den forrige sæsons kontaminering, mangfoldiggjort ved kredsløb gennem dyr, som græsser på disse græsgange, til frembringelse af en brat stigning 35 om sommeren i græsgangenes infektivitet. Denne tilstand giver i løbet af sommergræsningssæsonen anledning til klinisk parasitisme og ydelsessænkning hos dyr, der græsser på disse græsgange.

DK 153917 B

24

Den kontinuerlige og regulerede frigivelse af anthelmintisk middel, f.eks. morantel, i den rumeno-retikulære sæk hos græssende dyr tidligt på sæsonen, når kontamineringen af græsgangene er lav, undertrykker 5 helminthægproduktionen og derefter larveproduktionen og bryder således det ovennævnte kredsløb og holder udbredelsen af orm på græsgangene og hos dyrene på et lavt niveau. Parasitiske infektioner hos drøvtyggere, der græsser på de samme græsgange i løbet af sommersæsonen, 10 bringes således ned på et minimum. Denne fremgangsmåde til helminthbekæmpelse er særlig attraktiv og værdifuld til kalve, da de er i høj grad modtagelige for helmin-ther, når de først er sat på græs- Gennemført anvendelse af boli nedsætter beholdningen af infektiøse hel-15 minthformer på et givet sted. Anvendelsen af anthelmintikumholdige boli fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen forhindrer på denne måde, eller nedsætter i det mindste til et minimum, den sæsonmæssige forøgelse af larveantallet på græsgangene, som forårsager parasitisk gastroenteritis og 20 ydelsessænkning hos græssende dyr senere på sæsonen.

Ved denne måde for bekæmpelse er tidsrummet for medikamentfrigivelse tidsrummet med mangfoldiggørelsesfasen om foråret og ikke tidsrummet med svær kontaminering af græsgangene, larveangreb og ormeangreb, der fremkalder 25 klinisk sygdom og ydelsessænkning. Det er af den grund, at denne anvendelsesmåde kaldes "indirekte bekæmpelse".

Sagt på en anden måde vil græsning hos drøvtyggere, der i deres rumeno-retikulære sæk har et eller flere af de heri beskrevne organer, hvilke organer muliggør regule-30 ret og kontinuerlig frigivelse af anthelmintisk middel, f.eks. morantel, til nævnte sæk, på græsgange tidligt på sæsonen, dvs. når larvekontamineringen ligger på eller nær ved et minimalt niveau, muliggøre at den sædvanlige sæsonbestemte forøgelse af larvekontamineringen 35 af græsgangene bringes ned på et minimum og tjene til at beskytte dyr, der græsser på disse græsgange, gennem hele græsningssæsonen.

25

DK 153917 B

Til "indirekte bekæmpelse" af helminther administreres de omhandlede organer, fortrinsvis i førm af en bolus, til drøvtyggere på et tidspunkt under de nævnte helminthers epidemiologiske cyklus, hvor konta-5 mineringen af græsgangene med nævnte helminther, deres æg og/eller larvestadier ligger på eller nær ved et minimalt niveau. I tempererede zoner svarer dette tidspunkt til forårsudsættelsen, dvs. den første anbringelse (sætten på græs) af kalvene på græsgangene. Til 10 maksimal virkning administreres bolusen til kalvene 2-7 dage, før de sættes på græs. I ikke-tempererede zoner af verden, f.eks. semitropiske og tropiske områder, indtræder tidsrummet med den laveste infektivitet på græsgangene normalt før regntiden. Administreringen 15 af bolusen til drøvtyggere i sådanne områder udføres hensigtsmæssigt inden for 2-14 dage før starten af regntiden. På grund af det uforudsigelige med hensyn til regntiden gennemføres helminthbekæmpelsen i de ikke-tempererede zoner dog bedst ved fremgangsmåden med 20 "direkte bekæmpelse".

De heri beskrevne boli eliminerer også opståede helminthinfektioner fra drøvtyggere og forhindrer opståen af ormeinfektioner under sommerperioden med svære angreb. Denne anvendelsesmåde kaldes "direkte bekæmpel-25 se". Den direkte bekæmpelsesfremgangsmåde beskytter kun drøvtyggerne under frigivelsesperioden for det anthel-mintiske middel. Den indirekte fremgangsmåde til hel-minthbekæmpelse beskytter drøvtyggere, som græsser på en given græsgang, i hele sæsonen, da den medfører en 30 total signifikant nedsættelse af græsgangens kontaminering. Som anført giver de heri beskrevne organer kontinuerlig frigivelse, med reguleret hastighed, af medikamenter, herunder anthelmintika. Særlig nyttige til sådanne formål er vandopløselige salte af (E)-1,4,5,6-tetrahydro-l- 3 5 methyl-2- [2- (3-methyl-2-thienyl) ethenyl] pyrimidin (morantel), (E) - 1,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethenyl] pyrimidin (pyrantel) og (i)-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo[2,l-b]thiazol

DK 153917 B

26 (tetramisol) og levamisol, L-(-)-formen heraf. Repræsentative eksempler på foretrukne vandoptø selige salte af pyrantel og morantel er tartratet og citratet, og af tetramisol og levamisol, hydrochlo-ridet.

5 De omhandlede boli administreres oralt til dyr ved hjælp af f.eks. en kuglepistol. Til anvendelse hos kalve er den ønskelige gennemsnitlige frigivelseshastighed for morantel (beregnet som base) til indirekte bekæmpelse af helminther af størrelsesordenen 60-200 mg 10 (af morantel-base) pr. dag i et tidsrum på ca. 60 dage, der dækker den normale maksimumoverlevelsestid for forårspopulationen af larver. Længere frigivelsestider på fra 60-120 dage er ønskelige ved anvendelsesmåden med direkte bekæmpelse, da tidsrummet med udsættelse for ^5 svær græsgangskontaminering normalt strækker sig fra midsommer og gennem efteråret. Frigivelseshastigheder på 60-150 mg (beregnet som morantel-base) pr. dag giver en effektiv bekæmpelse af helminthinfektioner over sådanne frigivelsestidsrum. Til dosering af større 2q dyr kan der administreres mere end 1 bolus. Til indirekte bekæmpelse af helminther under anvendelse af salte af pyrantel eller levamisol er de ønskelige gennemsnitlige frigivelseshastigheder for hver (beregnet som fri base) af henholdsvis størrelsesordenen 100-25 400 mg og 100-500 mg pr. dag i ca. en 60-dages periode.

Til direkte bekæmpelse giver frigivelseshastigheder på 100-300 mg (som fri base) af pyrantel og på 100-400 mg (som fri base) af levamisol pr. dag en effektiv bekæmpelse af helminthinfektioner over tidsrummet 30 på 60-120 dage med de sværeste angreb.

Kontinuerlig lav-koncentrationsadministrering af morantel ved anvendelse af de heri beskrevne organer til helminthbekæmpelse giver anledning til en effektivitetsprofil, som er overraskende forskellig fra og 35 fordelagtig i forhold til den, der iagttages ved konventionel terapeutisk anvendelse af morantel, og som ikke kunne forudsiges. F.eks. er opretholdelsen af en langtrukken koncentration af morantel-tartrat eller -citrat

DK 153917B

27 (eller andet salt) i mave-tarmsystemet hos drøvtyggere effektiv til forhindring af lungeorminfektioner hos nævnte dyr i medikamentfrigivelsestidsrummet. Medens kvæg eller får, der græsser på kontaminerede græsgange, 5 er udsat for øjeblikkelig reinfektion af intestinale nematoder efter konventipnel terapeutisk dosering, bliver endvidere dyr, der modtager bolusen, i det væsentlige befriet for en opstået infektion og beskyttet mod reinfektion over et tidsrum på 60 dage eller længe-10 re.

Anvendelsen af bolusen til bekæmpelse af græsgangskontaminering, dvs. den indirekte bekæmpelsesmetode, er en i sin art enestående, praktisk og hidtil ukendt fremgangsmåde til helminthbekæmpelse, som beskyt-15 ter drøvtyggere og navnlig græssende drøvtyggere, der er behandlet på denne måde,i hele græsningssæsonen, og den giver ydelsesfordele, der overgår de kendte bekæmpelsesmetoder. Stigningen i daglig vægtforøgelse i forhold til ubehandlede kontroldyr over græsningssæsonen 20 er i det væsentlige større end den, der opnås efter konventionel terapi.

Frigivelseshastigheden for medikament eller andet aktivt stof, der passerer fra det medikamentholdige reservoir gennem væggene i de omhandlede organer med 25 reguleret frigivelse, og effektiviteten af en given kombination af medikament og/eller vandopløseligt hjælpestof og/eller detergent i nævnte organer kan let bestemmes af den sagkyndige, f.eks. ved overføringsmetoder eller ved sorption-desorptionsmetoder. En metode, 30 der bekvemt kan anvendes til udvælgelse af egnede porøse materialer og hydrogeler, består i, at man anvender det valgte porøse materiale, hvis porer er fyldt med den valgte hydrogel, som en barriere mellem en hurtigt omrørt mættet opløsning af et medikament eller andet 35 kemisk stof, som man ønsker anvendt til reguleret frigivelse, og et hurtigt omrørt opløsningsmiddelbad, hvis sammensætning simulerer det vandig væske indeholdende miljø, hvori organet med reguleret frigivelse skal

DK 153917B

28 anvendes. Temperaturen af hver opløsning holdes på en konstant værdi, fortrinsvis på en værdi, der tilnærmelsesvis er gennemsnitstemperaturen i det miljø, hvori det nævnte organ skal anvendes. Prøver udtages med 5 forudbestemte mellemrum fra opløsningsmiddelbadet og analyseres for medikamentkoncentration. Pemeabiliteten af et medikament eller andet kemisk stof gennem det porøse materiale, hvis porer er fyldt med hydrogel, kan også bestemmes ved standardmetoder som beskrevet i 10 Encyclopedia, of Polymer Science and Technology, Vol. 5 og 9, henholdsvis side 65 til 82 og 794-807, 1968, og deri anførte henvisninger, og i Chemical Engineers Handbook, side 17-45, 1963, udgivet af McGraw-Hill,

Inc.

15 En metode af særlig værdi til bestemmelse af frigivelses hastigheden for organer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og de relative fortrin hos et givet hjælpestof eller detergent til anvendelse i et givet organ, navnlig når medikamentet er morantel, er sammenfattet som følger. Meto-20 den, der er en in-vitro-metode, er baseret på frigivelse af et vandopløseligt salt af morantel, f.eks. tar-tratet, fra et i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse fremstillet organ som en funktion af tiden.

Et morantel-tartrat indeholdende organ ifølge opfin-25 delsen anbringes i en 1 liters konisk kolbe, der er beskyttet mod lys p.gr.a. morantel-tartrats lysfølsomhed, 500 ml jphosphatpuffer med pH 7 tilsættes, og temperaturen af kolben og dens indhold indstilles til og holdes på 37°C. Den organet indeholdende kolbe rys-30 tes med ca. 70 udsving (7,62 cm) pr. minut, og der udtages 5 ml prøver med mellemrum. Rumfanget af den udtagne prøve erstattes med et lige så stort rumfang frisk phosphatpuffer med pH 7, og rystningen af kolben fortsættes. Koncentrationen af morantel i prøverne bestem-35 mes spektrofotometrisk ved at måle absorptionen af prøven ved 318 nm bestemt over for frisk phosphatpuffer med pH 7. Prøveudtagningen gentages, indtil der er

DK 153917B

29 blevet frigivet 5 g morantel-tartrat, på hvilket tidspunkt organet overføres til en anden kolbe indeholdende 500 ml frisk phosphatpuffer med pH 7, og processen fortsættes som; før.

5 In-vivo-frigivelsen af morantel-tartrat fra organer fremstil let ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bestemmes ved at administrere organerne til f.eks. normale stude eller stude med rumen-fistula, og efter et vist tidsrum, såsom 30, 60, 90 eller 120 dage, fjerne organerne gennem fistlen 10 eller aflive dyrene og udtage organerne igen til bestemmelse af den tilbageværende mængde morantel-tartrat i organet. Prøver af denne type har vist, at frigivelseshastigheden for morantel-tartrat in-vitro er tilnærmelsesvis 4 gange så stor som in-vivo-frigivel-15 seshastigheden.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 2o En bolus omfattende sintret polyethylen, hvis porer er fyldt med geleret cellulose-triacetat, og et reservoir indeholdende morantel-tartrat blandet med polyethylenglycol 400 og natriumhexamethaphosphat, og med et perforeret rustfrit stålhylster fremstilledes 25 som følger.

Den ene ende (betegnet som ende 1) af et rør af sintret polyethylen med en gennemsnitlig porestørrelse på 10 micron, en udvendig diameter på 25,4 mm, en indvendig diameter på 22,2 mm og en længde på 7,9 cm dyp-30 pedes i en 10% opløsning af celluloseacetatbutyrat i methylenchlorid til en dybde af 4,8 mm. Det tørredes derefter i luft, og rørets anden ende (betegnet som ende 2) dyppedes i celluloseacetatbutyratopløsningen til en dybde på 9,5 mm og tørredes. Dette trin blev 35 gentaget. Enden 1 dyppedes igen i celluloseacetatbutyrat-opløsningen i 30 sek., og man lod den tørre i luft i 60 sek. og indsatte en celluloseacetatbutyratskive på 30

DK 153917 B

22,2 mm i diameter i enden af røret, således at den flugtede med nævnte ende. Man lod celluloseacetatbuty-ratskiven flyde, på methylenchlorid i 60 sek., før man indsatte den i rørets ende 1. Røret blev derefter rullet 5 langs bænken, idet man udøvede fingertryk på den ende deraf, som indeholdt skiven, for at sikre fuldstændig binding af skive og rør. En et-huls nr. 3 gummiprop forsynet med et glasrør af tilstrækkelig længde til at stikke ud gennem en et-huls gummiprop i en vakuumkolbe 10 når røret hviler på bunden af kolben, blev sat ind i røret. Den udragende ende af røret blev derefter forbundet med en kolbe indeholdende en 6% opløsning af cellulosetriacetat i myresyre, og der blev anlagt et vakuum på ca. 150 mmHg. Når cellulosetriacetatopløsnin-15 gen dækkede rørets ydervægge, som ikke var blevet dyppet i celluloseacetatbutyrat, fjernedes røret fra vakuumkolben, og hovedmængden af cellulosetriacetatet blev tørret af. Røret blev derefter vendt om for at bortlede cellulosetriacetatet fra rørets indre. Rørets 20 ydre og indre åbne ende blev tørret ren med et klæde.

Man neddyppede derefter røret i og lod det ækvilibrere i destilleret vand natten over. Det blev derefter fjernet fra vandet og tørredes udvendigt med et klæde, og overskud af vand rystedes ud fra det indre af røret.

25 Man gentog trinnene med at imprægnere rørets porer med cellulosetriacetat og ækvilibrere det i destilleret vand. Det blev derefter ækvilibreret i rindende vand i 4 timer.

Røret afprøvedes på dette punkt for utætheder ved 30 at forbinde det med en nitrogenkilde, neddyppe røret i 2 vand og anlægge et tryk på 0,28 kg/cm af nitrogen i 10 sek. Hvis der er utætheder, gentages trinnene med imprægnering og ækvilibrering i vand.

Røret blev derefter ækvilibreret i polyethylen-35 glycol 400 natten over, og man fjernede det fra dette polyethylenglycol 400 og lod det løbe af i omvendt stilling i 4 timer. Overskud af polyethylenglycol 400 blev

DK 153917B

31 aftørret fra rørets ydre med et klæde, og der indsattes i røret et perforeret rustfrit stålrør på 22,2 mm i udvendig diameter, 18,9 mm i indvendig diameter, 7,0 cm i længde og med 16 i regelmæssig afstand fra hinanden 5 anbragte cirkulære huller (7,1 mm i diameter), indtil den var i flugt med den forseglede ende. Cellulosetri-acetatspånerne, der fremkom ved indsætning af det stramt passende hylster i røret, blev fjernet. En cellulose-acetatbutyratskive (3,2 mm) blev derefter indsat i 10 rørets åbne ende "i flugt med det rustfri stålhylster, og røret blev trimmet, således at dets ende flugtede med skiven. Skiven blev fjernet, og røret fyldtes med en homogen blanding af 63,31% morantel-tartrat, 26,61% polyethylenglycol 400 og 10,08% natriumhexamethaphos-15 phat til flugtning med enden af det rustfri stålhylster.

I rørets åbne ende indfyldtes en 10%'s celluloseacetat-butyratopløsning, som derpå øjeblikkelig hældtes fra igen, og rørets åbne ende dyppedes i celluloseacetat-butyratopløsningen til en dybde af 6,35 mm, og man 20 lod det tørre. En skive af celluloseacetatbutyrat (som man lod flyde på methylenchlorid i 60 sek. umiddelbart før anvendelse) blev derefter tvunget ind i rørets åbne ende, idet der anvendtes et tilstrækkeligt tryk til at tvinge skiven mod det rustfri stålhylster.

25 Røret blev derefter rullet langs bænketoppen, idet man anvendte tilstrækkeligt fingertryk til at sikre fuldstændig binding mellem skiven og røret. Man lod derefter røret tørre i 1 time, hvorefter hver ende af røret dyppedes i 10% celluloseacetatbutyrat til en dybde på 30 6,35 mm, og man lod det tørre. Vægten af bolusen var ca. 90 g, hvoraf 24,8 g var medikamentblanding. Dens vægtfylde var 2,2 g/ml. Dette organ frigav ca. 250 mg pr. dag af morantel-tartrat in vivo hos kvæg i ca.

60 dage.

DK 153917 B

32

Eksempel 2 3 Organer fremstillet ifølge eksempel 1 og afprøvet in vitro ved den heri beskrevne fremgangsmåde gav 5 en tilnærmelsesvis konstant frigivelseshastighed i et tidsrum på 4-17 dage med en gennemsnitlig frigivelseshastighed for alle 3 boli på 0,927 g morantel-tartrat pr. dag.

Accumuleret g morantel-tartrat 10 Dage in vitro Bolus 1 Bolus 2 Bolus 3 1 0,357 0,295 0,284 2 0,804 0,723 0,66 4 1,63 1,63 1,38 5 2,12 2,24 1,86 15 6 2,61 2,96 2,4 8 ' 4,05 6,31 3,7 11 6,55 9,0 5,76 13 8,24 11,34 7,67 15 11,38 13,4 9,74 20 19 14,52 16,2 13,2 25 17,99 17,4 15,4 29 17,13 17,3 15,9

In-vivo-prøver på 3 andre boli fremstillet iføl- 25 ge eksempel 1 og anbragt i den rumeno-retikulære sæk hos kvæg viste en frigivelseshastighed på 0,224 g morantel-tartrat pr. dag, når de blev udtaget igen efter 30 dages forløb. Dette giver et in vltro/in vivo-forhold på 4:1.

30

Eksempel 3

In-vitro-prøver på 2 andre boli fremstillet ifølge eksempel 1 og afprøvet som beskrevet heri gav en gennemsnitlig frigivelseshastighed over et tidsrum med 35

DK 153917 B

33 konstant hastighed af 0-14 dage på 0,96 g morantel-tartrat pr. dag.

Accumuleret g morantel-tartrat Dage in vitro Bolus 4 Bolus 5 5 1 0,51 0,59 2 1,5 2,16 3 2,4 2,2 5 4,9 5,4 6 5,1 5,9 10 7 6,5 6,1 10 9,7 9,7 12 11,0 11,7 14 13,5 12,6 17 14,8 13,6 15 19 16,4 14,6 21 17,1 14,7 24 16,8 14,7 26 16,9 14,8

In-vivo-prøver med nøjagtig tilsvarende boli an-20 bragt i den rumeno-retikulære sæk hos.kvæg i tidsrum på 30-60 dage gav følgende resultater:

Dage Gennemsnitlig g n&rantel

Bolus nr. In vivo tartrat pr. dag_ 6 30 0,222 25 7 30 0,228 8 45 0,238 9 45 0,335 10 49 0,174 11 60 0,198 30 12 60 0,178

Den totale gennemsnitlige in-vivo-hastighed er 0,224 g pr. dag, og in vitro/in vivo-forholdet er ca.

4:1.

Eksempel 4 35 Der fremstilledes boli ud fra rustfri stålrør med

DK 153917 B

34 følgende dimensioner: 22,2 mm udvendig diameter, 21,3 mm indvendig diameter (vægtykkelse = 0,9 mm) og 3 cm lange. Enderne af rørene blev forsynet med gevind (0,5 mm i hver ende) til modtagelse af en krave, som 5 tjener til at holde en med hydrogel imprægneret porøs tekstilstofskive på plads. Skiverne (22,2 mm udvendig diameter og 3,2 mm tykke), polypropylenfilterklæde med en gennemsnitlig porestørrelse på 50 micron og imprægneret. med geleret cellulosetriacetat, fremstilledes 10 ved at neddyppe dem i en 6% opløsning af cellulosetriacetat i myresyre indeholdt i en beholder, der kunne underkastes et vakuum på 25 mmHg eller mindre. Kolben og dens indhold holdtes under vakuum i ca. 10 min.,og skiverne fjernedes og aftørredes for overskud af cellu-15 losetriacetatopløsning. Man neddyppede dem derefter i og lod dem ækvilibrere i destilleret vand natten over. Skiverne fjernedes derefter fra vandet, tørredes med et klæde og ækvilibreredes derpå med polyethylenglycol 400 natten over. Skiverne fjernedes og aftørredes med 20 et klæde.

Imprægnerede skiver monteredes på den ene ende af hvert af rørene ved at presse dem inde mellem to pakskiver, 0,25 mm tykke og med samme diameter som stålrøret. Den op til stålrøret stødende pakskive var 25 af celluloseacetatbutyrat og den anden af dentalt "dam gum"-gummi. Enderne blev derefter lukket med rustfri stålkapper med en åbning på 21,3 mm i diameter.

Rørene fyldtes derefter med morantel-tartrat (63,3%), polyethylenglycol 400 (26,6%), natriumhexamethaphosphat 30 (10,1%), og den anden ende af hvert rør forsegledes som beskrevet ovenfor.

De opnåede boli indeholdt 21,4 g morantel-tartrat, vejede 97 g og havde en gennemsnitlig massefylde på 3,30 g/ml.

35 Disse boli administreredes til stude med rumen fistula ved anvendelse af en kuglepistol, og de fjernedes gennem fistlen med mellemrum på 30, 45, 60, 75 og 90 dage til bestemmelse af den i bolusen tilbageværende

DK 153917B

35 mængde medikament, hvarudfra " man beregnede den gennemsnitlige daglige frigivelseshastighed for morantel-tar-trat.

Bolus Dage i stud Frigivelseshastighed 5 .........(xtig/dag· ).........

1 30 67 2 30 108 3 45 82 4 45 58 10 5 60 136 6 60 91 7 75 71 8 75 68 9 90 67 15 10 90 106

Den gennemsnitlige frigivelseshastighed var 85 mg/dag med en standardafvigelse på 25 mg.

Hos hver stud blev der iagttaget en signifikant nedsættelse i det fscale parasitægtal.

20 Eksempel 5

Fire boli omfattende sintret polyethylen (gennemsnitlig porestørrelse 10 μ), hvis porer er fyldt med geleret cellulosetriacetat, og med rustfri stålhylstre indenfor kun en del af den totale Længde af boliene 25 (således at der efterlades et for hylster fri bolussegment) og reservoirer indeholdende morantel-citrat (63,3%) blandet med polyethylenglycol 400 (26,6%) og natriumhexamethaphosphat (10,1%) fremstilledes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1. I stedet for det deri an-30 vendte perforerede rustfri stålhylster anvendtes der dog uperforerede hylstre på henholdsvis 5,1 cm, 4,4 cm, 3,2 cm og 1,9 cm. Hylstrenes vægge var 0,165 cm tykke.

Der fyldtes derpå medikamentblanding i hver bolus til tilvejebringelse af en medikamentbåndbredde på henholds-35 vis 6,35, 12,7, 25,4 og 38,1 mm over hylstrene. En rustfri stålprop, 12,7 mm tyk og 22,2 mm i diameter blev stukket ind i hver bolus over medikamentblandingen. De \ « 36

DK 153917 B

ender af boliene, som bar stålpropperne/ blev trimmet til muliggørelse af indsætning af en celluloseacetat-butyratskive på toppen af propperne og flugtende med enderne af boliene. Den totale vægt af de enkelte boli 5 var henholdsvis 120,0, 115,4, 106,2 og 97,0 g. Vægten af medikamentblandinger ligger i området fra ca. 25,5 g til 27,4 g pr. bolus. Massefylderne af boliene var henholdsvis 3,1, 2,98, 2,75 og 2,51 g/ml.

Eksempel 6 10 In-vitro-prøver for frigivelseshastigheden for morantel-citrat fra boliene ifølge eksempel 5 viste, at hver af dem gav en konstant medikamentfrigivelse over et tidsrum fra 3-21 dage. Den letteste af de fire boli ifølge eksempel 5 (den med et hylster på 1,9 cm) havde 15 en gennemsnitlig frigivelseshastighed på 774,8 mg morantel-citrat pr. dag over 3-21 dages tidsrummet med konstant frigivelse.

Eksempel 7 14 Boli fremstillet ifølge eksempel 1 viste, når 20 de afprøvedes in vivo hos kvæg, en gennemsnitlig frigivelseshastighed for morantel-tartrat på 238 mg pr. dag over et tidsrum på 60 dage. Standardafvigelsen var 67 mg (28%).

25 Eksempel 8

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, idet der dog anvendes sintrede polyethylenrør, der er halvt så lange og har en halv så stor diameter som de i eksempel 1 anvendte. De opnåede boli er udformet til anven-30 35

DK 153917B

37 delse hos får og giver reguleret frigivelse af anthel-mintisk middel over et længere tidsrum in-vivo.

Eksempel 9 .

Fremgangsmåderne ifølge eksempel 1 og 5 genta-5 ges, idet der dog i stedet for sintret polyethylen anvendes følgende mikroporøse materialer: porøs keramik, porøst stål, sintret polypropylen, sintret polytetra-fluorethylen, sintret polyvinylchlorid, sintret polystyren (gennemsnitlig porestørrelse for hvert materiale 10 er 100 mikron).

Hver af de således fremstillede boli giver reguleret frigivelse af aktivt stof over et langvarigt tidsrum, når de afprøves in vitro.

Eksempel 10 15 Der fremstilles boli ud fra rustfri stålrør med følgende dimensioner: 22,2 mm udvendig diameter, 21,3 mm indvendig diameter (vægtykkelse = 0,9 mm) og længde 7,62 cm. Rørenes ender forsynes med gevind (0,5 mm i hver ende) til modtagelse af en krave, som tjener til 20 at holde en porøs med hydrogel imprægneret skive på plads. Skiverne (22,2 mm udvendig diameter og 3,2 mm tykke), sintret polyethylen imprægneret med geleret cellulosetriacetat, fremstilles ved at neddyppe dem i en 6% opløsning af cellulosetriacetat i eddikesyre 25 indeholdt i en beholder, der kan underkastes et vakuum på 25 mm Hg eller mindre. Kolben og dens indhold holdes under vakuum i ca. 10 minutter, og skiverne fjernes og tørres fri for overskud af cellulosetriacetatopløsning.

Man neddypper dem derefter i og lader dem ækvilibrere 30 i destilleret vand natten over. Skiverne fjefnes derefter fra vandet, tørres med et klæde og ækvilibreres derpå med polyethylenglycol 400 natten over. Skiverne fjernes og aftørres med et klæde.

Imprægnerede skiver monteres i den ene ende af 35 hvert af rørene ved at presse dem inde mellem to pakskiver, 0,25 mm tykke og med samme diameter som stål-

DK 153917B

38 røret. Den op til stålrøret stødende pakskive er af celluloseacetatbutyrat, og den anden er af dentalt "dam gum" gummi. Enderne lukkes derefter med rustfri stålkraver med en åbning på 21,3 mm i diameter. Rørene 5 fyldes derefter med de ønskede aktive stoffer, og den anden ende af hvert rør forsegles som beskrevet ovenfor.

Der fremstilles således rør (boli) med følgende aktive stoffer i reservoiret: morantel-citrat (63,3%), polyethylenglycol 400 (26,6%), natriumhexametaphosphat 10 (10,1%); oxytetracyclin-hydrochlorid (100%); pyrantel-citrat (88%), glycerol (12%); pyrantel-tartrat (63,3%), polyethylenglycol 400 (26,6%), natriumlaurylsulfat (10,1%); tetramisol-hydrochlorid (100%); poloxalen (100%); erythromycin-hydrochlorid (100%); thiamin-hy-15 drochlorid (100%).

Eksempel 11

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget med den forskel, at bolusen fyldtes med morantel-tar-trat i stedet for blandingen af morantel-tartrat, poly-20 ethylenglycol 400 og natriumhexametaphosphat ifølge nævnte, eksempel. Bolusen vejede 84,0 g, hvoraf 18,6 g var morantel-tartrat.

Bolusen, når den afprøvedes in vitro ved den heri beskrevne fremgangsmåde, gav en reguleret og næsten 25 konstant frigivelseshastighed for morantel-tartrat under prøveperioden på 8-20 dage med en gennemsnitlig frigivelseshastighed på 1,36 g pr. dag.

Dage. in vitro Accumuleret g _morantel-tartrat 30 1,7 0,04 5.7 1,03 8.7 2,74 12.7 7,63 15.7 12,3 35 19,7 17,5 23.7 18,3 26.7 18,6

DK 153917 B

39

Eksempel 12

Et rør af stål med lavt carbonindhold og med følgende dimensioner: længde 8,77 cm, indvendig diameter 2,16 cm, udvendig diameter 2,54 cm, og med en rille 0,3 5 cm dyb og 0,6 cm bred anbragt 0,1 cm fra hver ende deraf til modtagelse af en aluminiumklampe, og som går hele vejen rundt om røret, forsegledes i den ene ende med en skive af sintret polyethylen med ultrahøj molekylvægt (gennemsnit = 2 millioner til 4 millioner, 10 kan fås fra Glasrock, Porex Division, Fairburn, GA.), gennemsnitlig porestørrelse 10 mikron, imprægneret med geleret cellulosetriacetat som beskrevet i eksempel 10.

Skiven, der var. 2,54 cm i diameter og 0,16 cm tyk, forsegledes til røret med en aluminiumklampe. Røret blev 15 derefter vendt om og fyldt med en homogen blanding omfattende 54,4% morantel-tartrat, 35,6% polyethylenglycol 400 og 10% natriumhexametaphosphat. Skive/klampe-forseg-lingsprocessen blev gentaget til tilvejebringelse af den færdige bolus. Totalvægten af bolusen var 145,1 g, 20 hvoraf 41,4 g var medikamentblanding. Dens massefylde var 2,8 g/ml.

Aluminiumklamperne i hver ende af røret havde et 2 åbent centerområde på 3,25 cm , hvilket giver et til o medikamentafgivelse disponibelt totalt areal på 6,5 cm .

25 Bolusen giver reguleret frigivelse af morantel-tartrat til kvæg over et tidsrum på ca. 90 dage.

Eksempel 13

En aluminiumcylinder, der var 6 cm lang med en udvendig diameter på 2,1 cm og en vægtykkelse på 0,1 cm, 30 og som var forsynet med en rille i den åbne ende til modtagelse af et aluminiumklampelukke, fyldtes med et præparat omfattende 70% levamisol-hydrochlorid og 30% polyethylenglycol 400 og forsegledes med en skive af sintret polyethylen med høj densitet (0,95-0,97 g/ml) 35 imprægneret med geleret cellulosetriacetat ved frem-· gangsmåden ifølge eksempel 10· Bolusen havde en massefylde på 2,8 g/ml. Reservoiret indeholdt 23,46 g af I (

DK 153917B

40 medikamentblandingen ækvivalent med 16,42 g levamisol-hydrochlorid.

Den anvendte aluminiumklampe havde et circulært åbent areal i dens midte, hvilket areal havde en dia- 5 meter på 1,1 cm, hvilket gav et transportareal på 0,95 2 cm .

In-vitro-prøver ved 37°C viste, at bolusen frigiver levamisol-hydrochlorid med reguleret hastighed.

Dage in vitro Levamisol-hydrochlorid 10 _frigivet_ 3 0,815 5 1,572 6 1,805 7 2,33 15 8 2,64 10 2,79 11 2,83 14 2,87 15 4,66 20 18 5,10 22 6,67

Eksempel 14

Dette eksempel beskriver et forsøg i marken udført med 40 forsøgskalve af ensartet race, vægt 25 (gennemsnitlig = 150 kg) og køn, der ikke tidligere havde græsset. Kalvene deltes i fire grupper på hver 10 på basis af legemsvægten. To af grupperne var dobbeltgrupper, som havde fået medikament, og to var dobbelte kontrolgrupper. En ormfri sporekalv sattes til 30 hver af de fire grupper af forsøgskalve ved markforsøgets start og hver fjerde uge derefter. Hver sporkalv holdtes i dens indhegning i to uger, hvorefter den fjernedes og holdtes i hus i tre uger, før den slagte-des til optælling af ormeantallet.

35 Forsøgskalvene og sporkalvene sattes på græs på en inficeret græsgang, hvorpå inficeret kvæg havde græsset den foregående sommer og efterår. Græsgangen var af

DK 153917B

41 en tilstrækkelig størrelse til at holde 44 dyr med tilstrækkelig foder i hele græsningssæsonen, og den opdeltes i fire lige store og adskilte indhegninger.

De to dobbeltgrupper der fik medikament, 5 fik oralt indgivet en 60 dages bolus fremstillet efter fremgangsmåden ifølge eksempel 1. Boliene gav en kontinuerlig frigivelse af morantel-tartrat på 250 mg/dyr (ækvivalent med 150 mg morantel-base) pr. dag i 60 dage. De to dyregrupper, der fik medikament, fik boliene 10 oralt to dage, før de blev sat på græs om foråret. Tilstedeværelsen af bolusen i hvert dyr, der havde fået medikament, bekræftedes med en metaldetektor 24 timer efter administrering. Kontrol af bolustilbageholdelsen blev derefter foretaget med to ugers mellemrum. Alle 15 dyrene, der havde fået medikament, og alle kontrol- og spordyrene blev vejet, før de blev sat på græs og med 4 ugers mellemrum.

Prøverne af urter og græs blev opsamlet efter den fremgangsmåde, der er beskrevet af Taylor (Parasito-20 logy, ^1/ 473, 1939), med to ugers mellemrum begyndende fire uger før starten af marksforsøget og fortsat indtil afslutningen af forsøget.

Faeces-prøver til McMaster-ægoptælling og optælling af lungeormelarver opsamledes ved forsøgets 25 begyndelse og med to ugers mellemrum derefter. I de første 8 uger var disse prøver rectale prøver (en fra hvert dyr). Derefter opsamledes der rectale prøver hver fjerde uge sammenfaldende med vejningen af dyrene. Til mellemtidspunkter opsamledes der prøver, ti for hver 30 gruppe, fra græsgangen (Gibson, Veterinary Bulletin No.

7, 403-410, 1965).

Optælling af det totale ormeantal udførtes på kalunet, herunder slimhinde, tyndtarmen og lungerne hos slagtede dyr.

DK 153917B

42

Gruppe........ Behandling_Indhegning Antal dyr 1 Morantel-tartrat A 10 og ét spordyr 250 mg/dag hver fjerde uge 2 Morantel-tartrat B 10 og ét spordyr 5 260 mg/dag hver fjerde uge 3 Kontrol C 10 og ét spordyr hver fjerde uge 4 Kontrol D 10 og ét spordyr hver fjerde uge

Dataene er afbildet grafisk i fig. 6, 7 og 8.

10 Fig. 6 viser vægtforøgelsen i løbet af græsningssæsonen for både medikamentbehandlede grupper og kontrolgrupper.

Begge grupper viste sig at tage på i vægt med næsten samme nettohastighed i ca. de første 3 måneder. Efter dette tidsrum gik vægtforøgelsen i kontrolgrupperne 15 ned, og vægten blev endog formindsket i et tidsrum, sammenfaldende med forøgelsen i antallet af parasitter på græsgangen. De me.dikamentbehandlede dyr fortsatte derimod deres vækst med en vægtforøgelse, der var næsten lig med den tidligt på sæsonen iagttagne.

20 Fig. 7 og 8 viser parasitpopulationen gennem hele græsningssæsonen for medikamentbehandlede dyr og kontroldyr. Antallet af æg pr. g faeces (højre ordinat) og antallet af larver pr. kg tørt græsgangsgræs (venstre ordinat) er afsat. Kalvene sattes på græs midt i maj, 25 idet de medikamentbehandlede kalve fik de 60 dages boli administreret oralt to dage før, de blev sat på græs, hvilket gav dem behandling til midt i juli.

På det tidspunkt, hvor dyrene blev sat på græs, var antallet af æg i faeces og antallet af larver på 30 græsgangen lavt. I kontrolgruppen, fig. 7, begyndte æggene at vise sig i dyrenes faeces først i juni, nåede et maksimum sidst i juli og mindskedes langsomt i antal gennem august og september. Disse æg førte til den forøgelse af larveantallet på græsgangen, som ob-35 serveredes sidst i juli, og som nåede sit maksimum i august.

I de medikamentbehandlede grupper, fig. 8, formindskedes ægproduktionen drastisk i juni og juli,

DK 153917 B

43 et forhold, der afspejledes i den signifikante formindskelse af larveantallet på græsgangen i juli og september.

Eksempel 15 5 Der udførtes lignende markforsøg efter mønsteret i eksempel 14, idet der dog kun anvendtes en medikamentbehandlet gruppe og én kontrolgruppe i hvert forsøg. De relevante data er anført i nedenstående tabel:

Forsøg Antal dyr Gennem- Kumulativt % For- 10 nr. pr. gruppe snitlig ægantal mind- vægtfor- Behandlet kontrol skelse øgelse

Fordel for behandlet over for _kontrol_ 15 1 12 17,0 kg 0 79 100 2 13 9,0 33 146 '77 3 12 32,5 67 408 84 4 11 9,5 145 436 87 5 17 18,2 135 886 85 20 6 18 13,4 23 62 63 7 24 17,1 34 150 77 8 31 36,5 14 28 50

Eksempel 16

Fremgangsmåden ifølge eksempel 4 gentages, idet 25 der dog i stedet for polypropylen-filterklæde imprægneret med geleret cellulosetriacetat anvendtes følgende med geleret cellulosetriacetat imprægnerede porøse tekstilmaterialer:

Porøst tekstilmateriale Gennemsnitlig pore-__størrelse _ 30 polyethylen 75 μ polytetrafluorethylen 100 μ glas 60 μ rustfrit stålfilterklæde 80 μ kobbernet 30 μ 33 modacrylfiber ^ 10 μ net af nikkel-kobber legering' ' 50 μ 44 3

DK 153917 B

^copolymer af acrylonitril (40%) og vinylchlorid (60%), forhandlet under handelsbetegnelsen "Dynel" af Union Carbide Corp.# N.Y.

' ' forhandlet under handelsbetegnelsen "Morel" af The 5 International Nickel Co., Inc., N.Y.

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en indretning til langvarig og fysiologisk effektiv, reguleret, kontinuerlig administrering af aktive stoffer til vandige, væskeholdige omgivelser, f.eks. til anbringelse 5. den rumeno-retikulære sæk hos en drøvtygger, ved hvilken et aktivt stof indesluttes i et reservoir omgivet af en formet væg, der i det mindste delvis er dannet af et porøst materiale, som står i kontakt med i det mindste en del af reservoiret og er uopløseligt 10 i nævnte omgivelser og bevarer dets integritet i administreringstiden, kendetegnet ved, at porerne i det porøse materiales porer imprægneres med et hydrogelmedium, som er permeabelt for passage af det aktive stof og for den vandige væske, idet der 15 som hydrogelmedium anvendes geleret cellulosetriacetat.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et lægemiddel tilføres reservoiret i blanding med en vandopløselig lægemiddelbærer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende-20 tegnet ved, at lægemidlet tilføres reservoiret i blanding méd en vandopløselig, flydende lægemiddelbærer og et syntetisk detergent.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den porøse væg fremstilles 25 af et porøst materiale valgt fra en første gruppe bestående af sintret polyethylen, sintret polypropylen, sintret polytetrafluorethylen, sintret polyvinylchlo-rid og sintret polystyren, og en anden gruppe bestående af porøs dug af materiale valgt blandt polyethylen, 30 polypropylen, polytetrafluorethylen, glas og modacryl-polymere.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der i reservoiret indesluttes et anthelmintisk middel.

6. Fremgangsmåde ifølge kravl , k ende- tegnet ved, at der i reservoiret indesluttes et vandopløseligt salt af levamisol, pyrantel eller i DK 153917B morantel.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den porøse væg fremstilles af sintret polypropylen eller sintret polyethylen.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kende tegnet ved, at der som vandopløseligt salt af morantel anvendes tartratet.