NO174835B - Kontrollert frigjöringsanordning for en aktivsubstans, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt en tablettpresse for bruk i fremgangsmåten og anordning for å fjerne overtrekk fra en ende av tablett - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en anordning for kontrollert frigivelse av en aktiv substans til et flytende medium med en tilnærmet konstant (dvs. "null'te"-orden) hastighet over et vesentlig eller forlenget tidsintervall. Nevnte anordning omfatter nevnte substans tilnærmet homogent fordelt og i en avkortet kjegle med en ugjennomtrengelig vegg eller overtrekk på grunnflaten og siden (men ikke på toppen) av nevnte kjegle. Når anordningen er en delvis overtrukket tablett, er den foreliggende oppfinnelse også rettet mot en tablett-presse til bruk i fremstilling av en tablett tilnærmet i form av en nevnte avkortede kjegle, og (etter fullstendig overtrekk av slike tabletter på vanlig måte) mot et apparat for fjerning av tablett-overtrekket fra toppen (dvs. enden med den minste diameter) på tablettene.

En lett fremstilt anordning som pålitelig vil frigi et aktivt materiale (f.eks. et farmasøytisk middel, et vaske-middel eller et luktfjernende middel) med "null<*>te" ordens hastighet i et flytende medium (gassformet eller væskeformet) har vært uoppnåelig, særlig når anordningen skulle ha form av en tablett til kontrollert in vivo frigivelse av et farma-søytisk middel til en biologisk væske (f.eks. væsken i mage-tarmkanalen). ;En fremgangsmåte var den som tidlig ble foreslått av Jacobs, U.S. patent 3.113.076 (1963) hvori legemiddelet ble forent med et egnet bærestoff og tablettene ble dannet ved en form for pressing. Prinsippet var å danne tabletter med tilnærmet like ytre og "indre" overflater, de siste ble gjort tilgjengelige ved åpning(er). Ettersom de ytre flater løses opp, minker arealene, mens når de indre flater løses opp, øker overflatearealet. Ved å se bort fra diffusjonsvirkninger med hensyn på den indre overflate, ville den totale overflate og således op^løsningshastigheten forbli relativt konstant. I sin enkleste form, er Jacobs tabletter en sylinder som oppnår lik indre overflate ved en rekke sylindriske hull som er parallelle med aksen på den ytre sylinder og tilgjengelig ved en rekke åpninger i hver ende av sylinderen. En beslektet, men elegantere anordning, som baserer seg på diffusjons-effekter med hensyn på den indre overflate, er den til Brooke, U.S. patent 3.851.648 (1974). Brooke omtaler en sylindrisk beholder, lukket i endene, med et hulrom i form av et sylinder-utsnitt med åpning i form av en spalte i sylinderens ytre overflate (parallell med sylinderens akse), nevnte spalte på toppen av sylindersektor-hulrommet. Se også Brooke et al., J. Pharm. Sei. 66, s. 159-162 (1977). I praksis gir denne anordning frigivelseshastigheter som til å begynne med er høye; Lipper et al., J. Pharm. Sei. 66, s. 163-164 (1977). ;Det er foreslått at anordningen kan implanteres i kroppens hulrom, men det er ikke noe forslag til bruk av denne anordning i form av en vanlig tablett eller til en fremgangsmåte til å fremstille en slik tablett. ;Langer et al., A.I.Ch.E. Symposium Series, Nr. 206, vol 77, s. 10-2 0 (1981) analyserte en rekke geometrier med hensyn på frigivelseskinetikk av tilnærmet "null'te" orden; en plate (åpen i en av dens hovedoverflater); en overtrukket halvsylinder med en parallell halvsylinder som åpner seg på dens flate overflate; og en overtrukket halvkule med et lite, åpent konkavt hulrom i senter av dens flate overflate. Bare den siste ga forutsagte frigivelseshastigheter nær "null'te" orden, selvom til og med her er det forutsagt til å begynne med en raskere frigivning, et resultat vist i praksis av Hsieh et al., J. Pharm. Sei. 72, s. 17-22 (1983) ved frigivning av natriumsalisylat. Hsieh et al. foreslår en fremgangsmåte for fremstilling av slike halvkuleformede anordninger i tablett-form ved å til å begynne med å forme en blanding av legemiddelet og polymert bærestoff, stikke inn en pinne eller perle i sentrum av den flate overflate, dekke og tilslutt fjerne pinnen eller perlen fra overflaten for å danne det lille konkave hulrom. Slike fremgangsmåter er knapt anvende-lige til tablettfremstilling med stor hastighet. Selv uten slike fremgangsmåter, møtte Hsieh et al. store problemer ved denne fremstillingsmåte, både når det gjaldt overtrekkings-teknikk og det gjaldt uniform åpning på hulrommet. Forskjellige typer store piller til frigivning av aktivt middel over relativt langt tidsrom i vommen eller nettmagen til et drøv-tyggende pattedyr, basert på utforminger lik de som er diskutert ovenfor for tabletter, er også funnet i tidligere arbeider. Se f.eks. Dresback, U.S. patent 4.220.152 (1980), Cardinal, U.S. patent 4.601.893 (1986) og Guerrero et al., U.K. patentsøknad 2.077.103 (1980). ;Senere utviklet Lai et al., Abstract Nr. 133, A.Ph.A. Meeting, 21-24 oktober, 1985 matematiske diffusjonsmodeller for medikamentfrigivelse fra forskjellige geometrier inkludert "en halvkule med en frigivningsoverflate formet som en fordypning" (antagelig som beskrevet ovenfor) og "en avskåret kjegle og en avsmalende sylinder med frigivningshull i midten". Ingen faktiske eller foreslåtte fremstillingsmåter for slike tabletter er angitt, heller ikke er det antydet noen mulig fordel med den avskårne kjegle fremfor den overtrukne halvkule beskrevet ovenfor. ;Det er nå funnet en anordning for kontrollert frigjøring av én eller flere aktive substanser i et fluid medium, hvilken anordning omfatter substansen homogent fordelt med eller uten ett eller flere inerte fortynningsmidler, og hovedsakelig i form av en avkuttet kjegle ved hjelp av en ugjennomtrengelig vegg eller et belegg på bunnen og siden av den avkuttede kjegle, karakterisert ved at den avkuttede kjegle har en konveks grunnflate, at forholdet mellom diametrene av topp- og grunn-flaten til den avkuttede kjegle ligger i området 1:2 til 1:4, og at forholdet mellom høyden og diameteren av grunn-flaten ligger i området 1:1 til 1:4. ;Den konvekse endeflate minimaliserer eventuelle for-urensningsvirkninger hvorved det blir langsommere frigivning av det aktive produkt på slutten av frigivningsperioden. Eventuelt er sidene på kjeglen, når de sees i tverrsnitt, konkave i form. Uttrykket "avkuttet kjegle" er ment å omfatte ikke bare en virkelig avkortet kjegle (alternativt kalt en kjeglestump), men varianter som innehar nevnte konvekse endeflate, nevnte konkave sider, en liten skive eller flatt sylinderavsnitt ved kjeglens endeflate, og/eller et ovalt eller polygont tverrsnitt i stedet for kjeglens sirkelformede tverrsnitt. Uttrykket "flytende stoff" er ment å omfatte både flytende og gassformede medier. Uttrykket "ugjennomtrengelig vegg eller overtrekk" omfatter alle materialer som forhindrer vesentlige bevegelser av inneholdet eller av det omgivende flytende stoff gjennom veggen eller overtrekket. ;Foretrukne utforminger av den foreliggende oppfinnelse omfatter en anordning hvori substansen eller substansene som frigis er biologisk virksomme, så som luktreduserende eller anti-mikrobielle (anti-bakterielle) forbindelser. Figur 1 viser i tverrsnitt et bilde av en tablett ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt på en vanlig tabletterings-maskin med bruk av stempler ifølge den foreliggende oppfinnelse, deretter overtrukket, og overtrekket på toppen av kjeglen fjernet ved hjelp av det overtrekksfjernende apparat ifølge den foreliggende oppfinnelse. Figur 2 viser i perspektiv et utsnitt av en flat sylindrisk beholder med et hulrom tilnærmet i form av en avkortet kjegle som har en konveks grunnflate og en sirkelformet åpning i den øvre sirkelformede overflate av sylinderen som også er toppen av nevnte hulrom. Når anordningen er en tablett, er beholderen formet ved trykkovertrekking med høy hastighet av en preformet tablett i form an en avkortet kjegle. Når anordningen er en stor pille, kan en slik beholder fylles ved å injisere den aktive ingrediens i smeltet form. Figur 3 representerer et perspektivbilde av fig. 1. Figur 4 illustrerer i tverrsnitt en tablett eller beholder ifølge den foreliggende oppfinnelse med foretrukken konveks grunnflate og eventuelt konkave sider. Figur 5 illustrerer det uvanlige øvre stempel og vanlige nedre stempel og stanse brukt i en vanlig tablettpresse til fremstilling av uovertrukne tablettkjerner i form av en avkortet kjegle. Figur 6 viser i tverrsnitt fra siden og figur 7 sett ovenfra apparatur som er nyttig når det gjelder å fjerne overtrekket fra toppen (enden med den minste diameter) av vanlige overtrukne tabletter som er i form av en avkortet ;kjegle. ;Figur 8 og 9 viser, sett fra siden og fra toppen, en alternativ form for apparatur som er nyttig når det gjelder å fjerne toppovertrekket fra tablettene. Figur 10 illustrerer i perspektiv en stor pille ifølge den foreliggende oppfinnelse. Figur 11 illustrerer i tverrsnitt et mot-hverandre-stående par flate sylihdre eller skiver som er montert i en holder for å danne den store pillen fra figur 10. Figurene 12 til 16 viser frigivningshastigheten av den aktive ingrediens fra tabletter fremstilt i spesifikke eksempler nedenfor. ;Den foreliggende oppfinnelse anvendes lett, og gir fordeler fremfor anordninger med kontrollert frigivelse som tidligere har vært tilgjengelige. En fordel er den nesten konstante ("null'te<11> orden) frigivelseshastighet når det gjelder den aktive ingrediens i tilnærmet hele frigivelses-perioden, særlig når undersiden av den foreliggende avskårne kjegle har konveks form. En annen fordel er at den er lett å fremstille, særlig når det gjelder tabletter som inneholder farmasøytisk aktive midler til bruk på pattedyr, der den foreliggende oppfinnelse videre tilveiebringer apparatur som er nyttig ved fremstilling av slike tabletter. ;Når anordningen av natur er meget stor, så som en anordning til sakte frigivelse av et luktfjernende middel i et rom eller et antimikrobielt middel og/eller et luktfjernende middel i et toilett-tank, kan veggen konstrueres som en beholder av vanlig konstruksjonsmateriale, så som plast som kan formes, ved bruk av fremgangsmåter som er vanlige innen faget. Den på forhånd konstruerte beholder kan deretter fylles med den aktive ingrediens, vanligvis i et inert bærestoff. En slik anordning er illustrert i fig. 4, i tverrsnitt, som har en ugjennomtrengelig vegg 41 i den konvekse bunn 44 og konkave side 43, med adgang for innholdet til de flytende omgivelser på toppen 42 av den avskårne kjegle, og innholdet tilnærmet i form av en avskåret kjegle. Når den foreliggende anordning er en tablett, kan vanlige sylindriske eller tromme-formede tabletter som inneholder den ønskede aktive ingrediens og eksipienter formes i en vanlig tablettpresse, deretter slipes eller files for å lage tabletter i form av den ønskede avskårne kjegle, overtrekkes for hånd, og overtrekket fjernes fra toppen av den avskårne kjegle med et barberblad. Imidlertid, gir den foreliggende oppfinnelse videre apparatur til langt mere effektiv fremstilling av slike tabletter. I den nevnte effektive fremstillingsprosess, dannes uovertrukne tabletter ved (a) tillaging av uovertrukne tabletter tilnærmet i form av en avkortet kjegle i en enstasjons- eller multistasjons-tablett-presse, som omfatter et vanlig tilnærmet konkavt nedre stempel; en vanlig, tilsvarende tilnærmet rund sentralstanse; og et tilsvarende øvre stempel som har et hulrom som har tilnærmet form av en avkortet kjegle; (b) fullstending overtrekking av nevnte uovertrukne tabletter med et ugjennomtrengelig overtrekk på vanlig måte; (c) fjerning av overtrekket fra enden med den minste diameter på de fullstendig overtrukne tabletter ved hjelp av apparatur som omfatter en horisontal plate som beveger seg og som har perforeringer med form og størrelse til å plassere nevnte tabletter med den minste ende under platens plan; anordning for plassering av de nevnte fullstendig overtrukne tabletter i nevnte perforeringer; en stasjonær støtteanordning over nevnte bevegende plate for å holde nevnte tabletter på plass; en stasjonær slipeanordning under nevnte plates plan plassert slik at den fjerner overtrekket fra enden med den minste diameter på de fullstendig overtrukne tabletter; og en utstøting av de ferdige tabletter. Figur 5 viser i tverrsnitt et slikt uvanlig øvre stempel 51 som har et hulrom 54 iform av en avskåret kjegle, brukt sammen med en vanlig stanse 52 og nedre stempel 53 som kan være flatt eller fortrinnsvis konkavt som vist. Fig. 1 som viser en ferdig tablett, kan også brukes for å illustrere formen av de foreliggende stempler og stanse. Således er overflaten i tverrsnitt av det øvre stempel vist ved en linje ;sammenblandende prikker CBAHGF, med hulrommet betegnet som 1-, mens overflaten på det nedre stemplet i konveks form (hulrommet betegnet som 3) er vist ved den buede linje DE. Den indre diameter av stansen er den rette linje DE (eller CF), som tilsvarer den ytre diameter i hvert stempel. Stemplene og stansen fremstilles på vanlig måte etter ønskede spesifika-sjoner. ;Selvom pulveret av aktive forbindelser som har passende fysiske egenskaper kan tabletteres uten eksipienser, vil den aktive forbindelse vanligvis blandes omhyggelig med en vanlig, farmasøytisk godtagbar tablett-eksipiens for å danne enten tabletter av oppløsningstypen (der eksipienten brytes ned og vanligvis løses opp sammen med den aktive ingrediens) eller av matrikstype (der den aktive ingrediens diffunderer ut i det omgivende medium og etterlater matriks intakt). Eksipienter som typisk benyttes til hvert av formålene er vist ved eksempler nedenfor. ;Ettersom ved standard bruk av tablettpressen, de øvre og nedre stempler ikke berører hverandre, og hvert stempel vanligvis har et lite flatt område ved sin ytre kant, har tabletter formet på denne måte nødvendigvis et flatt sylinder eller skiveformet midtområde, betegnet som 2 i fig. 1 og 33 i figur 3. Tykkelsen (CD/DF i figur 1) av denne skiveformede del kan gjøres mindre, f.eks. så liten som 0,5 til 1,0 mm (0,02 til 0,04 inches), men til og med om den er ganske tykk, f.eks. til og med opp til en fjerdedel av høyden på den avskårne kjegle, vil den ikke ha vesentlig uheldig virkning på den ønskede "null'te" ordens frigivelseshastighet av den aktive ingrediens. ;Når de er formet, kan tablettene eventuelt trykk-overtrekkes ved vanlige fremgangsmåter (se Ellis et al., kapittel 10 "Tablet Coating", i "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman et al., eds., Lea and Febiger, 1970, s. 207 et. seq.) for å danne sylindriske eller tromme-formede tabletter, som illustrert i fig. 2, der i oppdelt perspektiv, 10 betegner den opprinnelige tablett i form av en avkortet kjegle som har en konveks grunnflate 13 og inneholder den aktive ingrediens og den legemiddelfrigivende overflate som fører til omgivelsene ved 12, og den vertikalt kryss-graverte del betegner det ekstra trykkovertrekk 11 som har en generelt sylindrisk form. ;Imidlertid foretrekkes det på dette stadium å overtrekke ;tablettene med bruk av vanlige fremgangsmåter og materialer. Se Ellis et al., loe. eit. Overtrekksmaterialene som benyttes er tilnærmet ugjennomtrengelige for tablettinnholdet og for mage-tarmsafter. Slike vanlige materialer omfatter vandige dispersjoner av etylcellulose (f.eks. Aquacoats solgt av FMC Corp.) som sprayes på tablettene, og overtrekket tørkes i vanlige overtrekkspanner. I eksperiment-målestokk påføres overtrekket hensiktsmessig ved gjentatt dypping av tabletten i en flyktig organisk oppløsning av et polymer så som etylen-vinyl-acetatkopolymer og tørring. Metylenklorid eller toluen er de foretrukne oppløsningsmidler når tablettovertrekket er etylenvinylacetatkopolymer. ;Det siste trinnet i fremstilling av de foreliggende delvis overtrukne tabletter omfatter ytterligere ukon-vensjonell apparatur, hvis formål er å fjerne det ugjennomtrengelige overtrekk fra toppen (eller minste ende) av den avskårne kjegle for å til slutt gi tablettinnholdet adgang til tarmsaften. Denne er særpreget ved ;(a) en horisontal plate som beveger seg og inneholder en rekke perforeringer, tilnærmet i form av en annen avkortet kjegle, med samme vinkler, men mindre høyde, som har sin største diameter på toppen av platen og ikke større enn den største diameter på nevnte første avkortede kjegle, og dens minste diameter på bunnen av platen og større enn den minste diameter på nevnte første avkortede kjegle; (b) anordning for å plassere nevnte fullstendige overtrukne tabletter i nevnte hull; (c) en stasjonær støtteanordning over nevnte plate som beveger seg, for å holde de plasserte tabletter på plass; (d) en stasjonær slipeanordning under den nevnte plates plan i slik avstand at den fjerner overtrekket fra enden med den minste diameter på nevnte fastholdte tabletter; ;(e) en anordning for å støte ut de ferdige tabletter. ;To bilder av slik apparatur, særlig nyttig til fremstilling av eksperimentelle mengder av tabletter av den foreliggende type, er vist i figurene 6 og 7, sett henholdsvis fra siden og ovenifra. Tablettene 63 plasseres i tilsvarende hull 73 i den bevegelige plate 61/71. Hullene har også form av en avkortet kjegle som har tilnærmet samme vinkler som tablettens avkortede kjegle, men har mindre høyde. Den store toppdiameteren i hullene er vanligvis lik, men ikke større en diameteren på den store ende av tablettene. Den lille diameteren i bunnen av hullene er større enn diameteren på den lille ende av tablettene, slik at minst en del av de plasserte ;tabletter vil være under platens plan. ;Ettersom platen 61/71 beveges fra høyre mot venstre i fig. 6 og 7, beveger tablettene 63 seg under og holdes på plass ved støtteanordningen 62/72 ettersom de beveger seg over slipe-anordningen 64/74 (f.eks. et roterende skjærehjul eller slipe-apparat dreiet av en motor 65/75) , innstilt slik at det fjerner overtrekket fra den minste enden på hver tablett. Ettersom de ferdige tabletter beveger seg videre mot høyre, kastes de ut av platen. ;Apparatur til drift i større målestokk er illustrert i figurene 8 og 9, sett henholdsvis fra siden og ovenifra. ;Tablettene holdes i like utstansinger i et sirkelformet plate 82/95, som roteres med en tilkoblet motor med variabel hastighet 86. Tablettene er plassert i de likeformede utstansinger i et segment av den runde plate ved vibrasjon, f.eks. med en vibrerende bollemater 83/92. Støtteanordningen 84, tillater bare de tablettene som er plassert å bevege seg ved rotering av platen inn i den stasjonære slipestasjon som utgjøres av et skjærehjul eller slipeapparat 85/93 og til-koblede motor med variabel hastighet 86/94. Avfallspulver samles opp i en binge 87 under slipeapparatet. Når de er ferdige, kastes tablettene ut til det neste ledd, f.eks. ved en kombinasjon av en skrånende stasjonær plate montert nedenfor platen som beveger seg og kaster ut tablettene og en stasjonær port, loddrett på platen som beveger seg, og plassert i en vinkel som feier de utkastede, ferdige tabletter ned i et oppsamlingskar; eller ved hjelp av trykkluft 88/91 slik at tablettene går ut via en renne 81 til et oppsamlingskar 89. ;For mer pålitelig å oppnå et tilnærmet konstant, fra tablett til tablett, uovertrukket frigivelsesområde, har tabletter med konkave sider svak avsmalning på siden av toppen av den avskårne kjegle på de fullstendig overtrukne tabletter før fjerning av toppovertrekket med maskin. På denne måten vil eventuelle svake variasjoner fra tablett til tablett, når det gjelder dybden av kuttet, føre til ubetydelige variasjoner i frigivelsesområdet. ;Ferdige tabletter fremstilt på denne måte, illustreres ved figurene 1, 3 og 4. Figurene 1 og 3 viser en tablett i form av en avskåret kjegle som har en konveks grunnflate og et lite sylindrisk område eller skive ved basis av kjeglen og en konveks grunnflate. I fig. 1, er tverrsnittsområdet 1 den delen av tabletten som dannes av det øvre stempel, 2 er den flate skiven dannet av stansen, 3 er den konvekse grunn-flatedel som dannes av det nedre stempel, 4 er det ugjennomtrengelige overtrekk og 5 er tablettoverflaten hvorfra overtrekket er fjernet. Fig. 3 viser samme type tablett i perspektiv. Tablettovertrekket er fjernet fra overflaten 31. Volum 32 er den del av tabletten som dannes av det øvre stempel, 33 er den flate skive dannet av stansen, og 34 er den konvekse grunnflate dannet av det nedre stempel. Fig. 4 viser i tverrsnitt en alternativ utforming av tabletten som har overtrekk 41, overflate fri for overtrekk 42, konkavt formede sider 43 og konveks grunnflate 44. ;De følgende eksempler er gitt som illustrasjon. ;EKSEMPEL 1 ;Natriumbenzoat tabletter av oppløsnin<q>sty<p>en ;Pulvere av natriumbenzoat (30 vektdeler), spraytørret laktose (69,5 vektdeler) og magnesiumstearat (0,5 vektdeler) ble omhyggelig blandet. Med en trykkanordning ble blandingen presset til vanlige flate sylindriske tabletter med en høyde på 4,32 mm og en diameter på 10,41 mm. Med bruk av en vanlig fil, ble tablettene filt ned i form av en avkortet kjegle, dimensjonene på den opprinnelige høyde og grunnflate ble beholdt. På denne måten ble to størrelser tabletter fremstilt, en med en toppdiameter på 5,08 mm (et topp:bunn forhold på 1:2) som veide 0,34 g, og den andre med en 3,56 mm topp-diameter (et topp:bunn forhold på 1:3) som veide 0,30 g. Tablettene ble håndovertrukket ved gjentatt dypping av en del av tabletten i en 10% metylenklorid oppløsning av etylen-vinylacetat-kopolymer (Elvax 40, DuPont, 40 % vinylacetat) og tørring. I dette tilfelle ble totalt 3 overtrekk påført alle deler av hver tablett. Tverrsnittet av overtrekk på toppen av hver tablett ble fjernet med et barberblad. ;For å teste oppløsningshastigheten, ble en væske fremstilt ved å løse opp KH2P0<, (13,6 g) i 1800 ml H20, justere pH til 7,5 med ca. 16 ml 5N NaOH, og tilslutt fortynne til 2 1 med H20. Væsken (110 ml) ble målt opp i hvert av 6 100 ml Wheaton rør av klart glass. En tablett ble tilsatt til hvert rør. Rørene ble korket og holdt i en laboratorieriste-maskin med gummibånd. Rørene ble rotert med 8 runder pr. minutt ved 24°C. Med 0,5 timers mellomrom, ble 1 ml prøver tatt fra hvert rør, og erstattet med en 1 ml frisk væske. Samtidig ble geometrien av det oppbrukte undersøkt ved å undersøke individuelle tabletter. Tablettinneholdet løste seg gradvis opp fra toppen til bunnen av tabletten i løpet av 6 timer. Resultatet av den foreliggende oppløsnings-undersøkelse med tabletter som har et topp:bunn forhold på 1:2, er vist i figur 12. Resultatene med tabletter med topp:bunn forhold på 1:3, er vist i figur 13. ;EKSEMPEL 2 ;Natriumbenzoat tabletter av matriks- type Fremgangsmåte A ;Pulvere av natriumbenzoat (30 vektdeler) etylcellulose (40 vektdeler), spraytørret laktose (29,5 vektdeler) og magnesium-stearat (0,5 vektdeler) ble omhyggelig blandet. Ved fremgangsmåten i det foregående eksempel, ble tilsvarende ;tabletter fremstilt. ;Tablettene ble undersøkt med henblikk på oppløsnings-hastighet ved fremgangsmåten i det foregående eksempel. Ettersom disse tablettene var av matrikstype, var ingen erosjon av tablettinnholdet synlig ettersom natriumbenzoatet løste seg opp. Resultatene oppnådd med de foreliggende matrikstabletter med topprbunn forhold på 1:2, er vist i figur 14. Resultatene med topp:bunn forhold på 1:3, er vist i fig. 15. ;Fremgangsmåte B ;Pulvere av natriumbenzoat (13,80 g, 30 vektdeler), etylcellulose (18,40 g, 40 vektdeler), spraytørret laktose (12,90 g, 28 vektdeler) ble forenet i en 250 ml gul kolbe og blandet ved tromling i 10 minutter i en Fisher-Kendall blander.* Blandingen ble siktet gjennom en U.S.S. Screen #40 sikt og på ny blandet i 5 minutter. Deretter ble magnesiumstearat (0,90 g, 2 vektdeler) tilsatt og blandingen blandet i ytterligere 5 minutter. Den resulterende blanding ble presset til tabletter i en vanlig enkelt-stempels tablettpresse (Manesty, Model F3) med hånd, med bruk av et spesielt utformet øvre stempel med hulrom som avskåret kjegle, som illustrert i fig. 5, med dimensjoner tilsvarende de i den resulterende tablett som angitt nedenfor), en vanlig stanse og et vanlig rundt konvekst nedre stempel. Den gjennomsnittlige vekt av de resulterende tabletter var 362 mg, og de inneholdt 108 mg natriumbenzoat. Tablett-dimensjonene var: Topp-diameter 3,43 mm; bunndiameter 10,41 mm; totalhøyde, ca. 5,84 mm; den flate sylindriske del ved basis av den avskårne kjegle var 1,02 mm tykk. Tablettene var lette å behandle; de smuldret ikke, hadde mer enn godtagbart nivå når det gjaldt tabletthardhet (Kp=7,5) når de ble vanlig målt på en Heberlin Hardness Tester. Tablettene ble overtrukket i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1, bortsett fra at toluen ble brukt som oppløsningsmiddel for den kopolymere. Overtrekket ble fjernet fra den minste flate enden av den avskårne kjegle ved manuell bruk av apparaturen vist i figurene 6 og 7.

Oppløsningen av de resulterende tabletter ble undersøkt ved "the rotating basket method" (50 opm) ved 37°C i 0,01M fosfatbuffer ved pH 3, ellers i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Resultatene er vist i figur 16.

EKSEMPEL 3

Deodorant til bleiebeholder

En sylindrisk beholder, tilnærmet som vist i figur 2, som har en ytre diameter på 76,2 mm og en høyde på 50,8 mm og et hulrom som en avkortet kjegle med 20,32 mm diameter som åpnes på toppen, 58,42 mm diameter grunnflate og høyde 35,56 mm, lages av polyetylen ved sprøyteforming. En blanding av p-diklorbenzen og polyetylenglykol (gjennomsnittlig molekylvekt, 1000) i vektforhold 60:40, smeltes ved oppvarming. Beholderen fylles med smeiten som stivner ved avkjøling til romtempera-tur, og forsegles med papir. Det siste fjernes før bruk som deodorant i luftrommet i en bleiebeholder, der den er virksom i minst flere dager, opptil 2 uker eller mer.

EKSEMPEL 4

Bakteriedrepende middel til toilett- tank Polyetylenbeholderen fra det foregående eksempel fylles med en smeltet blanding av bakteriedrepende o-fenylfenol og p-dioksanon i vektforhold 1:10. Den fyllte beholder avkjøles og forsegles med papir. Papiret fjernes like før bruk i en toilett-tank, der den gir effektiv bakteriedrepende virkning i flere uker under typiske bruksforhold.

Claims (6)

1. Anordning for kontrollert frigjøring av én eller flere aktive substanser i et fluid medium, hvilken anordning omfatter substansen homogent fordelt med eller uten ett eller flere inerte fortynningsmidler, og hovedsakelig i form av en avkuttet kjegle ved hjelp av en ugjennomtrengelig vegg eller et belegg på bunnen og siden av den avkuttede kjegle, karakterisert ved at den avkuttede kjegle har

en konveks grunnflate, at forholdet mellom diametrene av topp-og grunn-flaten til den avkuttede kjegle ligger i området 1:2 til 1:4, og at forholdet mellom høyden og diameteren av grunnflaten ligger i området 1:1 til 1:4.

2. Anordning i henhold til krav 1, karakterisert ved at den avkortede kjegle har en konkav side.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en anordning til kontrollert frigjøring av én eller flere aktive substanser i et fluid medium ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved trinnene: (a) tillaging av uovertrukne tabletter tilnærmet i form av en avkortet kjegle i en enstasjons- eller multistasjons-tablett-presse, som omfatter et vanlig tilnærmet konkavt nedre stempel; en vanlig, tilsvarende tilnærmet rund sentralstanse; og et tilsvarende øvre stempel som har et hulrom som har tilnærmet form av en avkortet kjegle; (b) fullstending overtrekking av nevnte uovertrukne tabletter med et ugjennomtrengelig overtrekk på vanlig måte; (c) fjerning av overtrekket fra enden med den minste diameter på de fullstendig overtrukne tabletter ved hjelp av apparatur som omfatter en horisontal plate som beveger seg og som har perforeringer med form og størrelse til å plassere nevnte tabletter med den minste ende under platens plan; anordning for plassering av de nevnte fullstendig overtrukne tabletter i nevnte perforeringer; en stasjonær støtteanordning over nevnte bevegende plate for å holde nevnte tabletter på plass; en stasjonær slipeanordning under nevnte plates plan plassert slik at den fjerner overtrekket fra enden med den minste diameter på de fullstendig overtrukne tabletter; og en utstøting av de ferdige tabletter.

4. Enstasjons- eller multistasjons-tablettpresse til bruk ved fremgangsmåten ifølge krav 3, punkt a) og b), hvor det ved hver stasjon er (a) et nedre stempel; (b) en tilnærmet rund stanse; og (c) et øvre stempel som har et hulrom som har tilnærmet form av en avkortet kjegle, karakterisert ved at det nederste stempel er konkavt, og danner tabletter med en konveks grunnflate, og forholdet mellom diameterene av topp- og grunnflaten av det kjegleformede hulrom er innen området 1:2 til 1:4, og at forholdet mellom høyden og diameteren av grunnflaten er innen området 1:1 til 1:4.

5. Tablettpresse i henhold til krav 4, karakterisert ved at siden på det kjegleformede hulrom har konkav form.

6. Apparatur for anvendelse i fremgangsmåten ifølge krav 3, punkt c), for å fjerne overtrekket fra enden med den minste diameter på en fullstendig overtrukket tablett, som har tilnærmet form av en første avkortet kjegle, karakterisert ved(a) en horisontal plate som beveger seg og inneholder en rekke perforeringer, tilnærmet i form av en annen avkortet kjegle, med samme vinkler, men mindre høyde, som har sin største diameter på toppen av platen og ikke større enn den største diameter på nevnte første avkortede kjegle, og dens minste diameter på bunnen av platen og større enn den minste diameter på nevnte første avkortede kjegle; (b) anordning for å plassere nevnte fullstendige overtrukne tabletter i nevnte hull; (c) en stasjonær støtteanordning over nevnte plate som beveger seg, for å holde de plasserte tabletter på plass; (d) en stasjonær slipeanordning under den nevnte plates plan i slik avstand at den fjerner overtrekket fra enden med den minste diameter på nevnte fastholdte tabletter; (e) en anordning for å støte ut de ferdige tabletter.