CS236761B2 - Agent for controlled,continuous and long-lasting introducing of active compound into environment containing liquid on water base - Google Patents

Description

Vynález se týká prostředku pro kontrolované, plynulé a dlpuhodové zavádění účinné látky do prostředí obsahující vodnou tekutinu. Tento prostředek má například tvar válečku nebo tablety a je tvořený zásobním prostorem, Obsahujícím pouze účinnou látku nebo účinnou látku ve směsi s kapalným éxčlpientem rozpustným ve vodě, který je uzavřen tvarovanou stěnou, tvořenou alespoň zčásti porézním materiálem, přičemž tato část je alespoň částečně ve styku se zásobním prostorem a je nerozpustná v uvedeném prostředí a zachovává si svou celistvost po celou dobu zavádění účinné látky. Prostředek podle vynálezu obsahuje účinnou látku, jako je například léčivo nebo jiná chemická látka, která se uvolňuje do prostředí obsahující vodnou tekutinu, zejména do prostředí v živočišném těle. Prostředek podle vynálezu je zvláště využitelný ve formě tablet obsahujících léčivo pro uvolňování tohoto léčiva do těla přežvýkavců, přičemž tento prostředek je zachycen ve vaku předžaludkú zvířat, tvořeném bachorem a čepcem.

Z dosavadního stavu techniky jsou soustavy a prostředky pro kontrolované uvolňování léčiv, tj. pro kontrolované uvolňování, zadržování nebo dlouhodobé uvolňování, dostatečně dobře známy. V literatuře bylo už popsáno mnoho způsobů, mezi nimi fyziologická modifikace absorpce nebo vyměšování, modifikace rozpouštědla, chemická modifikace léčiva, absorpce léčiva na nerozpustném nosiči, použití suspenzí a implantačních tablet a pilulek (viz: Edkins J.: Pharmacol., 11, 54 T — 66 T, 1959). Podle jiných postupů se smíchá léčivo s nosičovou látkou, která se postupně rozpadává v prostředí, do kterého byla zavedena, například v tělních tekutinách, což má za následek uvolnění léčiva. Jako nosičových látek bylo použito vosků, olejů, tuků a rozpustných polymerů.

Mezi metody podle dosavadního stavu techniky také patří dispergování léčiva v pevném základním materiálu, z kterého se lék uvolňuje difúzí, anebo zapouzdření léčiva v pouzdru, který má stěnu z polymerního materiálu nebo z polymerních materiálů, kterými léčivo může procházet difúzí (viz patent Spojených států amerických č. 3 279 996).

V patentu Spojených států amerických č. 3 975 350 se popisují hydrogelové nosičové soustavy obsahující polyurethanové polymery, používané pro aplikace v lékařství a v přípravcích na ničení řas a pro pesticidní, insekticidní a podobné jiné aplikace.

V patentu Spojených států amerických č. 1 693 890 se popisuje příprava porézních membrán z acetátové celulózy ve tvaru gelů používaných v diálýze. Podle tohoto postupu se vysráží acetátová celulóza z jejího roztoku v kyselině octové přidáním nepravého rozpouštědla, například vody. V případě potřeby lze membránu vytvořit na pod kladu. Takto zhotovené membrány jsou impregnovány vodou, přičemž tuto vodu je možno odstranit praním v alkoholu, acetonu nebo v jakékoliv kapalině mísící se s vodou.

Použití materiálů na bázi kapalných celulózových polymerů, zahrnujících estery celulózy, jako například triacetát celulózy nebo nitrát celulózy nebo jejich molekulární směsi, ve tvaru filmů, vláken nebo mikrokuliček, jako nosičových látek pro kontrolované uvolňování různých látek, bylo popsáno v patentu Spojených států amerických č. 3 985 298. Látka, která se má uvolnit, se impregnuje do kapalného celulózového polymeru jako součást kapalné fáze, nebo jako veškerá kapalná fáze (alkohol nebo voda nebo jejich směsi), přičemž je ob sažena v mikroskopických pórech celulózového materiálu.

V patentu Spojených států amerických č. 3 846 404 se popisuje použití polopropustných membrán ze zgelovatělého triacetátu celulózy, vhodného jako nosičový materiál jiných materiálů, například tekutin s léčivými vlastnostmi.

V tomto patentu se také popisuje impregnace netkané polyethylenové látky s hladkým povrchem, a obyčejné bavlněné látky zgelovatělým triacetátem celulózy za účelem získání vyztužených hydrogelových materiálů obsahujících triacetát celulózy. Také je v tomto patentu uváděno použití výrobků ze zgelovatělé triacetátové celulózy impregnovaných léčivým prostředkem jako implantačních prostředků se zpomaleným uvolňováním účinné látky pro zvířata, jako jsou například prostředky získané ukládáním zgelovatělého triacetátu celulózy na tkaný nebo netkaný nosný plošný materiál.

Prostředky určené к dávkování léčivých látek za kontrolovaného uvolňování účinné látky, tvořené zásobníkem, ve kterém je obsažena léčivá látka, a pevná nebo kapalná nosičová látka pro uvedenou léčivou látku, a stěnou, která je ve styku s uvedeným zásobníkem nebo tento zásobník obklopuje, přičemž tato stěna je tvořena kterýmkoliv nejrůznějším materiálem, к nimž patří i mikroporézní materiály v jehož mikroskopických pórech je uloženo difúzní prostředí, například kapalná fáze obsahující roztok, koloidní roztok, suspenzi nebo sol, kterým prostupuje léčivá látka difúzí, jsou popisovány v několika patentech Spojených států amerických, jako například 3 993 072, 3 993 073, 3 896 819, 3 948 254, 3 448 262,

828 777, 3 797 494, 4 060 084 a 3 995 634.

V patentu Spojených států amerických č. 3 993 073 se uvádí, že jako vhodných materiálů pro· přípravu stěn v uvedených prostředcích je možno použít také hydrofilních hydrogelů esterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové a zesítěného polyvinylalkoholu. Hlavním znakem prostředků popsaných ve shora uvedených patentech je použití stěny, vytvořené nejméně zčásti z mikroporézního materiálu, jehož póry obsahují prostředí kontrolující rychlost uvolňování léčivé látky, a které je propustné pro tuto léčivou látku, a zásobníku obsahujícího· léčivou látku a nosičovou látku, jímž může léčivá látka prostupovat vyšší rychlostí, než je rychlost prostupu prostředím kontrolujícím rychlost uvolňování, uloženým v pórech mikroporézní stěny.

V patentu Velké Británie č. 1 318 259 se popisuje prostředek vhodný pro podávání léčivých látek nebo výživných látek přežvýkavcům. Podávaná látka je zapouzdřena do propustného materiálu nerozpustného ve vodě, který má kapilární strukturu nebo vzájemně propojené póry procházející prostředkem, a papíru nebo tkaniny, které jsou částečně impregnovány polymery nerozpustnými ve vodě, například acetátem celulózy.

V patentu Spojených států amerických č. 3 594 464 se popisují tabletky obsahující . hořčík a železo, určené pro· přežvýkavce, přičemž při podání se z těchto· tablet dlouhodobě uvolňují tyto· kovy, a tím jsou dodávány do; těl přežvýkavců v dlouhém časovém intervalu. Podle jednoho- provedení jsou tablety tvořeny válcovou trubičkou ze slitiny hořčíku, naplněnou kuličkami a biologicky účinnou látkou, která je uzavřena na obou koncích porézními destičkami.

Podle patentu Spojených států amerických č. 3 938 515 je prostředek pro trvalé, dlouhodové podávání léčivé látky tvořen zásobníkem, v kterém je uložena léčivá látka a pevná nebo tekutá nosičova látka, kterou léčivá látka může prostupovat a dále tento zásobník je obklopen polymerním materiálem, kterým daná léčivá látka prostupuje s menší rychlostí než uvedená nosičová látka.

V patentu Spojených států amerických č. 3 946 734 se popisuje difúzní buňka, určená zejména pro· použití jako implantát. Je to v podstatě kapilára, jejíž jeden konec je utěsněn nepropustným materiálem, zatímco zbytek trubičky a její druhý konec jsou uzavřeny neutrálním porézním hydrogelem. Biologicky účinná látka se umístí do kapiláry proti nerozpustnému materiálu a kapilára se potom naplní hydrogelem [agaróza, polyakrylamid j, kterým difunduje biologicky účinná léčivá látka.

Mnohé dosud známé prostředky s kontrolovaným uvolňováním chemické látky jsou označovány jako uvolňovací prostředky nultého řádu. Ovsem tyto prostředky mohou udržovat uvolňovací rychlost nultého řádu jen v poměrně krátkých zlomcích své předpokládané · životnosti, nehodí se však v praxi pro· dlouhodobé užívání, například u přežvýkavců.

Dosud známé prostředky, včetně těch, které jsou tvořeny zásobníkem obsahujícím léčivou látku, obklopeným tvarovanou stěnou, tvořenou nejméně zčásti z mikroporézního materiálu, v jehož pórech je umístěno· prostředí umožňující uvolňování léčivé látky kontrolovanou rychlostí, kterým léčivá látka může prostupovat, podléhají kromě toho fyzikálnímu ucpávání nebo fyzikálnímu poškození v určitých případech aplikace, například v předžaludečním vaku tvořeném bachorem a čepcem přežvýkavců. Ucpání snižuje a dokonce zastavuje uvolňování léčivé látky a prostředky se stávají neúčinnými pro zamýšlený účel.

U dosud známých prostředků popsaných v patentech Spojených států amerických č. 3 993 073, a 3 993 072, · dále 3 967 618, 3 948 262, 3 948 254 a 3 896 819, používaných pro kontrolované uvolňování léčivých látek s vysokou rozpustností ve vodě, je výhodné, když se stěna a/nebo zásobník vytvoří z materiálu, který je v podstatě · nepropustný pro· vodu, aby se zabránilo zřeďování léku v zásobníku absorpcí tělních tekutin do·· zásobního· prostoru v tomto prostředku, · a · tím i snižování rychlosti uvolňování léčivé látky. Nejsou proto tyto prostředky vhodné pro podávání · léčivých látek rozpustných ve vodě, zejména v poměrně velkých množstvích. Prostředky popsané ve · většině těchoo patentů vyžadují kromě toho, aby prostupnost prostředí, ktetrým prostupuje léčivá látka kontrolovanou uvolňovací rychlostí, a které je uloženo v pórech porézní stěny obklopující zásobník, byla menší, než je prostupnost kapalné nosičové látky v zásobníku pro danou léčivou látku. Prostup léčivé látky stěnou prostředku stává se tímto krokem kontrolujícím rychlost uvolňování léčivé látky.

Použití malého množství vinanu morantelu jako anthelmintického činidla v pitné vodě telat, která měla stálý přístup k takto upravené vodě, jako metoda endoparazitické kontroly, bylo popsáno Downingem a dalšími v: Irish Vet. J., 221, listopad 1974, a. v patentu Velké Británie č. 1 530 161. Bylo zjištěno, že při trvalé denní anthelmintické léčbě telat od počátku dubna do poloviny června byla u telat potlačena produkce vajíček červů, přičemž bylo zabráněno · vzniku, anebo· nejméně na minimum byl omezen vývoj · těžké larvové infekce, ke které dojde na pastvě.

Denní malá krmná dávka vinanu morantelu podávaná telatům · od okamžiku vyhnání na pastvu až do poloviny června se projevila úspěšnou kontrolou parazitní gastroenteritidy a infekce vyvolané plicními parazity čeledi metastrongilidae, v důsledku snížení nákazy pastvy, na které se telata .pasou, jak bylo zjištěno· Jonesem a kol., viz Brit. Vet. J., 134 166, 1978.

Podstata prostředku pro · kontrolované, plynulé a dlouhodobé zavádění účinné látky do prostředí obsahující vodnou tekutinu, například ve tvaru válečku nebo· tablety, tvořený zásobním prostorem, obsahujícím pouze účinnou látku nebo· účinnou látku ve směsi s kapalným excipientem rozpustným ve vo236761 dě, který je uzavřen tvarovanou stěnou, tvořenou alespoň zčásti porézním materiálem, přičemž tato· část je alespoň částečně ve styku se zásobním prostorem a je nerozpustná v · uvedeném prostředí a zachovává si svou celistvost po· 'celou dobu zavádění účinné látky, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že póry porézního materiálu jsou impregnovány hydrogelem propustným pro použitou účinnou látku a vodnou tekutinu, přičemž uvedený váleček nebo tableta má hustotu přinejmenším 2 g. cm“³, což se dosáhne použitím materiálu o· vysoké hustotě v této· části.

Ve výhodném provedení uvedeného vynálezu je porézní materiál, jehož póry jsou impregnovány hydrogelem, vybrán ze skupiny zahrnující slinutý polyethylen, slinutý · polypropylen, slinutý · polytetrafluorethylen, slinutý polyvinylchlorid a slinutý polystyren.

Výhodné je také jestliže porézním materiálem · je porézní tkaninová látka vybraná ze skupiny zahrnující polyethylen, polypropylen, ' polytetrafluorethylen, tkanina ze skleněných vláken nebo· z modarkylového vlákna.

Ve výhodném provedení je uvedeným hydrogelem zgelatinovaný triacetát celulózy.

Materiálem o vysoké hustotě může být ve výhodném provedení ocel, přičemž tvarovaná stěna je tvořena ocelovým válečkem a koncové části tvoří slinutý polyethylen, jehož póry obsahují gelatinovaný triacetát celulózy.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu tvoří materiál o· vysoké hustotě děrovaný ocelový nebo· železný plášť umístěný mezi zásobním prostorem a porézním materiálem.

Výhodou prostředku podle uvedeného vynálezu je to, že umožňuje kontrolované, plynulé a dlouhodobé zavádění účinné látky, jako· je například léčivá látka nebo· jiná jakákoliv chemická látka, ze zásobního prostoru do prostředí obsahující vodnou tekutinu, zejména do· prostředí živočišného· těla. Prostředek podle uvedeného vynálezu může · mít například tvar pilulky nebo tablety, které je možno vpravovat do těl přežvýkavců, a vzhledem k hmotnosti · tohoto prostředku mohou být tyto· prostředky zachyceny ve vaku předžaludku zvířat, tvořeným bachorem a čepcem.

Ve srovnání s dosavadním stavem techniky se u prostředku podle uvedeného vynálezu dosahuje a udržuje kontrolovaná a předem určená rychlost zavádění účinné látky nultého· řádu pro danou účinnou látku po dlouhou dobu.

V prostředku podle uvedeného vynálezu se póry porézního materiálu obsahující hydrogel, které jsou ve styku se zásobním prostorem, v kterém je umístěna léčivá látka, neucpávají ani nedochází k fyzikálnímu poškození, přičemž tento prostředek může být zároveň použit pro dlouhodobé podává8 ní léčivé látky, která je uvolňována kontrolovanou a předem určitelnou rychlostí do prostředí obsahující vodnoou tekutinu.

Jak již bylo· uvedeno jsou u dosud známých prostředků používaných pro· kontrolované uvolňování léčivých látek s vysokou rozpustností ve vodě ve výhodném provedení stěna a/nebo zásobní prostor vytvořeny z materiálu, který je v podstatě nepropustný pro vodu, aby se zabránilo zřeďování léčivé látky v zásobním prostoru absorpcí tělních tekutin do prostředku, a tím snižování rychlosti uvolňování léčivé látky do těla. Nejsou proto tyto prostředky vhodné pro podávání léčivých látek rozpustných ve vodě, · zejména v poměrně velkých množstvích. Prostředky podle dosavadního · stavu techniky vyžadují kromě toho, jak již bylo uvedeno v rozboru dosavadního stavu techniky, · aby prostupnost prostředí, kterým prochází léčivá látka kontrolovanou uvolňovací rychlostí, a které je uloženo v pórech porézního materiálu, obklopujícího zásobní prostor, byla menší, než je prostupnost kapalné nosičové látky v zásobníku pro· danou léčivou látku. Tímto způsobem se v prostředcích podle · dosavadního stavu techniky stává prostup léčivé látky stěnou krokem, který kontroluje· rychlost uvolňování léčivé látky. Prostředek podle uvedeného vynálezu je zcela bez takovýchto· omezení. Významný rozdíl mezi prostředkem podle uvedeného vynálezu a prostředky podle dosavadního stavu techniky spočívá právě v přítomnosti hydrogelu vysoce rozpustného· ve vodě, který je uložen v pórech porézního materiálu, který je ve styku se zásobním prostorem. Funkce tohoto· prostředku závisí na difúzi vody z prostředí obsahující vodnou tekutinu, do kterého· je prostředek uložen, přes póry nebo· kanály v hydrogelu naplněnými kapalinou, do· zásobního prostoru, a na difúzi léčivé látky směrem ven ze zásobníku do tohoto prostředí. Zcela neočekávatelně bylo· podle uvedeného vynálezu zjištěno, že se koncentrace rozpuštěné léčivé látky v zásobním prostoru nezmenšuje. V důsledku toho se při použití prostředku podle uvedeného vynálezu dosahuje v podstatě stálé uvolňovací rychlosti v dlouhém časovém intervalu. Přitom množství léčivé látky rozpuštěné v zásobním prostoru se mění plynule během životnosti tohoto prostředku.

Prostředek podle uvedeného vynálezu, uvolňující chemická činidla včetně léčivých látek (oba použité termíny jsou vzájemně zaměnitelné), je použitelný pro· kontrolované podávání léčivých látek a jiných chemických činidel do· prostředí obsahujícího · vodnou tekutinu. Tyto· prostředky mají obzvláštní význam pří orálním dávkování nejrůznějších léčivých látek zvířatům a lidem. Kromě toho se prostředek podle uvedeného vynálezu dobře hodí pro podávání látek s vysokou rozpustností ve vodě, které se uvolňují vysokou rychlostí, což nebylo¹ možno do236761 sáhnout u prostředků podle dosavadního stavu techniky. V tomto· případě je u těchto látek vysoce rozpustných ve vodě možný rychlý postup hydrogelem, a tím i podání chemického¹ činidla vysokými rychlostmi. Prostředek podle tohoto vynálezu umožňuje dlouhodobé kontrolované uvolňování chemických látek. Lze jej snadno·· zhotovit, je spolehlivý a je možno· jej snadno použít. Kromě toho udržuje prostředek podle vynálezu svoji fyzikální a chemickou celistvost, neucpává se v použitém prostředí a je zvlášť cenný pro orální použití u přežvýkavců, jestliže je ve tvaru velkých pilulek. Prostředek podle vynálezu je prvním výrobkem, který se hodí bez problémů pro kontrolované a plynulé uvolňování chemických látek včetně léků do prostředí obsahujícího vodnou tekutinu, čímž vyplňuje tuto už dlouho existující potřebu, zejména v chovu zvířat.

Prostředek pro kontrolované uvolňování chemických látek podle vynálezu je opatřen přepážkou nebo stěnou, která je ve styku s nejméně částí zásobního prostoru obsahujícího· chemické činidlo, přičemž tato stěna je tvořena alespoň zčásti nebo zcela porézním materiálem, včetně porézní textilní látky, jehož póry obsahují hydrogel, přičemž tekutiny z okolního prostředí prostupují póry uvedeného hydrogelu a chemická látka je uvolňována ze zásobního prostoru difúzí. Při použití prostředku podle uvedeného vynálezu obsahuje hydrogel kapalinu z daného prostředí, přičemž tato· kapalina je obsažena v prostorech nebo kanálcích (pórech) v samotném hydrogelu, a slouží jako difúzní dráha pro kapalinu · z daného prostředí a pro· transport léčivé látky.

Tvary a rozměry prostředku podle uvedeného vynálezu mohou být velmi různé, a to v závislosti na účelu použití. Prostředek může mít například tvar pouzdra pro orální použití a lidí a zvířat, nebo válcový tvar pro implantaci, nebo tvar tablety nebo pilulky pro· použití u přežvýkavců.

Výhodná forma prostředku podle uvedeného vynálezu je ve svém nejobecnějším provedení opatřena porézním materiálem, jehož pó.ry obsahují hydrogel, zejména zgelovatělý triacetát celulózy, který propouští kapalinu z prostředí, ve kterém se prostředek vyskytuje, a léčivou látku difúzí pres póry v hydrogelu a tento porézní materiál je ve styku alespoň s částí zásobního· prostoru obsahujícího chemickou látku, včetně léčivé látky, a v případě potřeby dále· obsahující vhodný kapalný excipient rozpustný ve vodě a také v případě potřeby detergent. Tato výhodná forma prostředku podle uvedeného vynálezu má tvar tablety nebo pilulky pro' kontrolované dlouhodobé uvolňování léčivé látky v tělech přežvýkavců, zejména se tím míní dobytek a ovce, což znamená uvolňování v průběhu dlouhého časov6ho intervalu. Takové pilulky mají své zvláštní použití při profylaktické a léčebné kontrole parazitologického, zejména helmin thického stavu dobytku a ovcí při nákazách gastroenterologickými a plicními parazity čeledi metastrongylidae a helminthické nákazy pocházející z pastvin.

Termín „pilulka“ je v tomto textu použit pro prostředky, které jsou obecně válcové, sférické, sféroidní, eliptické nebo mají · jiný tvar bez ostrých hran a výčnělků.

Obdobné prostředky podle dosavadního stavu techniky vyžadují, aby byly vzaty v úvahu při použití různé faktory, přičemž pro jednotlivá použití je nutno mezi těmito faktory učinit kompromis. Mezi tyto· faktory náleží nosičova látka použitá v zásobním prostoru, rozpustnost a/nebo· propustnost nosičové látky vzhledem k léčivu obsaženému v zásobníku, povaha mikroporézní stěny obklopující zásobní prostor, difúzní prostředí obsažené v pórech mikroporézní stěny, relativní rychlost propustnosti difúzního prostředí a nosičové látky vzhledem· k léčivé látce, relativní rozpustnost léku v difúzním. prostředí a v nosičové látce a potřeba udržovat v podstatě stálé množství rozpuštěného léku v zásobníku.

Na rozdíl od těchto prostředků podle do·savadního stavu techniky má prostředek podle uvedeného vynálezu jednodušší konstrukci a funkci. V prostředku podle vynálezu lze měnit rychlost uvolňování chemické látky v širokých mezích prostě tím, že se mění plochu nebo tloušťka porézního materiálu, včetně porézní tkaniny, jehož póry jsou naplněné hydrogelem, který je ve styku se zásobním prostorem. · Manipulace pouhých dvou parametrů umožňuje tedy kontrolovat množství uvolňované chemické látky.

Na připojených výkresech je zobrazen prostředek podle uvedeného vynálezu, kde na obr. 1 je·v řezu znázorněno provedení prostředku podle uvedeného vynálezu, na obr. 2 je v řezu další provedení prostředku podle vynálezu, obr. 3 je zvětšený pohled na porézní stěnu v prostředku podle vynálezu, na obr. 4 je prostředek podle vynálezu ve tvaru pouzdra, na obr. 5 je další možné řešení prostředku podle uvedeného vynálezu a na obr. 6 až 8 jsou potom uvedeny výsledky testů, které se vztahují k dále uve·denému příkladu 16.

Na obr. 1 je znázorněn perspektivní pohled, na příkladné provedení prostředku podle vynálezu v řezu. Te-nto prostředek 10 pro kontrolované uvolňování chemické látky během dlouhého· intervalu je tvořen válcovou stěnou 11, která je · ve styku · se zásobníkem 12 obsahujícím chemickou látku. Stěna 11 je vytvořena z porézního· materiálu jehož póry 14 obsahují neznázorněný hydrogel, kterým difunduje tekutina z daného1 prostředí obsahující vodnou tekutinu do zásobníku 12 a chemická látka difunduje ze zásobníku 12 do prostředí · přes kanály nebo póry v samotném hydrogelu. V zásobníku je uložena chemická látka 15, ve výhodném provedení podle vynálezu je touto chemie236761 kou látkou léčivo, a kapalný excipient 16 rozpustný ve vodě. Konce 17 jsou nepropustné čepičky nebo· uzávěry.

Na obr. 2 je schematický pohled na jiné provedení prostředku podle uvedeného vynálezu. Prostředek pro uvolňování chemické látky v dlouhém časovém intervalu je v tomto provedení tvořen stejně jako prostředek podle obr. · 1, přičemž navíc obsahuje děrovanou objímku ve tvaru pláště 18, například z nerezavějící oceli, železa nebo plastické hmoty, zasunutým v prostředku podle uvedeného vynálezu za účelem kontrolování povrchové plochy porézní stěny 11 s póry 14 impregnovanými hydrogelem. Je-li objímka ve tvaru pláště 18 z kovu, slouží ke zvýšení hmotnosti zařízení.

Na obr. 3 je zvětšený pohled na porézní stěnu 11 prostředku 10 podle vynálezu. Póry 14 obsahují hydrogel 19, který je ve styku se zásobníkem obsahujícím chemickou látku 15 a kapalný excipient 16 rozpustný ve vodě.

Na obr. 4 je znázorněn prostředek pro· uvolňování chemické látky podle vynálezu ve tvaru pouzdra s jediným uzávěrem 17.

Na obr. 5 je · zobrazeno další možné provedení · prostředku podle uvedeného vynálezu, u kterého porézní materiál, v jehož pórech · 14 se · nachází neznázorněný hydrogel tvoří koncové stěny prostředku 10. Válcový plášť 18 se spodním uzávěrem je vytvořen z nepropustného· neporézního materiálu, v daném případě z nerezavějící oceli, který v kombinaci s koncovými stěnami impregnovanými · hydrogelem · uzavírá zásobník 12, ' obsahující ·chemickou látku 15 . a excipient 16.

.Obr. · 6 · až 8 se týkají grafu, · na · kterých jsou vyneseny hodnoty · získané při · testování kontrolní skupiny · zvířat a zvířat ošetřovaných pomocí prostředku · podle uvedeného vynálezu · podle příkladu 16. Testovanými a kontrolními · zvířaty byla telata. Na obr. 6 je znázorněn · přírůstek hmotnosti v . . průběhu pastevní sezóny, jak u ošetřovaných skupin telat, tak i u . kontrolních skupin telat.

Na ose y . je . uveden průměrný hmotnostní přírůstek v kilogramech a na . ose x jsou dny v · pastevní sezóně. Plná čára odpovídá kontrolním telatům a přerušovaná čára se týká · ošetřovaných telat. Z výsledku tohoto testu . je patrné, že obě skupiny telat měly téměř · stejný hmotnostní přírůstek v prvních asi 3 měsících, přičemž po tomto období poklesly přírůstky u kontrolních telat, což odpovídalo zvětšenému množství pastevních parazitů. Přírůstek hmotnosti u telat ošetřovaných prostředkem podle uvedeného vynálezu pokračoval v tomto období téměř stejnou měrou jako na začátku pastevní sezóny.

Na obr. 7 a 8 je graficky znázorněn vývoj parazitů po celou pastevní sezónu, jak u ošetřovaných telat, tak i u kontrolních telat. Počet vajíček na 1 gram· výkalů byl vynesen na · pravou pořadnici a počet larev na

- kilogram suchých pastevních travin je vynesen na levé pořadnici. Na ose x značí jednotlivé intervaly, během kterých bylo· prováděno· měření, tzn. duben až říjen. Prázdné trojúhelníčky znamenají vajíčka ve výkalech a plná kolečka znamenají larvy parazitů na pastvině.

Obr. 7 se vztahuje na kontrolní telata, přičemž obr. 8 odpovídá ošetřovaným telatům. V době výhonu telat na pastvu byl počet vajíček v trusu zvířat a počet larev na pastvině nízký. U kontrolní skupiny zvířat se začala vajíčka parazitů objevovat v trusu zvířat brzy v červnu, jejich počet dosáhl maxima pozdě v červenci a pomalu klesal během srpna a září. Vajíčka parazitů způsobila zvýšený výskyt pastevních larev parazitů pozdě v červenci, přičemž počet dosáhl maxima v srpnu.

U ošetřované skupiny zvířat se snížila prudce produkce vajíček parazitů v červnu a červenci a tato skutečnost se odrážela ve významném poklesu pastevních larev parazitů během července a září.

Výsledky, které jsou graficky uvedeny na obr. 6 až 8 tedy ilustrují výhody prostředku podle uvedeného vynálezu, přičemž se týkají aplikace tohoto prostředku v praktických případech.

Jak je shora uvedeno, je prostředek pro kontrolované, plynulé a dlouhodobé zavádění účinné látky podle uvedeného vynálezu tvořen zásobním prostorem, ve kterém je umístěna účinná látka, · kterou může být chemická látka, konkrétně léčivá látka, přičemž v tomto zásobním prostoru může být dále · přítomna jak chemická látka, tak · , i kapalný excipient rozpustný ve vodě. Tento · kapalný excipient, rozpustný ve vodě, má několik důležitých funkcí, například odstraňuje · vzduch ze zásobního· prostoru, čímž umožňuje větší dávkování účinné látky, a dále se použitím tohoto excipientu zvyšuje konvekční míchání v zásobním prostoru, což zajišťuje stálou rychlost uvolňování chemické látky. Uvedený kapalný excipient rozpustný ve vodě slouží také k dalšímu účelu, spočívajícímu v tom, že jak se chemická látka rozpouští, nenastává žádná zjevná objemová změna, protože chemická látka přechází z pevného· nebo krystalického stavu do stavu roztoku.

K typickým kapalným excipientům rozpustným ve vodě patří monooly a polyoly, a jejich étery, například ethanol, ethylenglykol, propylenglykol, glycerin, polyethylenglykol, sorbitol, diethylenglykol, triethylenglykol, dipropylenglykol, tripropylenglykol,

1,2-dimethoxyethan, monoalkylethery, obsahující v alkýlové části 1 až 4 atomy uhlíku, ethylenglykolu a propylenglykolu, dále N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, a podobně. Tento excipient musí být ovšem kompatibilní s použitým hydrogelem.

Použije-li se prostředku podle uvedeného· vynálezu u zvířat nebo u lidí nebo· v pro236761 středcích obsahujících vodnou kapalinu, která je akceptována zvířaty, jako například v akváriích,, rybnících, vodovodech pro zvířata a drůbež a v hydroponických soustavách, musí být kapalný exciplent rozpustný ve vodě fyziologicky přijatelná látka.

Množství kapalného excipientu rozpustného ve vodě, použité na jednotku hmotnosti léčivé látky, závisí na charakteristických vlastnostech léčiva. Obecně se používá takové množství excipientu, které umožňuje vytvořit z kombinace léčiva a excipientu kompaktní hmotu. Toto množství se snadno určí jednoduchým pokusem.

V zásobním prostoru prostředku podle uvedeného vynálezu lze použít detergentů v množství až do, 20 % hmot, vztaženo , na celkovou hmotnost zásobníku, tzn. na hmotnost chemického činidla včetně léčivé látky, spolu s excipientem a detergentem, je-li těchto· použito. Těchto detergentů se používá za účelem snížení případného ucpání použitého· prostředku. Reprezentativními detergenty mohou být anorganické nebo organické detergenty, a patří k nim hexamethafosfáty a tripolyfosfáty sodné a draselné, laurylsulfát sodný, glycerylmonolaurylsulfát sodný, dioktylsulfojantaran sodný, bis (1-methylamyl) sulf ojantaran sodný, polyoxyethylensorbitanmonooleát a jiné estery mastných kyselin a další látky dostatečně známé v tomto oboru. Použije-li se detergentu, potom jeho množství není rozhodující, přičemž se v každém případě udržuje na minimální hodnotě, aby to nebylo na úkor množství chemické látky, kterou lze do zásobníku umístit. Optimální množství je určeno dále popsanými postupy.

V celém popisu uvedeného vynálezu se používá v alternativních provedeních termínů zásobní prostor, zásobník, zásobník obsahující chemickou látku, zásobník obsahující léčivo, přičemž tyto· termíny · jsou vzájemně , zaměnitelné. Jelikož se ve výhodném provedení používá prostředku podle uvedeného vynálezu pro kontrolované a dlouhodobé uvolňování léčivých látek, používá se přednostně v popisu uvedeného vynálezu termínu zásobník obsahující léčivou látku.

Termín porézní materiál, porézní přepážka, porézní stěna, použité ve shora uvedeném textu, zahrnují také porézní tkaninové materiály. Reprezentativní typy materiálů tohoto druhu budou v dalším textu popsány. Použité porézní materiály mohou být ízotropické, tj. s homogenní strukturou pórů po celém průřezu materiálu nebo· mohou · být anizotropické, tj. s nehomogenní strukturou pórů. Musí ovšem být nerozpustné v prostředí, ve kterém se použijí a nesmí reagovat s tímto prostředím a s látkami obsaženými v zásobníku. Obecně je možno uvést, že v prostředku podle uvedeného vynálezu lze použít porézních materiálů, jejichž póry mají rozměry v rozmezí od asi 1 mikrometru do asi 10 mikrometrů. V prostředku · podle uvedeného vynálezu je tře ba použít porézních materiálů, které mají pórovitou strukturu s průběžnými póry, tj. s póry, které mají účinný otvor na obou stranách připojené porézní stěny.

Aby se usnadnil převod léčivé látky ze zásobníku do daného prostředí při použití prostředku s kontrolovaným uvolňováním účinné látky podle vynálezu, naplní se póry porézního materiálu nebo jejich část hydrogelem. Výsledkem kombinace porézního materiálu a hydrogelu, přičemž póry porézního materiálu jsou do větší nebo· menší míry naplněny hydrogelem, je to, že se získá prostředek schopný odolávat ucpání a fyzikálnímu zničení za podmínek normálního použití, přičemž zůstává zachována jeho fyzikální celistvost a prostředek je tak možno použít v prostředcích a situacích, kdy dosud známé prostředky s hydrogelem by se zničily a byly by neúčinné pro· dlouhodové kontrolované uvolňování léčivých látek. Prostředek podle vynálezu má zvláštní význam pro použití u přežvýkavců, zejména u dobytka a · u ovcí. Póry obsahující hydrogel umožňují průchod kapaliny (vodyj do· zásobníku přes póry v samotném hydrogelu difúzí z kapalného· prostředí, v kterém · · byl prostředek pro kontrolované uvolňování účinné látky při aplikaci uložen, a tak dochází k rozpouštění léčiva, a tato· léčivá látka potom difunduje přes tekutinu uloženou v perech a v . . přepážce tvořené porézním materiálem, · obsahujícím hydrogel, rychlostí závislou · na koncentraci léčiva v roztoku v zásobníku, dále na odporu, který klade přepážka, tj. kapalina v pórech hydrogelu, a na účinné povrchové ploše porézní části stěny.

S · tím jak léčivá látka opouští prostředek, vytváří se postupně ochuzená oblast a vzniká pohyblivá hranice mezi léčivem a roztokem. Difúze vody do· prostředku z daného prostředí přes póry ve stěně obsahující hydrogel do zásobníku vyvolává konvekční smíchávání vstupující vodné fáze s roztokem v zásobníku. Hnací silou pro· toto· míchání je rozdíl hustot obou roztoků, vyvolaný velkými rozdíly jejich koncentrace. Jak již bylo shora poznamenáno, spočívá funkce kapalného excipientu rozpustného ve vodě v tom, že pomáhá udržovat tento· velký rozdíl hustoty, zvyšuje tedy míru míchání. Konvekční míchání se projeví v dosažení stálé koncentrace léčivé látky v zásobníku, což zase umožňuje dlouhodobé kontrolované uvolňování léčiva, takže pokud zůstává v prostředku nerozpuštěná léčivá látka, zajistí se uvolňování léčivé látky nultého řádu. S tím jak se ze zásobníku uvolňuje léčivá látka a vodná tekutina z prostředí difunduje do zásobníku, se množství rozpuštěného· léčiva v zásobníku plynule mění po· celou dobu životnosti prostředku, tj. po celý dlouhý časový interval uvolňování léčivé látky. Tento mechanismus uvolňování léčivé látky umožňuje, aby bylo použito jakéhokoliv geome236761 trického tvaru prostředku, přičemž rozměry a tvar zásobníku nejsou omezeny. To· je zcela odlišné od prostředků podle dosavadního stavu techniky, které jsou například uvedeny v patentu Spojených států amerických Č. 3 993 073, u kterých funkce a kontrakce závisí na v podstatě stálém množství rozpuštěné léčivé látky v zásobníku a na difúzi rozpuštěného· léčiva v zásobníku, určující přívod léčivé látky ke stěně prostředku. Rozměry a tvar těchto prostředků podle známého stavu techniky jsou tedy při výrobě přísně omezeny.

Termín „hydrogel“ v popisu uvedeného vynálezu označuje gel s obsahem vody a je definován například v publikaci: Hackh ‘s Chemical Dictionary, 4. vydání, Grant, str. 332, 1969, takto: gel vytvořený koagulací koloidních látek a inkluzí vody. Reprezentativními hydrogely, kterých lze použít k naplnění pórů porézního materiálu jsou například zgelovatělý triacetát celulózy, viz patent Spojených států amerických č. 1 693 890 a 3 846 404, hydrogely acetátu celulózy odvozené od acetátové celulózy s obsahem acetylové části v rozmezí od 20 % do 40 %, polymerní hydroxyethylmethakrylát, zesíťovaný polyvinylalkohol, agaróza, polyakrylamid, částečně hydrolyzovaný zesilovaný polyvinylacetát, hydroxyethylakrylát, diethylenglykolmonomethakrylát, diethylenglykolmonoakrylát, 2-hydroxypropylakrylát, 2-hydroxypropylmethakrylát, 3-hydroxypropylakrylát,

3-hydroyypropylmethakrátát, dipropylenglykolmonomethakrylát, vinylpyrrolidon, akrylamid, methakrylamid, N-propylakrylamid, N-izopropylmethakrylamid, N-methylakrylamid, N-2-hydroxyethylmethakryIamid, polyurethanové hydrogely obsahující slabě zesilované polymery prepolymerů ukončených izokyanátem, které jsou produktem reakce mezi polyalkylenoxypolyolem a organickým diizokyanátem slabě zesilovaným vodou nebo· organickým polyaminem, jak je uvedeno v patentu Spojených států amerických č.

939 105, dále kopolymery ethylenicky nenasycených monomerů hydroxyalkylakrylátů a methakrylátů a alkoxyalkylenglykolakryláty a me-thakryláty, které jsou uvedeny v patentu Spojených států amerických č.

038 264, dále polyetherpolyurethanové pryskyřice vzniklé reakcí mezi organickým diizokyanátem se směsí přinejmenším dvou diolů, z kterých jeden je polyalkylenglykol rozpustný ve vodě s molekulovou hmotností v rozmezí od 3000 do 30 000, a druhý je oxyalkylovaný difenol obsahující 2 až 20 oxyalkylenových skupin, a další hydrogely dostatečně známé z dosavadního stavu techniky.

V prostředcích podle uvedeného vynalezu je používáno· ve výhodném provedení hydrogelů z polyurethanů, dále polymerních hydroxy(nižších)alkylakrylátů nebo methakrylátů, vinylpyrroiidonu, akrylamidu, nižších N-alkylakrylamidů a methakrylamidů, zejména takových hydrogelů, které jsou ze- silovány nebo kopolymerovány s hydroxyalkylakrylátem nebo methakrylátem, za účelem dosažení nerozpustnosti výsledného kopolymeru ve vodě. Výhodnými hydrogely jsou zgelovatělý triacetát celulózy, polymerní hydroxyethylmethakrylát a zesilovaný polyvinylalkohol. Obzvlášť výhodný je zgelovatělý triacetát celulózy, přičemž při použití této látky je možno dosáhnout hladkého a účinného fungování prostředku pro· kontrolované a plynulé zavádění účinné látky podle vynálezu.

Voda přítomná v pórech hydrogelů se může snadno nahradit kapalinami rozpustnými ve vodě, například shora uvedenými kapalnými excipienty, rozpustnými ve vodě. Vodu lze také nahradit jinými kapalinami rozpustnými ve vodě, ke kterým patří i alkoholy obsahující jeden až dva atomy uhlíku. Z praktických důvodů, aby se · prostředek podle tohoto· vynálezu stabilizoval, zejména když hydrogelem je zgelovatělý triacetát celulózy, se nahradí voda hydrogelů vhodnou kapalinou rozpustnou ve vodě, jeíž tlak par je nižší než tlak páry vody, takže prostředek se může uskladňovat bez ztráty účinnosti v důsledku vysychání hydrogelu. Používá-li se v zásobníku kombinace kapalného excipientu rozpustného ve vodě a léčivé látky, je vhodné využít téže kapaliny jako náhrady za vodu v hydrogelů.

Hydrogely jako· takové jsou porézní v tom smyslu, že obsahují plochy nebo oblasti, tj. kanály nebo, póry naplněné vodou nebo jinou kapalinou. Z tohoto důvodu, když se v tomto· popisu mluví o· difúzi nebo převádění chemických látek nebo léčivých látek přes přepážku, znamená termín „jejichž póry obsahují hydrogel“ nebo· podobný jiný termín, že doprava nebo· difúze chemické látky nebo· léčivé látky nastává spíše přes tyto oblasti než přes hydrogel jako takový. Samotný hydrogel má póry naplněné kapalinou, což slouží jako difůzní dráhy, které se považují za propustné pro kapalinu z okolního prostředí a pro chemickou látku ze zásobníku.

Porézní stěna, která je ve styku se zásobníkem obsahujícím léčivo, může být vytvořena z různých materiálů. Porézní materiál může zcela obklopit zásobník nebo může tvořit jen část stěny obklopující zásobník. Vhodnými porézními materiály jsou porézní kovy, porézní keramické látky, slinutý polyethylen, slinutý polyvlnylchlorid, slinutý polypropylen, slinutý polstyren, a slinutý polytetrafluorethylen, porézní polymery zhotovené z termoplastických pryskyřic technikou fázové separace, jak je uvedeno v Chem. Eng. News, 11. prosinec 1978, str. 23, a v dalších publikacích dostatečně známých v tomto oboru.

Vhodnými porézními látkami jsou polypropylen a polyethylen, a zejména produkty vyrobené z těchto· látek, které se obecně nazývají filtrační látky, dále sklo, póly236761 tetrafluorethylen, nylon, bavlna, polyakrylonitrilová vlákna, tj. akrylová vlákna tvořená dlouhými řetězci syntetického polymeru obsahující 35 až 85 % akrylonitrilových jednotek, akrylová vlákna, tjóšyntetické polymery obsahující minimálně 85 % hmot, akrylonitrilu, dále polyestery, tj. syntetické polymery s dlouhým řetězcem tvořený nejméně 85 % bmot. esteru dvojmocného alkoholu a kyseliny tereftalové, dále polyvinylaceiát, po-lyvinylchlorid, polyvinylacetátvinylchlorid, polyvinylalkohol, polyvinylalkoholvinylacetát. polyvinylalkylethery, polymery vinylidenkyanidu, vinylidenchloridu, vinylidenfluoridu, polymery od močoviny a jiné látky dobře známé z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, viz Encyclopedia of Polymer Science and Technology, sv. 1, 342 (1964), sv. 8, 812 (1968), sv. 9, 403 (1968), sv. 10, 347, 206 (1969), sv. 6, 275 (1967), sv. 11, 62, 445 a 506 (1969), sv. 14, 305, 575 (1971), Interscience Publishers, New York.

Kromě toho jsou vhodná kovová síta nebo mřížky a filtrační látky, včetně těch, které jsou zhotoveny z nerezavějící oceli, uhlíkové oceli, mosazi, mědi, hliníku, z různých slitin, například niklu a mědi, atd.

Porézní látka zvolená pro daný případ musí ovšem, být kompatibilní s hydrogelem, kterým se má impregnovat a musí odpovídat konečnému použití uvedeného prostředku. Například v prostředku používaném jako pilulka nebo, tableta pro dlouhodobé podávání - léčiva přežvýkavcům není možno použít bavlny jako porézního materiálu, protože by se v těle přežvýkavce degradovala. V prostředku použvaném pro kontrolované uvolňování chemické látky do. vodného prostředí, například vodné nádrže - nebo akvária, je naopak možno· použít bavlny.

Nylon by nebyl vhodným porézním materiálem v případech, kdy se použije jako hydrogelu zgelovatělého triacetátu celulózy, protože by se degradoval kyselinou mravenčí nebo octovou, používanou při impregnačním procesu.

Porézní materiály impregnované hydrogelem musí ovšem mít dostatečnou pevnost, trvanlivost a inertnost vůči ’ léčivé látce a použitému prostředí tak, aby prostředek pro plynulé, kontrolované dlouhodobé zavádění účinné látky, vyrobený z tohoto. materiálu si zachovával svou fyzikální a chemickou celistvost po celou dobu životnosti tohoto prostředku.

Porézní materiál se impregnuje vhodným hydrogelem pomocí postupů dostatečně známých z tohoto oboru. Často- používaným a poměrně jednoduchým postupem impregnace porézního materiálu zgelatinovaným triacetátem celulózy, který je výhodným hydrogelem, je postup, který spočívá v tom, že - se do- pórů porézního- materiálu zatlačí roztok , triacetátu celulózy v kyselině mravenčí nebo kyselině octové, což je možno provést tak, že se materiál ponoří do roz toku triacetátu celulózy umístěného v nádobě, která se evakuuje. Po impregnaci se plastická hmota s obsahem triacetátu celulózy zkoaguluje stykem s velkým objemem vody a uvede se do rovnovážného stavu, přičemž se získá materiál impregnovaný hydrogelem. Je-li porézním materiálem slinutý polyethylen a hydrogelem je zgelovatělý triacetát celulózy, potom je výhodným rozpouštědlem pro triacetát celulózy kyselina octová, spíše než kyselina mravenčí, protože kyselina octová smáčí polyethylen lépe než kyselina mravenčí, čímž se usnadňuje příprava porézního materiálu impregnovaného hydrogelem.

Je-li hydrogel odvozen od 2-hydroxyethylmethakrylátu zesítěného ethylenglykoldimethakrylátem, jak je to uvedeno- v patentu Spojených - států amerických č. 3 520 949, provede se impregnace porézního- materiálu tak, že se jeho póry naplní směsí 2-hydroxyethylmethakrylátu a ethylenglykoldimethakrylátu a tato- směs se potom polymeruje v pórech přídavkem katalyzátoru s volným radikálem, jako je například t-butylperoktoát. Stejným způsobem je možno- naimpregnovat - i jiné hydrogely do materiálu porézní stěny metodou in šitu z vhodných reagujících látek. Je-li hydrogelem zesítěný polyvinylalkohol, naplní se póry směsí polyvinylalkoholu (ve formě 10% vodného· rozteku) a resorcinolu (2- - až 3% roztok), výše uvedenými postupy a zesítění se provede in šitu. Lze ovšem také - použít i jiných zesíťovacích činidel, které - jsou v tomto- oboru dostatečně dobře známy.

Při přípravě prostředků podle uvedeného vynálezu, které si mají zachovat - svou stálost během uskladňování až do- - okamžiku použití, se póry naplněné hydrogelem zbaví vody tak, že se uvede hydrogel do· rovnovážného stavu ve vhodné - kapalině rozpustné ve vodě, například se uvede- do- - rovnovážného stavu se shora uvedenými kapalnými excipienty rozpustnými - ve vodě. Jak bylo výše uvedeno, je- vhodné zaměnit vodu v pórech porézního materiálu stěny za stejnou kapalinu, která je rozpustná ve vodě, - a která je použita jako excipient - v zásobníku, v případech, - kdy zásobník obsahuje kombinaci chemické látky a - excipientu. Obsahuje-li zásobník v uvedených prostředcích jen chemickou - látku, je volba kapaliny rozpustné ve vodě, použité jako náhrada za vodu v hydrogelu v pórech porézní stěny naplněné hydrogelem, určena pouze konečným použitím - prostředku, tj. požadavkem je-li nutno použít - fyziologicky přijatelnou kapalinu rozpustnou ve vodě. Taková kapalina se vhodným způsobem vpraví do hydrogelu současně s přípravou porézní stěny, jejíž póry obsahují hydrogel, před naplněním - zásobníku prostředku, - ' jak bylo uvedeno.

Dosud známé prostředky - podle dosavadního stavu techniky, které jsou svým řeše2 ’ 3 *· 6 7 ' 6-1 ním nejbližší - prostředku podle uvedeného vynálezu, tzn. prostředky podle patentů Spojených·· států amerických č. 3 993 073 a 3 993 072 - jsou založené na - různých rychlostech - propustnosti - léčivé látky přes prostředí - obsažené v -pórech porézní - stěny - v porovnání - k rychlosti - transportu léčivé látky ve fázi tvořené léčivou látkou a nosičovou látkou v zásobníku. Aby se dosáhlo rychlosti uvolňování nultého řádu předpokládané u prostředků popsaných v uvedených patentech, je rozhodující, aby prostředí ve stěnách prostředku mělo- nižší prostupnost pro léčivou látku než - má nosičova látka léčiva v zásobníku. - Prostředí obsažené v porézní- stěně prostředku se - tak stává částí prostředku kontrolující rychlost uvolňování léčiva.

Rozpuštěný lék difunduje propustnější- nosičovou látkou k vnitřní stěně dosti - rychle, takže se stěna stává částí- prostředku kontrolující rychlost uvolňování léčivé látky. Tímto způsobem se dosáhne uvolňovací rychlosti nultého řádu po- nějakou dobu, dokud se ztrácející se rozhraní léčivé látky v- prostředku - nezvětší do té - míry, že se vyrovná rozdíl mezi prostupností v nosičové látce a v prostředí- stěny. Potom už se rychlosti nultého řádu dále nedosahuje.- Proto - je úspěšné - praktické použití těchto- - prostředků omezeno a nehodí se - pro- dávkování - - velkých množství léčivých látek rychlostí - nultého - řádu - v případech, kdy se aplikují pomocí prakticky použitelných dávkovačích - forem.

Prostředek podle uvedeného vynálezu - má při. - použití na - rozdíl od - - prostředků - podle dosavadního' - stavu- - techniky vodné - okolní prostředí - obsažené - v - - porézní stěně a - také i - - v - - - -zásobníku. - I - když - je propustnost pro léčivou - látku· stejná v kapalině - ve - stěně - a v - .zásobníku, - - - dosáhne se rychlostí- nultého řádu po - - - velkou část životnosti - prostředku podle - - vynálezu. Kromě - toho nezávisí udržování - uvolňovací - - rychlosti chemické látky nultého řádu - na její - difúzi v nosičové - látce - - - v zásobníku, neexistují tedy žádná geometrická - - omezení nebo omezení týkající se dávkovaného množství u- těchto prostředků podle - vynálezu, - přičemž až teprve u těchto - prostředků - podle uvedeného vynálezu bylo poprvé - dosaženo - toho, že lze prostřednictvím těchto prostředků dávkovat- velké množství léčivých látek rychlostí nultého řádu v provedení s - praktickými rozměry a tvary.

Z hlediska nejúčinnější funkce- prostředku podle vynálezu pro kontrolované,- plynulé a dlouhodobé dávkování účinné- látky podle vynálezu je z hlediska- zamezeníunikání účinné látky a ucpávání pórů důležité, aby porézní materiál byl impregnován hydrogelem co nejúplněji. Změnou eharakteristik membránové stěny, zejména- je? jí tloušťky, velikosti pórů a porózity a změnou- velikosti- objemu v zásobníku lze dosáhnout u prostředků se stejnpu povrcho vou - plochou různých - dávkovačích, rychlostí a - uvolňovacích dob pro danou, léčivou látku.

Jak - již bylo - shora uvedeno, je prostředek podle^s uvedeného - vynálezu - výhodně vytvořen jako pilulka- nebo· - tablety - určené - k dlouhodobému, - kontrolovanému - dávkování léčivé látky- u- - přežvýkavcův. zejména - u- dobytka a - uovcí. Tableta se přežvýkavcům -. podává - výhodně - orálně takovým způsobem, že zůstává - dlouhodobě v- části - žaludku tvořené; vakem, bachoru - a. čepce a - v této době se - lék - plynule uvolňuje - pro- zvíře - kontrolovanou - uvolňovací rychlostí. - Prostředky po>dle - vynálezu takto - umožňují profylaktickou a therapeutickou kontrolu - různých^ farmakologických a fyziologických podmínek, kterým zvířata - podléhají, a - to jednoduchým orálním podáváním - těchto prostředků - zvířatům.

Aby - tableta, po - zavedení - do - vaku tvoře ného bachorem, a - čepcem v - dobytku- molrla v tomto místě dlouhodobě - zůstat, je- nutné, - aby měla - hustotu - nejméně 2,0 - g/cní.. V praxi se - tato - hustota· může pohybovat - vrozmezí - od - 2,0 - do - 7,0 g. cm^-3, dokonce může být i vyšší. - Hustota· je ovšem - nevýznamnějším činitelem- ovlivňujícím udržování pilulky- ve - - vaku tvořeném bachorem- a- čepcem.· Celková velikost tablety závisí na< potřebné dávce, která se má- podávat, a na- velikosti, která se může - prakticky zavádět.Vzhledem k výše uvedenému lze- p© - určení požadované - celkové velikosti- tablety přidat přídavnou- hmotnost, aby se dosáhla - požadovaná; průměrná hustota. - Pokud- je- to možné, je- žádoucí- volit maximálně přípustnou velikost tablety,- protože větší- pilulky- dané- hustoty se lépe zadržují- než- pilulky - omenší velikosti.

Jestliže - - ale průměrná - hustota - pilulky vzroste - na hodnotu- větší než - asi 5,0 g. cm3, potom, zvětšení velikosti pilulky již - nezlepšuje - významněji zadržovací faktor.- Výhodná- průměrná- hodnota hustoty pro pilulku se pohybuje v rozmezí od 2,5 - do asi 5 g.. . cm3.

Velikost tablety- závisí ovšem- na zvířeti, kterému- je - tato- - tableta určena k léčení.. U přežvýkavců,- jako- ovce - a kozy bude velikost pilulky a její hmotnost- menší, než- u dobytka. Maximální velikost pilulky používané- u zvířat je- určena praktickými, potížemi - při zavádění tohoto- prostředku do - zvířete.

U ovcí je minimální hmotnost tablety o hustotě 4 g. cm³,- která se- ještě ve - zvířeti zadržuje, - asi 1 gram. - Velikost - pilulky - se bude měnit podle hustoty pilulky. U dobytka je minimální hmotnost pilulky o- průměrné hustotě- 5- g , cm³- asi 5 gramů. Jak bylo již shora- uvedeno,- jsou horní hranice velikosti určeny praktickou vhodností dávkování pro dané zvíře,- a minimální hustotou pilulky.

Například pilulka o přibližné délce 7,5 centimetru, průměru 2,5 centimetru a o hustotě 2,2 g . cm“³ bude mít hmotnost asi 90 gramů.

Hustota pilulek obsahujících jen ' shora uvedené složky bývá obecně pod shora uvedenou nižší úrovní. Je proto ' nutné zvýšit průměrnou hustotu pilulky přidáním vhodného materiálu o vysoké hustotě, jako například kovu (železný prach, železné kuličky, ocelové kuličky) nebo jiné látky zvyšující hustotu, minerálních látek, jako například síran vápenatý, aby se hustota zvýšila na potřebnou hodnotu. Alternativně lze zvýšit průměrnou hustotu vhodným způsobem vložením děrovaného materiálu o vysoké hustotě do tablety, ve formě vnitřního¹ pláště, přičemž tímto materiálem je například kov (jako korozivzdorná ocel, ocel, zejména ocel s nízkým' obsahem uhlíku, nebo železo·), a tento děrovaný plášť je zase obklopen porézní stěnou impregnovanou hydrogelem. Děrování v plášti má být dostatečně veliké, aby léčivá látka a kapalina z daného' prostředí mohly volně procházet porézní stěnou naplněnou hydrogelem. Hlavní účel řešení tohoto' pláště spočívá ve zvýšení průměrné hustoty tablety na ' hodnotu dostačující k tomu, aby se tableta zadržela ve vaku, tvořeném bachorem a čepcem, přičemž se také reguluje velikost i povrchové plochy porézního materiálu impregnovaného hydrogelem, která je ve ' styku se zásobníkem obsahujícím léčivou látku.

Kromě toho' může takový plášť zlepšit ' také fyzikální stabilitu ' tablety tím, že zajišťuje aby její fyzikální tvar zůstal v ' podstatě zachován za podmínek použití. V dalším alternativním provedení, které je také výhodné, se používá tableta obsahující váleček z kovu, oceli nebo železa, jehož jeden konec nebo oba konce jsou uzavřeny porézní membránou, přičemž její póry jsou impregnovány hydrogelem. Tablety tohoto typu jsou výhodné, protože jsou levné, jejich výroba je hospodárná a jejich hustotu lze snadno upravit. Pro přípravu těchitO' válečků je velmi výhodným konstrukčním materiálem ocel s nízkým obsahem uhlíku. Také jsou možná další alternativní řešení, která jsou v tomto oboru běžná.

Prostředek pro kontrolované, plynulé i a dlouhodobé zavádění účinné látky podle tohoto vynálezu lze použít pro různé účely a v různých situacích, kdy se vyžaduje kontrolované uvolňování léčivé látky nebo ' jiné chemické látky. Prostředek podle vynálezu je možno zavést do těla blízko místa infekce nebo na místě vzdáleném od tohoto místa, například jako u antibiotik, které se rozptylují po těle oběhem krve nebo' jiných tělních tekutin. Tyto' prostředky mohou být zavedeny vhodnými metodami na vhodných místech uvnitř těla zvířat,., kde jsou ve styku s tělními tekutinami, například v žaludku hospodářských zvířat, zejména ve vaku tvořeném bachorem a čep22 cem přežvýkavců. K prostředkům pro ' kontrolované dávkování účinné látky podle vynálezu náleží také prostředky, kterých lze použít jako zásobníků implantátů za ' ' účelem podávání léčiva přímo hostiteli řízenou rychlostí.

Implantáty se liší od prostředku podle vynálezu, určenému pro jiné účely, jen svým tvarem, který je ovšem upraven pro implantační účel. Lze ' jich také použít ' jako ' sublinguálních tabletek, bukálních tabletek, pesarů nebo čípků, bandáží a transplantované ' kůže. Jiná použití prostředků pro' kontrolované, plynulé a dlouhodobé dávkování ' ' účinné látky podle uvedeného vynálezu, jsou možná v zemědělství při ' dávkování hnojlv a pesticidních přípravků, v ' chovu ' ryb včetně akvárií a rybníků, v ' odvodňovacích příkopech, kanálech a nádržích pro' kontrolu výskytu řas, a v přívodech vody, zejména pro zvířata a ' drůbež, kterým je nutno' podávat léčiva ' pro' terapeutické a profylaktické ošetřování.

Kritériem, kterému musí, vyhovovat vhodné látky, léčiva ' a chemické ' látky, obsažené ' v prostředku podle vynálezu, je to, že musí být dostatečně rozpustné ve vodě, aby byla dosažena potřebná uvolňovací rychlost léčiva nebo chemické látky v použitém ' prostředí, které poskytne žádoucí ' výsledek. Z tohoto důvodu ' se používá léčiv ' a ' chemických látek, které jsou kyselinami ' nebo' zásadami ve formě ' jejich fyziologicky a farmakologicky přijatelných solí. ' Uvolňovací rychlost léčiva nebo chemické ' látky 'ze ' zde uváděného prostředku závisí na několika faktorech, ' jako^ je například tloušťka stěny, povrchová plocha, která je ' k dispozici, účinný průměr pórů, povaha hydrogelu, koncentrace látky v zásobníku a její rozpustnost v kapalině v daném prostředí. Vhodnost dané látky ' se určuje způsobem, který '' bude popsán dále.

Reprezentativními příklady léčiv, ' použitelných v prostředcích podle uvedeného vynálezu jsou: anthelmintika včetně ' solí morantelu, pyrantelu, oxantelu, piperazinu, diethylkarbazinu, ' levamisolu, tetramisolu a hygromycinu B, dále bakterlcidní ' látky včetně solí ' tetracyklinu, jako je například 5-oxyletracyklin, chlortetracyklin, doaycykiin a jejich Mannichovy báze, dále penicilín, jako například ampicilin, penicilín G, dále aminoglykosidy, ' jako například neomycin, ' streptomycin, apramycin, bacitracin a jeho ' deriváty se zinkem nebo methylendlsalicyltvou ' kyselinou, dále makrolidy, ' jako ' například erythromycín, oleandomycin a ' tylosin, dále ' antibakteriální promotory růstu, jako například soli avoparicinu, polymiainu, ' linkomycinu, bambermycinu a efrotomycinu, dále hormonální promotory růstu včetně 'diethylstllbestrolu, zearanolu, dále antiparazitická činidla, jako například amprolium, dále výživné přípravky, jako například rozpustné soli hořčíku, selenu, mě236761 di a vitaminy, jako například thiaminhydrochlorid, dále sulfonamidy, jako například sulfamethazin, dále léčebné přípravky proti kožním nádorům (molluscicidy), jako je například N-tritylmorfin a přípravky proti opuchlinám, jako například alkoholethoxyláty a polyoxyethylen-polyoxypropylen-polyoxyethylenové polymery, například poloxalen.

Jak již bylo shora uvedeno, je v zásobníku obsahujícím léčivo, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu, přítomen kromě léčiva i excipient, rozpustný ve vodě. Takto vytvořený prostředek má tu výhodu, že je možno v jednom prostředku použít větší množství léčivé látky a prodloužit tak životnost tohoto prostředku. Zá sobník ale může obsahovat jen zvolené léčivo.

Prostředky podle uvedeného vynálezu jsou zejména vhodné jako tablety s dlouhodobým účinkem pro therapeutickou a profylaktickou kontrolu helminthických infek cí u přežvýkavců, zejména u dobytka. Tímto způsobem je potom možno dosáhnout vhodné kontroly, respektive ošetření, u zvířat, jejichž pohyb není omezen na určitou oblast pastvin, ale mohou se volně pást po rozlehlých oblastech.

V místech s mírným podnebím se rozmnožuje zbytková populace pastevních larev v období časného jara, která je zbytkem nákazy předchozí sezóny, přičemž cyklováním přes zvířata pasoucí se na nich a v létě potom vznikne ostrý vzestup infekčních zdrojů na pastvinách. Tento stav vytváří během letní pastevní sezóny klinický parazitismus a pokles výkonu zvířat pasoucích se na těchto pastvinách.

Plynulé a kontrolované uvolňování anthelmintického činidla, tj. morantelu ve vaku tvořeném bachorem a čepcem, u pasoucích se zvířat na začátku sezóny, kdy je nákaza pastvin nízká, potlačuje tvorbu helminthických vajíček a pozdější larevní vývoj a přeruší takto shora uvedený cyklus a udržuje nízkou úroveň červů na pastvinách a u zvířat. Tím se minimalizují parazitické infekce přežvýkavců pasoucích se na stejných pastvinách v průběhu letní sezóny. Tento způsob kontroly helminthické nákazy je obzvlášť vhodný a cenný u telat, která jsou velmi citlivá na nakažení touto helminthickou nákazou, v období, kdy jsou poprvé vypuštěna na pastvu. Přiměřené použití pilulek snižuje výskyt a zdroje infekčních forem na daném místě. Využití tablet obsahujících anthelmintická činidla, podle uvedeného vynálezu, zamezuje nebo přinejmenším minimalizuje sezónní vzrůst množství pastevních larev, vyvolávajících parazitní gastroentritidu a pokles výkonu pasoucích se zvířat v pozdější sezóně. Při tomto způsobu kontroly je uvolňovací perioda léčivého prostředku nastavena podle jarní rozmnožovací fáze a nikoliv podle periody těžké nákazy pastvin, zamořený lap vámi a infekce červy, které vyvolávají klinická onemocnění a pokles výkonu.

Z tohoto důvodu nazývá se tento druh použití „nepřímou kontrolou“. Vyjádřeno jinými slovy, při pastvě přežvýkavců majících ve svém předžaludkovém vaku bachoru a čepce jedno nebo několik prostředků podle uvedeného vynálezu, která umožňují kontrolované a plynulé uvolňování anthelmintických činidel, například morantelu, do uvedeného vaku, v období časné pastevní sezóny, tj. když larevní nákaza je ještě na minimální úrovni, nebo na téměř minimální úrovni, se dosahuje za použití prostředku podle vynálezu minimalizace obvyklého sezónního vzestupu larevní nákazy na pastvině, přičemž tento prostředek slouží к ochraně pasoucích se zvířat na této psstvině po celou dobu pastevní sezóny.

Pro nepřímou kontrolu helminthických nákaz se podávají prostředky podle uvedeného vynálezu výhodně ve tvaru tablety přežvýkavcům v době epidemiologického cyklu uvedených helminthických červů, v období, kdy pastevní nákaza vyvolaná jimi, jejich vajíčky a/nebo larevními stadii je ještě na minimální úrovni nebo na přibližně minimální úrovni.

V mírných oblastech to odpovídá období jarního vyhánění na pastvu, tj. období, kdy telata poprvé jsou na pastvě. К dosažení maximální účinnosti se podává tableta telatům asi dva až sedm dnů před výhonem na pastvu. V těch oblastech světa, kde není mírné podnebí, tj. v polotropických a tropických částech, nastává období nejnižší úrovně infekce na pastevních plochách obvykle před obdobím dešťové sezóny. Pilulky se podávají v takových případech přežvýkavcům v těchto částech světa nejlépe dva až čtrnáct dnů před začátkem období dešťů. Ale v důsledku nepředvídatelnosti začátku období deš/ů, provádí se helminthická kontrola v oblastech kde není mírné podnebí nejlépe „přímou kontrolou“.

Tablety vytvořené jako prostředky podle vynálezu eliminují vytvořenou helminthickou nákazu u přežvýkavců a zamezují vznik těžkých helminthických nákaz v průběhu letního období. Tento druh použití se nazývá „přímou kontrolou“. Přímý způsob kontroly chrání přežvýkavce pouze v období uvolňování antihelminthického činidla. Nepřímý způsoh helminthické kontroly chrání přežvýkavce pasoucí se na dané pastvě v průběhu celé sezóny, protože se při něm dosahuje významného celkového snížení pastevní nákazy. Jak již bylo uvedeno, je možno pomocí prostředku podle uvedeného vynálezu dosáhnout plynulého uvolňování léčiv kontrolovanou rychlostí, včetně anthelmintických činidel.

Obzvlášť vhodné pro takové účely jsou ve vodě rozpustné soli (E )-1,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-2- [ 2- (3-methyl-2-thienyl) ethenyljpyramidinu, zvané morantel, dále (E)236761

-1,-4,15,6-tetra hyd ro-l-methyl - - 2- [ 2 -- (thienyl )ethenyljpyramidinu, zvané pyranthel a (+ )-2,3,5,6-tetrahydro-5-fenyl-imidazo [ 2,1-bjthiazolu, zvané tetramisol, a její L-( — )-formy, zvané levamisol. Ve výhodném provedení jsou ve vodě rozpustnými solemi pyrantelu a morantelu vinany a citráty, a v případě tetramisolu a levamisolu jsou vybranými solemi hydrochloridy.

Tablety podle uvedeného vynálezu se podávají zvířatům orálně, například pomocí vpravovacího (vstřelovacího) ústrojí. U telat je vhodná průměrná rychlost uvolňování morantelu pro nepřímou kontrolu helminthů v rozmezí od 60 do 200 miligramů morantelu (tzn. jako takového), na den podobu asi 60 dnů, což pokrývá normální maximální dobu života jarní populace larev. Další intervaly uvolňování v rozmezí od 60 do 120 dnů jsou vhodné při přímé kontrole, protože období působení těžné pastevní nákazy trvá normálně od poloviny léta až do podzimu. Při rychlosti uvolňování v rozmezí od- asi 65 do 150 miligramů, vztaženo na morantel, za den se účinným způsobem kontroluje helminthická nákaza v průběhu uvedených uvolňovacích period.

Při dávkování prostředků u větších zvířat lze podávat více než jednu tabletu. Při nepřímé kontrole helminthů, s použitím solí pyrantelu a levamisolu, se vhodné uvolňovací rychlosti každé z těchto sloučenin (brány jako- volné báze) pohybují v rozmezí od 100 do- 400 miligramů, popřípadě od 100 do 500 miligramů na den po dobu asi 60 dnů. Při přímé kontrole se rychlost uvolňování pyrantelu (jako volné báze) pohybuje v rozmezí od asi 100 do- 300 miligramů na den, a v případě levamisolu (jako volné báze) se rychlost uvolňování pohybuje v rozmezí od asi 100 do- 400 miligramů na den, přičemž se dosáhne účinné kontroly helminthické nákazy po dobu v rozmezí 60 až 120 dnů, kdy je nápor této- nákazy největší.

Plynulé dávkování - m-orantelu v malém množství pomocí výše uvedeného prostředku podle vynálezu pro kontrolu helminthic-kých nákaz dává účinnostní profil překvapivě odlišný od účinku pozorovaného při běžném therapeutickém dávkování morantelu, který nemohl být předvídán, přičemž tento účinek je výhodnější než účinek dosud dosahovaný běžnými prostředky. Například dlouhodobé udržování určitého- množství vínanu a citrátu morantelu nebo jiné soli v gastrointestinálním traktu přežvýkavců zabraňuje účinným způsobem vzniku infekce plicních parazitů druhu metastro-ngilidae u uvedených zvířat v intervalu uvolňování léčiva. Kromě toho- je třeba uvést, že zatímco dobytek a ovce pasoucí se na pastvinách, kde se vyskytuje nákaza, jsou po běžném therapeutickém léčení vystavovány okamžité nové nákaze střevními hlísticemi čili nematodami, jsou zvířata, kterým byla podána tableta podle vynálezu v podstatě zbavena nové infekce a chráněna před novou infekcí po dobu 60 dnů a déle.

Použití tablet podle vynálezu za účelem kontroly pastevní nákazy, tj. metoda nepřímé kontroly, je ojedinělá, praktická a dosud neprováděná metoda kontroly helminthické nákazy, která ochraňuje přežvýkavce, zejména pasoucí se přežvýkavce, osetřo’vané tímto způsobem, po- celou pastevní sezónu. Pomocí této metody je možno dosáhnout větších výhod, -než u - dosud používaných metod kontroly. Zvýšený denní přírůstek hmotnosti dobytka je ve srovnání s neošetřovanými kontrolními zvířaty po dobu pastevní sezóny podstatně větší než byl dosažen po- běžně prováděné therapii.

Rychlost uvolňování léčiva nebo jiné chemické látky procházející ze zásobníku, obsahující léčivo, přes porézní stěny prostředku pro dlouhodobé, plynulé a kontrolované uvolňování podle tohoto- vynálezu, a účinnost kombinování daného léčiva a/nebo exclpientu rozpustného ve vodě a/nebo - de-tergentu v uvedeném prostředku, - je možno snadno- stanovit metodami, které jsou - v- tomto oboru běžné, například metodami měření propustnosti, nebo metodami sorpce - a desorpce. Vho-dná metoda pro vo-lbu porézních materiálů a hydrogelů spočívá - v - - použití zvoleného- porézního materiálu, jehož póry jsou naplněné zvoleným hydrogelem, jako přepážky mezi intenzívně míchanými prostory, přičemž jeden obsahuje nasycený roztok léčiva nebo jiné chemické látky, jejíž kontrolované uvolňování je v daném případě požadováno a analyzováno, a druhý obsahuje promíchávané rozpouštědlo, - přičemž toho - složení stimuluje prostředí obsahující vodnou tekutinu, v němž se má prostředek podle vynálezu pro- kontrolované uvolňování účinné látky použít. - Teplota každého roztoku se udržuje na stálé hodnotě, výhodně na hodnotě blízké průměrné teplotě prostředí, v kterém se uvedený - prostředek má použít. V určených intervalech se odebírají vzorky z lázně rozpouštědla, které se potom analyzují a stanoví se - koncentrace léčiva. Lze - také použít normalizované postupy pro určení prostupnosti léčiva nebo jiné chemické látky póry materiálu, které jsou vyplněné hydrogelem. K tomu lze použít normalizovaných postupů - popsaných v Encyclopedia of Polymer Science and Technology, sv. 5 a 9, str. 65—82 a 794—807, 1968, a v odkazech citovaných v této publikaci, a také v Chcmical Engineers Handbook, str. 17—45, 1963, nakladatelství Mc Graw — Hill, lne.

Zvlášť vhodnou metodou pro určení rychlosti uvolňování účinné látky u prostředku podle vynálezu, a určení relativní vhodnosti použití daného excipientu nebo· detergentu používaného v daném prostředku, zejména v případech, kdy léčivem je morantel, je postup uvedený v následujícím.

2367B1

Postup prováděný „in vitro“, tj. mimo živé tělo, je založen na uvolňování soli morantelu, která je rozpustná ve vodě, například vínanu, z prostředku podle uvedeného vynálezu v závislosti na čase. Prostředek podle uvedeného vynálezu obsahující vínan morantelu, se uloží do kuželové baňky o obsahu jednoho litru, chráněnou před světlem, protože vínan morantelu je fotosenzitivní, přidá se 500 mililitrů tlumivého· fosfátového roztoku o pH 7, a teplota baňky i s jejím obsahem se upraví a udržuje na hodnotě 37 °C.

Baňkou obsahující daný prostředek se třepe asi 70 cykly [7,62 cm) za minutu a periodicky se odebírají vzorky o objemu 5 mililitrů. Objem odebraného vzorku sa nahrazuje ekvivalentním objemem čerstvého· fosfátového tlumicího roztoku o pH 7 a pokračuje se v třepání baňkou. Koncentrace morantelu ve vzorcích se určí spektrofotometricky měřením absorbance vzorku při 318 nm, zjišťováno ze srovnání s čerstvým fosfátovým tlumicím roztokem o pH 7. Postup analyzování vzorků pokračuje až se uvolní 5 gramů vínanu morantelu, potom se prostředek převede do jiné baňky obsahující 500 mililitrů čerstvého fosfátového tlumicího roztoku o pH 7 a postup dále pokračuje jako předtím.

Uvolňování vínanu morantelu „in vivo“, tj. v živém organismu, z prostředku podle uvedeného vynálezu, se určí zavedením prostředku například do normálních býčků nebo do zvířat s pištěli v bachoru. Po určité době, například po 30, 60, 90 nebo· 120 dnech, se prostředek vyjme přes pištěl nebo se zvířata porazí za účelem vyjmutí tohoto prostředku a stanovení zbytkového množství vínanu morantelu v tomto prostředku. Pokusy tohoto· druhu ukázaly, že uvolňování vínanu morantelu „in vitro“, respektive rychlost uvolňování, je přibližně čtyřikrát vyšší než „in vivo“.

V dále uvedených příkladech provedení je ilustrován blíže prostředek podle uvede ného vynálezu pro kontrolované, plynulé a · dlouhodobé zavádění účinné látky, postup přípravy tohoto prostředku a dále je ilustrován · účinek tohoto prostředku ve srovnání s dosud používanými prostředky a . metodami. Rozsah vynálezu není těmito příklady nijak omezen, přičemž v rámci vynálezu jsou možné různé alternativní úpravy a změny.

Přikladl

Podle tohoto příkladu provedení byl prostředek podle uvedeného vynálezu ve formě tablety vytvořen ze slinutého polyethylenu, přičemž póry byly naplněny zgelovatělým triacetátem celulózy a v zásobním prostoru byl obsažen vínan morantelu s příměsí polyethylenglykolu 400 [což je viskózní lehce hygroskopická tekutina obecného vzorce HfOCbúCHaJnOH, kde n je 8,2 až 9,1, o molekulové hmotnosti v rozmezí 380 až 420] a hexamethafosfátu sodného. Součástí tvarované stěny byla děrovaná objímka z nerezavějící oceli, přičemž prostředek byl připraven následujícím· způsobem.

Jeden konec, označený jako první konec, trubice ze slinutého· polyethylenu s průměrnou velikosí pírů 10 ^m, o vnějším průměru 25,4 milimetru, vnitřním průměru 22,225 milimetru a délce 7,938 centimetru, byl ponořen do 10% roztoku máselnanu acetátu celulózy v methylenchloridu do hloubky 4,763 milimetru. Trubice se vysušila na vzduchu a opačný konec trubice, označený jako druhý konec, byl ponořen do roztoku máselnanu acetátcelulózy do hloubky 9,525 milimetru a trubice byla potom opět vysušena. Tento postup se opakoval. První konec se znovu ponořil do roztoku máselnanu acetátcelulózy po dobu 30 sekund, nechal se usušit na vzduchu po dobu б0 sekund a kotouč máselnanu acetátcelulózy o průměru 22,225 milimetru a tloušce 3,175. milimetru byl vložen do konce trubičky, aby byl ve stejné rovině jako zpracovávaný první konec trubice. Kotouč máselnanu acetátcelulózy před svým vložením do prvního konce trubice plaval na hladině methylenchloridu po dobu 60 sekund. Trubice byla potom válena po· pracovním · stole a prstem se tlačilo· na její konnec obsahující kotouč, aby se zajistilo úplné spojení mezi kotoučem a trubicí.

Do trubice byla potom nasazena pryžová zátka číslo 3 s jednou dírou opatřenou skleněnou trubičkou dostatečně dlouhou, aby vyčnívala z jednoděrové pryžové zátky a z vakuové buňky při vložení trubice na dno této baňky. Vyčnívající konec trubičky byl potom připojen k baňce obsahující 6% roztok triacetátu celulózy v kyselině mravenčí, přičemž bylo· vytvořeno vakuum asi 20 kPa. Potom co roztok triacetátu celulózy pokrýval vnější stěny trubice, které nebyly ponořeny do máselnanu acetátu celulózy, byla trubice vytažena z vakuové baňky a zbylý triacetát celulózy se potom otřel.

Trubice se potom obrátila za účelem vyprázdnění vnitřku od triacetátu celulózy. Vnitřní a vnější otevřené konce trubice · ·se potom úplně otřely ručníkem. Trubice se potom ponořila do· destilované vody a vyvářela se přes noc. Potom se trubice vyjmulai z vody, vnější část se osušila ručníkem a přebytečná voda byla vytřepána z vnitřku trubice. Postup impregnace pórů trubičky triacetátem celulózy a uvedení do rovnovážného stavu v destilované vodě se potom · opakoval. Potom se trubice vyvarovala v tekoucí vodě po dobu 4 hodin.

V této· fázi byly provedeny zkoušky trubice na netěsnost tím, že se připojila ke zdroji dusíku, trubice se ponořila do vody a byla vystavena tlaku 0,028 MPa dusíku po dobu 10 sekund. V případě, že je v tomto stavu zjištěna netěsnost, je nutno postup

236781 impregnace a uvádění do rovnovážného stavu opakovat.

Takto připravená trubice byla potom uváděna do rovnovážného stavu přes noc v polyethylenglykolu 400 (specifikace uvedena výše), potom byla vytažena a vysušována v obrácené poloze po dobu 4 hodin. Přebytečný polyethylenglykol 400 byl s vnější strany trubice otřen ručníkem a do trubice byla pak vložena vnitřní děrovaná tru biče z nerezavějící oceli ve formě děrovaného vnitřního válečku, o vnějším průměru 22,225 milimetru, vnitřním průměru 18,923 milimetru, délce 6,985 centimetru, který má 16 kulatých děr o· průměru 7,114 milimetru, rozmístěných rovnoměrně po obvodové ploše, přičemž děrovaná trubice byla do polyethylenové trubice zasunuta tak, až byla v úrovni s utěsněným koncem. Odškrabky triacetátu celulózy vzniklé zasunutím těsně lícující děrované trubice do vlastní trubice byly odstraněny. Kotouč z máselnanu acetátcelulózy (3,175 milimetru) se potom zasunul do otevřeného konce trubice v úrovni děrované vnitřní trubice z nerezavějící oceli a trubice byla přiříznuta tak, aby její konec byl v úrovni s kotoučem. Kotouč byl potom vyjmut a , trubice byla naplněna homogenní směsí obsahující 63,31 proč, vínanu morantelu, 26,61 % polyethylenglykolu 400 a 10,08 % hexamethafosfátu sodného, přičemž vložená směs byla v úrovni s koncem vnitřní děrované · trubice z nerezavějící oceli. Otevřený konec trubice se naplnil 10% roztokem máselnanu acetátcelulčzy, který se potom ihned odlil a otevřený konec trubice se ponořil do· roztoku máselnanu acetátcelulózy do hloubky 6,35 miilmetru a nechal se sušit.

Do otevřeného konce trubice se potom zatlačil kotouč z máselnanu acetátcelulózy, který plaval po· dobu 60 sekund na hladině methylenchloridu bezprostředně před použitím, přičemž byla vyvinuta dostatečná síla, aby se kotouč přitlačil na vnitřní děrovanou trubici z nerezavějící oceli. Trubice byla potom válena po pracovním stole a stlačována prstem dostatečnou silou, aby bylo zajištěno dostatečné spojení mezi kotoučem a trubicí. Trubice se potom osušila, což bylo prováděno· 1 hodinu, a každý konec trubice se potom ponořil do 10% máselnanu acetátcelulózy do^ hloubky 6,35 milimetru a nechal se sušit. Hmotnost tablety byla přibližně 90 gramů, z čehož bylo

24,8 gramu směsi léčiva. Její hustota byla 22 g. Tento prostředek vykazoval rychlost uvolňování asi 250 miligramů ví nanu morantelu za 1 den „in vivo“ u dobytka po dobu asi 60 dnů.

Příklad 2

Podle tohoto příkladu provedení byly připraveny tři prostředky podle uvedeného vynálezu, přičemž bylo postupováno· při jejich přípravě stejným způsobem jako v pří · kladu 1, a tyto· prostředky byly vyzkoušeny „in vitro“, a u těchto prostředků bylo dosaženo přibližně stálé rychlosti uvolňování v intervalu 4 až 17 dnů. Průměrná uvolňovaná dávka u všech tří prostředků byla 0,927 gramu morantelu za den.

Získané výsledky z takto prováděných analýz jsou uvedeny v následující tabulce.

Testy „in vivo“ s třemi jinými tabletami připravenými podle příkladu 1 a umístěnými v předžaludečním vaku tvořeném bachorem a čepcem dobytka vykazovaly uvolňované množství 0,224 gramu vínanu morantelu za den v intervalu 30 dnů. To představuje poměr 4 : 1 pro výsledky in vitro/in vivo.

Dny in vitro Akumulovaný vínan morantelu (g)

Pilulka 1 Pilulka 2 Pilulka 3

1	0.357	0,295	0,284
2	0,804	0,723	0,66
4	1,63	1,63	1,38
5	2,12	2.24	1,86
6	2,61	2,96	2,4
8	4,05	6,31	3,7
11	6,55	9,0	5,76
13	8,24	11,34	7,57
15	11,38	13,4	9,74
19	14,52	16,2	13,2
25	17,99	17,4	15,4
29	17,13	17,3	15,9

deny níže. Průměrná dosažená rychlost uvolňování (uvolňovaná dávka) byla 0,96 gramu vínanu morantelu za den a tato· rycb lost byla udržována konstantní po dobu 0 až 14 dnů.

Příklad 3

Podle tohoto příkladu provedení byly provedeny testy in vitro s dvěma dalšími pilulkami připravenými postupem podle příkladu 1, přičemž výsledky testů jsou uve-

	235781
31	32
Dny in vitro	Akumulovaný vínan morantelu (g) Pilulka 4 Pilulka 5

1	0,51	0,59
2	1,5	2,16
3	2,4	2,2
5	4,9	5,4
6	5,1	5,9
7	6,5	6,1
10	9,7	9,7
12	11,00	11,7
14	13,5	12,6
17	14,8	13,6
19	16,4	14,6
21	17,1	14,7
24	16,8	14,7
26	16,9	14,8

Testy in vivo se stejnými pilulkami umístěnými v předžaludečním vaku dobytka tvo řeným bachorem a čepcem po dobu 30 až dnů poskytly následující výsledky:

Pilulka č.	Dny in vivo	Průměrné množství vínanu morantelu za den (g)
6	30	0,222
7	30	0,228
8	45	0,238
9	45	0,335
10	49	0,174
11	60	0,198
12	60	0,178

Celková průměrná uvolňovaná dávka in vivo je 0,224 gramu za den a poměr pro výsledky in vitro/in vivo je přibližně 4 : 1.

Příklad 4

Podle tohoto příkladu provedení byly pilulky připraveny z trubic z nerezavějící oceli s těmito rozměry: vnější průměr 22,225 milimetru, vnitřní průměr 21,336 milimetru, tloušťka stěny 0,889 milimetru, délka 3 centimetry. Konce trubic byly opatřeny závitem pro kroužek udržující ve správné poloze kotouč z porézní látky impregnované hydrogelem. Kotouč s vnějším průměrem 22,225 milimetru a tloušťce 3,175 milimetru byl zhotoven z polypropylenového filtračního materiálu o průměrné velikosti pórů 50 μϊΐι, přičemž tyto póry byly impregnovány zgelatinovaným triacetátem celulózy. Tyto kotouče byly připraveny ponořením do nádoby obsahující 6% roztok triacetátu celulózy v kyselině mravenčí a evakuováním nádoby na 3,32 kPa nebo méně. Baňka s uvedeným obsahem byla udržována ve vakuu po dobu asi 10 minut, kotouče byly vyjmuty a přebytečný roztok triacetátu celulózy byl z nich setřen. Potom se tyto kotouče ponořily do destilované vody a v tomto prostředí byly uvedeny do rovnovážného stavu, což trvalo po dobu přes noc.

Tyto kotouče se potom vyjmuly z vody, osušily se ručníkem a potom byly uvedeny do rovnovážného stavu polyethylenglykoleiri, což trvalo opět po dobu přes noc. Kotouče se potom vyjmuly a otřely ručníkem.

Impregnované kotouče se potom vložily do každého konce trubice tak, že se uložily mezi dvě podložky o tloušťce 0,254 milimetru o ste-ném průměru jako ocelové trubice. Podložka u ocelové trubice byla zhotovena z máselnanu acetátcelulózy a druhá byla zhotovena z dentální pryže. Na konce se potem nasadily kroužky z nerezavějící oceli s otvorem o průměru 21,336 milimetru. Trubice se potom naplnily vínanem morantelu v množství 63,3 %, polyethylenglykolem 400 (specifikace uvedena výše) v množství 26,6 % a hexamethafosfátem sodným v množství 10,1 °/o. Druhý konec každé trubice byl utěsněn shora popsaným způsobem.

Pilulky obsahovaly 21,4 gramu víuanu morantelu, přičemž jejich hmotnost byla 97 gramů a hustota byla 3,30 g.cm^-3.

Tyto pilulky byly potom podávány býčkům s pištěli v bachoru, přičemž bylo pot žito vpravovacího zařízení, a tyto pilulky byly vyjmuty přes pištěl v intervalech 30, 45, 60, 75 a 90 dnů, aby se určilo- množství léčiva, které zůstalo v pilulce. Z toho se vy236761 počítala průměrná denní uvolňovací rychlost, respektive uvolňovaná dávka, vínanu morantelu.

Pilulka Dny v

Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

býčků Uvolňovaná dávka (mg/den]

108

136

106

Průměrná uvolňovaná dávka byla 85 miligramů za den s normalizovanou odchylkou 25 miligramů.

U každého býčka bylo zjištěno význačné snížení množství vajíček parazitů ve výkalech.

Příklad 5

Podle tohoto příkladu provedení byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 1 čtyři tablety ze slinutého polyethylenu, s průměrnou velikostí pórů 10 /zrn, jehož píry byly naplněny zgelovatělým triacetátem celulózy. Tyto tablety obsahovaly vnitřní válečky z nerezavějící oceli jen v části celkové délky tablet, takže část tablety neobsahovala vnitřní váleček. V zásobním prostoru byl obsažen citrát morantelu (v množství 63,3 %) smíchaný s polyethylenglykolem 400, jehož specifikace byla uvedena výše (v množství 26,6 % ] a hexamethafosfátem sodným (v množství 10,1 %].

Místo děrovaného vnitřního válečku z nerezavějící oceli, použitého v příkladu 1, bylo zde použito neděrovaných válečků o· délce 5,08 centimetru, 4,445 centimetru, 3,175 centimetru a 1,905 centimetru. Stěny válečků měly tloušťku 0,165 centimetru. Směs léčiva byla potom vpravena do každé tablety tak, aby se vytvořila vrstva léčiva o výšce 6, 35; 12, 70; 25, 4; a 38,1 milimetru nad objímkou. Každá tableta byla potom opatřena zátkou z korozivzdorné oceli o průměru 22,225 milimetru a výšce 12,7 milimetru, přičemž těmito· zátkami byly uzavřeny konce tablet nad léčivem. Konce tablet obsahující ocelovou zátku byly přiříznuty tak, aby se na zátky mohl nasunout kotouč z máselnanu acetátcelulózy v úrovni s konci tablet. Celková hmotnost jednotlivých pilulek byla 120,0; 115,4; 106,2 a 97,0 gramů. Hmotnost směsi léčiva se pohybovala v rozmezí od asi 25.5 gramu do 27,4 gramu pro každou tabletu. Hustoty tablet byly 3,1; 2,98; 2,75 a 2,51 g . cm~³,

P říklad 6

Podle tohoto příkladu provedení byly prováděny testy na rychlost uvolňování citrátu morantelu, přičemž bylo použito tablet připravených podle příkladu 5. Bylo zjištěno, že každá z nich vykazovala stálou uvolňovací rychlost léčiva v intervalu 3 až 21 dnů. Nejlehčí z uvedených tablet podle příkladu 5, tj. tablet s objímkou o výšce 1,905 centimetru, měla průměrnou uvolňovací rychlost 774,8 miligramu citrátu morantelu · za den po· dobu 3 až 21 dní, kdy bylo dosahováno plynulého stálého dávko vání léčiva.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu provedení bylo testováno čtrnáct tablet připravených · postupem podle příkladu 1 metodou in vivo u dobytka, přičemž bylo zjištěno, že průměrná uvolňovací rychlost vínanu morantelu u · tohoto dobytka činila 238 miligramů za den po dobu 60 dnů. Normalizovaná odchylka byla 67 miligramů, tj. 28 %.

Příklad 8

Podle tohoto příkladu provedení byly připraveny tablety stejným způsobem jsko v příkladu 1, · přičemž místo směsi léčiva, uvedeného v příkladu 1 bylo v zásobním prostoru u těchto tablet použito· těchto látek: vínan pyrantelu (v množství 63,3 %), polyethylenglykol 400, jehož specifikace byla uvedena již výše, v množství 26,6 %, hexamethafosfát sodný v množství 10,1 °/o; vínan morantelu v množství 100 %; hyd.rochlorid tetramisolu v množství 100 °/o; hvdrochlorid levamisolu v množství ·85.0 %, glycerol v množství 15,0 %; citrát diethylkarbamazinu v množství 100 %; hydromycin B v množství 100 · %; hemihydrát hemlalkoholátdlxycyklinu v množství 1 00 %; bacitracin methylendisalicylové kyseliny v množství 66 %, sorbitan v množství 22 %, laurylsulfát sodný v množství 12,0 %; ampicilin ve formě sodné soli v množství 63,5 proč, polyethylenglykol v množství 26,5 %, hexamethafosfát sodný v množství 10,0 °/o; penicilín G ve formě sodné soli v množství 67,3 %, Ν,Ν-dimethylforamid v množství

22,2 %, glycerylmonolaurylsulfát sodný v množství 10,5 °/o; neomycinový komplex v množství 68,5 %, dimethylsulfoxid v množství 22,5 %, laurylsulfát sodný v množství 10,0 %; trihydrochlorid streptomycinu v množství 100 %; hydrochlorid oleandomycinu v množství 80 %, polyethylenglykol 400, jehož specifikace byla uvedena již výše, v množství 20 °/o; tylosinhydrochlorid v množství 100 %; polymysinhydrochlorid v množství 79,5 %, glycerol v množství 15,0 °/o, laurylsulfát sodný v množství 5,5 %; hemihydrát linkomychihydroohloridu v množství 100 proč.; tetrahydrát acetátu hořečnatého v množství 77 %, sorbitan v množství 15 %, sulfojantaran dvojsodný v množství 8 %.

Příklad 9

Podle tohoto příkladu provedení byla připravena tableta ze slinutého polyethylenu, jehož póry o průměrné velikostí 100 gin byly vyplněny hydrogelem zesilovaného polyvinylalkoholu. V zásobním prostoru byl obsažen citrát morantelu v množství 63,3 %, polyethylenglykol 400, jehož specifikace byla uvedena výše, v množství 26,6 % a hexamethafosfát sodný v množství 10,1 %.

Tableta obsahovala vnitřní váleček (děrovaný) z nerezavějící oceli, přičemž postup přípravy tablet byl stejný jako v příkladu

1. Místo roztoku triacetátu celulózy a kyseliny mravenčí obsahoval roztok hydrogelu vodný roztok 10% polyvinylalkoliolu (88 proč, hydrolyzovaný polyvinylacetát), obsahujícího 3 % resorcinolu. Po vakuovém zpracování provedeném za účelem výplně ní pórů, se trubice otřela do čista a udržovala se na teplotě v rozmezí od 0 do —10 stupňů Celsia po dobu 5 hodin, aby polymer zgelovatěl. Uvedení trubice do* rovnovážného stavu ve vodě není v tomto provedení nutné. Trubice se potom testovala na těsnost, uvedla se do rovnovážného stavu v polyethylonglykolu 400, a potom se neplnila a utěsnila jako v příkladu 1.

Testování in vitro ukázalo na kontrolované, plynulé uvolňování citrátu morantelu.

Příklad 10

V tomto· příkladu provedení bylo při přípravě prostředku podle uvedeného^ vynálezu postupováno stejně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že zde bylo použito trubice ze slinutého polyethylenu o poloviční délce a o polovičním průměru trubice ve srovnání s příkladem 1.

Výsledná tableta je určena pro ovce, přičemž i zde bylo dosaženo kontrolovaného, dlouhodobého uvolňování enthelmintického činidla in vivo.

Příklad 11

V tomto příkladu provedení byly opakovány postupy přípravy a testování uvedené v příkladech 1 a 5 s tím rozdílem, že zde bylo použito dále uvedených mikroporézních materiálů místo slinutého polyethylenu: porézní keramická hmota, porézní ocel, slinutý polypropylen, slinutý polytetrafluorethylen, slinutý polyvinylchlorid, slinutý polystyren. Průměrná velikost pórů je u každého materiálu 100 gm.

U každé z takto zhotovených tablet bylo zjištěno kontrolované, dlouhodobé uvolňování chemického činidla při testech in vivo.

Příklad 12

Podle tohoto příkladu provedení byly připraveny tablety z trubic z nerezavějící oceli, které měly tyto rozměry: vnější průměr 22,225 milimetru, vnitřní průměr 21,336 milimetru, tloušťka stěny 0,889 milimetru, délka 7,62 centimetru. Konce trubic byly opatřeny závitem o délce 0,5 milimetru na každém konci, na který se nasadí kroužek, který je určen к udržování kotouče impregnovaného hydrogelem ve správné poloze. Potom byly připraveny kotouče o vnějším průměru 22,225 milimetru a tloušťce 3,175 milimetru, ze slinutého polyethylenu impregnovaného z ;elovatělým triacetátem celulózy, přičemž se postupovalo tak, že se tyto kotouče ponořily do nádoby obsahující 6% roztok triacetátu celulózy v kyselině octové. na kterou je možno působit vakuem 3,32 kPa nebo nižším. Baňka s obsahem byla udržována pod vakuem po dobu asi 10 minut, kotouče byly potom vyjmuty a do čista otřeny, aby se zbavily přebytku roztoku triacetátu celulózy. Potom se tyto kotouče ponořily do destilované vody a nechaly se tam přes noc к uvedení do rovnovážného stavu. Kotouče potom byly z vody vyjmuty, osušeny ručníkem a potom byly ponořeny po dobu přes noc do polyethylonglykolu 400 (jehož specifikace byla shora uvedena) к uvedení do rovnovážného stavu. Kotouče byly potom vyjmuty a otřeny ručníkem.

impregnované kotouče byly potom nasazeny na jeden konec každé trubice tak, že se uložily mezi podložky o tloušče 0,254 milimetru a o stejných průměrech, jaké mají ocelové trubice. Podložka u ocelové trubice byla z máselnanu acetátcelulózy a druhá byla z dentální pryže. Konec se potom opatřily kroužky z nerezavějící oceli s otvorem o průměru 21,336 milimetru. Potom byly trubice naplněny požadovanými chemickými látkami a druhý konec každé trubice byl utěsněn shora popsaným způsobem.

Tímto způsobem byly připraveny trubice

3 6 7 6 1 ve formě tablet, které obsahovaly dále uvedené chemické látky v zásobním prostoru: citrát morantelu v množství 63,3 %, polyethylenglykol 400 v množství 26,6 °/o, hexamethafosfát v množství 10,1 %; hydrochlor oxytetracyklinu v množství 100 °/o; citrát pyrantelu v množství 88 %, glycerin v ' množství 12 %; vínan pyrantelu v množství 63,3 %, polyethylenglykol 400 v množství 26,6 %, laurylsulfát sodný v množství 10,1 %; hydrochlorid tetramiso-lu v množství 100 °/o; polyoxalin . v množství '100 %; hydrochlorid erytromycinu v množství 100 proč; hydrochlorid thiaminu v množství 100 proč.

Příklad 13

Podle tohoto příkladu provedení byl opakován postup přípravy prostředku podle vynálezu podle příkladu 1 s tím rozdílem, že tableta byla naplněna vínanem morantelu místo· směsí vínanu morantelu, polyethylenglykolu 400 a hexamethafosfátu sodného, která · byla použita v příkladu 1. Takto zhotovená tableta vážila 84,0 gramů, z čehož 18,6 gramu byl vínan morantelu.

U· tablety testované in vitro podle postupu popsaném v uvedeném příkladu byla zjištěna po dobu provádění testů v intervalu od 8 do· 20 dnů kontrolovaná a takřka stálá uvolňovací rychlost pro· vínan morantelu, přičemž průměrná uvolňovací dávka činila 1,36 gramu za den.

Dny in vitro Akumulované množství vínanu morantelu (g)

1,7	0,04
5,7	1,03
8,7	2,74
12,7	7,63
15,7	12,3
19,7	17,5
23,7	18,3
26,7	18,6

Příklad 14

Podle tohoto· příkladu provedení byla použita · ocelová trubice s malým obsahem uhlíku, která měla tyto rozměry: délka 8,77 centimetru, vnitřní průměr 2,16 centimetru, vnější průměr 2,54 centimetru. Tato trubice měla drážku 0,3 centimetru hlubokou a 0,6 centimetru širokou, umístěnou ve vzdálenosti 0,1 centimetru od každého svého konce, pro připojení · hliníkové obruby, úplně obklopující trubici. Trubice byla na jednom, konci utěsněna kotoučem ze slinutého polyethylenu s velmi vysokou molekulovou hmotností (průměrně 2 milióny až 4 milióny), o průměrné velikosti pórů v tomto materiálu 10 μΐη, které byly vyplněny zgelovatělým triacetátem celulózy, jak je uvedeno v příkladu 15.

Kotouč o· průměru 2,54 centime.ru a tloušťce 0,16 centimetru byl utěsněn v trubici hliníkovou obrubou. Potom se trubice obrátila a naplnila se homogenní směsí obsahující 54,4 % vínanu morantelu, 35,6 % polyethylenglykolu 400 (specifikace uvedena výše) a 10 % hexamethafosfátu sodného. Utěsnění kotouče obrubou bylo zopakováno na druhém konci, přičemž byla získána konečná tableta. Celková hmotnost tablety činila 145,1 gramu, z čehož 41,4 gramu byla směs léčiva. Hustota byla 2,8 g . . cm~³.

Hliníkové obruby ohraničují tímto· způsobem na každém konci trubice volnou střední oblast o ploše 3,25 cm²·, což poskytovalo celkovou plochu 6,5 cm² pro· uvolňování léčiva. Tato tableta uvolňovala · kontrolovaným způsobem vínan morantelu u dobytka po dobu asi 90 dnů.

P ř í k 1 a d 1 5

Podle tohoto příkladu provedení byl hliníkový váleček o délce 6 centimetrů s vnějším průměrem 2,1 centimetru a tloušťce stěny 0,1 centimetru s drážkou · na otevřeném konci pro utěsnění, v podobě hliníkové obruby, naplněn směsí o složení 70 % hydrochloridu levamisolu a 30 % polyethylenglykolu 400, jehož specifikace byla již uvedena, a uzavřen kotoučem ze slinutého· polyethylenu o vysoké hustotě (v rozmezí od 0,95 do 0,97 c.cm^-3), impregnovaného zgelovatělým trlacetátem celulózy, což bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1. Takto připravená tableta měla hustotu 2,8 g. cm³.

Zásobní prostor obsahoval 23,46 gramu léčivé látky ve formě výše uvedené · směsi, což odpovídalo· 16,42 gramům hydrochloridu levamisolu.

Použitá hliníkové obruba vymezovala ve svém středu otevřenou kruhovou oblast o průměru 1,1 centimetru, což poskytovalo plochu pro· dávkování léčiva 0,95 cm².

Testy in vitro při 37 °C prokázaly, že pilulka uvolňuje hydrochlorid levamisolu kontrolovanou rychlostí.

Dny in vitro

Uvolněný chlorid levamisolu (g)

0,815

1,572

1,805

2,33

2,64

2,79

2,83

2,87

4,66

5,10

6,67

Příklad 16

V tomto příkladu provedení je ilustrována terénní zkouška se 40 zkušebními telaty stejného chovu a pohlaví a o přibližně stejné hmotnosti (průměrně 150 kilogramů), které dosud nebyly na pastvě, na kterých byly aplikovány prostředky podle uvedeného vynálezu. Uvedená telata byla rozdělena do čtyř skupin o 10 kusech podle jejich tělesné hmotnosti. Dvě skupiny zvířat byly ošetřovány léčivými látkami a dvě zbývající skupiny byly kontrolní. Na začátku terénního pokusu a vždy po čtyřech týdnech bylo připojeno ke každé ze čtyř testovaných skupin kontrolní tele zbavené červů. Každé kontrolní tele bylo drženo ve své ohradě po dobu dvou týdnů, potom bylo odtamtud vyvedeno a ustájeno- tři týdny před porážkou, po které byl zjišťován počet červů.

Zkušební a kontrolní telata byla vyháněna na nakaženou pastvinu, která byla spasena předchozího léta a podzimu nakaženým dobytkem. Pastvina byla dostatečně velká, aby se na ní mohlo 44 zvířat pást po celou dobu pastevní sezóny, přičemž byla rozdělena na čtyři stejné a oddělené ohrady.

Oběma zdvojeným ošetřovaným skupinám zvířat byla orálně podána 60-ti denní pilulka připravená postupem podle příkladu 1. Pilulky plynule uvolňovaly vínan morantelu v množství 250 miligramů v případě jedno ho zvířete za den po dobu v intervalu 60 dnů, přičemž uvedená hodnota odpovídá 150 miligramům morantelu. Ošetřované skupiny zvířat dostaly pilulky orálně dva dny před svým výhonem na pastvu, na jaře. Přítomnost pilulky v každém ošetřovaném zvířeti byla zjišťována kovovým detektorem 24 hodin po podání léčiva. Kontroly zadržování pilulky byly potom prováděny v dvoutýdenních intervalech. Všechna zvířata, ošetřovaná, kontrolní a porovnávací byla vážena před výhonem na pastvu a potom ve čtyřtýdenních intervalech.

Vzorky travin byly sbírány metodou popsanou Taylorem v Parasitilogy, 31, 473, 1939, ve dvoutýdenních intervalech, počínaje čtyřmi týdny před zahájením terénního testu až do ukončení testu.

Vzorky výkalů pro zjišťování počtu vajíček metodou Mc Mastera a pro zjišťování počtu larev plicních parazitů čeledi Metastrongilidae, byly sbírány při zahájení pokusu a potom ve dvoutýdenních intervalech. V prvních osmi týdnech byly použity vzorky z konečníku (jeden od každého zvířete). Pak byly vzorky z konečníku odebrány každé čtyři týdny při vážení zvířat. V meziobdobích bylo z pastvin odebráno 10 vzorků každé pastviny (viz: Gibson, Veterinary Bulletin č. 7, 403—410, 1965).

Celkový počet červů byl zjišťován na slezu, včetně mukózních zbytků trávení, na tenkém střevu a v plicích poražených zvířat.

Skupina zvířat

Způsob ošetření

Prostor, Počet zvířat ve kterém jsou zvířata vínan morantelu

250 mg/den vínan morantelu

250 mg/den kontrolní kontrolní

Ά 10 4-1 porovnávací (každé čtyři týdny)

В 10 + 1 porovnávací (každé čtyři týdny)

C 10 + 1 porovnávací (každé čtyři týdny)

D 10 + 1 porovnávací (každé čtyři týdny)

Získané výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 6, 7 a 8.

Na obr. 6 je znázorněn přírůstek hmotnosti v průběhu pastevní sezóny jak u ošetřovaných skupin zvířat, tak i u kontrolních skupin zvířat. Ukázalo se, že obě skupiny získaly na hmotnosti téměř stejnou měrou v prvních asi 3 měsících. Po této době poklesly přírůstky u kontrolních skupin, přičemž zmenšení přírůstku hmotnosti odpovídalo současně přírůstku počtu pastevních parazitů. U ošetřovaných zvířat byl zjištěn v dalším období přírůstek hmotnosti téměř ve stejné míře jako bylo pozorováno na začátku sezóny.

Na obr. 7 a 8 je znázorněn vývin parazitů po celou pastevní sezónu jak u ošetřovaných, tak i u kontrolních zvířat. Počet vajíček na 1 gram výkalů byl vynesen na pravou pořadnici a počet larev na 1 kilogram suchých pastevních travin byl vynesen na levou pořadnici. Telata byla vyhnána na pastvu v polovině května. Ošetřovaná telata dostala 60-ti denní pilulky orálně dva dny před vyhnáním na pastvu, což zaručilo účinné ošetření až do' poloviny července.

V době výhonu na pastvu byl počet vajíček parazitů v trusu a larev na pastvině nízký. U kontrolní skupiny, viz obr. 7, se začala vajíčka parazitů objevovat v trusu zvířat brzy v červnu, jejich počet dosáhl vrcholu pozdě v červenci a pomalu klesal během srpna a září. Vajíčka parazitů zvýšila výskyt pastevních larev pozdě v červen236761 ci, přičemž jejich počet dosáhl vrcholu v srpnu.

U ošetřované skupiny zvířat, viz obr. 8, se snížila prudce produkce vajíček parazitů v červnu a v červenci a tato skutečnost se odrážela ve významném poklesu pastevních larev během července a září.

Příklad 17

V tomto příkladu provedení byly provedeny podobné terénní pokusy jako· v příkladu 16, přičemž bylo použito pouze jedné ošetřované skupiny a jedné kontrolní skupiny při každém pokusu. Příslušné výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Pokus	Počet zvířat ve skupině	Zvýšení průměrného· přírůstku hmotnosti u ošetřo' vaných zvířat vůči kontrolním (kgj	Součet počtu vajíček parazitů u zvířat	Snížený počet (°/o )
ošetř.	kontr.
1	12	17,0	0	79	100
2	13	9,0	33	146	77
3	12	32,5	67	408	84
4	11	9,5	145	436	67
5	17	18,2	135	886	85
6	18	13,4	23	62	63
7	24	17,1	34	150	77
8	31	36,5	14	28	50
Příklad 18			Porézní látka		Průměrná
					velikost
V tomto příkladu provedení byl opako			pórů v um
ván postup podle	příkladu	4 s tím roždí-
lem, že místo filtrační látky	z polypropyle-	polyethylen		75
nu, impregnované	zgelovatělým · triacetátem	polytetrafluorethylen	100
celulózy, bylo· použito dále	uvedených po-	sklo		60
rézních tkanin se zgelovalým	triacetátem ce-	filtrační látka	z nerezavějící
lulózy.			oceli		80
			měděné síto		30
			modakrylová látkaa)	10
			síto ze slitiny niklu a mědi’''	50
			n kopolymer	akrylonitrilu [ 40	% ] a vinyl-

chloridu [60 °/o), ^b) běžný obchodní produkt.

Claims (6)

1. Prostředek pro: kontrolované, plynulé a dlouhodobé zavádění účinné látky do· prostředí obsahující vodnou tekutinu, například ve tvaru · válečku nebo tablety, tvořený zásobním prostorem, obsahujícím pouze účinnou látku nebo účinnou látku ve směsi s kapalným excípientem rozpustným ve vodě, který e uzavřen tvarovanou stěnou, tvořenou alespoň zčásti porézním materiálem, přičemž tato část je alespoň částečně ve styku se zásobním prostorem, a je nerozpustná v uvedeném prostředí a zachovává si svou celistvost po celou dobu zavádění účinné látky, vyznačující se tím, že pódy porézního· materiálu jsou impregnovány hydrogelem propustným pro použitou účinnou látku a vodnou tekutinu, přičemž uvedený váleček nebo tableta má hustotu přinejmenším 2 g/cm³, které se dosáhne použitím materiálu p vysoké hustotě v této části.

2. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že porézní materiál, jehož póry jsou impregnovány hydrogelem, je vybrán ze skupiny zahrnující slinutý polyethylen, slinutý polypropylen, slinutý polytetrafluorethylen, slinutý polyvinylchlorid a slinutý polystyren.

3. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že porézním materiálem je porézní tkanivová látka vybraná ze skupiny zahrnující polyethylen, polypropylen, polytetrafluorethylen, tkanina ze skleněných vláken nebo modakrylového· vlákna.

4. Prostředek podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedeným hydrogelem je gelatinovaný triacetát celulózy.

5. Prostředek podle bodů 1 ež 4, vyznačující se tím, že uvedeným materiálem o vvsoké hustotě , je ocel, přičemž tvarovaná stěna je tvořena ocelovým válečkem a kon- cové části tvoří slinutý polyethylen, jehož póry obsahují gelatinovaný triacetát celulózy.

6. Prostředek podle bodů 1 až 4, vyzna čující se tím, že uvedený materiál o vysoké hustotě tvoří děrovaný ocelový nebo železný plášť umístěný mezi zásobním prostorem a porézním materiálem.