PT85640B

PT85640B - Dispositivo para a libertacao controlada de uma substancia activa

Info

Publication number: PT85640B
Application number: PT85640A
Authority: PT
Inventors: Gautam Ramchandra Ranade
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-09-04
Filing date: 1987-09-02
Publication date: 1993-10-29
Also published as: FI873822A0; JPH0621058B2; HU210491B; AU582309B2; PH24249A; NO873693D0; DK459187D0; DK175900B1; YU47271B; NO174835C; MX165370B; GR3001041T3; KR880003610A; FI873822A; CA1310242C; DK459187A; IE59939B1; AU7790587A; JPS6363610A; EP0259113A3

Description

PROCESSO E DISPOSITIVO PARA À PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO OU SEMELHANTE PARA LIBERTAÇÃO CONTROLADA

meio de uma parede ou revestimento impermeável na base e nos lados (mas não no topo) do referido cone truncado. O presente invento refere-se também a um processo e a um dispositivo útil no seu fabrico.

presente invento é genericamente dirigido a um dispositivo para a libertação controlada de uma substância activa num meio fluído a uma velocidade substâncialmente constante (i.e., de ordem zero) durante um intervalo de tempo apreciável ou prolongado. O referido meio compreende a referida substância homogeneamente disposta e contida substâncialmente na configuração de um tronco de como por meio de uma membrana ou revestimento impermeável na base e lados (mas não no topo) do referido cone. Quando o dispositivo é um comprimido parcialmente revestido, em particular um comprimido compreendendo um agente farmacêuticamente eficaz para uso oral num mamífero, o presente invento é também dirigido a uma prensa de comprimidos para uso no fabrico de um comprimido substâncialmente com a configuração do referido tronco de cone, e (após revestimento completo de tais comprimidos por meios convencionais) num aparelho para remoção do referido revestimento do topo (i.e., menor diâmetro final) dos comprimidos.

Um dispositivo prontamente fabricado o qual dependentemente liberta um material activo (e.g., um agente farmacêutico, um purificador ou um desodorizante) a uma velocidade de ordem nula num meio fluído (gasoso ou líquido) continuou um dispositivo difícil de reter, em particular quando o dispositivo está na forma de um comprimido para libertação controlada in vivo de um agente farmacêutico num flído biológico (e.g., o meio do meio gastrointestinal ) .

Um método anteriormente proposto foi o de Jacobs, Patente U.S. 3113076 (1963) no qual a droga se combinou num suporte apropriado e os comprimidos obtidos por um método de extrusão. 0 princípio foi a formação de comprimidos com aproximadamente iguais superfícies exterior e interior, tendo a última acesso por abertura(s). Quando se dissolve a superfície exterior, a área diminui, enquanto

-4ΐ;

jl

I

I ι;

ao dissolver-se a superfície interior, a área da superfície aumenta. Os efeitos da ausência de difusão em relação à superfície interior, à superfície total, e assim à velocidade da solução, continuarão relativamente constantes. Na sua forma mais simples, o comprimido de JACOBS é um cilindro que consegue uma superfície interior igual por uma multiplicidade de orifícios cilíndricos os quais são paralelos ao eixo do cilindro exterior, e com acesso pela multiplicidade de aberturas em cada extremo do cilindro. Um dispositivo relacionado, mas mais sofisticado, que agora toma de difusão em relação às superfíBrooke, Patente U.S. 3.851.648 contentor cilíndrico, na forma de um sector um fechado nos extremos , co com a abertura na forma cilíndride uma ranhura na superfície exterior do cilindro (paralela ao eixo do cilindro), a referida ranhura no vértice da cavidade do sector cilíndrico.

Ver também

J.Pharm.

Sei . 66 (1977). Na libertação

J . Pharm.

Brook e outros, prática, este dispositivo produz guais são de inicio elevadas;

.66, pp. 163-164 (1977). Suger implantado nas cavidades do c as

Sei positivo seja há gualquer sugetão para comprimido ordinário, ou primido.

Vol. 77 pp. 159-162 velocidades de a um método de fabrico de tal comsas

Langer et al., A.I. Ch. E. Symposium sépp. 10-20 (1981) analizaram diveraproximarem de cinéticas de libertachapa (aberta numa das faces princirevestido com uma abertura paralela, semi-esse ries , No . 206, geometrias para ção de ordem nula; uma pais; um meio cilindro ao longo do meio cilindro na sua face plana; fera revestida com uma concavidade aberta, da sua face plana, libertação predictiveis próximas da mo aqui uma velocidade inicialmente

Sómente a última e uma pequena no centro fornece velocidades de ordem zero, mais rápida seja previembora mes-5si vel ,

J . Pharm.

um resultado apresentado na prática por Hsieh et al . , 17-22 (1983) para libertação de sapropõem um método para a dispositivos semi-esféricos em forma de mistura da droga e

Sei. 72 , licicato de sódio.

PP ·

Hsieh et al.

fabricação de tais comprimidos por moldagem inicial de uma suporte polimérico, inserindo um varão ou pérola de uma face pérola para formar fícilmente adequado à elevada velocidade para revestindo e finalmente removendo a pequena concavidade. Tal no centro varão ou método é dio fabrico de comprimidos. Mesmo sem tais métodos, grandes problemas foram encontrados por Hsieh et al., neste método de fabrico, quer nas técnicas de revestimento quer em abrir uniformemente a cavidade.

Vários tipos de pílulas grandes, para a libertação de prazo relativamente longo de um agente activo no rumen ou reticulo de um mamífero ruminante, com base nos projectos análogos aos daqueles para comprimidos como acima discutido, são também encontrados na arte anterior.

Ver, por exemplo, Dresback, Patente U.S.

4220152 (1980),

Cardinal,

Patente U.S. 4601893 (1986) e Guerrero

Aplicação da Patente U.K. 2077103 (1980

Abstract

Mais recentemente, Lai et al.

A. Ph . A. Meeting, 21-24 de Outubro de 1985, apresentaram modelos matemáticos de difusão derivados para drogas de libertação de várias geometrias incluindo uma semi-esfera com uma superfície de libertação semi-ondulada (presumivelmente como acima descrito) e um cone e um cilindro adelgaçado com um orifício central . Nenhuma preparação actual ou sugerida de possível sugerevestida aciNo. 133,

It truncado de libertação primidos é indicada, nem é qualquer vantagem rida para o tronco com sobre o ma descrita.

a semi-esfera tais comDescobrimos tação controlada de substância para a liberagora um meio activa num meio fluído a uma

-6velocidade, substâncialmente o qual compreende a referida ou sem um ou mais com

constante (i.e., ordem zero) substância homogeneamente dise contida diluentes inertes, posta, substâncialmente na configuração de um membrana ou revestimento impermeável na base e cone. Numa primeira execução tem diâmetros do topo para o meio de uma lados do referido tronco de o tronco de cone

1:2 a tronco de cone por diâmetro da numa relação de base numa relação de preferida, o cone tem da execução minimiza qualquer efeito de cauda ção mais lenta do produto activo tação .

1:4 e uma

1:1 para 1

uma base

na qual h

no fim do

cone, quan

período de liberaltura para o o vistos em sec:4. Numa segunconvexa, a qual á uma libertaOpcionalmente os lados do ção em corte, são concavos na forma. A expressão cone subs tâncialmente truncado pretende abranger não sómemte um verdadeiro cone truncado (alternativamente chamado o tronco de um cone), mas variantes possuindo a referida base convexa, os referidos lados concavos, um pequeno disco ou uma secção cilíndrica plana na base do cone, e/ou uma secção recta oval ou poligonal em vez de uma secção recta circular do cone. O termo fluído pretende abranger quer um meio líquido quer gasoso. A expressão membrana ou revestimento impermeável abrange qualquer material que evita qualquer movimento substancial dos teores do fluído envolvente através da membrana ou revestimento.

As execuções preferidas do presente invento incluem um dispositivo em que a substância ou substâncias libertadas biologicamente activas, tal como uma substância de odor reduzido, antimicrobiana (germicidal) ou farmacêutica .

Numa ou mais das execuções preferidas, o dispositivo é um comprimido para administração oral a um mamífero, que liberta uma substância farmacêuticamente activa no fluído do aparelho gastrointestinal do referido mamífero com uma velocidade substâncialmente constante durante um in-7-

tervalo de tempo apreciável. Tais substâncias farmacêuticamente activas incluem, mas não estão restringidas a analgé sicos, anorexicos, anthelminticos, antibacterianos, anti fungicidas, tadores, antidepressivos, anti-hipertensivos, brncodilaimunosupressores, antinflamatórios nuidores da glicose no sangue. A substância e agentes dimiactiva combinanormalmente com ingredientes inertes, para ajudar formação do comprimido, e/ou no control da velocidade bertação do referido ingrediente activo.

cipientes , permitirão velocidade elevada de obtenção dos comprimidos por meio de uma prensa de comprimidos a qual

-se na de liPor exemplo, os exf oi modificada com um punção superior tendo uma cavidade a qual está substâncialmente na forma de um cone truncado, também uma parte do presente invento. Tais comprimidos são revestidos com um material substâncialmente impermeável aos conteúdos do comprimido e aos fluídos gastrointestinais, usando métodos bem conhecidos da especialidade. Finalmente, o revestimento impermeável é removido do topo de cada comprimido em forma de cone, empregando um aparelho especial o qual é também parte do presente invento.

Os ingredientes inertes empregados nos comprimidos podem ser do tipo dissolução (i.e., erodindo e geralmente dissolvendo ao mesmo tempo que o ingrediente activo),ou eles podem formar uma matriz a qual é não solúvel, e retem a sua forma quando o ingrediente activo se dissolve. Quando os ingredientes inertes são do tipo dissolução, o revestimento deve ser relativamente rigido de modo a reter a sua forma quando os conteúdos do comprimido se dissolvem no fluído do aparelho gastrointestinal.

Nas suas execuções mais preferidas, o presente invento é dirigido a comprimidos nos quais a substância farmacêuticamente activa é um anti-hipertensivo (particularmente prazosina, trimazosina ou dexazosina), um agente anti-ansiedade (um particular hidroxizina), um broncodi-8-

latador (em particular pirbuterol) ou um agente diminuidor da glicose no sangue (em particular glipizido).

sente invento no rumen ou tratamento

Noutra execução mais preferida, o preé dirigido a um pílula grande para retenção retículo (i.e., o saco rumino-reticular) no longo prazo de ruminantes.

ou forma de modo a ser retida de de um peso pelo menos duas semanas, e de modo a ser

A pílula grande é rumen durante no prontamente administrada por meio de um injector de cápsula convencional.

Representantes das drogas que podem ser usadas individualmente ou em combinação nos dispositivos de pastilhas qrandes aqui descritos são os seguintes anthel minticos, incluindo morantel, pirantel, oxantel, piperazi na, dietilcarbamazina, levamisol, tetramisol, e higromicina B; anti-bacterianos incluindo drogas sulfo tal como sulfanilamida, sulfatiazol, sulfametazina, sulfaguanidina , e sulfapiridina; tetraciclinas, tal como 5-oxitetraciclina , clorotetraciclina, doxicidina e suas bases Mannich; penici linas tal como ampicilina, permicilina G; aminoglicósidos tal como meomicina, na e seus derivados estreptomicina, apramicina, bacitracizinco ou metil de ácido disaliciclico;

macrólidos tal como eritromicina, oleandomicina e tilosina;

promotores de crescimento antibacteriano tal como aroparici na, polimixina, lincomicina, bambermicina e efrotomicina; promotores de crescimento hormonal incluindo dietilstilbestrol, zearalanol e acetato de melengestrol; agentes anti-parasitas tal como amprólio; agentes nutricionais tal como sais de magnésio, selénio, cobre e vitaminas tal como cloreto de tiamina; moluscicidos tal como N-tritilmorfina; e agentes de prevenção de inchação tal como álcool etoxilatos e polímeros de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno), e.g., poloxaleno .

A Figura 1 mostra em secção recta uma vista de um comprimido do presente invento, preparado numa

máquina de comprimidos convencional usando os punções do presente invento, e a seguir revesti-las e o revestimento no topo do cone removido por meio de um aparelho de remoção do revestimento do presente invento.

A Figura 2 mostra em perspectiva um segmento dum recipiente cilíndrico plano com uma cavidade substâncialmente na forma de um tronco de cone, tendo uma base convexa e uma abertura circular na fase circular de topo do cilindro a qual é também o topo da referida cavidade. Quando o dispositivo é um comprimido, o recipiente é formado por um revestimento de comprimido pré-formada o meio é um comprimido por injecção do ingrediente compressão de alta velocidade de um na forma de um cone truncado. Quando grande tal recipiente pode ser activo na forma fundida .

cheio

	A Figura	3 representa uma vista em	pers -
pectiva da	Figura 1 .
	A Figura	4 ilustra em secção recta	um
comprimido	ou recipiente do	presente invento com base	con-

vexa preferida e lados concavos opcionais,

A Figura 5 ilustra o punção superior não convencional, e o punção inferior convencional e o molde usado na prensa de comprimidos convencionais para o fabrico de núcleos de comprimidos não revestidos na forma de um cone truncado .

A Figura 6 mostra em secção recta uma vista lateral e a Figura 7 uma vista por cima do aparelho útil para a remoção do revestimento do topo (pequeno diâme tro final ) de comprimidos convencionalmente revestidos os quais estão na forma de um cone truncado.

As Figuras 8 e 9 mostram em vistas lateral e de topo uma forma alternativa do aparelho útil para

remoção do revestimento de topo dos comprimidos.

A Figura 10 ilustra em prespectiva um comprimido grande do presente invento. A Figura 11 ilustra em secção recta um par de cilindros planos ou discos em costas com costas os quais estão montados num suporte para formar o comprimido grande da Figura 10.

As Figuras 12-16 mostram a velocidade de libertação de ingrediente activo dos comprimidos preparados nos Exemplos específicos a seguir.

O presente invento é prontamente executado oferecendo vantagens sobre os meios de libertação controlada préviamente disponíveis. Uma vantagem é a velocidade de libertação aproximadamente constante (ordem zero) do ingrediente activo durante virtualmente o período de libertação total, em particular quando a base do presente cone truncado é convexa na forma. Outra vantagem é a facilidade de fabrico, em particular no caso de comprimidos contendo agentes farmacêuticamente activos para uso em mamíferos, onde o presente invento fornece ainda o aparelho útil no fabrico de tais comprimidos.

Quando o meio é de natureza macro, tal dispositivo para a libertação lenta de um desodorizante numa sala ou de um agente antimicrobiano e/ou um desodorizante numa sanita, a membrana pode ser fabricada como um recipiente a partir de materiais de construção padrão, tal como plástico moldável , usando métodos padrão na arte. O recipiente pré-construido pode a seguir ser cheio com o agente activo, normalmente num suporte inerte. Tal meio é ilustrado na Figura 4, em secção recta, tendo uma membrana impermeável (41), sobre o fundo convexo (44) e o lado concavo (43), acesso dos conteúdos ao meio ambiente no topo (42) do cone truncado, e os conteúdos substâncialmente na forma de um cone truncado.

Quando o presente dispositivo é um comprimido, os comprimidos de forma cilíndrica ordinária ou em tambor contendo o ingrediente activo desejado e excipientes, podem ser formadas numa prensa de comprimidos convencional, e a seguir moídos ou cheios para produzir comprimidos da forma cone truncado desejado, revestidas à mão e o revestimento removido do topo do cone truncado com uma lâmina de barbear. No entanto, o presente invento ainda fornece um aparelho para o fabrico muito mais eficaz de tais comprimidos.

No referido processo de fabrico eficiente, os comprimidos não revestidos são inicialmente formados an forma desejada de um cone truncado numa prensa de comprimidos simples ou de estação múltipla a qual é convencional excepto para o uso de um punção superior tendo uma cavidade substâncialmente na forma de um cone truncado. A Figura 5 ilustra em secção recta tal punção superior convencional (51), tendo uma cavidade (54) na forma de um cone truncado, usado em conjunção com um molde convencional (52) e um punção inferior (53), o qual pode ser plano ou de preferência convexo, como se mostra.

A Figura 1, representando um comprimido acabado, pode também ser usado para ilustrar a forma do presente punção e molde. Assim, em secção recta, a face do punção superior é representada por uma linha que liga a pontos CBAHGF, com a cavidade designada por (1), enquanto a face do punção inferior na forma convexa (cavidade designada por (3) é representada pela linha curva DE. 0 diâmetro interior do molde é a linha recta DE com CF), ajustando-se ao diâmetro exterior de cada punção. Os punções e molde são convencionalmente fabricados nas especificações desejadas.

Embora os pés de compostos activos tendo propriedades físicas apropriadas possam formar comprimi-12-

dos sem excipientes, o composto activo será geralmente vimisturado com excipientes de comprimidos, confarmacêuticamente aceitáveis, para formar quer do tipo dissolução (onde o excipiente se desinem geral se dissolve juntamente com o ingrediente activo) ou do tipo matriz (onde o ingrediente activo se difunde no meio envolvente deixando a matriz intacta). Excigorosamente vencionais, comprimidos tegra e pientes tipicamente usados plificados a seguir.

para qualquer dos fins são exemda prensa que na operação padrão superior e inferior não tocam um e cada punção terá geralmente uma pequena formados desta

Uma vez de comprimidos, os punções no outro, plana na sua orla exterior, os comprimidos maneira possuem necessáriamente uma porção de cilindro ou disco plano, (33) na Figura 3. A espessura ção em forma de disco pode ser nimo de 0,02 a 0,04 polegadas,

e.g., mesmo até terá um efeito significativamente adverso soárea central na forma designado por (2) na (CD/DF na Figura 1) minimizada,

Figura desta até ao pormíe -g · , mas mesmo que seja um quarto da altura do cone relativamente espessa, truncado, não bre a desejada velocidade de libertação de ordem ingrediente zero do activo.

Uma vez formados os comprimidos são opcionalmente revestidos por compressão por métodos convencionais (ver Ellis et al., capítulo 10, Tablet Coating, in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., eds . , Lea and Febiger, 1970, p. 207 et. seq . ) para formar comprimidos de forma cilíndrica ou em tambor, como ilustrado na Figura 2, onde, em perspectiva parcial, (10) representa o comprimido na forma de cone truncado original , tendo uma base convexa (17) e contendo o ingrediente activo e a superfície de libertação da droga tendo acesso ao meio ambiente em (12), e a porção verticalmente tracejada refere-se ao revestimento de compressão adicionado (11) tendo

-13uma forma cilíndrica global.

vestir os nais .

Ver mento que conteúdos

prefere-se neste estágio re- - ^J _ ,.,2.2, convencioNo entanto, comprimidos usando métodos e materiais Ellis et al . , loc .

são usados são substâncialmente impermeáveis aos cit. Os materiais de revestido comprimido e ao fluído gastrointestinal final.

Tais materiais convencionais incluem dispersões aquosas de etil celulose Ee.g. Aquacoats Vendido por FMC Corp.) as quais são pulverizadas sobre os comprimidos e o revestimento seco em panelas de revestimento convencional . Numa escala experimental, o revestimento é convencionalmente efectuado por incersão repetida do comprimido numa solução orgânica volátil de um polímero tal como copolímero de acetato de etileno-vini1 e secagem. Cloreto de metileno ou tolueno são os solventes preferidos quando o revestimento do comprimido é um copolímero de acetato de etileno-vinilo.

A última etapa no fabrico dos presente comprimidos parcialmente revestidos emprega novamente o aparelho convencional, cujo fim é a remoção do revestimento impermeável do topo (ou extremo menor) do cone truncado, de modo a permitir o acesso final dos conteúdos do comprimido ao fluído intestinal. Duas vistas de tal aparelho, particularmente útil para o fabrico de quantidades experimentais de comprimidos do presente tipo, são ilustradas nas Figuras 6 e 7, em vistas lateral e de topo respectivamente.

As pastilhas (63) são colocadas nas perfurações correspondentes (73) no prato móvel (61/71). As perfurações são também na forma de um cone truncado o qual é substâncialmente equiangular com o cone truncado dos comprimidos, mas de menor altura. 0 diâmetro maior do topo, das perfurações é normalmente similar a, mas não maior que o

-14diâmetro no extremo menor dos pelo menos a por baixo ta para a

-se sob e mesma do plano porção dos do prato.

comprimidos comprimidos de tal modo que colocados estará

Quando o prato (61/71) erda na Figura 6 e 7, as pa mantidas no lugar pelos mei /72) quando elas se movem (e.g. uma roda ou esmeril um motor (65/75), ajustado de modo to do extremo menor de cada comprimido, dos acabados de corte se move da direimeios de rotativo a remover de suporte (62/ moagem (64/74 ) accionado por o revestimense movem ainda mais para ejectados do prato.

Quando os comprimia direita, eles são aparelho para operação em maior escala é ilustrado nas Figuras 8 e 9, respectivamente. As pastilhas são análogas piado de velocidade variável (86). cados em

e.g., uma bacia

Os dispositivos de suporpor rotação do prato, numa estação de moacompreendendo uma roda ou moedor cortamotor de velocidade variável ligado (86/94). recolhido numa caixa (87) os por inclinação estacionária montado o qual desloca os comprimidos e perpendicular ao prato móvel e acabados para um reou por meio de um ejector de ar (88/91) de tal por baixo do comprimidos serão combinação de um por baixo do prauma entrada estamontada num ângulo vistas lateral e detopo, mantidas em perfurações num prato circular (82/95) rodado por um motor acoOs comprimidos são coloperfurações de forma análoga num segmento do prato circular por dispositivos vibratórios, alimentadora de vibração (83/92).

te (84) permitirão sómente que os comprimidos que estão colocados se movam gem estacionária dor (85/93) e um O pó da moagem é utensílio de moagem. Uma vez acabados ejectados no segmento seguinte, e.g., prato de to móvel cionária , o qual arrasta os comprimidos soltos, ceptáculo ;

modo que os comprimidos saiem através do plano inclinado (81) para um receptáculo (89).

A fim de mais eficazmente se obter uma área de libertação comprimido a comprimido não revestido substâncialmente constante, usam-se comprimidos os comprimidos de faces côncavas ou com um ligeiro afunilamento na face do topo do cone truncado do comprimido completamente revestido antes da remoção do revestimento superior pela máquina .

variação ligeira originará uma vaDesta maneira, qualquer entre comprimidos na profundidade do corte riação insignificante na área de libertação.

Os comprimidos acabados preparados desta maneira são ilustrados pelas Figuras 1, e 3 representam um comprimido na forma de um do tendo uma base convexa e uma pequena secção ou disco na base do cone área

As Figuras cone truncacilindrica e uma base convexa. Na Figura 1, a é a porção do comprimido formado (D, (2) é o disco plano formado pelo molbase convexa formada pelo punção ina face do superior, porção da é o revestimento impermeável,(5) é revestimento foi removido análogo em perspectiva. O removido da face (31). O volume (32) ( 33 )

A Figura 3 revestimené pelo punção de, (3) é a ferior, (4 ) comprimido da qual o mostra um comprimido to do comprimido foi a porção do comprimido formado pelo punção superior, é o disco plano formado pelo molde, e (34) é a base xa formada pelo punção inferior.

conveA Figura 4 ilustra uma execução alternativa da pastilha em secção recta, tendo o revestimento (41), superfície sem revestimento (42), lado de forma côncava (43) e base convexa (44).

Os comprimidos acabados são testados in vitro para libertação de ordem zero do ingrediente activo como detalhado nos Exemplos a seguir. Os testes in vitro são relacionados com a velocidade de libertação in vivo, por exemplo, por medição dos níveis de um agente activo no san-16-

gue durante o tempo após a ingestão do comprimido.

é usado para ena um mamífero ruminante estacomprimido grande para elevamais) num saco rusemanas ou

Quando o presente meio trega de agente(s) activo(s) rá geralmente na forma de um do tempo de entrega (e.g.; 2 mino-reticular (rumen ou reticulum) de um animal ruminante, j oralmente desejado por meio de um injector de cápsula convencional. A pastilha grande é projectada de tal modo que a introdução no saco ruminoficará nele retido por mudança na forma a qual é de um tamanho que permitirá -reticular através do esófago, seu peso, ou por meio ocorre após a sua administração.

meio do de uma

No caso presente.

é conveniente preparar discos ou tambores contendo uma cavidade substâncialmente na forma de um cone truncado com acesso final ao meio rumino-reticular no topo de um cone como uma abertura circular na face do tambor ou disco. Os ingredientes activos mogeneamente misturados com o pó polímero fundível (por exemplo, o p-dioxanona bioerodível ou copolímero lactido glicólido 65/35 da Patente U.K. 2.077.103), a misturafundida é injectada em molde na forma do. Como se mostra na Figura 11, do a droga são a seguir montados (113) num suporte de forma cilíndrica (111), te construído de plástico moldável, opostas superfícies libertadoras da droga (112). vamente,

2.077.103) , de cone truncado os cones são hodesejamoldados contenpor meio de um adesivo convenientemende modo a ter nas faces

Alternatios discos pré-formados tendo uma cavidade na forma de um cone truncado, e.g., como ilustrado na Figura 2, são injectadas com a droga num polímero fundível, arrefecimento e solidificação , para formar um cilindro análogo 11, sobre as faces opostas como se mostra na Figura 10, os lindros ou discos duplos (104) tendo superfícies de libertação de droga(102) sobre faces opostas estão montados num e após colados costas com costas ao do apresentado na Figura com análogas superfícies de libertação da droga (112) ci -17

ou cavalete (101) convenientemente construído de plástico metal moldável . Os cilindros são espaçados numa maneira que acesso da mistura de ingrediente(s) activo(s) e final rumino-reticular. O cavalete e os permite o polímero ao meio discos montados formam um cilindro alongado bem apropriado introdução no saco rumino-reticular por meio de um inde cápsula convencional. As superfícies de libertadroga (112) em cada extremo do cilindro alongado têm directamente ao meio, e duas de tais superfícies têm a cada espaço dentro do cilindro alongado. Quando o cavalete é de construção plástica, a aba rectangular (103) está permanentemente ligada por molas ou por meio de uma cola insolúvel em água ao longo da sua orla AB. A aba rectangular construída de um material insolúvel, flexível liente é embrulhada numa configuração enrolada em redor do cilindro alongado, constrangimento aba rectangular para jector ção de acesso acesso e resina ou uma pasta mente injectada gimento dissolvem, liente enrola-se a obrigada a esta configuração e.g., ligados à orla oposta CD com uma cola solúvel em água, à base de amido ou celulose.

no rumen ou reticulum, libertando a aba na por meios de da orla da

Uma .g., gelativez oralos meios de constranorla CD.

A aba resisubstâncialmente plao conjunto fornecendo uma forma e do seguir para uma aba na (103) como ilustrado, tamanho geométrico o qual retem o dispositivo dentro rumino-reticular. A aba é apropriadamente construída lietileno ou de um elastómero termoplástico tal como co copolimero de estireno/elastómero, ou poliuretano bloco copolimero de poliester/poliéter (ver Modern Plastics Encyclopedia 1985-1986, pp. 97-99). Alternativamente, valete saco de um pobloe um pp. 97-99). Aiternativamente, o caé construído de metal ou cerâmica de modo a ter peso retido no saco rumino-reticular por meio sem necessidade de uma aba suficiente para ser de gravidade, libertável.

ra

Os exemplos seguintes e não devem ser entendidos são apresentados pacomo limitações deste do ilustração invento, muitas variações dos quais são possíveis dentro seu âmbito e espirito.

EXEMPLO 1

Comprimidos de Benzoato de Sódio Tipo Dissolução

Pós de benzoato de sódio (30 partes em peso), lactose seca em spray (69,5 partes em peso) e estearato de magnésio (0,5 partes em peso) foram vigorosamente misturados. Por meio de compressão, a mistura foi comprimida em comprimidos cilíndricos planos ordinários com uma altura de 0,17 polegadas e um diâmetro de 0,41 polegadas. Usando um classificador ordinário, os comprimidos foram enfileirados na forma de cones truncados, retendo as dimensões de altura e base originais. Desta maneira, preparamos comprimidos de dois tamanhos, um tendo 0,2 polegadas de diâmetro de topo (uma relação topo:fundo de 1:2) e pesando 0,34 g, e o outro tendo 0,14 polegadas de diâmetro de topo (uma relação topo:fundo de 1:3) e pesando 0,30 g. Oscomprimidos foram revestidos à mão por imersão repetida de uma porção do comprimido numa solução a 10% de copolimero de acetato de etileno-vini1 em cloreto de metileno (Elvax 40, DuPont, 40% de acetato de vinil) e secagem. Neste caso um total de 3 revestimentos foram aplicados a todas as porções de cada comprimido. A secção recta do revestimento no topo de cada comprimido foi removido com uma lâmina de barbear.

Para testar a velocidade de dissolução, preparamos fluído intestinal simulado por dissolução de KF^PO^ (13,6 g) em 1800 ml de F^O, ajustando o pH a 7,5 com cerca de 16 ml de NaOH 5N, e finalmente diluindo a 2 1 com água-0 fluido (110 ml.) foi medido em cada um de seis frascos Wheaton de 100 ml, de vidro transparente. Uma pastilha foi adicionada a cada frasco. Os frascos foram tapados e mantidos num agitador laboratorial com bandas de borracha. Os frascos foram rodados a 8 rpm a 24°C, com intervalos de 0,5 hora, retiramos amostras de 1 ml de cada frasco, e substituímos com 1 ml de fluido intestinal simulado fresco. Ao mesmo tempo, a geometria de depleção foi vigiada por exame

das pastilhas individuais. Os gasta-se gradualmente do topo rante 6 horas . Os resultados ção com comprimidos tendo uma apresentados na Figura 12. Os de relação topo:fundo 1:3 são conteúdos dos comprimidos des para a base do comprimido dudo presente estudo de dissolurelação topo:fundo 1:2 são resultados com os comprimidos apresentados na Figura 13.

EXEMPLO 2

Comprimidos de Benzoato de Sódio Tipo Matriz

Método A

Pós de benzoato de sódio (30 partes em peso), etil celulose (40 partes em peso), lactose seca em spray (29,5 partes em peso) e estearato de magnésio (0,5 partes em peso) foram vigorosamente agitadas. Pelos métodos do Exemplo anterior, preparamos comprimidos análogos.

Estes comprimidos foram testados para a velocidade de dissolução pelo método do Exemplo anterior. Uma vez que estes comprimidos eram do tipo matriz, nenhuma erosão dos conteúdos dos comprimidos foi evidente quando se dissolveu o benzoato de sódio. Os resultados obtidos com os comprimidos de matriz presente de relação topo:fundo 1:2 são representados na Figura 14. Os resultados com relação topo:fundo 1:3 são apresentados na Figura 15.

Método B

Pós de benzoato de sódio (13,80 g, 30 partes em peso), etil celulose (18,40 g., 40 partes em peso), lactose seca em spray (12,90 g., 28 partes em peso) foram juntos numa garrafa ambar de 250 ml, e misturados durante 10 minutos num agitador Fisher-Kendal1. A mistura foi peneirada através de um peneiro U.S.S. de malha 40 e novamente mistu-20-

rada durante 5 minutos. A seguir juntamos estearato de magnésio (0,90 g., 2 partes em peso) e a mistura misturada durante mais 5 minutos. A mistura resultante foi comprimida em comprimidos numa prensa de comprimidos de punção simples convencional (Manesty, Model F3) de modo manual, usando um punção superior especialmente projectado com uma cavidade cónica truncada (como ilustrado na Figura 5, com dimensões correspondentes à do comprimido guir), um molde convencional redondo convencional.

como se nota a seconvexo resultanresultante, e um punção inferior

O peso médio dos comprimidos tes foi de 362 mg, contendo 108 mg de benzoato de dimensões dos comprimidos foram:diâmetro de topo, legadas; diâmetro do fundo 0,41 polegadas; altura ca de 0,23 polegadas; a porção cilíndrica plana na base sódio

0,135 total

As po — cerdo cone midos tendo truncado tinha 0,04 polegadas de espessura, foram prontamente manuseados; elas uma gama de dureza dos comprimidos 5 ) quando convencionalmente medida não eram

Os comprifriáveis, aceitável mais que num Testador de Duo método do Exemplo 1, excepto que o tolueno foi usado como o solvente para o copolimero.

O revestimento foi removido do extremo menor, plano do cone truncado por operação manual do aparelho apresentado nas Figuras 6 e 7.

A dissolução dos comprimidos resultantes foi estudada pelo método do cesto rotativo (50 rpm) a 37°C, em fosfato 0,01M tampão a pH3, por outro lado de acordo com o método detalhado no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Figura 16.

-21EXEMPLO 4

Comprimidos Trimazosina

Cloreto de trimazosina monohidratado (15,50 g., equivalente a 13,80 g, de base livre anidra), lactose (11,14 g.), etil celulose (18,40 g) e estearato de magnésio (0,90 g) foram misturados e formaram comprimidos de acordo com o Exemplo anterior. Os comprimidos pesaram 320 mg., contendo 96 mg de actividade trimazosina (base livre). Elas apresentaram uma gama aceitável de dureza dos comprimidos (8-8,5), e eram de dimensões substâncialmente idênticas às do Exemplo anterior, excepto que a espessura do cilindro legadas . Os removida da plano na base do cone truncado era de 0 comprimidos foram revestidos e a aba de mesma maneira como no Exemplo anterior.

potopo

EXEMPLO 5

Comprimidos de Sertralina

Sertralina HC1 (antidepressante, (+)-cis-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metilnaftilamina; 15,50 g., equivalente a 13,80 g. de base livre) e quantidades análogas dos mesmos excipientes foram convertidas em comprimidos de acordo com o Exemplo anterior. Os comprimidos foram de dimensões análogas, excepto que a porção em forma de disco na base do cone truncado era de 0,05 polegadas de espessura. A dureza dos comprimidos foi aceitável (8,4). O peso dos comprimidos foi 420 mg., correspondendo a 126 mg de sertralina (actividade da base livre).

Os comprimidos de libertação controlada contendo o nível de actividade desejado de prazosina, dexazosina, hidroxizina, pirbuterol e glipizido são preparados de maneira análoga.

ros de acetato de de 55:45 em peso. -760 é disponível

EXEMPLO 6

Comprimidos grandes de Tartarato de Morantel

PÓs de tartarato de morantel e copolimeetileno vinil são misturados na proporção O copolimero apropriado designado por MUa partir da U.S. Industrial Chemical Co .

por moldes de injecção, esta mistura é formada na forma de cones truncados tendo uma base convexa com 0,23 polegadas de diâmetro de topo, 0,7 polegadas de diâmetro da base e 0,41 polegadas de altura. Como ilustrado na Figura 11; cada cone está equipado e colado num cilindro plano ou disco (prémoldado de polietileno) tendo uma cavidade de forma análoga, e cada par de discos é colado costas com costas. Cinco partes de discos são montados num cavalete de polietileno

Figura 10, com cerca de 0,3 polegadas de espapar de discos. O comprimento global do cavaleé cerca de 5,3 polegadas e o diâmetro cerca Uma aba rectangular , 5,3x4 polegadas com cantos redondos, é cortada a partir de uma folha de polietileno de alta densidade de 0,03 polegadas de espessura e ligada por um dos lados de 5,3 polegadas com cola insolúvel em água a um cavalete cilíndrico, como mostra a Figura 10. Finalmente, a aba é enrolada à volta de um cavalete cilíndrico e ligada ao longo do outro lado de 5,3 polegadas por uma fita gomada tendo um adesivo solúvel em água. A pastilha grande contem cerca de 4 g de actividade de base morantel .

como mostra a ço entre cada te cilíndrico de 1 polegada.

De maneira análoga, os comprimidos grandes triplo sulfo são preparados por substituição do tartarato de morantel com 18 partes em peso de sulfametazina, 18 partes em peso de sulfamerazina e 18 partes em peso de sulf atiazol .

EXEMPLO 7

Desodorizante da selha de fraldas cilíndrico, substâncialmente como ilustrado na Figura de 3 polegadas e uma altura de de forma cone

Um recipiente

2, tendo um diâmetro exterior polegadas, e uma cavidade

Uma polegadas de abertura de diâbase e altura de truncado com 0,8

2,3 polegadas de diâmetro da é construído de polietileno por moldagem de mistura de g-diclorobenzeno e polietileno gli1000) em porções 60:40 em peso é

O recipiente metro no topo

1,4 polegadas injecção.

col (peso molecular médio, fundido por aquecimento.

o qual solidifica por arrefecimento à temperatura e selado com papel .

desodorizante no é eficaz durante anterior nilfenol é cheio com o fundido, ambiente,

O último é removido antes do uso como espaço de ar da selha de uma fralda, onde pelo menos vários dias a 2 semanas ou mais.

EXEMPLO 8

Germicida de Sanita é cheio

O recipiente de polietileno do Exemplo com uma mistura fundida de germicida o-fee p-dioxanona numa relação ponderai 1:10. O recipiente cheio é arrefecido e selado com movido imediatamente antes do uso numa acção germicidal eficaz durante várias ções de uso tipicas.

papel. O papel é resanita, semanas sob condionde fornece

Claims

REIVINDICAÇÕES l^â. - Comprimido ou semelhante para a libertação controlada de uma ou mais substâncias activas num meio fluído, caracterizado pelo facto de compreender a referida substância homogeneamente distribuída, com ou sem um ou mais diluentes inertes, e contida substancialmente na configuração de um cone truncado por meio de uma membrana ou revestimento impermeável na base e no lado do referido cone truncado.
2^a. - Comprimido ou semelhante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o cone truncado ter uma base convexa, a relação dos diâmetros do topo e da base do cone truncado estar na gama de 1:2 a 1:4, e a relação entre a altura e o diâmetro da base estar na gama de 1:1 a 1:4.
3^a. - Comprimido ou semelhante de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o cone truncado ter um lado côncavo.
4^a. - Comprimido ou semelhante de acordo com as reivindicações 1 a 3, o qual é uma pastilha grande (bolus) para administração oral no retículo ou rúmen de um mamífero ruminante, sendo o referido bolus retido no referido rúmen ou retículo e libertando um ou mais agentes activos no meio do referido rúmen ou retículo a uma velocidade substancialmente constante durante um período de tempo prolongado, caracterizado por compreender o referido agente ou agentes activos homogeneamente disposto(s) numa matriz e substancialmente contido na forma de um ou uma multiplicidade de cones truncados por meio de uma bembrana impermeável na base e no lado do referido cone ou cones truncados .
5^â. - Comprimido ou semelhante de acordo cora as reivindicações 1 a 3, o qual é ura comprimido farmacêutico para administração oral num mamífero o qual liberta uma substância farmaceuticamente activa no fluído do aparelho gastrointestinal do referido mamífero a uma velocidade substancialmente constante durante um intervalo de tempo apreciável, caracterizado pelo facto de compreender a referida substância homogeneamente distribuída, com ou sem um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis e contida, substancialmente na configuração de um cone truncado, por meio de uma membrana ou revestimento impermeável na base e no lado do referido cone truncado.
6⁴. - Prensa para comprimidos de estação simples ou múltipla, para uso no fabrico de comprimidos farmacêuticos substancialmente na configuração de um cone truncado, caracterizada pelo facto de, em cada estação, compreender:

a) um punção inferior convencional, substancialmente redondo e plano ou convexo; e

b) um cunho convencional substancialmente redondo; e

c) um punção superior correspondente, tendo uma cavidade, a qual está substancialmente na configuração de um cone truncado.
7^a. - Prensa para comprimidos de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto do punção inferior ser côncavo, formando comprimidos com uma base convexa, e a relação entre os diâmetros do topo e da base da cavidade em configuração cónica estar na gama de 1:2 a 1:4 e a relação entre a altura e o diâmetro da basé estar x>a gama 1:1 a 1:4.
8â. - Prensa para comprimidos de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo facto de o lado da cavidade de configuração cónica ser de forma côncava .

configurapelo facto
9â. - Aparelho para remoção do revestimento do extremo de menor diâmetro de um comprimido completamente revestido o qual tem substâncialmente a ção de um primeiro cone truncado, caracterizado de de compreender:

(a) um prato horizontal móvel contendo uma pl de perfurações substâncialmente na configuração segundo cone equiangular truncado de menor altura, seu diâmetro maior no topo do prato e metro maior do referido primeiro cone metro menor no fundo do prato e maior pequeno do referido primeiro cone mais tendo o não maior que o diâtruncado, e o seu diâ^ do que o diâmetro truncado;

(b) um meio para colocação dos referidos comprimidos completamente revestidos nas referidas perfurações;

de suporte estacionário acima do referido manter os de moagem estacionário por baixo do plano prato espaçado do extremo de menor (c ) um prato móvel (d ) um meio para meio comprimidos colocados no lugar ;

do referido de modo a remover o revestimento diâmetro dos referidos comprimidos suejecção dos comprimidos acabados lOâ. - Processo para a preparação de um comprimido farmacêutico, caracterizado pelo facto de compreender as etapas seguintes:

(a) formação de comprimidos não revestidos substâncialmente na configuração de um cone truncado numa prensa de comprimidos de estação simples ou múltipla compreendendo um punção inferior convencional, substâncialmente redondo e plano ou convexo;

um cunho convencional, correspondendo substâncialmente uma parte central redonda, e um punção superior correspondente tendo uma cavidade a qual tem substâncialmente a configuração de um cone truncado;

(b) o revestimento completo dos referidos comprimidos não revestidos com um revestimento impermeável por meios convencionais;

(c ) a remoção do revestimento do extremo de menor diâmetro dos comprimidos completamente revestidos por meio de um aparelho compreendendo um prato móvel horizontal tendo perfurações de uma forma e tamanho para colocarem os referidos comprimidos com o extremo menor por baixo do plano do prato; um meio para colocação dos referidos comprimidos completamente revestidos nas referidas perfurações; um meio de suporte estacionário acima do referido prato móvel para manter os referidos comprimidos no lugar; um meio de moagem estacionário por baixo .do plano do referido prato espaçado de modo a remover o revestimento do extremo de menor diâmetro dos comprimidos completamente revestidos; e um meio para ejecção dos comprimidos acabados.