FI96168B - Väline vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 96168 Väline vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti ja menetelmä sen valmistamiseksi

Keksintö koskee välinettä yhden tai useamman vai-5 kuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen, jossa mainittu aine on tarkoitettu olemaan homogeenisesti jakautuneena yhdessä yhden tai useamman reagoimattoman laimentimen kanssa tai ilman niitä, ja joka on olennaisesti katkaistun kartion muodossa mainitun katkaistun 10 kartion pohjassa ja sivulla olevan läpäisemättömän seinämän tai päällysteen avulla.

Keksintö koskee myös menetelmää katkaistun kartion muotoisen välineen valmistamiseksi, jonka pohja on kupera, katkaistun kartion yläosan halkaisijan suhde pohjan hal-15 kaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:1 - 1:4, yhden tai useamman vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen .

Keksintö koskee myös yksipaikkaista tai monipaik-20 kaista tablettipuristinta käytettäväksi edellä mainitussa menetelmässä, jossa on a) alapainin; b) olennaisesti pyöreä muotti; ja c) yläpainin, jossa on olennaisesti katkaistun kar- .. 25 tion muotoinen ontelo.

Helposti valmistettava systeemi, joka vapauttaa luotettavaa ainetta (esim. farmaseuttista vaikuttavaa ainetta, puhdistusainetta tai hajunpoistoainetta) nollannen kertaluvun nopeudella nestemäiseen väliaineeseen (kaasu-30 mainen tai nestemäinen) on ollut vaikeasti saavutettava päämäärä, erityisesti kun systeemi on muodoltaan tabletti, • joka vapauttaa farmaseuttista vaikuttavaa ainetta kontrol loidusti in vivo biologiseen nesteeseen (esim. maha-suoli-kanavan nesteeseen).

35 Ensimmäinen ehdotettu menetelmä oli Jacobs*in mene telmä, US-patentti 3 113 076 (1963), jossa lääkeaine yhdistettiin sopivaan kantaja-aineeseen ja tabletit saatiin 2 96168 ekstruusiomenetelmällä. Periaatteena oli muodostaa tabletit, joiden uiko- ja "sisänpinnat olivat suunnilleen samanlaiset, jälkimmäisiin päästiin aukon (aukkojen) kautta. Kun ulkopintaa liuotetaan, pinta-ala pienenee, kun taas 5 sisäpinnan liuetessa, pinnan pinta-ala kasvaa. Puuttuvat diffuusiovaikutukset, jotka koskevat sisäpintaa, koko pintaa ja siten liukenemisnopeutta, pysyvät suhteellisen vakiona. Yksinkertaisimmassa muodossaan Jacobs'in tabletti on lieriö, jossa samanlainen sisäpinta on saatu aikaan 10 useilla lieriömäisillä rei'illä, jotka ovat yhdensuuntaisia ulomman lieriön akselin kanssa ja lieriöön päästään sen kummassakin päässä olevien monien aukkojen kautta. Brooke'n systeemi, US-patentti 3 851 648 (1974) on samantapainen, mutta pidemmälle kehitetty systeemi, jossa nyt 15 otetaan huomioon sisäpintoja koskevat diffuusiovaikutukset. Brooke kuvaa lieriömäisen astian, joka on suljettu päistä ja jossa on lieriön sektorin muotoinen ontelo, josta on raon muotoinen aukko lieriön ulkopinnalle (yhdensuuntaisesti lieriön akselin kanssa), mainittu rako on 20 lieriön sektorin muotoisen ontelon kärjessä. Katso myös Brooke et ai., J. Pharm. Sei. 66, s. 159 - 162 (1977). Tällä systeemillä saadut vapautumisnopeudet ovat käytännössä alussa suuria; Lipper et ai., J. Pharm. Sei. 66, s. 163 - 164 (1977). On esitetty, että systeemi voitaisiin 25 implantoida ruumiin onteloihin, mutta tämän systeemin käyttöä tavallisen tabletin muodossa tai tällaisen tabletin valmistusmenetelmää ei ole esitetty.

Langer et ai., A.I. Ch. E. Symposium Series, nro 206, col. 77, s. 10-20 (1981) tutkivat useita eri muo-30 toisia kappaleita lähestyäkseen nollannen kertaluvun va-" pautumiskinetiikkaa; levy (avoin toiselta suurelta pinnal taan); päällystetty lieriön puolikas, jonka litteässä pinnassa on yhdensuuntainen, lieriön puolikkaan muotoinen aukko ja päällystetty puolipallo, jonka litteän pinnan 35 keskikohdassa on pieni, avoin kovera pinta. Ainoastaan jälkimmäisellä saadaan ennustettavia vapautumisnopeuksia, jotka ovat lähellä nollatta kertalukua, vaikka tässäkin 3 96168 tapauksessa on aluksi odotettavissa nopeampi vapautuminen, tulos, jonka Hsieh et ai., J. Pharm. Sei. 72, s. 17 - 22 (1983) esittivät käytännössä natriumsalisylaatin vapautumisesta. Hsieh et ai. ehdottavat tällaisten tablettimuoto-5 na olevien puolipallosysteemien valmistusmenetelmän, jossa lääkeaineen ja polymeerisen kantaja-aineen seos ensin valetaan, sitten litteän pinnan keskikohtaan sijoitetaan sauva tai helmi, sitten päällystetään ja lopuksi sauva tai helmi poistetaan pinnalta, jolloin muodostuu pieni kovera 10 pinta. Tällainen menetelmä tuskin sopii huippunopeaan tablettien valmistamiseen. Ilman tällaisia menetelmiäkin Hsieh'in et ai. kohtaamat, tämän valmistusmenetelmän suurimmat ongelmat olivat sekä päällystystekniikoissa että siinä, että ontelot pystyttiin avaamaan yhdenmukaisesti. 15 Tekniikan tasosta löytyy myös edellä kuvattujen tablettien kaltaiseen muotoiluun perustuvia, erityyppisiä boleja, joista vaikuttava aine vapautuu suhteellisen pitkänä aikana märehtijän pötsissä tai verkkomahassa. Katso esimerkiksi Dresback, US-patentti 4 220 152 (1980), Gar-20 cinal, US-patentti 4 601 893 (1986) ja Guerrero et ai., GB-patenttihakemus 2 077 103 (1980).

Lai et ai., Abstract nro 133, A. Ph. A. Meeting, lokakuu 21 - 24, 1985, johtivat aivan äskettäin matemaattisia diffuusiomalleja lääkeaineen vapautumiselle erilai-25 sista, eri muotoisista kappaleista, joihin kuuluivat "puolipallo, jossa oli kuopan muotoinen lääkeainetta vapauttava pinta” (ilmeisesti kuten edellä on kuvattu) ja "katkaistu kartio ja suipennettu lieriö, joiden keskikohdassa oli lääkeainetta vapauttava aukko". Tällaisten tablettien 30 todelliseen tai ehdotettuun valmistamiseen ei viitata eikä mainita yhtään katkaistun kartion mahdollista etua edellä kuvattuun, päällystettyyn puolipalloon nähden.

Nyt on keksitty väline, josta vaikuttava aine vapautuu kontrolloidusti nestemäiseen väliaineeseen olennai-35 sesti vakiolla (so. nollannen kertaluvun) nopeudella ja jossa mainittu aine on tasaisesti yhden tai useamman reagoimattoman laimentimen kanssa tai ilman niitä, olennai- 4 96168 sesti katkaistun kartion muotoon sidottuna mainitun katkaistun kartion pohjassa ja sivulla olevalla läpäisemättömällä seinämällä tai päällysteellä. Ensimmäisessä edullisessa suoritusmuodossa katkaistun kartion yläosan ja poh-5 jän (kannan) halkaisijoiden suhde on 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan 1:1 - 1:4. Toisessa edullisessa suoritusmuodossa kartiossa on kupera pohja, mikä minimoi kaiken hännänmuodostusvaikutuksen, jonka seurauksena vaikuttava tuote vapautuu hitaammin vapautumisjakson 10 lopussa. Poikkileikkausta katsottaessa kartion sivut ovat valinnaisesti koveran muotoisia. Ilmaisun "olennaisesti katkaistu kartio" ei tarkoiteta sisältävän vain todellisen katkaistun kartion ("truncated cone", vaihtoehtoisesti "frustum of a cone"), vaan muunnoksia, joissa on mainittu 15 kupera pohja, mainitut koverat sivut, kartion pohjassa pieni kiekko tai tasainen lieriömäinen osa ja/tai kartion ympyrän muotoisen poikkileikkauksen kohdalla soikea tai monikulmainen poikkileikkaus. Termin "nestemäinen" on tarkoitettu sisältävän joko nestemäisen tai kaasumaisen väli-20 aineen. Ilmaisu "läpäisemätön seinämä tai päällyste" pitää sisällään minkä tahansa aineen, joka estää sisällön tai ympäröivän nesteen kaiken oleellisen virtauksen seinämän tai päällysteen läpi.

Tämän keksinnön edullisiin suoritusmuotoihin kuuluu 25 väline, jossa vapautuva aine tai aineet ovat biologisesti vaikuttavia, kuten hajua vähentävä, antimikrobinen (ger-misidinen) tai farmaseuttinen aine.

Eräässä edullisemmassa suoritusmuodossaan välineestä on muodostettu nisäkkäälle oraalisesti annettavaksi 30 tarkoitettu tabletti, josta farmaseuttisesti vaikuttava ·· aine vapautuu mainitun nisäkkään maha-suolikanavan nestee- ’* seen olennaisesti vakiolla nopeudella arvioitavissa oleva na aikavälinä. Tällaisia farmaseuttisesti vaikuttavia aineita ovat, mutta joihin niitä ei ole rajattu, analgeetit, 35 ruokahalua vähentävät aineet, matolääkkeet, antibakteeri-set aineet, sienilääkkeet, antidepressiivit, verenpainetta 5 96168 alentavat aineet, keuhkoputkia laajentavat aineet, immuno-suppressiiviset aineet, anti-inflammatorit ja veren glu-koosipitoisuutta alentavat aineet. Vaikuttava aine yhdistetään tavallisesti inertteihin aineosiin tabletin muodos-5 tamisen ja/tai mainitun vaikuttavan aineosan vapautumisno-peuden kontrolloinnin helpottamiseksi. Täyteaineet mahdollistavat esimerkiksi huippunopean tabletoinnin tablettipu-ristimella, jota on muunnettu siten, että yläpainimessa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo, myös osa 10 tätä keksintöä. Tällaiset tabletit päällystetään aineella, joka ei päästä olennaisesti läpi tabletin sisältöä tai ma-ha-suolikanavan nesteitä, käyttäen alan piirissä hyvin tunnettuja menetelmiä. Lopuksi läpäisemätön päällyste poistetaan kunkin kartion muotoisen tabletin yläosasta 15 käyttäen erityistä laitetta;

Tableteissa käytettävät inertit aineosat voivat olla liukenevaa tyyppiä (so. syöpyvää ja tavallisesti vaikuttavan aineosan kanssa samanaikaisesti liukenevaa) tai ne voivat muodostaa matriksin, joka on liukenematon ja 20 säilyttää muotonsa vaikuttavan aineosan liuetessa. Kun inertit aineosat ovat liukenevaa tyyppiä, päällysteen pitää olla suhteellisen jäykkä, niin että se säilyttää muotonsa, kun tabletin sisältö liukenee maha-suolikanavan nesteeseen.

. 25 Edullisimmissa suoritusmuodoissa välineestä on muo dostettu tabletteja, joissa farmaseuttisesti vaikuttava aine on verenpainetta alentavaa ainetta (erityisesti prat-sosiinia, trimatsosiinia tai doksatsosiinia), anksiolyyt-tiä (erityisesti hydroksitsiinia), keuhkoputkia laajenta-30 vaa ainetta (erityisesti pirbuterolia) tai veren glukoosi-:· pitoisuutta alentavaa ainetta (erityisesti glipitsidia).

Toisessa edullisemmassa suoritusmuodossa välineestä on muodostettu boli, joka on tarkoitettu märehtijöiden pitkäaikaishoidossa pysymään paikallaan pötsissä tai verk-35 komahassa (so. pötsi-verkkomahapussissa). Boli on painol- 6 96168 taan tai muodoltaan sellainen, että se pysyy pötsissä ainakin kaksi viikkoa ja että se on helppo antaa tavanomaisen lääkitysruiskun avulla.

Seuraavat ovat tyypillisiä esimerkkejä lääkeaineis-5 ta, joita voidaan käyttää tässä kuvattavissa bolisystee-meissä yksinään tai yhdistelmänä: matolääkkeet, moranteli, pyranteli, oksanteli, piperatsiini, dietyylikarbamatsiini, levamisoli, tetramisoli ja hygromysiini B mukaan lukien; antibakteeriset aineet, sulfat, kuten esimerkiksi sulfani-10 amidi, sulfatiatsoli, sulfametatsiini, sulfaguanidiini ja sulfapyridiini mukaan lukien; tetrasykliinit, kuten esimerkiksi 5-oksitetrasykliini, klooritetrasykliini, doksi-sykliini ja näiden Mannich'in emäkset; penisilliinit, kuten esimerkiksi ampisilliini, G-penisilliini (bentsyyli-15 penisilliini), aminoglykosidit, kuten esimerkiksi neomy-siini, streptomysiini, apramysiini, basitrasiini sinkki-tai metyylidisalisyylihappojohdannaisenaan; makrolidianti-biootit, kuten esimerkiksi erytromysiini, oleandromysiini ja tylosiini; antibakteeriset kasvua edistävät aineet, ku-20 ten esimerkiksi avoparisiini, polymyksiini, linkomysiini, bambermysiini ja efrotomysiini; hormonaaliset kasvua edistävät aineet, dietyylistil-bestroli, tsearalanoli ja me-lengestroliasetaatti mukaanlukien; loislääkkeet, kuten esimerkiksi amprolium; ravintoaineet, kuten esimerkiksi . 25 magnesium-, seleeni-, kuparisuolat ja vitamiinit, kuten- tiamiinihydrokloridi; nilviäisten torjunta-aineet, kuten N-trityylimorfiini; ja puhallustautia estävät aineet, kuten esimerkiksi alkoholietoksilaatit ja poly(oksietylee-ni)poly(oksipropyleeni)poly(oksietyleeni)polymeerit,esim. 30 poloksaleeni.

Kuvio 1 esittää poikkileikkauskuvaa tämän keksinnön mukaisesta välineestä, joka on valmistettu tavanomaisella tablettikoneella tämän keksinnön mukaisia painimia käyttäen, sitten päällystetty ja päällyste poistettu kartion 35 ylä-osasta päällysteenpoistamislaitteella.

Kuvio 2 esittää perspektiivikuvana segmenttiä tasapintaisesta lieriömäisestä astiasta, jossa on olennaisesti 7 96168 katkaistun kartion muotoinen ontelo, jonka pohja on kupera ja lieriön yläpään pyöreässä, tasaisessa pinnassa on pyöreä aukko, joka on myös mainitun ontelon yläosa. Kun systeemi on tabletti, astia muodostetaan etukäteen muodos-5 tetun, katkaistun kartion muotoisen tabletin huippunopealla puristuspäällystyksellä. Kun systeemi on boli, tällainen astia voidaan täyttää ruiskuttamalla sinne sulatettu vaikuttava aineosa.

Kuvio 3 esittää kuvion 1 perspektiivikuvaa.

10 Kuvio 4 esittää poikkileikkausta tämän keksinnön tabletista tai astiasta, jossa on edullinen kupera pohja ja valinnaiset koverat sivut.

Kuvio 5 esittää epätavanomaista yläpaininta ja tavanomaista alapaininta ja muottia, joita käytetään tavan-15 omaisessa tablettipuristimessa, kun valmistetaan katkaistun kartion muotoisia, päällystämättömiä tablettiytimiä.

Kuvio 6 esittää poikkileikkauskuvaa sivusuunnasta ja kuvio 7 kuvaa ylhäältä katsottuna laitteesta, joka on käyttökelpoinen, kun päällyste poistetaan katkaistun kar-20 tion muotoisten, tavanomaisesti päällystettyjen tablettien yläosasta (halkaisijaltaan pienempi pää).

Kuviot 8 ja 9 esittävät sivukuvaa ja kuvaa ylhäältä päin vaihtoehtoisen muotoisesta laitteesta, joka on käyttökelpoinen poistettaessa tablettien yläosan päällyste. 25 Kuvio 10 esittää tämän keksinnön bolin perspektii vikuvaa. Kuvio 11 esittää poikkileikkausta alapuolet vastakkain olevista tasapintaisten lieriöiden tai kiekkojen parista, kun lieriöt tai kiekot on asetettu kantaja-aineeseen kuvion 10 bolien muodostamiseksi.

30 Kuviot 12 - 16 esittävät vaikuttavan aineosan va- pautumisnopeutta tableteista, jotka valmistettiin jäljem- « < pänä olevissa erityisissä esimerkeissä.

Tämä keksintö on helppo toteuttaa käytännössä, sillä on etuja tähän asti saatavissa olleisiin, kontrol-35 loidusti ainetta vapauttaviin systeemeihin nähden. Eräs etu on vaikuttavan aineosan lähes vakio (nollannen 8 96168 kertaluvun) vapautusminopeus käytännöllisesti katsoen koko vapautumisajan, erityisesti kun puheena olevan katkaistun kartion pohja on muodoltaan kupera. Toinen etu on valmistamisen helppous, erityisesti kun on kysymyksessä ni-5 säkkäillä käytettäväksi tarkoitetut, farmaseuttista vaikuttavaa ainetta sisältävät tabletit, jolloin tämä keksintö antaa edelleen käyttöön laitteen, joka on käyttökelpoinen tällaisia tabletteja valmistettaessa.

Kun systeemi on suuri, kuten esimerkiksi väline, 10 josta hajunpoistoaine vapautuu hitaasti huoneeseen tai antimikrobiaine ja/tai hajunpoistoaine WC:n vesisäiliöön, seinämä voidaan valmistaa kuten astia, normaaleista valmistusmateriaaleista, kuten esimerkiksi valettavasta muovista, alan normaaleja menetelmiä käyttäen. Etukäteen valmis-15 tettu astia voidaan sitten täyttää tavallisesti inertissä kantaja-aineessa olevalla vaikuttavalla aineella. Kuviossa 4 on esitetty poikkileikkaus tällaisesta systeemistä, jossa on läpäisemätön seinämä 41 kuperalla pohjalla 44 ja kovera sivu 43, sisältö pääsee nestemäiseen ympäristöön 20 katkaistun kartion yläosasta 42 ja sisältö on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen.

Kun tämä väline on tabletti, tavalliset lieriömäiset tai lieriön muotoiset tabletit, jotka sisältävät halutun vaikuttavan aineosan ja apuaineet, voidaan val-25 mistaa tavanomaisella tablettipuristimella, sitten ne hiotaan tai viilataan, jotta saadaan toivotun katkaistun kartion muotoisia tabletteja, päällystetään käsin ja päällyste poistetaan katkaistun kartion yläosasta partakoneen terällä. Tämä keksintö tarjoaa kuitenkin lisäksi lait-30 teen, jotta tällaisia tabletteja voidaan valmistaa paljon tehokkaammin.

.. Mainitussa tehokkaassa valmistusprosessissa pääl lystämättömät tabletit valmistetaan aluksi halutun katkaistun kartion muotoisiksi yksi- tai monipaikkaisella 35 tablettipuristimella, joka on muuten tavanomainen, paitsi että käytettävässä yläpainimessa on olennaisesti katkaistun 9 96168 kartion muotoinen ontelo. Kuviossa 5 kuvataan poikkileikkauksena tällainen, epätavanomainen yläpainin 51, jossa on katkaistun kartion muotoinen ontelo 54 ja jota käytetään yhdessä tavanomaisen muotin 52 ja alapainimen 53 kanssa, 5 joka voi olla tasapintainen tai edullisesti kupera, kuten kuviossa. Kuviota 1, joka esittää valmista tablettia, voidaan myös käyttää havainnollistamaan puheena olevien painimien ja muotin muotoa. Siten poikkileikkauksessa yläpai- * nimen pintaa kuvaa pisteiden CBAHGF yhdistämä viiva, l:n 10 tarkoittaessa onteloa, kun taas alapainimen kuperaa pintaa (3 tarkoittaa onteloa) kuvaa kaareva viiva DE. Muotin sisähalkaisija on suora viiva DE (tai CF) ja se sopii yhteen kummankin painimen ulkohalkaisijän kanssa. Painimet ja muotti valmistetaan tavanomaisesti haluttujen, tarkko-15 jen ohjeiden mukaan.

Vaikka jauhemaiset vaikuttavat yhdisteet, joilla on sopivat fysikaaliset ominaisuudet, voidaan tabletoida ilman täyteaineita, vaikuttava yhdiste sekoitetaan yleensä perin pohjin tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävien tablettien täyteaineiden kanssa valmistettaessa joko dissoluutiotyyppisiä tabletteja (jolloin täyteaine hajoaa ja liukenee yleensä yhdessä vaikuttavan aineosan kanssa) tai matriksityyppisiä tabletteja (jolloin vaikuttava aineosa diffundoituu ympäröivään väliaineeseen mat-25 riksin jäädessä vahingoittumattomaksi). Kumpaankin tarkoitukseen käytettäviä, tyypillisiä täyteaineita esitetään jäljempänä esimerkein.

Koska tablettipuristimen toimiessa normaalisti ylä- ja alapainimet eivät kosketa toisiaan ja kummankin 30 painimen ulommassa reunassa on pieni tasapintainen alue, tällä tavalla muodostetuissa tableteissa on ilman muuta r « % .. tasapintainen, lieriön tai kiekon muotoinen keskiosa, kuviossa 1 merkittynä 2:11a ja kuviosssa 3 33:11a. Tämän kiekon muotoisen osan paksuus (CD/DF kuviossa 1) voidaan 35 saada mahdollisimman pieneksi, esim. niin pienempi kuin 0,52 - 1,02 mm, mutta vaikka se on suhteellisen paksukin.

ίο 96168 esimerkiksi jopa yhteen neljäsosaan asti katkaistun kartion korkeudesta, ei se vaikuta merkitsevän haitallisesti vaikuttavan aineosan haluttuun, nollannen kertaluvun va-pautumisnopeuteen.

5 Heti kun tabletit on valmistettu, ne päällystetään valinnaisesti puristamalla tavanomaisin menetelmin (ks. Ellis et ai., Chapter 10, "Tablet Coating", kirjassa "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman et ai., toimittajat Lea ja Febiger, 1970, s. 207 ja seuraa-10 vat sivut), jotta saadaan muodostettuja lieriömäisiä tai rummun muotoisia tabletteja, kuten on havainnollistettu kuviossa 2, jossa segmentin perspektiivikuvassa 10 merkitsee alkuperäistä, katkaistun kartion muotoista tablettia, jonka pohja 13 on kupera ja joka sisältää vaikutta-15 van aineen ja jossa lääkeainetta vapauttava pinta kohtaa ympäristön kohdassa 12 ja pystysuorin ristiviivoin varjostettu osa tarkoittaa lisättyä puristuspäällystettä 11 ja joka on aivan lieriön muotoinen.

Tässä vaiheessa on kuitenkin edullista päällystää 20 tabletit tavanomaisia menetelmiä ja aineita käyttäen. Katso Ellis et ai., edellä mainitussa paikassa. Käytetyt päällystysaineet eivät läpäise olennaisesti tablettisi-sältöä ja kaukaisinta maha-suolikanavan nestettä. Tällaisiin tavanomaisiin materiaaleihin kuuluvat etyylisellu-25 loosan vesidispersiot (esim. Aquacoafit, joita myy FMC Corp.), joita sumutetaan tavanomaisissa päällystyskatti-loissa olevien tablettien päälle ja päällyste kuivataan. Kokeellisessa mittakaavassa päällystäminen toteutetaan mukavasti upottamalla tabletti toistuvasti liuokseen, 30 jossa on polymeeriä ja haihtuvaa orgaanista liuotinta, esimerkiksi etyylivinyyliasetaattikopolymeeriä ja kuivaamalla. Metyleenikloridi tai tolueeni ovat edullisia liuottimia, kun tabletin päällyste on etyleenivinyyli-asetaattikopolymeeriä.

35 Puheena olevien, osittain päällystettyjen tablet tien valmistuksen viimeisessä vaiheessa käytetään edelleen η 96168 epätavallista laitetta, jolla on tarkoitus poistaa läpäisemätön päällyste katkaistun kartion yläosasta (tai kapeasta päästä), niin että tabletin sisältö pääsee lopulta suolinesteeseen. Kuvioiden 6 ja 7 kuvat, sivukuva ja kuva 5 ylhäältä päin, tässä järjestyksessä, esittävät tällaista laitetta, joka on erityisen käyttökelpoinen valmistettaessa koemääriä tämäntyyppisiä tabletteja. Tabletit 63 sijoitetaan liikkuvalla levyllä 61/71 oleviin vastaaviin reikiin 73. Reiät ovat myös katkaistun kartion muotoisia ja 10 niissä on olennaisesti samanlaiset kulmat kuin tablettien katkaistussa kartiossa, mutta reiät ovat matalampia. Reikien suurempi ylähalkaisija on tavallisesti saman kokoinen, mutta ei suurempi kuin tablettien halkaisija ja leveä pää. Pienempi halkaisija reikien pohjassa on suurempi 15 kuin tablettien pienen pään halkaisija, niin että vähintään asetettujen tablettien tietty osa on levyn pinnan alapuolella.

Kun kuvioissa 6 ja 7 olevaa levyä 61/71 liikutetaan oikealta vasemmalle, tabletteja 63, jotka liikkuvat 20 alapuolella, pidetään paikoillaan tukilaitteen 62/72 avulla niiden liikkuessa hiontalaitteen 64/74 yli (esim. pyörivä, leikkaava ratas tai moottorin pyörittämä hioma-kone 65/75), joka on asetettu niin, että se poistaa päällysteen kunkin tabletin pienemmästä päästä. Kun valmiit 25 tabletit liikkuvat edelleen oikealle, ne työnnetään ulos levyltä.

Kuvioissa 8 ja 9 esitetään sivulta ja ylhäältä päin, tässä järjestyksessä, kuvat laitteesta, joka on tarkoitettu suuremman mittakaavan työskentelyyn. Tablet-30 teja pidetään samankaltaisissa rei'issä ympyrän muotoisella levyllä 82/95, jota pyöritetään laitteeseen liite-‘ tyllä moottorilla 86, jonka nopeutta voidaan säätää. Tab letit sijoitetaan ympyrän muotoisen levyn yhdessä osassa oleviin, vastaavan muotoisiin reikiin tärinän avulla, 35 esim. tärykuulasyöttimen 83/92 avulla. Tukilaite 84 päästää vain ne tabletit, jotka ovat asettuneet paikoilleen, 12 96168 siirtymään levyn pyörimisen seurauksena kiinteälle hion-tapaikalle, jossa on leikkuuratas tai hiontalaite 85/93 ja laitteeseen liitetty moottori 86/94, jonka nopeutta voidaan säätää. Jätepöly kerätään hiontalaitteen alapuo-5 lella olevaan astiaan 87. Valmistuttuaan tabletit työnnetään ulos seuraavassa lohkossa, esim. yhdistelmällä, jossa on vino, paikallaan pysyvä, liikkuvan levyn alapuolelle kiinnitetty levy, joka poistaa tabletit ja paikallaan • pysyvä, liikkuvaa levyä vastaan kohtisuorassa oleva port- 10 ti kiinnitettynä kulmaan, joka vie mukanaan poistetut, valmiit tabletit säilytysastiaan; tai ilmasuihkupumpulla 88/91, niin että tabletit kulkevat kourun 81 kautta säilytysastiaan 89.

Jotta saataisiin vielä luotettavammin aikaan tab-15 letistä tablettiin lähes vakio päällystämätön, lääkeainetta vapauttava alue, koverasivuisia tabletteja kavennetaan hiukan täydellisesti päällystettyjen tablettien katkaistun kartion yläpään puolelta ennen yläosan päällysteen poistamista koneella. Tällä tavalla leikkauksen 20 syvyyden pienet vaihtelut tabletista tablettiin eivät muuta merkitsevästi lääkeainetta vapauttavan pinnan pinta-alaa .

Tällä tavalla valmistettuja, valmiita tabletteja havainnollistetaan kuvioissa 1, 3 ja 4. Kuviot 1 ja 3 25 esittävät katkaistun kartion muotoista tablettia, jossa on kupera pohja ja pieni lieriömäinen osa tai kiekko kartion ja kuperan pohjan pohjalla. Kuviossa 1 poikkileik-kausalue 1 on se osa tablettia, jonka yläpainin muodostaa, 2 on muotin muodostama tasapintainen kiekko, 3 on alapai-30 nimen muodostama kupera pohjaosa, 4 on läpäisemätön päällyste ja 5 on tabletin pinta, josta päällyste on poistet-^ tu. Kuvio 3 esittää samanlaista tablettia perspektiivi- kuvassa. Tabletin päällyste on poistettu pinnasta 31. Tilavuus 32 on se osa tablettia, jonka yläpainin on muodos-35 tanut, 33 on muotin muodostama tasapaintainen kiekko ja 34 on alapainimen muodostama kupera pohja. Kuvio 4 esittää 13 96168 läpileikkausta tabletin vaihtoehtoisesta suoritusmuodosta, jossa 41 on päällyste, 42 päällysteetön pinta, 43 kovera sivu ja 44 on kupera pohja.

Vaikuttavan aineosan vapautuminen nollatta kerta-5 lukua valmiista tabletista tutkitaan in vitro, kuten jäljempänä olevissa esiemrkeissä kuvataan yksityiskohtaisesti. In vitro-kokeiden ja in vivo -vapautumisnopeuden korrelaatio saadaan esimerkiksi mittaamalla vaikuttavan aineen pitoisuudet veressä tabletin nauttimista seuraavana 10 aikana.

Kun tätä välinettä käytetään vaikuttavan aineen (aineiden) antamiseen märehtijälle, se on pitkäaikaisan-nostelussa (esim. 2 viikkoa tai pidempään) tavallisesti bolimuodossa märehtijän pötsi-verkkomahapussissa (pötsi 15 tai verkkomaha), tavanomaisella lääkitysruiskulla oraalisesti annettuna. Boli on suunniteltu sen kokoiseksi, että se voidaan panna pötsi-verkkomahapussiin ruokatorven kautta ja että se jää sinne painonsa ansiosta tai annostelun jälkeisen muotonsa muuttumisen takia.

20 Tässä tapauksessa on tarkoituksenmukaista valmis taa kiekkoja tai lieriöitä, joissa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo, josta lopullinen ulospääsy pötsi-verkkomahaympäristöön on ympyrän muotoisena aukkona kartion yläosassa lieriön tai kiekon pinnassa.

25 Vaikuttavat aineosat sekoitetaan tasaisesti sulatetta-vaan polymeerijauheeseen (esimerkiksi bioerodoituva = pieneliöiden syövytettävissä oleva, p-dioksanoni tai GB-patentin 2 077 103 mukainen 65/35-laktidi-glykolidikopo-lymeeri), sekoitus sulatetaan ja injektiomuovataan halu-30 tun katkaistun kartion muotoon. Kuten kuviossa 11 esitetään, valetut, lääkeainetta sisältävät kartiot kiinnite-tään sitten sideaineen 113 avulla lieriön muotoiseen, sopivasti muovautuvasta muovista valmistettuun telineeseen 111, niin että niiden lääkeainetta vapauttavat pinnat 112 35 ovat vastakkaisilla puolilla. Vaihtoehtoisesti sulatettavassa polymeerissä oleva lääkeaine ruiskutetaan etukäteen » 96168 valmistettuihin kiekkoihin, joissa on katkaistun kartion muotoinen ontelo, esim. kuten kuviossa 2 on kuvattu ja jäähdyttyään ja jähmetyttyään kiekot liimataan alaosat vastakkain, lääkeainetta vapauttavat pinnat 112 vastak-5 kaisille puolille, jolloin muodostuu samanlainen lieriö kuin kuviossa 11 on esitetty. Kuten kuviosta 10 näkyy, lieriöt tai "kaksoiskiekot" 104, joiden lääkeainetta vapauttavat pinnat 102 ovat vastakkaisille puolilla, asetetaan paikoilleen kehikkoon 101, joka on valmistettu so-10 pivasti muovautuvasta muovista tai metallista. Lieriöt sijoitetaan tavalla, joka mahdollistaa vaikuttavan aineosan (aineosien) ja polymeerin seoksen pääsyn kaukaisimpaan pötsi-verkkomahan ympäristöön. Kehikko ja paikoilleen asetetut kiekot muodostavat pitkänomaisen lieriön, joka 15 soveltuu hyvin pantavaksi pötsi-verkkomahapussiin lääki-tysruiskulla. Pitkänomaisen lieriön kummassakin päässä olevat, lääkeainetta vapauttavat pinnat 112 ulottuvat suoraan ympäristöön ja kaksi tällaisista pinnoista aukeaa kumpikin pitkänomaisen lieriön sisällä olevaan tilaan. Kun 20 kehikko valmistetaan muovista, suorakulmainen kaistale 103 kiinnitetään reunastaan AB pysyvästi lukoilla tai veteen liukenemattomalla liimalla. Suorakulmainen kaistale, joka on valmistettu liukenemattomasta, taipuisasta ja kimmoisasta materiaalista, kierretään rullalle pitkänomaisen 25 lieriön ympärille ja se pidetään siinä asennossa pakko- keinoin, esim. kiinnittämällä se vastakkaisesta reunastaan CD vesiliukoisella liimalla, esim. liivatteella tai tärkkelyksellä tai selluloosapohjaisella liisterillä. Liimaus liukenee heti, kun lieriö on injisoitu oraalisesti pötsiin 30 tai verkkomahaan, vapauttaen kaistaleen reunasta CD. Kimmoisa kaistale rullautuu sitten auki muodostaen lähes tasapintaisen kaistaleen 103, kuten on kuvattu, kokonaisuu- • · den ollessa geometriselta muodoltaan ja kooltaan sellainen, että systeemi pysyy pötsi-verkkomahapussissa. Kais-35 tale valmistetaan sopivasti polyetyleenistä tai lämmössä muotoiltavasta elastomeeristä, kuten esimerkiksi styreeni/ 15 96168 elastomeerimöhkälekopolymeeristä tai polyuretaani- ja po-lyesteri/polyeetterimöhkälekopolymeereistä (ks. "Modern Plastics Encyclopedia 1985 - 1986, s. 97 - 99). Vaihtoehtoisesti kehikko valmistetaan metallista tai keramiikasta, 5 niin että se on riittävän painava pysyäkseen pötsi-verkko-mahapussissa painovoimansa avulla, jolloin ei tarvita vapautuvaa kaistaletta.

Seuraavat esimerkit annetaan havainnollistamisen vuoksi ja niitä ei ole tulkittava rajoittamaan tätä kek-10 sintöä, jonka monet muunnokset ovat mahdollisia keksinnön rajoissa ja hengessä.

Esimerkki 1

Liukenevaa tyyppiä olevat natriumbentsoaattitable- tit 15 Natriumbentsoaatti- (30 paino-osaa), sumukuivattu laktoosi- (69,5 paino-osaa) ja magnesiumstearaattijauhe (0,5 paino-osaa) sekoitettiin perusteellisesti. Sekoitus puristettiin puristusvälinein tavallisiksi, tasapintaisiksi lieriön muotoisiksi tableteiksi, jotka olivat 4,32 mm , 20 korkeita ja halkaisijaltaan 10,41 mm. Tavallista viilaa käyttäen tabletit viilattiin katkaistujen kartioiden muotoisiksi alkuperäinen korkeus ja perusmitat säilyttäen. Tällä tavalla valmistettiin kahdenkokoisia tabletteja, toisten yläosan halkaisijan ollessa 5,08 mm (yläosa:pohja-25 suhde 1:2) ja painon 0,34 g ja toisten yläosan halkaisijan ollessa 3,56 mm (yläosa:pöhja-suhde 1:3) ja painon 0,30 g. Tabletit päällystettiin käsin kastamalla ne osissa toistuvasti etyleenivinyyliasetaattikopolymeerin 10-%:iseen me-tyleenikloridiliuokseen (Elvax 40, DuPont, 40 % vinyyli-30 asetaattia) ja kuivaamalla. Tässä tapauksessa kaikkiin tablettiannoksiin pantiin kaikkiaan kolme päällysteker-rosta. Jokaisen tabletin yläosasta poistettiin päällystettä leikkaamalla partakoneen terällä poikkisuunnassa.

Liukenemisnopeuden tarkastamiseksi valmistettiin 35 keinotekoinen suolineste liuottamalla KHjPO^ (13,6 g) 1 800 ml:aan I^O:ta, säätämällä pH 7,5:een noin 16 ml:11a 16 96168 5N NaOH ja laimentamalla lopuksi IVOilla 2 litraksi. Nestettä (110 ml) mitattiin kuhunkin kuudesta 100 ml:n, kirkkaasta lasista valmistettuun Wheaton-pulloon. Jokaiseen pulloon lisättiin yksi tabletti. Pullot suljettiin ja pi-5 dettiin laboratorioravistelijassa kuminauhoin. Pulloja pyöritettiin 8 rpm:ssä 24°C:ssa, Jokaisesta pullosta otettiin 0,5 tunnin välein 1 ml:n näytteet ja ne korvattiin 1 ml:11a tuoretta, keinotekoista suolinestettä. Samanaikaisesti yksittäisten tablettien muodon häviämistä seurat-10 tiin tarkastelemalla niitä. Tablettien sisältö kului vähitellen kuuden tunnin aikana tabletin yläosasta pohjaan. Tämän liukenemistutkimuksen tulokset tableteilla, joiden yläosa:pohja-suhde oli 1:2, esitetään kuviossa 12. Tableteilla, joiden yläosa:pohja-suhde oli 1:3, saadut tulokset 15 esitetään kuviossa 13.

Esimerkki 2

Matriksityyppiä olevat natriumbentsoaattitabletit

Menetelmä A

Natriumbentsoaatti- (30 paino-osaa), etyyliselluloo-20 sa- (40 paino-osaa), sumukuivattu laktoosi- (29,5 paino-osaa) ja magnesiumstearaattijauhe (0,5 paino-osaa) sekoi-tetttiin perusteellisesti. Edellisen esimerkin menetelmillä valmistettiin vastaavanlaiset tabletit.

Näiden tablettien liukenemisnopeus tutkittiin edel-25 lisen esimerkin menetelmällä. Koska nämä tabletit olivat matriksityyppiä, tabletin sisällön eroosiota ei ollut nähtävissä natriumbentsoaatin liuetessa. Niillä matriksitab-leeilla, joiden yläosa:pohja-suhde oli 1:2, saadut tulokset esitetään kuviossa 14. Yläosa:pohja-suhteella saadut 30 tulokset esitetään kuviossa 15.

Menetelmä B

Natriumbentsoaatti- (13,80 g, 30 paino-osaa), etyy-liselluloosa- (18,40 g, 40 paino-osaa), sumukuivattu lak-toosijauhe (12,90 g, 28 paino-osaa) yhdistettiin 250 ml:n 35 amberlasisessa pullossa ja sekoitettiin rummussa 10 minuuttia Fisher-Kendall-sekoittimessa. Sekoitus seulottiin 17 96168 U.S.S. Screen nro 40 -seulan läpi ja sekoitettiin uudelleen viisi minuuttia. Sitten lisättiin magnesiumstearaat-ti (0,90 g, 2 paino-osaa) ja seosta sekoitettiin vielä viisi minuuttia. Tuloksena ollut sekoitus puristettiin 5 käsikäyttöisesti tableteiksi tavanomaisella, yhden pai-ninparin tablettipuristimella (Manesty, Model F3) käyttäen varta vasten suunniteltua yläpaininta, jossa oli katkaistun kartion muotoinen ontelo (kuten kuviossa 5 esitetään, ontelon mittojen vastatessa jäljempänä ilmoitetta-10 vien, tuloksena olleiden tablettien mittoja), tavanomaista muottia ja tavanomaista, pyöreää, kuperaa alapaininta. Tuloksena olleiden tablettien keskipaino oli 362 mg ja ne sisälsivät 108 mg natriumbentsoaattia. Tablettien mitat olivat: ylähalkaisija 3,43 mm, pohjan halkaisija 10,41 mm; 15 korkeus yläosasta pohjaan noin 5,84 mm; katkaistun kartion pohjassa oleva, tasapintainen lieriömäinen osa oli 1,02 mm paksu. Tabletteja oli helppo käsitellä; ne eivät olleet hauraita, ollen lujempia kuin tyydyttävän lujuus-luokan tabletit (Kp. = 7,5), kun lujuus mitattiin tavan-20 omaisesti Heberlin'in lujuuden mittauslaitteella (Heberlin Hardness Tester). TAbletit päällystettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, paitsi että kopolymeerin liuottimena käytettiin tolueenia. Päällyste poistettiin katkaistun kartion pienemmästä, tasapintaisesta päästä käyttä-25 mällä kuvioissa 6 ja 7 esitettävää laitetta käsin.

Tuloksena olleiden tablettien liukeneminen tutkittiin pyörivä kori -menetelmällä (50 rpm) 37°C:ssa 0,01 M fosfaattipuskurissa pH:ssa 3, mutta esimerkissä 1 yksityiskohtaisesti kuvatun menetelmän mukaan. Tulokset esi-30 tetään kuviossa 16.

Esimerkki 4 • · .. Trimatsosiinitabletit

Trimatsosiinihydrokloridimonohydraatti (15,50 g, vastaten 13,80 g vedetöntä, vapaata emästä), laktoosi 35 (11,14 g), etyyliselluloosa (18,40 g) ja magnesiumstea- raatti (0,90 g) sekoitettiin ja puristettiin tableteiksi is 96168 edellisen esimerkin mukaisesti. Tabletit painoivat 320 mg sisältäen 96 mg tehokasta trimatsosiinia (vapaana emäksenä) . Tablettien lujuus oli tyydyttävää luokkaa (8 - 8,5) ja niiden mitat olivat olennaisesti samat edellisen esimer-5 kin tablettien mittojen kanssa, paitsi että katkaistun kartion pohjalla olevan tasapintaisen lieriön paksuus oli 0,76 mm. Tabletit päällystettiin ja tasainen yläosa poistettiin samalla tavalla kuin edellisessä esimerkissä. Esimerkki 5 10 Sertraliinitabletit

Sertraliinihydrokloridi (antidepressantti, (+)-cis- 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyylinaf-tyyliamiini; 15,50 g, joka vastaa 13,80 g vapaata emästä) ja vastaavanlaiset määrät samoja täyteaineita tabletoitiin 15 edellisen esimerkin mukaisesti. Tablettien mitat olivat samanlaiset, paitsi että katkaistun kartion pohjan kiekon muotoinen osa oli 1,27 mm paksu. Tablettien lujuus oli hyväksyttävä (8,4). Tabletit painoivat 420 mg, mikä vastasi 126 mg sertraliinia (vapaana emäksenä).

20 Kontrolloidusti lääkeainetta vapauttavat tabletit, jotka sisälsivät halutun vaikuttavan pitoisuuden pratso-siinia, doksatsosiinia, hydroksitsiinia, pirbuterolia ja glipitsidia, valmistettiin samalla tavalla.

Esimerkki 6 25 Morantelitartraattibolus *: Morantelitartraatti- ja etyylivinyyliasetaatti- kopolymeerijauheet sekoitetaan paino-osasuhteessa 55:45. MU-760 niminen kopolymeeri on sopivaa ja sitä saadaan U.S. Industrial Chemical Co:sta, injektiomuovauksen avul-30 la tämä seos muokataan katkaistujen kartioiden, joiden pohja on kupera, yläosan halkaisija 5,84 mm, pohjan hal-kaisija 17,78 mm ja korkeus 10,41 mm, muotoon. Kuten kuviossa 11 esitetään, kukin kartio asetetaan ja liimataan tasaiseen lieriöön tai kiekkoon (valettu etukäteen poly-35 etyleenistä), jossa on saman muotoinen ontelo ja jokainen kiekkopari liimataan pohjapuolet vastakkain. Poly- 19 96168 etyleenikehikkoon asetetaan viisi kiekkoparia, kuten kuviossa 10 esitetään, siten että jokaisen kiekkoparin väli on 7,62 mm. Lieriömäisen kehikon koko pituuson noin 13,46 cm ja halkaisija noin 2,54 cm. Suorakulmainen kaistale, jonka 5 kulmat on pyöristetty, ja joka on mitoiltaan 13,46 x 10,16 cm, leikataan 0,76 mm paksusta "high density" -polyetylee-niarkista ja kiinnitetään 13,46 cm pitkästä sivustaan lieriömäiseen kehikkoon veteen liukenemattomalla liimalla, kuten kuviossa 10 on esitetty. Kaistale kierretään lopuk-10 si lieriömäisen kehikon ympärille ja kiinnitetään toista, 10,16 cm pitkää sivuaan pitkin teipillä, jossa on veteen liukeneva liima. Boli sisältää noin 4 g moranteliemästä.

Samalla tavalla valmistetaan kolmeasulfaa sisältävä boli korvaamalla morantelitartraatti 18 paino-osalla sulfa-15 metatsiinia, 18 paino-osalla sulfameratsiinia ja 18 paino-osalla sulfatiatsolia.

Esimerkki 7

Vauvan vaippaämpärin hajunpoistaja

Polyetyleenistä valmistetaan injektiomuovausta käyt-20 täen olennaisesti kuviossa 2 esitetyn kaltainen, lieriömäinen astia, jonka ulkohalkaisija on 7,62 cm ja korkeus 5,08 cm ja siinä on katkaistun kartion muotoinen ontelo, jonka yläosassa olevan aukon halkaisija on 2,03 cm, pohjan halkaisija 5,84 cm ja korkeus 3,56 cm. Seos, jossa on 25 p-diklooribentseeniä ja polyetyleeniglykolia (keskimääräi-nen molekyylipaino 1 000) paino-osasuhteessa 60:40, sulatetaan lämmittämällä. Astia täytetään sulatteella, joka jähmettyy jäähtyessään huoneen lämpötilaan ja suljetaan paperilla. Paperi poistetaan ennen käyttämistä hajunpois-30 tajana vauvan vaippaämpärin ilmatilassa, jossa se vaikuttaa ainakin useista päivistä kahteen viikkoon tai enemmän.

Esimerkki 8 WC:n vesisäiliön mikrobien tuhoaja

Edellisessä esimerkissä kuvattu polyetyleeniastia 35 täytetään sulatetulla seoksella, jossa on mikrobeja tappavaa o-fenyylifenolia ja p-dioksanonia painosuhteessa 1:10.

20 9 6 1 68 Täytetty astia jäähdytetään ja suljetaan paperilla. Paperi poistetaan juuri ennen käyttöä WC:n vesisäiliössä, jossa se vaikuttaa tehokkaasti pieneliötä tappaen normaaleissa käyttöolosuhteissa useita viikkoja.

• · • ·

Claims (5)

2i 96168

1. Väline yhden tai useamman vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen, jossa mainittu 5 aine on tarkoitettu olemaan homogeenisesti jakautuneena yhdessä yhden tai useamman reagoimattoman laimentimen kanssa tai ilman niitä, ja joka on olennaisesti katkaistun kartion muodossa mainitun katkaistun kartion pohjassa ja sivulla olevan läpäisemättömän seinämän tai päällysteen avulla, 10 tunnettu siitä, että katkaistun kartion pohja on kupera, katkaistun kartion yläosan halkaisijan suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:1 - 1:4.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n -15 n e t t u siitä, että katkaistun kartion sivu on kovera.

3. Menetelmä katkaistun kartion muotoisen välineen valmistamiseksi, jonka pohja on kupera, katkaistun kartion yläosan halkaisijan suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueel- 20 la 1:1-1:4, yhden tai useamman vaikuttavan aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti väliaineeseen, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet: a) päällystämättömien, olennaisesti katkaistun kartion muotoisten tablettien valmistaminen yksipaikkaisessa 25 tai monipaikkaisessa tablettipuristimessa, jossa on tavanomainen, olennaisesti kupera alapainin; tavanomainen, vastaava, olennaisesti pyöreä, keskellä oleva muotti; ja vastaava yläpainin, jossa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo; 30 b) mainittujen päällystämättömien tablettien pääl- • · lystäminen täydellisesti tavanomaisin keinoin läpäisemättömällä päällysteellä; c) päällysteen poistaminen täydellisesti päällystettyjen tablettien siitä päästä, joka on halkaisijaltaan pie-35 nempi, käyttäen laitetta, jossa on liikkuva, vaakasuorassa 96168 oleva levy, jossa on muodoltaan ja kooltaan sellaisia reikiä, että mainitut tabletit asettuvat niihin pienempi pää levyn tason alapuolelle; välineet mainittujen täydellisesti päällystettyjen tablettien asettamiseksi mainittuihin rei-5 kiin; mainitun liikkuvan levyn yläpuolella oleva kiinteä tukilaite, joka pitää mainittuja tabletteja paikoillaan; mainitun levyn tason alapuolella oleva kiinteä hiontalaite, joka on sijoitettu niin, että se poistaa päällysteen täydellisesti päällystettyjen tablettien siitä päästä, joka on 10 halkaisijaltaan pienempi; ja välineet valmiiden tablettien poistamiseksi.

4. Yksipaikkainen tai monipaikkainen tablettipuri-stin käytettäväksi patenttivaatimuksen 3, kohdan a) mukaisessa menetelmässä, jossa on 15 a) alapainin; b) olennaisesti pyöreä muotti; ja c) yläpainin, jossa on olennaisesti katkaistun kartion muotoinen ontelo, tunnettu siitä, että ala-painin on kovera muodostaen kuperapohjaisia tabletteja ja 20 kartion muotoisen ontelon yläosan halkaisijan suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:2 - 1:4 ja korkeuden suhde pohjan halkaisijaan on alueella 1:1 - 1:4.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen tablettipuristin, tunnettu siitä, että kartion muotoisen ontelon sivu ? 25 on muodoltaan kovera. 23 96168