FI96168B - Väline vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents
Väline vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti ja menetelmä sen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96168B FI96168B FI873822A FI873822A FI96168B FI 96168 B FI96168 B FI 96168B FI 873822 A FI873822 A FI 873822A FI 873822 A FI873822 A FI 873822A FI 96168 B FI96168 B FI 96168B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tablets
- diameter
- truncated cone
- base
- tablet
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- -1 antifungals Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- GGXQONWGCAQGNA-UUSVNAAPSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 GGXQONWGCAQGNA-UUSVNAAPSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960003546 morantel tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 3
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 2
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 2
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N (1r,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003683 amprolium Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N bambermycin Chemical compound O([C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O1)CO[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)C(=O)NC=1C(CCC=1O)=O)O)C)[C@H]1[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H](OC\C=C(/C)CC\C=C\C(C)(C)CCC(=C)C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1OC(N)=O PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N 0.000 description 1
- 229950007118 bambermycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- ASOJLQIBBYOFDE-HCHBIZCOSA-N chembl2106443 Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]([C@H]([C@H]1O)O)[C@H](C)[C@H](OC)C(/C)=C/C=C/CNC(=O)[C@@H](CC)[C@]1(O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OC)[C@H](C)O3)OC)[C@@H](C)O2)O)C(C)(C)[C@H](\C=C\C=C\C)O1)O)=C\C=C\C=C(/C)C(=O)C1=C(O)C=CN(C)C1=O ASOJLQIBBYOFDE-HCHBIZCOSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229950003445 efrotomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000019374 flavomycin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXMXALSEIGHTOR-UHFFFAOYSA-N hydron;(2-hydroxy-2-methylpropyl) 4-(4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-yl)piperazine-1-carboxylate;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 WXMXALSEIGHTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBQYZZKGNOKNJ-UHFFFAOYSA-M hydron;5-[(2-methylpyridin-1-ium-1-yl)methyl]-2-propylpyrimidin-4-amine;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NC1=NC(CCC)=NC=C1C[N+]1=CC=CC=C1C PJBQYZZKGNOKNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003750 molluscacide Substances 0.000 description 1
- 230000002013 molluscicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N oxantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229960000535 oxantel Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005278 poloxalene Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000012858 resilient material Substances 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N sulfaguanidine Chemical compound NC(=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004257 sulfaguanidine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 1
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B30—PRESSES
- B30B—PRESSES IN GENERAL
- B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
- B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
- B30B11/04—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with a fixed mould
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B30—PRESSES
- B30B—PRESSES IN GENERAL
- B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
- B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
- B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B30—PRESSES
- B30B—PRESSES IN GENERAL
- B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
- B30B15/06—Platens or press rams
- B30B15/065—Press rams
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Disinfection, Sterilisation Or Deodorisation Of Air (AREA)
- Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
Description
1 96168 Väline vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti ja menetelmä sen valmistamiseksi
Keksintö koskee välinettä yhden tai useamman vai-5 kuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen, jossa mainittu aine on tarkoitettu olemaan homogeenisesti jakautuneena yhdessä yhden tai useamman reagoimattoman laimentimen kanssa tai ilman niitä, ja joka on olennaisesti katkaistun kartion muodossa mainitun katkaistun 10 kartion pohjassa ja sivulla olevan läpäisemättömän seinämän tai päällysteen avulla.
Keksintö koskee myös menetelmää katkaistun kartion muotoisen välineen valmistamiseksi, jonka pohja on kupera, katkaistun kartion yläosan halkaisijan suhde pohjan hal-15 kaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:1 - 1:4, yhden tai useamman vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen .
Keksintö koskee myös yksipaikkaista tai monipaik-20 kaista tablettipuristinta käytettäväksi edellä mainitussa menetelmässä, jossa on a) alapainin; b) olennaisesti pyöreä muotti; ja c) yläpainin, jossa on olennaisesti katkaistun kar- .. 25 tion muotoinen ontelo.
Helposti valmistettava systeemi, joka vapauttaa luotettavaa ainetta (esim. farmaseuttista vaikuttavaa ainetta, puhdistusainetta tai hajunpoistoainetta) nollannen kertaluvun nopeudella nestemäiseen väliaineeseen (kaasu-30 mainen tai nestemäinen) on ollut vaikeasti saavutettava päämäärä, erityisesti kun systeemi on muodoltaan tabletti, • joka vapauttaa farmaseuttista vaikuttavaa ainetta kontrol loidusti in vivo biologiseen nesteeseen (esim. maha-suoli-kanavan nesteeseen).
35 Ensimmäinen ehdotettu menetelmä oli Jacobs*in mene telmä, US-patentti 3 113 076 (1963), jossa lääkeaine yhdistettiin sopivaan kantaja-aineeseen ja tabletit saatiin 2 96168 ekstruusiomenetelmällä. Periaatteena oli muodostaa tabletit, joiden uiko- ja "sisänpinnat olivat suunnilleen samanlaiset, jälkimmäisiin päästiin aukon (aukkojen) kautta. Kun ulkopintaa liuotetaan, pinta-ala pienenee, kun taas 5 sisäpinnan liuetessa, pinnan pinta-ala kasvaa. Puuttuvat diffuusiovaikutukset, jotka koskevat sisäpintaa, koko pintaa ja siten liukenemisnopeutta, pysyvät suhteellisen vakiona. Yksinkertaisimmassa muodossaan Jacobs'in tabletti on lieriö, jossa samanlainen sisäpinta on saatu aikaan 10 useilla lieriömäisillä rei'illä, jotka ovat yhdensuuntaisia ulomman lieriön akselin kanssa ja lieriöön päästään sen kummassakin päässä olevien monien aukkojen kautta. Brooke'n systeemi, US-patentti 3 851 648 (1974) on samantapainen, mutta pidemmälle kehitetty systeemi, jossa nyt 15 otetaan huomioon sisäpintoja koskevat diffuusiovaikutukset. Brooke kuvaa lieriömäisen astian, joka on suljettu päistä ja jossa on lieriön sektorin muotoinen ontelo, josta on raon muotoinen aukko lieriön ulkopinnalle (yhdensuuntaisesti lieriön akselin kanssa), mainittu rako on 20 lieriön sektorin muotoisen ontelon kärjessä. Katso myös Brooke et ai., J. Pharm. Sei. 66, s. 159 - 162 (1977). Tällä systeemillä saadut vapautumisnopeudet ovat käytännössä alussa suuria; Lipper et ai., J. Pharm. Sei. 66, s. 163 - 164 (1977). On esitetty, että systeemi voitaisiin 25 implantoida ruumiin onteloihin, mutta tämän systeemin käyttöä tavallisen tabletin muodossa tai tällaisen tabletin valmistusmenetelmää ei ole esitetty.
Langer et ai., A.I. Ch. E. Symposium Series, nro 206, col. 77, s. 10-20 (1981) tutkivat useita eri muo-30 toisia kappaleita lähestyäkseen nollannen kertaluvun va-" pautumiskinetiikkaa; levy (avoin toiselta suurelta pinnal taan); päällystetty lieriön puolikas, jonka litteässä pinnassa on yhdensuuntainen, lieriön puolikkaan muotoinen aukko ja päällystetty puolipallo, jonka litteän pinnan 35 keskikohdassa on pieni, avoin kovera pinta. Ainoastaan jälkimmäisellä saadaan ennustettavia vapautumisnopeuksia, jotka ovat lähellä nollatta kertalukua, vaikka tässäkin 3 96168 tapauksessa on aluksi odotettavissa nopeampi vapautuminen, tulos, jonka Hsieh et ai., J. Pharm. Sei. 72, s. 17 - 22 (1983) esittivät käytännössä natriumsalisylaatin vapautumisesta. Hsieh et ai. ehdottavat tällaisten tablettimuoto-5 na olevien puolipallosysteemien valmistusmenetelmän, jossa lääkeaineen ja polymeerisen kantaja-aineen seos ensin valetaan, sitten litteän pinnan keskikohtaan sijoitetaan sauva tai helmi, sitten päällystetään ja lopuksi sauva tai helmi poistetaan pinnalta, jolloin muodostuu pieni kovera 10 pinta. Tällainen menetelmä tuskin sopii huippunopeaan tablettien valmistamiseen. Ilman tällaisia menetelmiäkin Hsieh'in et ai. kohtaamat, tämän valmistusmenetelmän suurimmat ongelmat olivat sekä päällystystekniikoissa että siinä, että ontelot pystyttiin avaamaan yhdenmukaisesti. 15 Tekniikan tasosta löytyy myös edellä kuvattujen tablettien kaltaiseen muotoiluun perustuvia, erityyppisiä boleja, joista vaikuttava aine vapautuu suhteellisen pitkänä aikana märehtijän pötsissä tai verkkomahassa. Katso esimerkiksi Dresback, US-patentti 4 220 152 (1980), Gar-20 cinal, US-patentti 4 601 893 (1986) ja Guerrero et ai., GB-patenttihakemus 2 077 103 (1980).
Lai et ai., Abstract nro 133, A. Ph. A. Meeting, lokakuu 21 - 24, 1985, johtivat aivan äskettäin matemaattisia diffuusiomalleja lääkeaineen vapautumiselle erilai-25 sista, eri muotoisista kappaleista, joihin kuuluivat "puolipallo, jossa oli kuopan muotoinen lääkeainetta vapauttava pinta” (ilmeisesti kuten edellä on kuvattu) ja "katkaistu kartio ja suipennettu lieriö, joiden keskikohdassa oli lääkeainetta vapauttava aukko". Tällaisten tablettien 30 todelliseen tai ehdotettuun valmistamiseen ei viitata eikä mainita yhtään katkaistun kartion mahdollista etua edellä kuvattuun, päällystettyyn puolipalloon nähden.
Nyt on keksitty väline, josta vaikuttava aine vapautuu kontrolloidusti nestemäiseen väliaineeseen olennai-35 sesti vakiolla (so. nollannen kertaluvun) nopeudella ja jossa mainittu aine on tasaisesti yhden tai useamman reagoimattoman laimentimen kanssa tai ilman niitä, olennai- 4 96168 sesti katkaistun kartion muotoon sidottuna mainitun katkaistun kartion pohjassa ja sivulla olevalla läpäisemättömällä seinämällä tai päällysteellä. Ensimmäisessä edullisessa suoritusmuodossa katkaistun kartion yläosan ja poh-5 jän (kannan) halkaisijoiden suhde on 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan 1:1 - 1:4. Toisessa edullisessa suoritusmuodossa kartiossa on kupera pohja, mikä minimoi kaiken hännänmuodostusvaikutuksen, jonka seurauksena vaikuttava tuote vapautuu hitaammin vapautumisjakson 10 lopussa. Poikkileikkausta katsottaessa kartion sivut ovat valinnaisesti koveran muotoisia. Ilmaisun "olennaisesti katkaistu kartio" ei tarkoiteta sisältävän vain todellisen katkaistun kartion ("truncated cone", vaihtoehtoisesti "frustum of a cone"), vaan muunnoksia, joissa on mainittu 15 kupera pohja, mainitut koverat sivut, kartion pohjassa pieni kiekko tai tasainen lieriömäinen osa ja/tai kartion ympyrän muotoisen poikkileikkauksen kohdalla soikea tai monikulmainen poikkileikkaus. Termin "nestemäinen" on tarkoitettu sisältävän joko nestemäisen tai kaasumaisen väli-20 aineen. Ilmaisu "läpäisemätön seinämä tai päällyste" pitää sisällään minkä tahansa aineen, joka estää sisällön tai ympäröivän nesteen kaiken oleellisen virtauksen seinämän tai päällysteen läpi.
Tämän keksinnön edullisiin suoritusmuotoihin kuuluu 25 väline, jossa vapautuva aine tai aineet ovat biologisesti vaikuttavia, kuten hajua vähentävä, antimikrobinen (ger-misidinen) tai farmaseuttinen aine.
Eräässä edullisemmassa suoritusmuodossaan välineestä on muodostettu nisäkkäälle oraalisesti annettavaksi 30 tarkoitettu tabletti, josta farmaseuttisesti vaikuttava ·· aine vapautuu mainitun nisäkkään maha-suolikanavan nestee- ’* seen olennaisesti vakiolla nopeudella arvioitavissa oleva na aikavälinä. Tällaisia farmaseuttisesti vaikuttavia aineita ovat, mutta joihin niitä ei ole rajattu, analgeetit, 35 ruokahalua vähentävät aineet, matolääkkeet, antibakteeri-set aineet, sienilääkkeet, antidepressiivit, verenpainetta 5 96168 alentavat aineet, keuhkoputkia laajentavat aineet, immuno-suppressiiviset aineet, anti-inflammatorit ja veren glu-koosipitoisuutta alentavat aineet. Vaikuttava aine yhdistetään tavallisesti inertteihin aineosiin tabletin muodos-5 tamisen ja/tai mainitun vaikuttavan aineosan vapautumisno-peuden kontrolloinnin helpottamiseksi. Täyteaineet mahdollistavat esimerkiksi huippunopean tabletoinnin tablettipu-ristimella, jota on muunnettu siten, että yläpainimessa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo, myös osa 10 tätä keksintöä. Tällaiset tabletit päällystetään aineella, joka ei päästä olennaisesti läpi tabletin sisältöä tai ma-ha-suolikanavan nesteitä, käyttäen alan piirissä hyvin tunnettuja menetelmiä. Lopuksi läpäisemätön päällyste poistetaan kunkin kartion muotoisen tabletin yläosasta 15 käyttäen erityistä laitetta;
Tableteissa käytettävät inertit aineosat voivat olla liukenevaa tyyppiä (so. syöpyvää ja tavallisesti vaikuttavan aineosan kanssa samanaikaisesti liukenevaa) tai ne voivat muodostaa matriksin, joka on liukenematon ja 20 säilyttää muotonsa vaikuttavan aineosan liuetessa. Kun inertit aineosat ovat liukenevaa tyyppiä, päällysteen pitää olla suhteellisen jäykkä, niin että se säilyttää muotonsa, kun tabletin sisältö liukenee maha-suolikanavan nesteeseen.
. 25 Edullisimmissa suoritusmuodoissa välineestä on muo dostettu tabletteja, joissa farmaseuttisesti vaikuttava aine on verenpainetta alentavaa ainetta (erityisesti prat-sosiinia, trimatsosiinia tai doksatsosiinia), anksiolyyt-tiä (erityisesti hydroksitsiinia), keuhkoputkia laajenta-30 vaa ainetta (erityisesti pirbuterolia) tai veren glukoosi-:· pitoisuutta alentavaa ainetta (erityisesti glipitsidia).
Toisessa edullisemmassa suoritusmuodossa välineestä on muodostettu boli, joka on tarkoitettu märehtijöiden pitkäaikaishoidossa pysymään paikallaan pötsissä tai verk-35 komahassa (so. pötsi-verkkomahapussissa). Boli on painol- 6 96168 taan tai muodoltaan sellainen, että se pysyy pötsissä ainakin kaksi viikkoa ja että se on helppo antaa tavanomaisen lääkitysruiskun avulla.
Seuraavat ovat tyypillisiä esimerkkejä lääkeaineis-5 ta, joita voidaan käyttää tässä kuvattavissa bolisystee-meissä yksinään tai yhdistelmänä: matolääkkeet, moranteli, pyranteli, oksanteli, piperatsiini, dietyylikarbamatsiini, levamisoli, tetramisoli ja hygromysiini B mukaan lukien; antibakteeriset aineet, sulfat, kuten esimerkiksi sulfani-10 amidi, sulfatiatsoli, sulfametatsiini, sulfaguanidiini ja sulfapyridiini mukaan lukien; tetrasykliinit, kuten esimerkiksi 5-oksitetrasykliini, klooritetrasykliini, doksi-sykliini ja näiden Mannich'in emäkset; penisilliinit, kuten esimerkiksi ampisilliini, G-penisilliini (bentsyyli-15 penisilliini), aminoglykosidit, kuten esimerkiksi neomy-siini, streptomysiini, apramysiini, basitrasiini sinkki-tai metyylidisalisyylihappojohdannaisenaan; makrolidianti-biootit, kuten esimerkiksi erytromysiini, oleandromysiini ja tylosiini; antibakteeriset kasvua edistävät aineet, ku-20 ten esimerkiksi avoparisiini, polymyksiini, linkomysiini, bambermysiini ja efrotomysiini; hormonaaliset kasvua edistävät aineet, dietyylistil-bestroli, tsearalanoli ja me-lengestroliasetaatti mukaanlukien; loislääkkeet, kuten esimerkiksi amprolium; ravintoaineet, kuten esimerkiksi . 25 magnesium-, seleeni-, kuparisuolat ja vitamiinit, kuten- tiamiinihydrokloridi; nilviäisten torjunta-aineet, kuten N-trityylimorfiini; ja puhallustautia estävät aineet, kuten esimerkiksi alkoholietoksilaatit ja poly(oksietylee-ni)poly(oksipropyleeni)poly(oksietyleeni)polymeerit,esim. 30 poloksaleeni.
Kuvio 1 esittää poikkileikkauskuvaa tämän keksinnön mukaisesta välineestä, joka on valmistettu tavanomaisella tablettikoneella tämän keksinnön mukaisia painimia käyttäen, sitten päällystetty ja päällyste poistettu kartion 35 ylä-osasta päällysteenpoistamislaitteella.
Kuvio 2 esittää perspektiivikuvana segmenttiä tasapintaisesta lieriömäisestä astiasta, jossa on olennaisesti 7 96168 katkaistun kartion muotoinen ontelo, jonka pohja on kupera ja lieriön yläpään pyöreässä, tasaisessa pinnassa on pyöreä aukko, joka on myös mainitun ontelon yläosa. Kun systeemi on tabletti, astia muodostetaan etukäteen muodos-5 tetun, katkaistun kartion muotoisen tabletin huippunopealla puristuspäällystyksellä. Kun systeemi on boli, tällainen astia voidaan täyttää ruiskuttamalla sinne sulatettu vaikuttava aineosa.
Kuvio 3 esittää kuvion 1 perspektiivikuvaa.
10 Kuvio 4 esittää poikkileikkausta tämän keksinnön tabletista tai astiasta, jossa on edullinen kupera pohja ja valinnaiset koverat sivut.
Kuvio 5 esittää epätavanomaista yläpaininta ja tavanomaista alapaininta ja muottia, joita käytetään tavan-15 omaisessa tablettipuristimessa, kun valmistetaan katkaistun kartion muotoisia, päällystämättömiä tablettiytimiä.
Kuvio 6 esittää poikkileikkauskuvaa sivusuunnasta ja kuvio 7 kuvaa ylhäältä katsottuna laitteesta, joka on käyttökelpoinen, kun päällyste poistetaan katkaistun kar-20 tion muotoisten, tavanomaisesti päällystettyjen tablettien yläosasta (halkaisijaltaan pienempi pää).
Kuviot 8 ja 9 esittävät sivukuvaa ja kuvaa ylhäältä päin vaihtoehtoisen muotoisesta laitteesta, joka on käyttökelpoinen poistettaessa tablettien yläosan päällyste. 25 Kuvio 10 esittää tämän keksinnön bolin perspektii vikuvaa. Kuvio 11 esittää poikkileikkausta alapuolet vastakkain olevista tasapintaisten lieriöiden tai kiekkojen parista, kun lieriöt tai kiekot on asetettu kantaja-aineeseen kuvion 10 bolien muodostamiseksi.
30 Kuviot 12 - 16 esittävät vaikuttavan aineosan va- pautumisnopeutta tableteista, jotka valmistettiin jäljem- « < pänä olevissa erityisissä esimerkeissä.
Tämä keksintö on helppo toteuttaa käytännössä, sillä on etuja tähän asti saatavissa olleisiin, kontrol-35 loidusti ainetta vapauttaviin systeemeihin nähden. Eräs etu on vaikuttavan aineosan lähes vakio (nollannen 8 96168 kertaluvun) vapautusminopeus käytännöllisesti katsoen koko vapautumisajan, erityisesti kun puheena olevan katkaistun kartion pohja on muodoltaan kupera. Toinen etu on valmistamisen helppous, erityisesti kun on kysymyksessä ni-5 säkkäillä käytettäväksi tarkoitetut, farmaseuttista vaikuttavaa ainetta sisältävät tabletit, jolloin tämä keksintö antaa edelleen käyttöön laitteen, joka on käyttökelpoinen tällaisia tabletteja valmistettaessa.
Kun systeemi on suuri, kuten esimerkiksi väline, 10 josta hajunpoistoaine vapautuu hitaasti huoneeseen tai antimikrobiaine ja/tai hajunpoistoaine WC:n vesisäiliöön, seinämä voidaan valmistaa kuten astia, normaaleista valmistusmateriaaleista, kuten esimerkiksi valettavasta muovista, alan normaaleja menetelmiä käyttäen. Etukäteen valmis-15 tettu astia voidaan sitten täyttää tavallisesti inertissä kantaja-aineessa olevalla vaikuttavalla aineella. Kuviossa 4 on esitetty poikkileikkaus tällaisesta systeemistä, jossa on läpäisemätön seinämä 41 kuperalla pohjalla 44 ja kovera sivu 43, sisältö pääsee nestemäiseen ympäristöön 20 katkaistun kartion yläosasta 42 ja sisältö on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen.
Kun tämä väline on tabletti, tavalliset lieriömäiset tai lieriön muotoiset tabletit, jotka sisältävät halutun vaikuttavan aineosan ja apuaineet, voidaan val-25 mistaa tavanomaisella tablettipuristimella, sitten ne hiotaan tai viilataan, jotta saadaan toivotun katkaistun kartion muotoisia tabletteja, päällystetään käsin ja päällyste poistetaan katkaistun kartion yläosasta partakoneen terällä. Tämä keksintö tarjoaa kuitenkin lisäksi lait-30 teen, jotta tällaisia tabletteja voidaan valmistaa paljon tehokkaammin.
.. Mainitussa tehokkaassa valmistusprosessissa pääl lystämättömät tabletit valmistetaan aluksi halutun katkaistun kartion muotoisiksi yksi- tai monipaikkaisella 35 tablettipuristimella, joka on muuten tavanomainen, paitsi että käytettävässä yläpainimessa on olennaisesti katkaistun 9 96168 kartion muotoinen ontelo. Kuviossa 5 kuvataan poikkileikkauksena tällainen, epätavanomainen yläpainin 51, jossa on katkaistun kartion muotoinen ontelo 54 ja jota käytetään yhdessä tavanomaisen muotin 52 ja alapainimen 53 kanssa, 5 joka voi olla tasapintainen tai edullisesti kupera, kuten kuviossa. Kuviota 1, joka esittää valmista tablettia, voidaan myös käyttää havainnollistamaan puheena olevien painimien ja muotin muotoa. Siten poikkileikkauksessa yläpai- * nimen pintaa kuvaa pisteiden CBAHGF yhdistämä viiva, l:n 10 tarkoittaessa onteloa, kun taas alapainimen kuperaa pintaa (3 tarkoittaa onteloa) kuvaa kaareva viiva DE. Muotin sisähalkaisija on suora viiva DE (tai CF) ja se sopii yhteen kummankin painimen ulkohalkaisijän kanssa. Painimet ja muotti valmistetaan tavanomaisesti haluttujen, tarkko-15 jen ohjeiden mukaan.
Vaikka jauhemaiset vaikuttavat yhdisteet, joilla on sopivat fysikaaliset ominaisuudet, voidaan tabletoida ilman täyteaineita, vaikuttava yhdiste sekoitetaan yleensä perin pohjin tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävien tablettien täyteaineiden kanssa valmistettaessa joko dissoluutiotyyppisiä tabletteja (jolloin täyteaine hajoaa ja liukenee yleensä yhdessä vaikuttavan aineosan kanssa) tai matriksityyppisiä tabletteja (jolloin vaikuttava aineosa diffundoituu ympäröivään väliaineeseen mat-25 riksin jäädessä vahingoittumattomaksi). Kumpaankin tarkoitukseen käytettäviä, tyypillisiä täyteaineita esitetään jäljempänä esimerkein.
Koska tablettipuristimen toimiessa normaalisti ylä- ja alapainimet eivät kosketa toisiaan ja kummankin 30 painimen ulommassa reunassa on pieni tasapintainen alue, tällä tavalla muodostetuissa tableteissa on ilman muuta r « % .. tasapintainen, lieriön tai kiekon muotoinen keskiosa, kuviossa 1 merkittynä 2:11a ja kuviosssa 3 33:11a. Tämän kiekon muotoisen osan paksuus (CD/DF kuviossa 1) voidaan 35 saada mahdollisimman pieneksi, esim. niin pienempi kuin 0,52 - 1,02 mm, mutta vaikka se on suhteellisen paksukin.
ίο 96168 esimerkiksi jopa yhteen neljäsosaan asti katkaistun kartion korkeudesta, ei se vaikuta merkitsevän haitallisesti vaikuttavan aineosan haluttuun, nollannen kertaluvun va-pautumisnopeuteen.
5 Heti kun tabletit on valmistettu, ne päällystetään valinnaisesti puristamalla tavanomaisin menetelmin (ks. Ellis et ai., Chapter 10, "Tablet Coating", kirjassa "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman et ai., toimittajat Lea ja Febiger, 1970, s. 207 ja seuraa-10 vat sivut), jotta saadaan muodostettuja lieriömäisiä tai rummun muotoisia tabletteja, kuten on havainnollistettu kuviossa 2, jossa segmentin perspektiivikuvassa 10 merkitsee alkuperäistä, katkaistun kartion muotoista tablettia, jonka pohja 13 on kupera ja joka sisältää vaikutta-15 van aineen ja jossa lääkeainetta vapauttava pinta kohtaa ympäristön kohdassa 12 ja pystysuorin ristiviivoin varjostettu osa tarkoittaa lisättyä puristuspäällystettä 11 ja joka on aivan lieriön muotoinen.
Tässä vaiheessa on kuitenkin edullista päällystää 20 tabletit tavanomaisia menetelmiä ja aineita käyttäen. Katso Ellis et ai., edellä mainitussa paikassa. Käytetyt päällystysaineet eivät läpäise olennaisesti tablettisi-sältöä ja kaukaisinta maha-suolikanavan nestettä. Tällaisiin tavanomaisiin materiaaleihin kuuluvat etyylisellu-25 loosan vesidispersiot (esim. Aquacoafit, joita myy FMC Corp.), joita sumutetaan tavanomaisissa päällystyskatti-loissa olevien tablettien päälle ja päällyste kuivataan. Kokeellisessa mittakaavassa päällystäminen toteutetaan mukavasti upottamalla tabletti toistuvasti liuokseen, 30 jossa on polymeeriä ja haihtuvaa orgaanista liuotinta, esimerkiksi etyylivinyyliasetaattikopolymeeriä ja kuivaamalla. Metyleenikloridi tai tolueeni ovat edullisia liuottimia, kun tabletin päällyste on etyleenivinyyli-asetaattikopolymeeriä.
35 Puheena olevien, osittain päällystettyjen tablet tien valmistuksen viimeisessä vaiheessa käytetään edelleen η 96168 epätavallista laitetta, jolla on tarkoitus poistaa läpäisemätön päällyste katkaistun kartion yläosasta (tai kapeasta päästä), niin että tabletin sisältö pääsee lopulta suolinesteeseen. Kuvioiden 6 ja 7 kuvat, sivukuva ja kuva 5 ylhäältä päin, tässä järjestyksessä, esittävät tällaista laitetta, joka on erityisen käyttökelpoinen valmistettaessa koemääriä tämäntyyppisiä tabletteja. Tabletit 63 sijoitetaan liikkuvalla levyllä 61/71 oleviin vastaaviin reikiin 73. Reiät ovat myös katkaistun kartion muotoisia ja 10 niissä on olennaisesti samanlaiset kulmat kuin tablettien katkaistussa kartiossa, mutta reiät ovat matalampia. Reikien suurempi ylähalkaisija on tavallisesti saman kokoinen, mutta ei suurempi kuin tablettien halkaisija ja leveä pää. Pienempi halkaisija reikien pohjassa on suurempi 15 kuin tablettien pienen pään halkaisija, niin että vähintään asetettujen tablettien tietty osa on levyn pinnan alapuolella.
Kun kuvioissa 6 ja 7 olevaa levyä 61/71 liikutetaan oikealta vasemmalle, tabletteja 63, jotka liikkuvat 20 alapuolella, pidetään paikoillaan tukilaitteen 62/72 avulla niiden liikkuessa hiontalaitteen 64/74 yli (esim. pyörivä, leikkaava ratas tai moottorin pyörittämä hioma-kone 65/75), joka on asetettu niin, että se poistaa päällysteen kunkin tabletin pienemmästä päästä. Kun valmiit 25 tabletit liikkuvat edelleen oikealle, ne työnnetään ulos levyltä.
Kuvioissa 8 ja 9 esitetään sivulta ja ylhäältä päin, tässä järjestyksessä, kuvat laitteesta, joka on tarkoitettu suuremman mittakaavan työskentelyyn. Tablet-30 teja pidetään samankaltaisissa rei'issä ympyrän muotoisella levyllä 82/95, jota pyöritetään laitteeseen liite-‘ tyllä moottorilla 86, jonka nopeutta voidaan säätää. Tab letit sijoitetaan ympyrän muotoisen levyn yhdessä osassa oleviin, vastaavan muotoisiin reikiin tärinän avulla, 35 esim. tärykuulasyöttimen 83/92 avulla. Tukilaite 84 päästää vain ne tabletit, jotka ovat asettuneet paikoilleen, 12 96168 siirtymään levyn pyörimisen seurauksena kiinteälle hion-tapaikalle, jossa on leikkuuratas tai hiontalaite 85/93 ja laitteeseen liitetty moottori 86/94, jonka nopeutta voidaan säätää. Jätepöly kerätään hiontalaitteen alapuo-5 lella olevaan astiaan 87. Valmistuttuaan tabletit työnnetään ulos seuraavassa lohkossa, esim. yhdistelmällä, jossa on vino, paikallaan pysyvä, liikkuvan levyn alapuolelle kiinnitetty levy, joka poistaa tabletit ja paikallaan • pysyvä, liikkuvaa levyä vastaan kohtisuorassa oleva port- 10 ti kiinnitettynä kulmaan, joka vie mukanaan poistetut, valmiit tabletit säilytysastiaan; tai ilmasuihkupumpulla 88/91, niin että tabletit kulkevat kourun 81 kautta säilytysastiaan 89.
Jotta saataisiin vielä luotettavammin aikaan tab-15 letistä tablettiin lähes vakio päällystämätön, lääkeainetta vapauttava alue, koverasivuisia tabletteja kavennetaan hiukan täydellisesti päällystettyjen tablettien katkaistun kartion yläpään puolelta ennen yläosan päällysteen poistamista koneella. Tällä tavalla leikkauksen 20 syvyyden pienet vaihtelut tabletista tablettiin eivät muuta merkitsevästi lääkeainetta vapauttavan pinnan pinta-alaa .
Tällä tavalla valmistettuja, valmiita tabletteja havainnollistetaan kuvioissa 1, 3 ja 4. Kuviot 1 ja 3 25 esittävät katkaistun kartion muotoista tablettia, jossa on kupera pohja ja pieni lieriömäinen osa tai kiekko kartion ja kuperan pohjan pohjalla. Kuviossa 1 poikkileik-kausalue 1 on se osa tablettia, jonka yläpainin muodostaa, 2 on muotin muodostama tasapintainen kiekko, 3 on alapai-30 nimen muodostama kupera pohjaosa, 4 on läpäisemätön päällyste ja 5 on tabletin pinta, josta päällyste on poistet-^ tu. Kuvio 3 esittää samanlaista tablettia perspektiivi- kuvassa. Tabletin päällyste on poistettu pinnasta 31. Tilavuus 32 on se osa tablettia, jonka yläpainin on muodos-35 tanut, 33 on muotin muodostama tasapaintainen kiekko ja 34 on alapainimen muodostama kupera pohja. Kuvio 4 esittää 13 96168 läpileikkausta tabletin vaihtoehtoisesta suoritusmuodosta, jossa 41 on päällyste, 42 päällysteetön pinta, 43 kovera sivu ja 44 on kupera pohja.
Vaikuttavan aineosan vapautuminen nollatta kerta-5 lukua valmiista tabletista tutkitaan in vitro, kuten jäljempänä olevissa esiemrkeissä kuvataan yksityiskohtaisesti. In vitro-kokeiden ja in vivo -vapautumisnopeuden korrelaatio saadaan esimerkiksi mittaamalla vaikuttavan aineen pitoisuudet veressä tabletin nauttimista seuraavana 10 aikana.
Kun tätä välinettä käytetään vaikuttavan aineen (aineiden) antamiseen märehtijälle, se on pitkäaikaisan-nostelussa (esim. 2 viikkoa tai pidempään) tavallisesti bolimuodossa märehtijän pötsi-verkkomahapussissa (pötsi 15 tai verkkomaha), tavanomaisella lääkitysruiskulla oraalisesti annettuna. Boli on suunniteltu sen kokoiseksi, että se voidaan panna pötsi-verkkomahapussiin ruokatorven kautta ja että se jää sinne painonsa ansiosta tai annostelun jälkeisen muotonsa muuttumisen takia.
20 Tässä tapauksessa on tarkoituksenmukaista valmis taa kiekkoja tai lieriöitä, joissa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo, josta lopullinen ulospääsy pötsi-verkkomahaympäristöön on ympyrän muotoisena aukkona kartion yläosassa lieriön tai kiekon pinnassa.
25 Vaikuttavat aineosat sekoitetaan tasaisesti sulatetta-vaan polymeerijauheeseen (esimerkiksi bioerodoituva = pieneliöiden syövytettävissä oleva, p-dioksanoni tai GB-patentin 2 077 103 mukainen 65/35-laktidi-glykolidikopo-lymeeri), sekoitus sulatetaan ja injektiomuovataan halu-30 tun katkaistun kartion muotoon. Kuten kuviossa 11 esitetään, valetut, lääkeainetta sisältävät kartiot kiinnite-tään sitten sideaineen 113 avulla lieriön muotoiseen, sopivasti muovautuvasta muovista valmistettuun telineeseen 111, niin että niiden lääkeainetta vapauttavat pinnat 112 35 ovat vastakkaisilla puolilla. Vaihtoehtoisesti sulatettavassa polymeerissä oleva lääkeaine ruiskutetaan etukäteen » 96168 valmistettuihin kiekkoihin, joissa on katkaistun kartion muotoinen ontelo, esim. kuten kuviossa 2 on kuvattu ja jäähdyttyään ja jähmetyttyään kiekot liimataan alaosat vastakkain, lääkeainetta vapauttavat pinnat 112 vastak-5 kaisille puolille, jolloin muodostuu samanlainen lieriö kuin kuviossa 11 on esitetty. Kuten kuviosta 10 näkyy, lieriöt tai "kaksoiskiekot" 104, joiden lääkeainetta vapauttavat pinnat 102 ovat vastakkaisille puolilla, asetetaan paikoilleen kehikkoon 101, joka on valmistettu so-10 pivasti muovautuvasta muovista tai metallista. Lieriöt sijoitetaan tavalla, joka mahdollistaa vaikuttavan aineosan (aineosien) ja polymeerin seoksen pääsyn kaukaisimpaan pötsi-verkkomahan ympäristöön. Kehikko ja paikoilleen asetetut kiekot muodostavat pitkänomaisen lieriön, joka 15 soveltuu hyvin pantavaksi pötsi-verkkomahapussiin lääki-tysruiskulla. Pitkänomaisen lieriön kummassakin päässä olevat, lääkeainetta vapauttavat pinnat 112 ulottuvat suoraan ympäristöön ja kaksi tällaisista pinnoista aukeaa kumpikin pitkänomaisen lieriön sisällä olevaan tilaan. Kun 20 kehikko valmistetaan muovista, suorakulmainen kaistale 103 kiinnitetään reunastaan AB pysyvästi lukoilla tai veteen liukenemattomalla liimalla. Suorakulmainen kaistale, joka on valmistettu liukenemattomasta, taipuisasta ja kimmoisasta materiaalista, kierretään rullalle pitkänomaisen 25 lieriön ympärille ja se pidetään siinä asennossa pakko- keinoin, esim. kiinnittämällä se vastakkaisesta reunastaan CD vesiliukoisella liimalla, esim. liivatteella tai tärkkelyksellä tai selluloosapohjaisella liisterillä. Liimaus liukenee heti, kun lieriö on injisoitu oraalisesti pötsiin 30 tai verkkomahaan, vapauttaen kaistaleen reunasta CD. Kimmoisa kaistale rullautuu sitten auki muodostaen lähes tasapintaisen kaistaleen 103, kuten on kuvattu, kokonaisuu- • · den ollessa geometriselta muodoltaan ja kooltaan sellainen, että systeemi pysyy pötsi-verkkomahapussissa. Kais-35 tale valmistetaan sopivasti polyetyleenistä tai lämmössä muotoiltavasta elastomeeristä, kuten esimerkiksi styreeni/ 15 96168 elastomeerimöhkälekopolymeeristä tai polyuretaani- ja po-lyesteri/polyeetterimöhkälekopolymeereistä (ks. "Modern Plastics Encyclopedia 1985 - 1986, s. 97 - 99). Vaihtoehtoisesti kehikko valmistetaan metallista tai keramiikasta, 5 niin että se on riittävän painava pysyäkseen pötsi-verkko-mahapussissa painovoimansa avulla, jolloin ei tarvita vapautuvaa kaistaletta.
Seuraavat esimerkit annetaan havainnollistamisen vuoksi ja niitä ei ole tulkittava rajoittamaan tätä kek-10 sintöä, jonka monet muunnokset ovat mahdollisia keksinnön rajoissa ja hengessä.
Esimerkki 1
Liukenevaa tyyppiä olevat natriumbentsoaattitable- tit 15 Natriumbentsoaatti- (30 paino-osaa), sumukuivattu laktoosi- (69,5 paino-osaa) ja magnesiumstearaattijauhe (0,5 paino-osaa) sekoitettiin perusteellisesti. Sekoitus puristettiin puristusvälinein tavallisiksi, tasapintaisiksi lieriön muotoisiksi tableteiksi, jotka olivat 4,32 mm , 20 korkeita ja halkaisijaltaan 10,41 mm. Tavallista viilaa käyttäen tabletit viilattiin katkaistujen kartioiden muotoisiksi alkuperäinen korkeus ja perusmitat säilyttäen. Tällä tavalla valmistettiin kahdenkokoisia tabletteja, toisten yläosan halkaisijan ollessa 5,08 mm (yläosa:pohja-25 suhde 1:2) ja painon 0,34 g ja toisten yläosan halkaisijan ollessa 3,56 mm (yläosa:pöhja-suhde 1:3) ja painon 0,30 g. Tabletit päällystettiin käsin kastamalla ne osissa toistuvasti etyleenivinyyliasetaattikopolymeerin 10-%:iseen me-tyleenikloridiliuokseen (Elvax 40, DuPont, 40 % vinyyli-30 asetaattia) ja kuivaamalla. Tässä tapauksessa kaikkiin tablettiannoksiin pantiin kaikkiaan kolme päällysteker-rosta. Jokaisen tabletin yläosasta poistettiin päällystettä leikkaamalla partakoneen terällä poikkisuunnassa.
Liukenemisnopeuden tarkastamiseksi valmistettiin 35 keinotekoinen suolineste liuottamalla KHjPO^ (13,6 g) 1 800 ml:aan I^O:ta, säätämällä pH 7,5:een noin 16 ml:11a 16 96168 5N NaOH ja laimentamalla lopuksi IVOilla 2 litraksi. Nestettä (110 ml) mitattiin kuhunkin kuudesta 100 ml:n, kirkkaasta lasista valmistettuun Wheaton-pulloon. Jokaiseen pulloon lisättiin yksi tabletti. Pullot suljettiin ja pi-5 dettiin laboratorioravistelijassa kuminauhoin. Pulloja pyöritettiin 8 rpm:ssä 24°C:ssa, Jokaisesta pullosta otettiin 0,5 tunnin välein 1 ml:n näytteet ja ne korvattiin 1 ml:11a tuoretta, keinotekoista suolinestettä. Samanaikaisesti yksittäisten tablettien muodon häviämistä seurat-10 tiin tarkastelemalla niitä. Tablettien sisältö kului vähitellen kuuden tunnin aikana tabletin yläosasta pohjaan. Tämän liukenemistutkimuksen tulokset tableteilla, joiden yläosa:pohja-suhde oli 1:2, esitetään kuviossa 12. Tableteilla, joiden yläosa:pohja-suhde oli 1:3, saadut tulokset 15 esitetään kuviossa 13.
Esimerkki 2
Matriksityyppiä olevat natriumbentsoaattitabletit
Menetelmä A
Natriumbentsoaatti- (30 paino-osaa), etyyliselluloo-20 sa- (40 paino-osaa), sumukuivattu laktoosi- (29,5 paino-osaa) ja magnesiumstearaattijauhe (0,5 paino-osaa) sekoi-tetttiin perusteellisesti. Edellisen esimerkin menetelmillä valmistettiin vastaavanlaiset tabletit.
Näiden tablettien liukenemisnopeus tutkittiin edel-25 lisen esimerkin menetelmällä. Koska nämä tabletit olivat matriksityyppiä, tabletin sisällön eroosiota ei ollut nähtävissä natriumbentsoaatin liuetessa. Niillä matriksitab-leeilla, joiden yläosa:pohja-suhde oli 1:2, saadut tulokset esitetään kuviossa 14. Yläosa:pohja-suhteella saadut 30 tulokset esitetään kuviossa 15.
Menetelmä B
Natriumbentsoaatti- (13,80 g, 30 paino-osaa), etyy-liselluloosa- (18,40 g, 40 paino-osaa), sumukuivattu lak-toosijauhe (12,90 g, 28 paino-osaa) yhdistettiin 250 ml:n 35 amberlasisessa pullossa ja sekoitettiin rummussa 10 minuuttia Fisher-Kendall-sekoittimessa. Sekoitus seulottiin 17 96168 U.S.S. Screen nro 40 -seulan läpi ja sekoitettiin uudelleen viisi minuuttia. Sitten lisättiin magnesiumstearaat-ti (0,90 g, 2 paino-osaa) ja seosta sekoitettiin vielä viisi minuuttia. Tuloksena ollut sekoitus puristettiin 5 käsikäyttöisesti tableteiksi tavanomaisella, yhden pai-ninparin tablettipuristimella (Manesty, Model F3) käyttäen varta vasten suunniteltua yläpaininta, jossa oli katkaistun kartion muotoinen ontelo (kuten kuviossa 5 esitetään, ontelon mittojen vastatessa jäljempänä ilmoitetta-10 vien, tuloksena olleiden tablettien mittoja), tavanomaista muottia ja tavanomaista, pyöreää, kuperaa alapaininta. Tuloksena olleiden tablettien keskipaino oli 362 mg ja ne sisälsivät 108 mg natriumbentsoaattia. Tablettien mitat olivat: ylähalkaisija 3,43 mm, pohjan halkaisija 10,41 mm; 15 korkeus yläosasta pohjaan noin 5,84 mm; katkaistun kartion pohjassa oleva, tasapintainen lieriömäinen osa oli 1,02 mm paksu. Tabletteja oli helppo käsitellä; ne eivät olleet hauraita, ollen lujempia kuin tyydyttävän lujuus-luokan tabletit (Kp. = 7,5), kun lujuus mitattiin tavan-20 omaisesti Heberlin'in lujuuden mittauslaitteella (Heberlin Hardness Tester). TAbletit päällystettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, paitsi että kopolymeerin liuottimena käytettiin tolueenia. Päällyste poistettiin katkaistun kartion pienemmästä, tasapintaisesta päästä käyttä-25 mällä kuvioissa 6 ja 7 esitettävää laitetta käsin.
Tuloksena olleiden tablettien liukeneminen tutkittiin pyörivä kori -menetelmällä (50 rpm) 37°C:ssa 0,01 M fosfaattipuskurissa pH:ssa 3, mutta esimerkissä 1 yksityiskohtaisesti kuvatun menetelmän mukaan. Tulokset esi-30 tetään kuviossa 16.
Esimerkki 4 • · .. Trimatsosiinitabletit
Trimatsosiinihydrokloridimonohydraatti (15,50 g, vastaten 13,80 g vedetöntä, vapaata emästä), laktoosi 35 (11,14 g), etyyliselluloosa (18,40 g) ja magnesiumstea- raatti (0,90 g) sekoitettiin ja puristettiin tableteiksi is 96168 edellisen esimerkin mukaisesti. Tabletit painoivat 320 mg sisältäen 96 mg tehokasta trimatsosiinia (vapaana emäksenä) . Tablettien lujuus oli tyydyttävää luokkaa (8 - 8,5) ja niiden mitat olivat olennaisesti samat edellisen esimer-5 kin tablettien mittojen kanssa, paitsi että katkaistun kartion pohjalla olevan tasapintaisen lieriön paksuus oli 0,76 mm. Tabletit päällystettiin ja tasainen yläosa poistettiin samalla tavalla kuin edellisessä esimerkissä. Esimerkki 5 10 Sertraliinitabletit
Sertraliinihydrokloridi (antidepressantti, (+)-cis- 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyylinaf-tyyliamiini; 15,50 g, joka vastaa 13,80 g vapaata emästä) ja vastaavanlaiset määrät samoja täyteaineita tabletoitiin 15 edellisen esimerkin mukaisesti. Tablettien mitat olivat samanlaiset, paitsi että katkaistun kartion pohjan kiekon muotoinen osa oli 1,27 mm paksu. Tablettien lujuus oli hyväksyttävä (8,4). Tabletit painoivat 420 mg, mikä vastasi 126 mg sertraliinia (vapaana emäksenä).
20 Kontrolloidusti lääkeainetta vapauttavat tabletit, jotka sisälsivät halutun vaikuttavan pitoisuuden pratso-siinia, doksatsosiinia, hydroksitsiinia, pirbuterolia ja glipitsidia, valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 6 25 Morantelitartraattibolus *: Morantelitartraatti- ja etyylivinyyliasetaatti- kopolymeerijauheet sekoitetaan paino-osasuhteessa 55:45. MU-760 niminen kopolymeeri on sopivaa ja sitä saadaan U.S. Industrial Chemical Co:sta, injektiomuovauksen avul-30 la tämä seos muokataan katkaistujen kartioiden, joiden pohja on kupera, yläosan halkaisija 5,84 mm, pohjan hal-kaisija 17,78 mm ja korkeus 10,41 mm, muotoon. Kuten kuviossa 11 esitetään, kukin kartio asetetaan ja liimataan tasaiseen lieriöön tai kiekkoon (valettu etukäteen poly-35 etyleenistä), jossa on saman muotoinen ontelo ja jokainen kiekkopari liimataan pohjapuolet vastakkain. Poly- 19 96168 etyleenikehikkoon asetetaan viisi kiekkoparia, kuten kuviossa 10 esitetään, siten että jokaisen kiekkoparin väli on 7,62 mm. Lieriömäisen kehikon koko pituuson noin 13,46 cm ja halkaisija noin 2,54 cm. Suorakulmainen kaistale, jonka 5 kulmat on pyöristetty, ja joka on mitoiltaan 13,46 x 10,16 cm, leikataan 0,76 mm paksusta "high density" -polyetylee-niarkista ja kiinnitetään 13,46 cm pitkästä sivustaan lieriömäiseen kehikkoon veteen liukenemattomalla liimalla, kuten kuviossa 10 on esitetty. Kaistale kierretään lopuk-10 si lieriömäisen kehikon ympärille ja kiinnitetään toista, 10,16 cm pitkää sivuaan pitkin teipillä, jossa on veteen liukeneva liima. Boli sisältää noin 4 g moranteliemästä.
Samalla tavalla valmistetaan kolmeasulfaa sisältävä boli korvaamalla morantelitartraatti 18 paino-osalla sulfa-15 metatsiinia, 18 paino-osalla sulfameratsiinia ja 18 paino-osalla sulfatiatsolia.
Esimerkki 7
Vauvan vaippaämpärin hajunpoistaja
Polyetyleenistä valmistetaan injektiomuovausta käyt-20 täen olennaisesti kuviossa 2 esitetyn kaltainen, lieriömäinen astia, jonka ulkohalkaisija on 7,62 cm ja korkeus 5,08 cm ja siinä on katkaistun kartion muotoinen ontelo, jonka yläosassa olevan aukon halkaisija on 2,03 cm, pohjan halkaisija 5,84 cm ja korkeus 3,56 cm. Seos, jossa on 25 p-diklooribentseeniä ja polyetyleeniglykolia (keskimääräi-nen molekyylipaino 1 000) paino-osasuhteessa 60:40, sulatetaan lämmittämällä. Astia täytetään sulatteella, joka jähmettyy jäähtyessään huoneen lämpötilaan ja suljetaan paperilla. Paperi poistetaan ennen käyttämistä hajunpois-30 tajana vauvan vaippaämpärin ilmatilassa, jossa se vaikuttaa ainakin useista päivistä kahteen viikkoon tai enemmän.
Esimerkki 8 WC:n vesisäiliön mikrobien tuhoaja
Edellisessä esimerkissä kuvattu polyetyleeniastia 35 täytetään sulatetulla seoksella, jossa on mikrobeja tappavaa o-fenyylifenolia ja p-dioksanonia painosuhteessa 1:10.
20 9 6 1 68 Täytetty astia jäähdytetään ja suljetaan paperilla. Paperi poistetaan juuri ennen käyttöä WC:n vesisäiliössä, jossa se vaikuttaa tehokkaasti pieneliötä tappaen normaaleissa käyttöolosuhteissa useita viikkoja.
• · • ·
Claims (5)
1. Väline yhden tai useamman vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen, jossa mainittu 5 aine on tarkoitettu olemaan homogeenisesti jakautuneena yhdessä yhden tai useamman reagoimattoman laimentimen kanssa tai ilman niitä, ja joka on olennaisesti katkaistun kartion muodossa mainitun katkaistun kartion pohjassa ja sivulla olevan läpäisemättömän seinämän tai päällysteen avulla, 10 tunnettu siitä, että katkaistun kartion pohja on kupera, katkaistun kartion yläosan halkaisijan suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:1 - 1:4.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n -15 n e t t u siitä, että katkaistun kartion sivu on kovera.
3. Menetelmä katkaistun kartion muotoisen välineen valmistamiseksi, jonka pohja on kupera, katkaistun kartion yläosan halkaisijan suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueel- 20 la 1:1-1:4, yhden tai useamman vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet: a) päällystämättömien, olennaisesti katkaistun kartion muotoisten tablettien valmistaminen yksipaikkaisessa 25 tai monipaikkaisessa tablettipuristimessa, jossa on tavanomainen, olennaisesti kupera alapainin; tavanomainen, vastaava, olennaisesti pyöreä, keskellä oleva muotti; ja vastaava yläpainin, jossa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo; 30 b) mainittujen päällystämättömien tablettien pääl- • · lystäminen täydellisesti tavanomaisin keinoin läpäisemättömällä päällysteellä; c) päällysteen poistaminen täydellisesti päällystettyjen tablettien siitä päästä, joka on halkaisijaltaan pie-35 nempi, käyttäen laitetta, jossa on liikkuva, vaakasuorassa 96168 oleva levy, jossa on muodoltaan ja kooltaan sellaisia reikiä, että mainitut tabletit asettuvat niihin pienempi pää levyn tason alapuolelle; välineet mainittujen täydellisesti päällystettyjen tablettien asettamiseksi mainittuihin rei-5 kiin; mainitun liikkuvan levyn yläpuolella oleva kiinteä tukilaite, joka pitää mainittuja tabletteja paikoillaan; mainitun levyn tason alapuolella oleva kiinteä hiontalaite, joka on sijoitettu niin, että se poistaa päällysteen täydellisesti päällystettyjen tablettien siitä päästä, joka on 10 halkaisijaltaan pienempi; ja välineet valmiiden tablettien poistamiseksi.
4. Yksipaikkainen tai monipaikkainen tablettipuri-stin käytettäväksi patenttivaatimuksen 3, kohdan a) mukaisessa menetelmässä, jossa on 15 a) alapainin; b) olennaisesti pyöreä muotti; ja c) yläpainin, jossa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo, tunnettu siitä, että ala-painin on kovera muodostaen kuperapohjaisia tabletteja ja 20 kartion muotoisen ontelon yläosan halkaisijan suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:1 - 1:4.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen tablettipuristin, tunnettu siitä, että kartion muotoisen ontelon sivu ? 25 on muodoltaan kovera. 23 96168
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90407086 | 1986-09-04 | ||
| US06/904,070 US4803076A (en) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | Controlled release device for an active substance |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873822A0 FI873822A0 (fi) | 1987-09-03 |
| FI873822L FI873822L (fi) | 1988-03-05 |
| FI96168B true FI96168B (fi) | 1996-02-15 |
| FI96168C FI96168C (fi) | 1996-05-27 |
Family
ID=25418490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873822A FI96168C (fi) | 1986-09-04 | 1987-09-03 | Väline vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803076A (fi) |
| EP (1) | EP0259113B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0621058B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003558B1 (fi) |
| CN (1) | CN1007700B (fi) |
| AT (1) | ATE57831T1 (fi) |
| AU (1) | AU582309B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310242C (fi) |
| DD (1) | DD269124A5 (fi) |
| DE (1) | DE3765894D1 (fi) |
| DK (1) | DK175900B1 (fi) |
| EG (1) | EG18717A (fi) |
| ES (1) | ES2018270B3 (fi) |
| FI (1) | FI96168C (fi) |
| GR (1) | GR3001041T3 (fi) |
| HU (1) | HU210491B (fi) |
| IE (1) | IE59939B1 (fi) |
| IL (1) | IL83692A (fi) |
| MX (1) | MX165370B (fi) |
| MY (1) | MY100803A (fi) |
| NO (1) | NO174835C (fi) |
| PH (1) | PH24249A (fi) |
| PT (1) | PT85640B (fi) |
| YU (1) | YU47271B (fi) |
| ZA (1) | ZA876584B (fi) |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
| US5137669A (en) * | 1988-03-02 | 1992-08-11 | Endocon, Inc. | Manufacture of partially fused peptide pellet |
| DE3809978A1 (de) * | 1988-03-24 | 1989-10-05 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Reservoir fuer gesteuerte wirkstoffabgabe, dieses enthaltende vorrichtung, sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung der vorrichtung |
| GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
| US5612059A (en) * | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| US5093128A (en) * | 1989-07-18 | 1992-03-03 | Draguesku Oliver J | Rumen and other stomach chamber bypass nutrients and methods of fabrication |
| ATE96999T1 (de) * | 1989-08-30 | 1993-11-15 | Pfizer | Verwendung von sertralin zur behandlung von abhaengigkeiten von chemischen stoffen. |
| US5591454A (en) * | 1989-09-05 | 1997-01-07 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
| US5091190A (en) * | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
| US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
| US4962128A (en) * | 1989-11-02 | 1990-10-09 | Pfizer Inc. | Method of treating anxiety-related disorders using sertraline |
| US5876752A (en) * | 1990-08-07 | 1999-03-02 | Pfizer Inc. | Use of interfacially-polymerized membranes in delivery devices |
| DK0542364T3 (da) * | 1991-11-13 | 1996-03-11 | Glaxo Canada | Anordning til reguleret frigivelse |
| US5391378A (en) * | 1993-02-22 | 1995-02-21 | Elizabeth-Hata International, Inc. | Two-part medicinal tablet and method of manufacture |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| DE4431653C2 (de) * | 1994-09-06 | 2000-01-20 | Lohmann Therapie Syst Lts | Manteltablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5534263A (en) | 1995-02-24 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands |
| JP3148256B2 (ja) * | 1996-07-08 | 2001-03-19 | エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド | 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス |
| US20030212123A1 (en) * | 1997-05-05 | 2003-11-13 | Pfizer Inc. | COX-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs |
| SK180499A3 (en) | 1997-07-01 | 2001-08-06 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| CN1261794A (zh) * | 1997-07-01 | 2000-08-02 | 辉瑞产品公司 | 增溶的舍曲林组合物 |
| US20040208926A1 (en) * | 1997-07-01 | 2004-10-21 | Pfizer Inc | Solubilized sertraline compositions |
| US20030133974A1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-07-17 | Curatolo William John | Encapsulated solution dosage forms of sertraline |
| BR9809895A (pt) * | 1997-07-01 | 2000-08-01 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem da sertralina de liberação retardada |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| US20050079214A1 (en) * | 1999-09-01 | 2005-04-14 | John Cooker | Oral delivery system and method for making same |
| US6656501B1 (en) * | 1999-09-01 | 2003-12-02 | John T. Cooker | Oral delivery system and method for making same |
| US20040101540A1 (en) * | 1999-09-01 | 2004-05-27 | John Cooker | Oral delivery system and method for making same |
| ATE391495T1 (de) * | 1999-09-30 | 2008-04-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe |
| MXPA02006424A (es) | 1999-12-28 | 2002-11-29 | Kimberly Clark Co | Pano limpiador antimicrobial de liberacion controlada para superficies duras. |
| EP1241973B1 (en) | 1999-12-28 | 2007-04-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Use-dependent indicator system for absorbent articles |
| US6916480B2 (en) | 1999-12-28 | 2005-07-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wiper containing a controlled-release anti-microbial agent |
| US6569152B2 (en) | 2000-03-21 | 2003-05-27 | Farrington Pharmaceuticals, Llc | Sustained release delivery systems for solutes |
| BR0109495A (pt) * | 2000-03-21 | 2004-12-07 | Farrington Pharmaceuticals Llc | Sistemas de transferência de liberação contìnua para solutos |
| DE10105592A1 (de) * | 2001-02-06 | 2002-08-08 | Achim Goepferich | Platzhalter zur Arzneistofffreigabe in der Stirnhöhle |
| US6960357B2 (en) * | 2001-05-25 | 2005-11-01 | Mistral Pharma Inc. | Chemical delivery device |
| US6703045B2 (en) | 2001-08-21 | 2004-03-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Composition and method for maintaining blood glucose level |
| WO2003026626A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage forms |
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| JP2005526079A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-02 | サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド | 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤 |
| US8317816B2 (en) | 2002-09-30 | 2012-11-27 | Acclarent, Inc. | Balloon catheters and methods for treating paranasal sinuses |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| US20040131672A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-08 | Nilobon Podhipleux | Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties |
| US20040228830A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-11-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| JP2007512350A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール組成物の治療および送達方法 |
| US8864787B2 (en) | 2004-04-21 | 2014-10-21 | Acclarent, Inc. | Ethmoidotomy system and implantable spacer devices having therapeutic substance delivery capability for treatment of paranasal sinusitis |
| US7654997B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-02-02 | Acclarent, Inc. | Devices, systems and methods for diagnosing and treating sinusitus and other disorders of the ears, nose and/or throat |
| US8764729B2 (en) | 2004-04-21 | 2014-07-01 | Acclarent, Inc. | Frontal sinus spacer |
| US9101384B2 (en) * | 2004-04-21 | 2015-08-11 | Acclarent, Inc. | Devices, systems and methods for diagnosing and treating sinusitis and other disorders of the ears, Nose and/or throat |
| US8702626B1 (en) | 2004-04-21 | 2014-04-22 | Acclarent, Inc. | Guidewires for performing image guided procedures |
| US7462175B2 (en) | 2004-04-21 | 2008-12-09 | Acclarent, Inc. | Devices, systems and methods for treating disorders of the ear, nose and throat |
| US20060004323A1 (en) | 2004-04-21 | 2006-01-05 | Exploramed Nc1, Inc. | Apparatus and methods for dilating and modifying ostia of paranasal sinuses and other intranasal or paranasal structures |
| US9351750B2 (en) | 2004-04-21 | 2016-05-31 | Acclarent, Inc. | Devices and methods for treating maxillary sinus disease |
| US20060063973A1 (en) | 2004-04-21 | 2006-03-23 | Acclarent, Inc. | Methods and apparatus for treating disorders of the ear, nose and throat |
| US8146400B2 (en) | 2004-04-21 | 2012-04-03 | Acclarent, Inc. | Endoscopic methods and devices for transnasal procedures |
| US7410480B2 (en) | 2004-04-21 | 2008-08-12 | Acclarent, Inc. | Devices and methods for delivering therapeutic substances for the treatment of sinusitis and other disorders |
| US20110004057A1 (en) * | 2004-04-21 | 2011-01-06 | Acclarent, Inc. | Systems and methods for transnasal dilation of passageways in the ear, nose or throat |
| US20070167682A1 (en) | 2004-04-21 | 2007-07-19 | Acclarent, Inc. | Endoscopic methods and devices for transnasal procedures |
| US8747389B2 (en) | 2004-04-21 | 2014-06-10 | Acclarent, Inc. | Systems for treating disorders of the ear, nose and throat |
| US8932276B1 (en) | 2004-04-21 | 2015-01-13 | Acclarent, Inc. | Shapeable guide catheters and related methods |
| US7803150B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-09-28 | Acclarent, Inc. | Devices, systems and methods useable for treating sinusitis |
| US9089258B2 (en) * | 2004-04-21 | 2015-07-28 | Acclarent, Inc. | Endoscopic methods and devices for transnasal procedures |
| US8894614B2 (en) | 2004-04-21 | 2014-11-25 | Acclarent, Inc. | Devices, systems and methods useable for treating frontal sinusitis |
| US7559925B2 (en) | 2006-09-15 | 2009-07-14 | Acclarent Inc. | Methods and devices for facilitating visualization in a surgical environment |
| US7361168B2 (en) | 2004-04-21 | 2008-04-22 | Acclarent, Inc. | Implantable device and methods for delivering drugs and other substances to treat sinusitis and other disorders |
| US9554691B2 (en) | 2004-04-21 | 2017-01-31 | Acclarent, Inc. | Endoscopic methods and devices for transnasal procedures |
| US20070208252A1 (en) * | 2004-04-21 | 2007-09-06 | Acclarent, Inc. | Systems and methods for performing image guided procedures within the ear, nose, throat and paranasal sinuses |
| US9399121B2 (en) | 2004-04-21 | 2016-07-26 | Acclarent, Inc. | Systems and methods for transnasal dilation of passageways in the ear, nose or throat |
| US7419497B2 (en) | 2004-04-21 | 2008-09-02 | Acclarent, Inc. | Methods for treating ethmoid disease |
| US20190314620A1 (en) | 2004-04-21 | 2019-10-17 | Acclarent, Inc. | Apparatus and methods for dilating and modifying ostia of paranasal sinuses and other intranasal or paranasal structures |
| US10188413B1 (en) | 2004-04-21 | 2019-01-29 | Acclarent, Inc. | Deflectable guide catheters and related methods |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| US8951225B2 (en) * | 2005-06-10 | 2015-02-10 | Acclarent, Inc. | Catheters with non-removable guide members useable for treatment of sinusitis |
| US8114113B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-02-14 | Acclarent, Inc. | Multi-conduit balloon catheter |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US20070179518A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-02 | Becker Bruce B | Balloon Catheters and Methods for Treating Paranasal Sinuses |
| US8190389B2 (en) * | 2006-05-17 | 2012-05-29 | Acclarent, Inc. | Adapter for attaching electromagnetic image guidance components to a medical device |
| US9820688B2 (en) | 2006-09-15 | 2017-11-21 | Acclarent, Inc. | Sinus illumination lightwire device |
| US8439687B1 (en) | 2006-12-29 | 2013-05-14 | Acclarent, Inc. | Apparatus and method for simulated insertion and positioning of guidewares and other interventional devices |
| US8118757B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-02-21 | Acclarent, Inc. | Methods and devices for ostium measurement |
| US8485199B2 (en) | 2007-05-08 | 2013-07-16 | Acclarent, Inc. | Methods and devices for protecting nasal turbinate during surgery |
| US20090030409A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Eric Goldfarb | Methods and devices for facilitating visualization in a surgical environment |
| US10206821B2 (en) | 2007-12-20 | 2019-02-19 | Acclarent, Inc. | Eustachian tube dilation balloon with ventilation path |
| US8182432B2 (en) | 2008-03-10 | 2012-05-22 | Acclarent, Inc. | Corewire design and construction for medical devices |
| TWI542338B (zh) * | 2008-05-07 | 2016-07-21 | 壯生和壯生視覺關懷公司 | 用於活性劑之控制釋放的眼用裝置 |
| CN102112040B (zh) | 2008-07-30 | 2015-04-01 | 阿克拉伦特公司 | 鼻旁孔口探示器器件和方法 |
| RU2506056C2 (ru) | 2008-09-18 | 2014-02-10 | Аккларент, Инк. | Способы и аппарат для лечения заболеваний уха, горла, носа |
| US20100241155A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Acclarent, Inc. | Guide system with suction |
| US8435290B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-05-07 | Acclarent, Inc. | System and method for treatment of non-ventilating middle ear by providing a gas pathway through the nasopharynx |
| US7978742B1 (en) | 2010-03-24 | 2011-07-12 | Corning Incorporated | Methods for operating diode lasers |
| KR101412294B1 (ko) * | 2009-05-21 | 2014-06-25 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 약제 케이스 |
| US20110160740A1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-06-30 | Acclarent, Inc. | Tissue Removal in The Paranasal Sinus and Nasal Cavity |
| US9155492B2 (en) | 2010-09-24 | 2015-10-13 | Acclarent, Inc. | Sinus illumination lightwire device |
| US9629684B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-25 | Acclarent, Inc. | Apparatus and method for treatment of ethmoid sinusitis |
| US9433437B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-06 | Acclarent, Inc. | Apparatus and method for treatment of ethmoid sinusitis |
| CN107137233B (zh) * | 2017-04-20 | 2022-09-13 | 扬州大学 | 一种具有鸡尾酒疗效口服药片的加工方法 |
| CN109568774B (zh) * | 2018-11-02 | 2020-12-29 | 四川大学华西医院 | 一种用于治疗肝癌的环保介入性给药装置 |
| USD941985S1 (en) | 2020-04-07 | 2022-01-25 | Nutramax Laboratories, Inc. | Dietary supplement |
| USD941457S1 (en) | 2020-04-07 | 2022-01-18 | Nutramax Laboratories, Inc. | Dietary supplement |
| USD942609S1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-01 | Nutramax Laboratories, Inc. | Dietary supplement |
| USD941458S1 (en) | 2020-08-11 | 2022-01-18 | Nutramax Laboratories, Inc. | Dietary supplement |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113076A (en) * | 1956-07-03 | 1963-12-03 | Henry R Jacobs | Medicinal tablets |
| US2987445A (en) * | 1958-10-10 | 1961-06-06 | Rohm & Haas | Drug composition |
| GB972128A (en) * | 1960-01-21 | 1964-10-07 | Wellcome Found | Pellets for supplying biologically active substances to ruminants and the manufacture of such pellets |
| US3279996A (en) * | 1962-08-28 | 1966-10-18 | Jr David M Long | Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents |
| US4044119A (en) * | 1973-05-03 | 1977-08-23 | Cutter Laboratories, Inc. | Method of controlling release of medicament and bolus therefor |
| US3851648A (en) * | 1973-10-11 | 1974-12-03 | Mead Johnson & Co | Zero-order release device |
| US4220152A (en) * | 1978-05-08 | 1980-09-02 | Pfizer Inc. | Delivery system |
| US4326522A (en) * | 1980-06-09 | 1982-04-27 | Pitman-Moore, Inc. | Mesh-covered bolus |
| US4553973A (en) * | 1982-07-12 | 1985-11-19 | Alza Corporation | Process for preparing osmotic device |
| US4564364A (en) * | 1983-05-26 | 1986-01-14 | Alza Corporation | Active agent dispenser |
| US4601893A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
| NZ212100A (en) * | 1984-06-02 | 1988-07-28 | Castex Prod | Rumen bolus; outer casing sheds in segments |
-
1986
- 1986-09-04 US US06/904,070 patent/US4803076A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-25 MY MYPI87001450A patent/MY100803A/en unknown
- 1987-08-28 EP EP87307637A patent/EP0259113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-28 DE DE8787307637T patent/DE3765894D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-28 ES ES87307637T patent/ES2018270B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-28 AT AT87307637T patent/ATE57831T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-31 IL IL83692A patent/IL83692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-02 YU YU162087A patent/YU47271B/sh unknown
- 1987-09-02 CA CA000545942A patent/CA1310242C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 PT PT85640A patent/PT85640B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-02 CN CN87106463A patent/CN1007700B/zh not_active Expired
- 1987-09-03 KR KR1019870009746A patent/KR900003558B1/ko not_active Expired
- 1987-09-03 FI FI873822A patent/FI96168C/fi active IP Right Grant
- 1987-09-03 NO NO873693A patent/NO174835C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 IE IE236487A patent/IE59939B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 ZA ZA876584A patent/ZA876584B/xx unknown
- 1987-09-03 AU AU77905/87A patent/AU582309B2/en not_active Ceased
- 1987-09-03 DK DK198704591A patent/DK175900B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 PH PH35773A patent/PH24249A/en unknown
- 1987-09-03 HU HU873953A patent/HU210491B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 DD DD87306640A patent/DD269124A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 EG EG51787A patent/EG18717A/xx active
- 1987-09-04 MX MX008114A patent/MX165370B/es unknown
- 1987-09-04 JP JP62221812A patent/JPH0621058B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-01 GR GR90400860T patent/GR3001041T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96168B (fi) | Väline vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| CA1326821C (en) | Generic zero order controlled drug delivery system | |
| US6491949B2 (en) | Osmotic device within an osmotic device | |
| EP1253910B1 (en) | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system | |
| US6753011B2 (en) | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system | |
| NO319216B1 (no) | Doseringsformer for avgivelse av et aktivt middel, fremgangsmate til fremstilling av samme, samt fremgangsmater til avgivelse av aktive midler. | |
| FR2580501A1 (fr) | Dispositif d'apport pour delivrer un medicament profitable a un milieu d'utilisation | |
| JP2010215632A (ja) | 上昇する投与量の薬剤投与型 | |
| HU218675B (hu) | A hatóanyag impulzusszerű kibocsátására szolgáló eszköz és eljárás az előállítására | |
| HU186995B (en) | Process for the preparation of devices suitable for prolonged liberation of drug or other chemical substance in aqueous liquid medium | |
| HU213617B (en) | Cylindric tablet or bolus for controlled release of one or more active substances into a fluid medium, bolus and tablet for ingestion active substances into constitucion of mammals, and process for producing them | |
| CN1857730B (zh) | 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺 | |
| PL160667B1 (pl) | Sposób wytwarzania tabletek i tabletkarka |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |