HU186995B - Process for the preparation of devices suitable for prolonged liberation of drug or other chemical substance in aqueous liquid medium - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás vegyianyagok vizes folyadékot tartalmazó környezetben, hosszabb időn át tartó leadásain alkalmas eszközök előállítására.

Ezek az eszközök alkalmasak arra, hogy gyógyszert vagy más vegyianyagot (az alábbiakban az egyszerűség kedvéért helyenként csak a „gyógyszer” kifejezést használjuk) szabályozott sebességgel boesássanak ki a gyógyszert tartalmazó tárolóból valamely vizes folyadékot tartalmazó környezetbe, különösen állati vagy emberi testbe. A találmány szerinti eljárással előállított eszközök legalább részben pórusos fallal vagy falakkal — beleértve a pórusos szöveteket is — rendelkeznek, amelyeknek a pórusai hidrogclt tartalmaznak. A pórusos anyag érintkezésben van valamely gyógyszerrel vagy a gyógyszert tartalmazó tárolóval. Az ilyen eszközök gyógyszerek kérődzőknek történő szabályozott adagolásain szolgálnak és megmaradnak az állatok recés gyomrában. Számos, gyógyszerek szabályozott kibocsátására, például szabályozott, tartós, vagy időben elnyúló adagolására szolgáló gyógyszeradagoló rendszer és eszköz ismert. Az irodalomból sokféle módszer is ismert. Ezek közé tartozik az clnyeletés vagy a kiválasztás fiziológiai módosítása, az oldószer változtatása, a gyógyszer kémiai módosítása, a gyógyszernek valamely oldhatatlan vivőanyagon való megkötése, szuszpenziók és behelyezett pelletek használata (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11, 54T—GGT, 1959). Más ilyen módszer az olyan vivőanyaggal való összekeverés, amelyet a környezet, például a testfolyadék elbont és ennek eredménye az, hogy gyógyszer válik szabaddá. Viaszok, olajok, zsírok és oldható polimerek szolgálnak vivőanyagokként.

Ismert a szakterületen az is, hogy a gyógyszert olyan szilárd ágyazóanyagban diszpergálják, amelyen a gyógyszer diffúzió útján átkerül, vagy a gyógyszert valamely polimer falat vagy falakat tartalmazó kapszulába zárják, amelyből az szintén diffúzió útján kerül ki (3 279 9SG számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás).

A 3 975 350 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olyan hidrogél-vivőanyagrendszereket írnak le, amelyek poliuretán polimereket foglalnak magukban gyógyászati, rovarirtó, algairtó és hasonló alkalmazásra.

Az 1 G93 S00 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás gélszerű, pórusos cellulózacetátmembránok készítését ismerteti dialízis céljára. Az eljárás során a cellulózacetátot ennek oldatából kicsapják ecetsavban, olyan oldószer, például víz hozzáadásával, amely ezt nem oldja. Az így készített membránt vízzel impregnálják, de eltávolítható a víz alkohollal, acetonnal vagy valamely vízoldható folyadékkal való mosással is.

A 3 9S5 298 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban cellulóz-tartalmú polimer-folvadék-koinpozíeiójií (PLC) film, szál vagy mikroszférikus alakéi anyagokat — beleértve a cellulózésztercket, ígv a cellulóztriacetátot vagy a cclhilóznitrátot vagy az ezekből alkotott molekuláris elegyeket is — írnak le vivőanyagokként különböző anyagok szabályozott kibocsátására. A kibocsátandó anyagot a cellnlóz-PLC anyaggal felitatják, ígv azt a ceílulóz-PLC mint a folyadéktáz.is (alkohol vagy víz, vagy ezek elegye) egy részét vágj· az egészet a mikropórusaiban tartalmazza.

A 3 845 404 száméi Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban félig áteresztő, gélesített cellulóztriacetát-membránokat írnak le vivőanyagokként más anyagok, így gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező folyadékok számára. Sima kikészítésű, szövés nélküli polietilén szálasanyag és sima pamutszövetek gélesít et tc'ellulóztriacetáttal való impregnálása után cellulóztriacctát-hidrogéles anyagokat kapnak hordozóanyagokként. Gyógyhatású anyaggal telített, gélesített triacetát-termékek mint állatokba behelyezett, a hatóanyagot lassan kibocsátó anyagok használatát írják le, ezeket úgy készítik, hogy gélesitett cellulóztriacetátot öntenek szövött vagy nem-szövött hordozós rétegelt anyaggá.

Gyógyszert szabályozottan kibocsátó olyan eszközöket, amelyek gyógyszerből és szilárd vagy folyékony vivőanyagból alkotott tárolót tartalmaznak és a tárolóval érintkezve vagy azt körülvéve számos különféle anyagból — ideszámítva olyan mikropórusos anyagot is, amelynek a mikropórusai áteresztő (diffúzív) közeget (például folyékony fázist, így oldatot, szuszpenziót vagy szóit) foglalnak magukban,amelyen a gyógyszer átdiffundál — álló falat tartalmaznak, a 3993 072, a 3 993 073, a 3 89G 819, a 3 948 254, a 3 94S 252, a 3 82S 777, a 3 797 494, a 4 060 084 és a 3 996 G34 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások írnak le.

A 3 993 073 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban alkalmas falképző anyagokként az akrilsav- és metakrilsav és térhálósított polivinilalkohol észtereinek hidrofil hidrogéljeit is leírják. E szabadalmi leírások szerinti eszközök fő jellemzője egy olyan fal használata, amely legalább részben olyan mikropórusos anyagból áll,amelynek a pórusain gyógyszerkibocsátás sebességét szabályozó és a gyógyszer számára átjárható közeget, valamint olyan vivőanyagot foglalnak magukban, amelyen a gyógyszer nagyobb sebességgel tud áthaladni; mint a mikropórusos fal pórusaiban lévő szabályozó közegen. Kérődzőknek gyógyászati célokra vagy tápanyagok beadására alkalmas, áteresztő, vízoldhatatlan anyagot tartalmazó és az anyagon áthaladó kapilláris vagy egymáshoz kapcsolódó pórusokkal rendelkező eszközöket, amelyek vízoldhatatlan polimerekkel részlegesen impregnált papírt vagy szövedéket foglalnak magukban, az 1 31S 259 számú angol szabadalmi leírásban ismertetnek.

A 3 594 469 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban magnéziumot és vasat tartalmazó pelleteket írnak le, amelyeket kérődzőknek adnak be avégett, hogy ázol; szervezetét hosszabb időre ellássák ilyen fémekkel. Egy más kiviteli alak esetében, a pellet magnéziumötvözetből álló hengeres cső, amelybe bizonyos mennyiségű biológiailag aktív anyag van töltve. A cső mindkét végét pórusos lap zárja le.

A 3 93S 515 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a gyógyszer hosszabb ideig tartó folyamatosadagolására alkalmas eszközt ismertet, amely a gvógvszcrt és a szilárd vagy folyékony vivőanyagot tartalmazó, a gyógyszer számára átjárható falú tárolót és a tárolót körülvevő olyan polimer falat foglal magában, amely kisebb sebességgel engedi át a gyógyszert, mint a vivőanyagot.

A 3 946 734 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban inplantációs diffúziós cellát írnak

1S6993 le, amely valójában egy olyan kapilláris, amelynek az egyik vége valamely át-nem-eresztő anyaggal van lezárva, míg a cső fennmaradó részét és a másik vegét pórusos, semleges hidrogél zárja le. Λ biológiailag aktív anyagot az át-nem-eresztő anyaggal szemben helyezik cl a kapillárisban és utána a kapillárist megtöltik a hidrogéllel (agaróz, poliakrilamid), amelyen keresztül difi’undál a biológiailag aktív gyógyszer.

Anyagokat szabályozott sebességgel kibocsátó korábbi eszközök nagy része nulla fokozatú kibocsátó eszközként van leírva. Ezek az, eszközök képesek fenntartani nulla fokozatú kibocsátási sebességeket az előirányzott élettartamuk viszonylag rövid töredékére és nincs gyakorlati jelentőségük hosszabb ideig tartó alkalmazás esetén, például kérődzőknél. A találmány szerinti eljárással előállított eszközök azonban szabályozott, előre meghatározható nulla fokozatú kibocsátási sebességeket érnek el és tartanak fenn egy adott gyógyszerre hosszabb időszakon keresztül. Ezenkívül a korábbi eszközök, beleértve azokat is, amelyek legalább részben mikropórusos anyagból kialakított fallal körülvett tárolót tartalmaznak és amelyek pórusai a gyógyszer kibocsátási sebességét szabályozó és a gyógyszer számára átjárható közeget (diffúzív közeg) foglalnak magukban, fizikai akadályoztatásnak vagy károsodásnak vannak kitéve?^-bizonyos környezetben, például a kérődzők recés gyomrában való használat esetén. Az akadályoztatás miatt csökken, sőt meg is szűnik az eszköz gyógyszerkibocsátása, amely pedig éppen ezt a célt szolgálja. A találmány szerinti eljárással előállítható eszközök, ahol a pórusos anyag pórusai érintkezésben vannak a hidrogélt tartalmazó, gyógyszert magában foglaló tárolóval, lényegében mentesek az ilyen problémáktól és alkalmasak gyógyszereknek szabályozott és előre meghatározható sebességgel való kibocsátására, valamely vizes folyadékot tartalmazó közegbe hosszabb időtartamon át.

Abbamaz^-esetben, ha a szabályozott kibocsátáshoz nagy mértékben vízoldható gyógyszereket használnak, akkor a korábbi eszközöknél (ígv a 3 993 073, a 3 993 072, a 3 9G7 61S, a 3 94S 262, a‘3 948 254 és a 3 896 S19 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett típusoknál) előnyös, ha a fal és/vagy a tároló olyan anyagból készül, amely lényegében nem engedi át a vizet. Ezzel megelőzik azt, hogy a tárolóban lévő gyógyszert hígítsák a testfolyadékok és így csökkenjen a gyógyszerkibocsátás sebessége. Ennélfogva ezek az eszközök nem alkalmasak vízoldható gyógyszerek különösen viszonylag nagy sebességgel történő kibocsátására. Az említett szabadalmi leírások legtöbbjében ismertetett eszközök megkívánják, hogy a tárolót körülvevő pórusos fal pórusaiban lévő és a gyógyszer kibocsátási sebességét szabályozó közeg gyógyszeráteresztő képessége kisebb legyen, mint a tárolóban levő folyékony vivőanyagnak a gyógyszeráteresztő képessége. Ezeknél az eszközöknél a gyógyszernek a falon ily módon való átjuttatása a sebességszabályozó lépés. A találmány szerinti eljárással előállított eszközöknél ilyen megszorítások nincsenek. A jelentős különbség az itt leírt eszközök és a korábbi eszközök között valójában az, hogy a tárolóval érintkező pórusos anyag pórusaiban nagy vizáteresztőképessegú hidrogél van. Az említett eszközök függnek valamely vizes folyékony környezetből — amelyben cl vannak helyezve — a víznek a folyadékkal telített pórusokon vagy csatornákon a hidrogélbe és a tárolóba való diffúziójától, továbbá a gyógyszernek a tárolóból a környezetbe történő diffundálásától. Meglepő módon a találmány szerinti tárolóban levő oldott gyógyszer koncentrációja nem csökken, amelynek az az eredménye, hogy lényegében hosszú időszakaszban állandó a kibocsátási sebesség. A tárolóban feloldódott gyógyszer mennyisége azonban folyamatosan változik a találmány szerinti eljárással előállított eszközök élettartama alatt.

Kis mennyiségű, moranteltartarátnak nevezett féregellenes szernek, amely transz-l,4,5,C-tetrahidro-l-metil-2-[2-(3-mctil-2-tienil)-vinil]-piriniidin, borjak ivóvizében való használatát írják le Dowíng és mtsai, az Irisb Vet. J., 221., November, 1974. irodalmi helyen és az 1 530 161 számú angol szabadalmi leírásban. A borjak folyamatosan hozzáférhetnek a gyógyszertartalmú vízhez, amely endoparaziták irtására szolgál. A borjak féregellenes gyógyszerrel áprilistól július közepéig végzett ilyen kezelése útján meggátolták a férgek peterakását a kezelt borjaknál és megelőzték vágj· legalább csökkentették a legelők lárvákkal való nagymérvű fertőződését. ~ ~

Meghatározott mennyiségű moranteltartarát szarvasmarháknak való adagolásával, amelyet július közepéig végeztek, sikeresen vissza tudták szorítani a paraziták útján való gasztroenterális és tüdőféreg-fertőzéseket és ezzel csökkenteni tudták a legelők fertőzöttségét, amelyek így alkalmassá váltak szarvasmarhák legeltetésére, ahogy Jones és mtsai. a Brit, Vet. J. 134, 166 (1978) irodalmi helyen leírják.

A találmány feladata olyan eszköz előállítása, amely hosszú időn át egyenletes sebességgel adja le a hatóanyagot, nincs fizikai akadályoztatásnak vagy károsodásnak kitéve a kérődzők recés gyomrában sem.

Ezt a találmány értelmében egy olyan eszköz segítségévéi érjük cl, amely egy legalább részben egy pórusos anyagból kialakított fallal rendelkező tároló, a tároló oldhatatlan a vizes folyadék-tartalmú környezetben és alakját megtartja a nyújtott időszakon keresztül való felhasználás során, a pórusos anyag pórusai pedig hidrogél közeggel vannak impregnálva és a vizes folyadékot átengedik.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy

a) tárolót készítünk, amelyet olyan, formára alakított fal vesz körül, amelyet legalább részben a vizes folyadékot tartalmazó környezetben oldhatatlan pórusos anyagból és szükség esetén valamilyen nagy sűrűségű, a vizes folyadékot tartalmazó környezetben oldhatatlan anyagból készítettünk,

b) a pórusos anyag pórusait a tároló kialakítása előtt vagy után a vegyianyag és a vizes folyadék számára átjárható hidrogél közeggel impregnáljuk,

c) kívánt esetben a hidrogél közeg pórusaiból vízoldható folyadékkal való kiegyenlítéssel a vizet eltávolítjuk, r!) a tárolót megtöltjük a leadandó vegyianyaggal, adott esetben valamilyen vízoldható kötőanyaggal együtt és szükség esetén valamilyen detergenssel, majd h:zárjuk a tárolót.

A találmány szerinti eljárással tehát olyan gyógyszereket vagy más vegyianyagokat áteresztő rendszereket és eszközöket állítunk elő, amelyek ezeket az

180995 anyagokat fiziológiailag és farmakológiáikig hatásos, szabályozott sebességgel bocsát ják ki a vegyszert magában foglakj tárolóból, valamely vizes folyadékot tartalmazó környezetbe, különösen állati vagy emberi testbe.

A találmány szerinti eljárással különösen olyan eszközöket állítunk elő, amelyeknek a fala vagy falai legalább részben pórusos anyagból — ideszámítva a pórusos szövet eket is —állnak és a pórusos anyag pórusai hidrogélt tartalmaznak és a pórusos anyag valamely vegyszert vagy gyógyszert tartalmazó tárolónak legalább egy részével érintkezik. A találmány elsősorban olyan nagy pilulák előállítására vonatkozik, amelyek ilyen rendszereket tartalmaznak és gyógyszerek kérődzőknek történő szabályozott adagolására szolgálnak. E pilulák megmaradnak a kérődzők recés gyomrában.

A találmány szerinti eljárással előállított eszközök nagy jelentőségűek gyógyszereknek és más vegyianyagoknak vizes folyadékot tartalmazó környezetbe való kibocsátására, és nagyon értékesek állatoknak és embereknek orálisan történő adagolására, ezenkívül különböző gyógyszerek esetén használhatók. Emellett az eszközök különösen jól használhatók nagy mértékben vízoldható anyagoknak nagy sebességgel történő adagolására, amely a korábbi eszközökkel nem amit elérhető. A találmány szerinti eljárással gyógyszereknek hosszú időszakon át történő szabályozott kibocsátására alkalmas, találmány szerinti rendszerek és eszközök könnven előállíthatók. Ezek az eszközök megbízhatók és könnyen használhatók. Ezenfelül az itt leírt eszközök megtartják fizikai és kémiai sajátságaikat, nem halmozódnak fel a környezetben és jól alkalmazhatók nagy pilulákként kialakított formában, kérődzőknek való beadásra. Ezek a rendszerek elsősorban gyakorlati eszközt szolgáltatnak vegyianyagokhoz, ideszámítva a gyógyszereket is, valamely vizes folyadékot tartalmazó környezetbe való szabályozott és folyamatos kibocsátására, ennélfogva egy régóta fennálló, különösen az állattenyésztésben meglévő szükségletet elégítenek- ki. · - - A találmány szerinti eljárással előállított szabályozott sebességű kibocsátó rendszerek és eszközök egy gátat vagy falat foglalnak magukban, amely a vegyszert tartalmaz!) tároló legalább egy részével érintkezik, a fal részben vagy egészben valamely pórusos anyagból — ideszámítva a pórusos szövött anyagokat is — áll és a pórusok hidrogélt tartalmaznak, amelyek átengedik a folyadékot a környezetből a pórusokon át a hidrogélbe, valamint lehetővé teszik a gyógyszer kijutását a tárolóból diffúzió útján. Abban az esetben, ha a találmúnv szerinti eszközök használatban vannak, a hidrogél folyadékot vesz fel a környezetből, amely a hidrogél felületén vagy a hidrogélben lévő csatornákban (pórusokban) helyezkedik el és pályaként szolgál a körnvezeti folyadék diffúziója és a gyógyszer továbbítása számára.

A találmány szerinti rendszerek és eszközök számos formában és méretben alakíthatók ki. a felhasználási célnak megfelelően. Az eszközök például kapszula alakúak lehetnek embereknek és állatoknak történő orális beadásra, de lehetnek henger alakúak is, bebelvezés implantáció) céljára, vagy nagy pilulák, kérődzőknek való beadásra.

A találmány szerinti eljárással előállított eszköz legtágabb szempontból tekintve olyan pórusos anyagot foglal magában, amelynek a pórusai hidrogélt, előnyösen olyan gélesített cellulóztriaeetátot tartalmaznak, amely áteresztő lévén lehetővé teszi a folyadék átjutását a környezetből, valamint a gyógyszer diffúzió útján való átjutását a pórusokon a hidrogélbe. A pórusos anyag a felhasználáskor érintkezik a tárolóban lévő vegyianyag, illetve gyógyszer legalább egy részével és kívánt esetben a megfelelő vízoldható folyékony töltőanyaggal, továbbá kívánt esetben valamely felületaktív anyaggal is. Az eszköz nagy pilula alakban készül és gyógyszerek kérődző állatoknak — különösen szarvasmarháknak és juhoknak —-történő szabályozott adagolására szolgál, elnyújtott időszakaszon keresztül. Ilyen nagy pilulákat különösen paraziták, elsősorban férgek irtására, továbbá gasztroenterális úton és tüdőférgekkel való fertőzések megelőzésére és a fertőzött állatok, elsősorban szarvasmarhák és juhok gyógyászati kezelésére használjuk, továbbá a legelők férgekkel történő fertőzésének a megakadályozására alkalmazzuk. Az itt használt „nagy pilula'’ megjelölése olyan eszközökre vonatkozik, amelyek általában hengeresek, gömbalakunk, közel gömbalaknak, elliptikus vagy más formákkal rendelkeznek, továbbá mentesek éles sarkoktól és kiemelkedésektől.

A korábban ismert eszközöknek bizonyos követelményeknek kell eleget tenniök és több szempontot kell figyelembe venni használatuknál. Ezeknél az eszközöknél jelentős szerepe van a tárolóban alkalmazott vivőanyagoknak, a vivőanyag oldhatóságának és/vagy áteresztőképességének a tárolóban levő gyógyszer tekintetében, a tárolót körülvevő mikropórusos fal természetének, a mikropórusosfal pórusaiban levő diffúzív közegnek, továbbá szerepet játszik a diffúzív közeg és a vivőanyag viszonylagos áteresztési sebessége a gyógyszer irányában, a gyógyszer viszonylagos oldhatósága a diffúziv közegben és a vivőanyagban, valamint az a követelmény, hogy lényegében egyenletes mennyiségű oldott gyógyszert kell fenntartani a tárolóban.

A' találmány szerinti- eljárással előállított eszközök ezzel szemben sokkal egyszerűbbek forma és működés tekintetében. Egy adott eszköznél a gyógyszer kibocsátási sebessége a felhasználáskor széles tartományban változtatható, a tárolóval érintkező, pórusaiban hidrogénéi töltött pórusos anyag — a pórusos szövött anyag is — felületének és vastagságának változtatásával. · így csupán két paraméter megfelelő változtatása lehetővé teszi a kibocsátott vegyianyag mennyiségének a szabályozását.

Az J—-5. ábrák a találmány szerinti eljárással előállított eszközök néhány péklájAt mutatják be. A találmánv köre nem korlátozódik azonban csupán a bemutatott példákra és a találmány kiterjed más, a találmánv körébe tartozó lehetséges változatokra is.

Az J. ábra a találmány szerinti, alkalmazásban lévő eszköz egy távlati keresztmetszeti rajza. A 10 adagoló eszköz 11 hengeres fallal rendelkezik, amely egy, a vegvianvagot magában foglaló tárolóval van kapcsolatban. A 11 fal pórusos anyag, melynek 11 pórusai (nem jelölt) hidrogélt tartalmaznak, amelyen keresztül folyadék ditfundál át a vizes folyadékot tartalmazó környezetből a 12 tárolóba és vegyianyag diffundál ki a tárolóból a környezetbe, magában a hidrogélben lévő

180995 csatornákon vagy pórusokon keresztül. Λ 12 tároló 15 vegyianyagot, a találmány előnyös kiviteli alakja esetén gyógyszert, és valamely vízoldliató kötőanyagot tartalmaz. Az eszköz 17 végei nem-áteresztő fedelek vagy zárak tonnájában vannak kialakítva.

A 2. ábra a találmány szerinti, az 1. ábrán bemutatott típusú kibocsátó eszköz vázlatos rajza, amelyben azonban például rozsdamentes acélból, vasból, műanyagból és hasonlókból készült, IS perforált hüvely van elhelyezve és arra szolgál, hogy szabályozza a 14 pórusos fal által megtartott hidrogél felületét, továbbá — amennyiben a IS hüvely fém — növelje az eszköz súlyát.

A 3. ábra a találmány szerinti 10 eszköz 11 pórusos falának nagyított képe, amelynek 14 pórusai 19 hidrogélt tartalmaznak. A fal érintkezik a 12 vegyszertárolóval, amely felhasználáskor lö vegyszert és 1G vízoldható folyékony kötőanyagot tartalmaz.

A 4. ábra egy kapszulaként kialakított, találmány szerinti kibocsátó eszközt mutat be, amely csupán egy 17 zárral van ellátva.

Az -5. ábra egy másik, találmány szerinti 10 eszközt mutat be, ahol a pórusos anyag, amelynek a 14 pórusai hidrogélt (nincs feltüntetve) tartalmaznak, a 10 eszköz végfalait alkotja. A IS hengeres fal egy nem-áteresztő, nem-pórusos anyag, jelen esetben rozsdamentes acél, amely a hidrogéllel átitatott 14 végfalakkal együtt egy 12 tárolót zár be, amely felhasználáskor 15 vegyianyagot és 16 kötőanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárással előállított eszközök, ahogy már említettük, valamely gyógyszert vagy vegyianyagot tartalmazó tárolóval rendelkeznek, amely előnyös formában a vegyianyagot és valamely vízoldható folyékony kötőanyagot tartalmaz. A vízoldható folyékony kötőanyag több fontos feladatot lát el, így eltávolítja a. levegőt a tárolóból, ezzel nagyobb „töltés” vihető be az eszközökbe készítésük során, továbbá növeli a keveredést á tároló belsejében (ez pedig szabályozott sebességű kibocsátást biztosít). Ezenkívül a vízoldható folyékony kötőanyag további szerepe abban van', hogy amikor a vegyianyag oldódik, tehát ha az szilárd vagy kristályos állapotból oldat állapotába megy át, nem jelentkezik térfogatváltozás.

Jellegzetes vízoldható folyékony kötőanyagok a monoolok és poliolok, valamint ezek éterei, így az etanol, etilénglikol, propilénglikol, glicerol, polietilénglikolok, szorbitol, di- és trictilénglikol, di- és tripropilénglikol, 1,2-dimctoxietán, az etilén- és propilénglikolok niono-C,-₄-alkiléterei; Ν,Χ-dimctilformamid, dimctilszulfoxid és hasonlók. A kötőanyagoknak természetesen összeférhetőknek kell lenniök a hidrogéllel.

Abban az esetben természetesen, ha az itt leírt eszközök állatoknál és embereknél, vagy vizes folyadékot tartalmazó környezetben, például akváriumban, halastavakban, emlősök vagy baromfiak ivóvizében vagy vízalatti rendszerekben kerülnek alkalmazásra, a vízoldható folyékony kötőanyagnak valamely fiziológiailag elfogadható anyagnak kell lennie.

A gyógyszer súlyegységére számított vízoldható folyékony kötőanyag a gyógyszer jellemzőitől függ. Általában elegendő kötőanyagot kell használni ahhoz, hogy lehetővé váljék a gyógyszer-kötőanyag kombináció alkalmazása valamely tömör masszában és egyszerű eszközökkel könnyen meghatározhatónak kell lennie.

Detergenseket egészen 10 súly%-íg terjedő mennyiségben használhatunk a tárolóban annak teljes súlyára (vegyianyag, beleértve a gyógyszert is, kötőanyag, amennyiben használunk, és detergens) számítva avégett, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük az eszköz akadályoztatását használat közben. Detergensekként szervetlen és szerves jellegű vegyületek egyaránt számításba jöhetnek, így a nátrium- és kálimnhexainetafoszfátok, valamint -trifoszfátok, a nátriumlaurílszulfát, a nátriumglicerilmonolaurilszulfát, a dioktil-nátriiimszulfoszukcinát, a bisz(l-metilamil)nátriiimszulfoszukeinát, polioxietilénszorbitán-monooleát és más zsírsavészterek, valamint a szakterületen ismert egyéb vegyületek. A detergensek mennyiségének, amennyiben felhasználásra kerülnek, nincs döntő jelentősége, de célszerű azt minél alacsonyabb szinten tartani annak érdekében, hogy több vegyianyagot lehessen bevinni a tárolóba. A legkedvezőbb mennyiséget a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel határozzuk meg.

A leírásban cs az igénypontsorozatban a „tároló”, a „vegyianyagot tartalmazó tároló” és a „gyógyszert tartalmazó tároló” megjelöléseket felváltva, használjuk. Mivel a találmány szerinti eszközöket főként gyógyszerek szabályozott kibocsátására használjuk, következésképpen a „gyógyszert tartalmazó tároló” az előnyösen alkalmazott megjelölés.

Az itt használt „pórusos anyagok”, „pórusos membránok” vagy „pórusos falak” megjelölések pórusos szövött anyagokra vonatkoznak. Ezeket az anyagokat a következőkben ismertetjük. Az alkalmazott pórusos anyagok izotrópok, azaz homogén pórusos szerkezettel rendelkeznek az anyag teljes keresztmetszetében, vagy anizotropok, azaz nem-homogén pórusszerkezetűek. Ezek természetesen oldhatatlanok, így nem reagálnak a környezetben és a tárolóban lévő anyaggal. Általában olyan pórusos anyagokat használhatunk a vegyianyagot szabályozottan kibocsátó eszközökben, amelyeknek a pórusmérete körülbelül 1 mikron és 100 mikron között változik. Olyan pórusszerkezettel rendelkező pórusos anyagokat kell alkalmazni, amelyek folytonos pórusokat tartalmaznak, azaz a pórusok a pórusos fal mindkét végén nyitottak. Annak érdekében, hogy megkönnyítsük a gyógyszernek a tárolóból a környezetbe jutását a gyógyszer szabályozott kibocsátására alkalmas, találmány szerinti eszközök használata esetén, a pórusos anyag pórusait vagy a pórusok egv részét hidrogéllel töltjük meg. A pórusos anyag, amelynek a pórusait kisebb-nagyobb mértékben hidrogéllel töltjük meg, olyan eszközt eredményez, amely képes meggátolni normális használati körülmények között az eltöniődést cs megtartja fizikai sértetlenségét, továbbá olyan környezetben és helyzetben használható, ahol az előzőekben leírt, ismert hidrogéles eszközök tönkremennek vagy hatástalanokká válnak és alkalmatlanok lesznek arra, hogy gyógyszereket bocsássanak ki hoszszú időn keresztül. Az itt leírt eszközök különös jelentőséivel bírnak kérődzőkben, elsősorban szarvasmarbakban és juhokban való használatra. A bidrogéltart ilmú pórusok lehetővé teszik, hogy folyadék (víz) jusson a pórusokon keresztül a hidrogélbe diffúzió révén abból a környezetből, aiiielvben a gyógyszert szabályozottan kibocsátó eszközök el vannak helyezve, és oldja a gyógyszert. Ezután a gyógyszer a folyadék se5

-510

18G995 gitségével a pórusos anyag hidrogéitartaInni pórusaiba dilfundál. Λ diffúzió sebessége a tárolóban lévő oldat gvógvszerk’oneentráriójától, a gát által kiiejtett ellenállástól, például a hidrogél pórusaiban lévő folyadéktól és a fal pórusos részének a hatásos felületétől függ.

Mihelvt a gyógyszer eltávozik az eszközből, lokozatosan egy „kimerülő zóna alakul .ki és ez egy mozgó gyógyszeroldathatárt hoz létre. Víznek az eszközbe történő diffúzió ja a környezetből a fal hidrogéltartalmu pórusaiban lévő nyílásokon át a tárolóba elősegíti a 1 bejövő vizes fázisnak az eszköz tárolójában lévő oldattal való konvektív keveredését. A mozgató erő ennél a keverésnél a két oldat sűrűsége közötti különbségből ered, amelyet a koncentrációban való nagy eltérései; okoznak. A vízoldható folyékony kötőanyag egyik 1 feladata — ahogy az előzőekben említettük — az, hogy segítsen fenntartani a nagy sfírííségkülönbséget, amivel előmozdítja a döntő jelentőségű keveredést. A konvektív keveredés állandó gyógyszerkoncentrációt eredményez a tárolóban, ez pedig a gyógyszer szabá- 5 lyozott kibocsátását teszi lehetővé hosszú időn keresztül, így nulla nagyságrendű gyógyszerkibocsátást biztosit, mivel nem-oldott gyógyszer marad az eszközben. Abban az esetben, ha gyógyszer kerül ki a tárolóból és vizes folyadék diffundál a környezetből a tárolóba, a 2 tárolóban lévő oldott gyógyszermennyiség folyton változik az eszköz élettartama alatt, azaz a gyógyszerkibocsátás meghosszabbodott időtartama folyamán. Ez a gyógyszerkíbocsátási mechanizmus bármilyen eszközméreteket megenged, a tároló mérete és alakja 3 nem korlátozott. Ez teljes ellentétben van a 3 993 073 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eszközökkel, amelyeket úgy kell készíteni, hogy lényegében állandó oldott gyógyszermennyiséget lehessen fenntartani a tárolóban. A hi- 3 vatkozott leírás szerinti eszközök függnek a tárolóban oldott gyógyszer diffúziójától, amelynek segítségével gyógyszer jút a falhoz, ennélfogva komoly korlátái van’nak. mind a méret, mind pedig az alak megválasztásának. 4

A'z itt alkalmazott „hidrogél” megjelölés valamely víztartalmú gélre vonatkozik és a Ilackh-félc Chemical Dictionary Forth Edition, Grant, 332., 19G9 irodalmi helyen leírt meghatározás szerint „vizet niagábanzáró kolloid koagulációjával előállított gél”. Pórusos anya- 4 gok pórusainak a töltésére használható hidrogclek közül a következőket említjük meg: gélesített cellulóztriacetát, amely az 1 G93 S90 és a 3S1G404 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásokban van leírva, továbbá olyan cellulóza cctát hidrogclek, ; amelyek 20—10,, aectil-tartalmú cellulózacetátból származnak: polimer hídroxinictilmetakrilát; térhálósított poliviuilalkohol: agaróz; poliakrilamid; térhálósított, részben hidrolizált polivinilacctát, hidroxietilakrilát, dietilénvlikülmonoakrilát, dietilénglikolmono- ; metál;rilát, 2-hidroxi|iropilaklilát, 2-hidroxipropilmctakrilát, 3-liidroxipropilakrilát, 3-hidroxipropihnetakrilát, dípropilénglikol-monomctnl; rilát, vinil ] lirrolidon, akrilamid, mctakrilamid, N-propilakrilainid, X- ‘ -izopropilnietakrilainid, X-metakrilamid, Χ-2-hidroxi- ( ctilmetakrilamiil: poliuretán-hidiOgélek, amelyek izocianát végesoportú prepolimerek kissé térhálósított polimerjcit tartalmazzák, ez egy ;'poli(all;ilénoxilpoliol vízzel vagy szerves poliaminnal kissé térhálósított szerves diizocianáttal képezett reakciótermékc, amelyek a i 939 bJÖ szánni Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban vannak leírva; etilénesen telítetlen hidroxialkilakvilát és -metakrilát monomerek és alö koxialkilénglikolakrilát és -metakrilát monomerek ko' polimerjeí, amelyeket a 4 03S2G4 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismertet; poliétcr-poliuretángyanták, amelyek valamely⁷ szerves diizocianátnak legalább két diói elegyével való reagál0 tatása útján állíthatói; elő, c diolol; egyike cgv 3000— 30 000-es molekulasúlyéi vízoldható polialkilénglikol, a másika pedig valamely 2—20 oxialkilén-csoportot tartalmazó oxialkilezett difenol, de lehetnek más, a szakterületen ismert anyagok is.

Előnyös hidrogélel; a találmány⁷ szerinti eljárással előállított eszközökben való alkalmazásra a poliuretánok; polimer hidroxi-rövidszénláncéi alkilakrilátok vagy⁷ -metakrilátok, viniipirrolidon, akrilamid, X-rövidszénláncú-alkilakrilamidok és metakrilamidok, kti0 lönösen azok, amelyek hidroxialkilakriláttal vagy⁷ -metakriláttal vannak kopolimerizálva vagy a térhálósított termékek, amelynek eredményeként vízoldhatatlan kopolimer keletkezik. Az előnyös hidrogélel; elsősorban a gélesitett cellulóztriacetát, polimer hidroxietilmeta5 krilát és a térhálósított polivinila lkohol. Különösen előnyös a gélesitett cellulóztriacetát, amely⁷ az itt leírt gyógyszer szabályozott kibocsátására szolgáló eszközök zavartalan és hatásos működését biztosítja.

A hidrogél pórusaiban lévő vizet könnyen helyettc0 síthetjiik vízoldható folyadékokkal, így a fent megadott vízoldható folyékony kötőanyagokkal. Más vízoldható folyadékokat is használhatunk a víz helyettesítésére, így 1—4 szénatomos alkoholokat. Egy gyakorlati módszer a szóbanforgó eszközök stabilizálására, különösen akkor, ha a hidrogél gélesített cellulóztriacetát, abban áll, hogy a hidrogélben lévő vizet olyan megfelelő vízoldható folyadékkal helyettesítjük, amelynek r. gőznyomása kisebb a víz gőznyomásánál, így az eszközök tárolhatók anélkül, hogy veszítenének hatásossá0 gukból, amelyet szokásosan a hidrogél kiszáradása idéz elő. Abban az esetben, ha vízoldható folyékony⁷ kötőanyag-gyógyszer kombinációt használunk a tárolóban, célszerű, ha ugyanazt a folyadékot használjuk a víznek p. hidiOgélből való kiszorítására.

A hidrogélel; magul; pórusosak, olyan értelemben, hogy olyan területeket és zónákat, például csatornákat vagy pórusokat tartalmaznak, amelyek vízzel vagy folyadékkal vannak töltve. így tehát, ha a leírásban arra hivatkozunk, hogy vegyianyagok vagy gyógyszert) rcl; diffundálnak vagy jutnak át a falakon, „amelyeknek a pórusai hidrogélt tartalmaznál;”, vagy hasonló megjelöléseket használunk a vegyianyag diffúziójára vagy a gvógvszer továbbítására, akkor arra gondolunk, hogy a diffúzió vagy az átjutás inkább ezeken a zó>5 nákon át történik, mint magán a hidrogvlen. A hidrogél maga folyadékkal töltött pórusokkal rendelkezik, amelyek diffúziós pályákként szolgálnak, és valójában átengedik a környezeti folyadékot és a vegyianyagot a tárolóból.

A gyógy szert tartalmazó tárolóval érintkező pórusos fal különböző anyagokból készülhet. A pórusos anyag vagy teljesen körbefogja a tárolót, vagy annak csal; egy részét alkotja. Megfelelő pórusos anyagok a pórusos fémek, pórusos kerámiák, zsugorított polieti-612 lén, zsugorított |i<ili(vinilklórid), zsugorított polipropilén. zsugorított polisztirol és a zsugorított |'oli(tetralluoretilén). hőre lágyaiéi gyantákból fázis-sz.étválasztási módszerekkel készített pórusos polimerek, amelyek előállítási módjai a Client. Eng. News, 197S. december 11, 25. oldalon vannak leírva, de előállíthatók a szakterületen ismert más módszerekkel is.

Alkalmas pórusos anyagok a polipropilén és polietilén, különösen a „sz.űrősz.övet”-ként ismert termékek, továbbá az üveg, a poli(letratluoretilénba nejlon, a pamut és moilakril-rostok. vagyis például olyan hosszúláncú szintetikus polimer akril-rostok, amelyek 35— S5ⁿ0 akrilnitril-egységct tartalmaznak', továbbá akrilszálak, például olyan szintetikus polimerek, amelyek legalább S5_o akrilnitrilt tartalmaznak; ezenkívül poliészterek: például olyan hosszúláncú szintetikus polimerek, amelyek legalább S5 siily”,, olyan észtert foglalnak magukban, amely kétértékű alkoholból és tereftálsavból állítható elő; további ilyen anyagok a poli(vinilacetát), poli(vinilkolorid), poli(vinilacctát-co-vinilklorid), poli(vinilaIkohol), poli(vinilalkohol-eo-vinilacctát), poli(vinilalkiléterek); vinilidén cianid, vinilidénklorid, vinilidénduorid polimerek; valamint polikarbamidok és más a szakterületen ismert anyagok [Encyclopedia of Polimer Science and Technology, Vol. 1, 342 (19G4); Vol. 8. S12 (19GS); Vol. 9, 40$ (19.6S); Vol. 10, 347, 20G (196S); Vol. G, 275 (I9G7); Vol. 11, G2, 445 és 506 (19G9); Vol. 14, 305, 575 (1971), Interscience Publishers, New York]. Ezenkívül fémsziták vagy szűrőszövetek, így a rozsdamentes acélból, szénacélból, sárgarézből, rézből, alumíniumból, különböző ötvözetekből, így nikkel-rézötvözetből és hasonlókból készített sziták és szövetek alkalmazhatók.

Az egyes anyagokat úgy kell megválasztani, hogy összeférjenek a hidrogéllel, amelyet impregnálásukhoz használunk és megfeleljenek az eszköz végső használatának. így például olyan eszköznél, amelyet nagy pilulakéní alkalmazunk gyógyszer beadásához emlősöknél hosszú időtartamra, pamutot nem használhatunk pórusos anyagként, mivel azt elbontja a kérődzők gyomra. Olyan eszközben azonban, amely vegyianyag vizes környezetbe való szabályozott kibocsátására szolgál, így akváriumban vagy tárolóban kerül alkalmazásra, használhatunk pamutot.

Nej lont nemhasználhatunk pórusos anyagként akkor, ha gélesített cellulóztriacetát szolgál hidrogélként, mivel az impregnálásnál használt hangyasav vagy ecetsav elbontja azt.

A hidrogéllel impregnált pórusos anyagoknak természetesen elég szilárdaknak, tartósaknak, a gyógyszerrel és a környezettel szemben közömböseknek kell lenniük, hogy a belőlük készült és vegyianyagokat szabályosan kibocsátó eszközök fizikai és kémiai károsodást ne szenvedjenek alkalmazásuk idején.

A pórusos anyagot valamely megfelelő hidrogéllel szokásos módon impregnáljuk. Egy előnyös és viszonylag egyszerű módszer a pórusos anyagnak gélesített ccllulóztriacctáttal, amely egy előnyös hidrogél, való impregnálására abban áll, hogy hangyasavval vagy ecetsavval készített cellulóztriacetát-oldatot beviszünk a pórusos anyag pórusaiba oly módon, hogv az anyagot a ccllulóztriacetát-oldatba merítjük, vákuum alatt tartott edénybe. Az impregnálást követően a eellulóztriacetáttal „töltött” műanyagot ezután koaguláltatjuk, oly miídon, hogy nagy mennyiségű vízzel érintkeztetjiik az egyensúly eléréséig, hidrogéllel impregnált anyag előállítása érdekében. Abban az esetben, ha a pórusos anyag szinterezett polietilén és a hidrogél cellulóztriacetát, altkor az eeetsav előnyösebb oldószer a cellulóztriacetát számára, mint a hangyasav, mivel jobban nedvesíti a polietilént, mint a hangyasav és így megkönnyíti a hidrogéllel impregnált pórusos anyag készítését.

Abban az esetben, ha a hidrogél ctilénglikoklimctakriláttal térhálósított 2-hidroxietiImetakrilátból származik, ahogy a 3 520 949 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban le van írva, akkor a pórusos anyag impregnálását úgy végezzük, hogy megtöltjük annak pórusait 2-hidroxictilmetakrilát-etilénglikoldimctakrilát-cleggyel és utána polimerizáljuk a pórusokban lévő elegyet szabadgyökös katalizátor, így terc-butilperoktoát hozzáadása útján. Hasonló módon más hidrogélek is bevihetők ily módon a pórusos falakba és az ilyen „in situ” módszerekkel elvégezhető az inipregnálás megfelelő anyagokkal. Abban az esetben, ha a hidrogél térhálósított polivinilalkohol, akkor a pórusokat megtöltjük polivinilalkohol (10%-os vizes oldat) és rezoreinol (2—3%) elegyével a fent leírt módon és a térhálósítást in situ végezzük. Más — a szakterületen ismert — térhálósító szerek is használhatók természetesen erre a célra.

Használat előtti tárolásra stabilis eszközök készítésénél a hidrogéllel töltött pórusokat megszabadítjuk a víztől annak érdekében, hogy lehetővé tegyük egyensúlyukat a fent felsorolt vízoldható folyékony kötőanyagokban. Ahogy már említettük, előnyösen a pórusos falú anyag pórusaiban lévő hidrogélben a vizet ugyanazzal a vízoldható folyékony anyaggal cseréljük ki, amelyet kötőanyagként használunk a tárolóban, ha a tároló vegyianyag-kötőanvag összetételű elegyet tartalmaz. Abban az esetben, ha a vegyianyag egymagában foglalja el az eszköz tárolóterét, akkor a víznek a pórusos fal hidrogéllel töltött pórusaiban lévő hidrogélből való kiszorítására használt vízoldható folyadékot csupán az eszköz végső használata szabja meg, így például a fiziológiailag elfogadható vízoldható folyadék lehet. Az ilyen folyadékot célszerűen akkor viszszük be a hidrogélbe, amikor a pórusos falat készítjük, amelynek a pórusait az eszköz tárolója előtt töltjük meg, a fent leírtak szerint.

A találmány szerinti eljárással előállított eszközökhöz legközelebb álló korábbi eszközök-, például a 3 993 073 és a 3 993 072 számú Amerikai Egyesült Allaniok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett eszközök, a pórusos fal pórusaiban lévő közeg és a tárolóban lévő gyógyszerhordozó fázis átbocsátási sebessége közötti különbségtől függenek. A fenti szabadalmi leírásokban leírt eszközökre megadott nulla nagyságrendű kibocsátási sebesség elérése szempontjából lényeges az, hogy az eszközök falaiban lévő közeg átbocsátóképessége a gyógyszerre nézve kisebb legyen, mint a tárolóban lévő gyógyszervivőanyagé. A falban lévő közeg, így az eszköz gyógysz.crkibocsátó sebességének a szabályozó részévé válik.

Az. oldott gyógyszer elég gyorsan átdiíTundál a jobban áteresztő vivőanyagon a belső falhoz, így a fal a gyógyszerkibocsátó sebesség szabályozó része lesz. Ez nulla nagyságrendű kibocsátási sebességet eredményez

-714 annvi időre, ameddig a visszamaradó gyócvszer menynyisi'ge elég nagy lesz ahhoz, hogy kiegyenlítse a vivőanyag és a falban lévő közeg áteresztőképességében lévő különbséget, ezután azonban nulla nagyságrendű sebességek már nem érhetők el. Emiatt az ilyen eszközök sikeres gyakorlati használata korlátozott és nem alkalmasak nagy mennyiségű gyógyszerek nulla nagyságrendű adagolására a gyakorlatban, tehát ez nem egy használható adagolási fonna.

A találmány szerinti eszközök a technika állásához tartozó eszközökhöz képest, használat közben, vizes közeget tartalmaznak a falban lévő közegként és a tárolóban. Bár az átbocsátóképesség a gyógyszerre nézve ugyanaz a falban lévő folyadékban és a tárolóban, mégis el lehet érni nulla nagyságrendű kibocsátási sebességeket nagy frakciókra az eszköz élettartama alatt. Ezenfelül nulla nagyságrendű kibocsátás fenntartása nem függ a tárolóban levő vivőanyag diffúziójától, így nincsenek méretbeli vagy adagolásbeli megszorítások ezeknél az eszközöknél és az első időben nag\· gyógyszermennyiségeket lehet szállítani nulla nagyságrendű sebességeknél gyakorlati méretek és alakok esetén.

A találmány szerinti eljárással előállított, szabályozott kibocsátásra alkalmas rendszerek cs eszközök leghatásosabb üzemeltetése érdekében a szivárgás és az eldugulás csökkentése érdekében nagyon fontos az, hogy a pórusos anyagot a lehető legnagyobb mértékben impregnáljuk a hidrogéllel. Ugyanazzal a felülettel rendelkező eszközök egy adott gyógyszerre különböző adagolási sebességeket és kibocsátási időket adhatnak a mcmbránfal jellemzőinek, mégpedig vastagságának, pórustnérctének és pórusosságának a változásával, továbbá a tárolóban levő töltés nagyságának változtatásával.

Amint már említettük, a találmány szerinti eszköz előnyös kiviteli alakját képezik a nagy pilulák, amelyek gyógyszereknek kérődző állatok, így szarvasmarhák és juhok részére hosszú időn át történő szabályozott kibocsátására alkalmasak. A nagy pilulákat előnyösen úgy adjuk be, elsősorban orálisan a kérődzőknek/ hogy azok hosszú ideig maradjanak a kérődző állatok recés gyomrában és ezalatt szabályozott kibocsátási sebességgel folyamatosan ellássák az állatokat gyógyszerrel. Ilyen eszközök tehát különböző farmakológiái és fiziológiai körülmények (profilaktikus és terápiás) szabályozását teszik lehetővé, és ehhez az eszközöket egyszerűen orálisan adjuk be az állatoknak.

Annak érdekében, hogy a nagy pilula, amelyet beviszünk a szarvasmarha recés gyomrába, hosszabb ideig ott maradjon, az szükséges, hogy a pilula sűrűsége legalább 2,0 g/ml legyen. A gj’akorlatban a sűrűség 2.0 és 7 között változik vagy ennél nagyobb. A sűrűség természetesen a legjelentősebb olyan tényező, amely befolyásolja a nagy pilula megmaradását a recés gyomorban. A nagy pilula teljes mérete a beviendő adagtól és a gyakorlatilag beadható nagyságtól függ. Ennek alapján, ha a kívánt méretet meghatároztuk, akkor a súly növelhető a sűrűség növelése érdekében. Amennyiben lehetséges, célszerű a megengedett legnagyobb méret alkalmazása, mivel egy adott sűrűségnél a nagyobb pilulák jobban visszatarthatok, mintha ugyanazon nagyságmii a sűrűség kisebb. Amennyiben azonban a nagy pilula átlagsűrűsége körülbelül 5,0 fölé emelkedik, a pilula méretének növelésével jelentős mér8 tékben nem növekszik a visszatartó tényező. Az előnyös átlagsűrűség tartománya nagy pilula esetén körülbelül 2,5—5 g/ml.

A pilula mérete természetesen függ macától a kezelendő állattól is. Kérődzőknél, ígyjuhoknál cs kecskéknél, a pilula mérete és súlya kisebb, mint a szarvasmarháknál. Az egyes állatoknál használható pilula méretét az állatoknak való beadásnál jelentkező nehézségek határozzák meg. Juhoknak történő beadásra egy 4 g/ml sűrűségű pilula súlya ahhoz, hogy bent tartható legyen, körülbelül 1 gramm. A pilula mérete a pilula sűrűségétől függően változik. Szarvasmarháknak való beadásra egy 4 g/ml sűrűségű pilula legkisebb súlya körülbelül 5 gramm. A felső mértékhatárokat, ahogy említettük, ismét a szóban forgó állatoknak való beadás kényelmessége és a pilula legkisebb átlagsűrűsége határozza meg. így például körülbelül 7,5 cm hosszú és 2,5 cm átmérőjű és 2,2 g/ml sűrűségű pilula súlya körülbelül 90 gramm körül van.

Csupán a fent felsorolt elemeket tartalmazó pilulák sűrűsége általában a fent megadott szint alatt van. Éppen ezért szükséges a pilula átlagsűrűségének a növelése. Erre a célra megfelelő nagy sűrűségű anyagokat, így fémeket (vaspor, vassörét, acélsörét) vagy más sűrűségnövelőket, ásványi anyagokat, így CaSüj-et alkalmazunk, és így elérjük a sűrűség kívánt értékekre való növelését. Más változat szerint az átlagsűrűséget kényelmesen úgy növelhetjük, hogy a pilulába belső hüvelyként nagy sűrűségű perforált anyagot, például lémet (így rozsdamentes acélt, acélt, mégpedig kis pzéntartalnni acélt vagy vasat) helyezünk, amely közrefogja a hidrogéllel perforált pórusos membránt. A hüvelven lévő perforálásnak elég nagynak kell lennie annak érdekében, hogy lehetővé váljék a gyógyszer és a környezetből a folyadék vándorlása a hidrogéllel impregnált pórusos membránon keresztül. Egy ilyen hüvely fő feladata az, hogy olyan mértékben növelje a pilula átlagsűrűségét, hogy az megmaradjon a recés gyomorban. További feladata az, hogy szabályozza a gvógvszert tartalmazó tárolóval érintkező, hidrogéllel impregnált anyag felületét. Ezen túlmenően a hüvely —-bár ez nem szükséges — növeli a pilula fizikai stabilitását is, ezzel biztosítja azt, hogj’ annak fizikai alakja lényegében megmarad az alkalmazás körülményei között. Egy további előnyös kiviteli alaknál a nagy pilula fcin-, így acél- vagy vashengert foglal magában, amelynek egyik vagy mindkét vege olyan pórusos membránnal van befedve, amelynek a pórusai hidrogéllel vannak impregnálva. Az ilyen típuséi pilulák előnyösek egyszerűségük és ipari előállításuk gazdaságossága miatt, továbbá azért, mert sűrűségüket könnyű beállítani. Valamely kis széntartalmú acélt nagyon előnyös szerkezeti anyagként alkalmazhatunk ilyen hengerek előállításánál. Az előzőeken kívül még más változatok is lehetségesek a szakterületen.

A vegvianyag szabályozott kibocsátására alkalmas, találmány szerinti eljárással előállított eszközök számos olyan célra és helyzetben alkalmazhatók, ahol cvócvszer vagy más vegyi anvag szabályozott kibocsátására van szükség, így alkalmazhatók gyógyszerek adagolására és vegyi anyagok szolgáltatására az eszközök közelében. Ezek az eszközök megfelelő készülékek segítségével megfelelő helyen elhelyezhetők az állat testében, ahol érintkezhetnek a testfolyadékkal,

-810

1869C5 például az állatok gyomrában, így a kérődzők recés gyomrában. A vegyi anyagot szabályozottan kibocsátó, találmány szerinti el járással előállított eszközök behelyezett tárolóként is alkalmasak arra a célra, hogy gyógyszert adagoljanak folyamatosan a gazdaállatnak. Λ behelyezett eszköz csupán alakjában különbözik a már ismertetett, találmány szerinti eszköztől, mivel ezt a célnak megfelelő formában kell elkészíteni. További alkalmazási lehetőségek a nyelv alatti és szájtabletták, pesszáriumok, kúpok, kötések és bőrtapaszok. A vegyianyag szabályozott kibocsátására alkalmas, találmány szerinti eljárással előállított eszközök további alkalmazási területeiként említjük meg a mezőgazdaságot, ahol műtrágyák és kártevőírtó szerek adagolására használhatók, a haltenyésztést, ideszámítva az akváriumokat és a halastavakat is, a vízlecsapoló árkokat, csatornákat ésa tárolókat, ahol algairtásnál kerülnek felhasználásra, továbbá a vízadagolókat, amelyek olyan vizet szállítanak emlősöknek és baromfiaknak, amelybe gyógyszert viszünk be gyógyító és megelőző kezelés érdekében.

A találmány szerinti eljárással előállított eszközökben való használatra szánt megfelelő anyagokkal, gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal szemben az a követelmény, hogy kielégítően oldódjanak vízben annak érdekében, hogy a kérdéses gyógyszert vagy vegyianyagot olyan sebességgel tudják kibocsátani az eszközök, hogy a kívánt eredmény elérhető legyen. Éppen ilyen okokból a sav vagy a bázis formában lévő gyógyszereket célszerű fiziológiailag és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alakjában használni. A gyógyszernek vagy vegyianyagnak az itt leírt eszközökből való kibocsátási sebessége különböző tényezőktől, ígv a falvastagságtól, a rendelkezésre álló felülettől, a tényleges pórusátmérőtől, a fal pórusosságától, a hidrogél természetétől, a tárolóban lévő anyag koncentrációjától és annak_a körülvevő folyadékban való oldhatóságától függ.’Egy adott anyag oldhatóságát az alábbiakban ismertetésre kerülő módon határozzuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított eszközökben használható gyógyszerek közül a következőket soroljuk fel: féregellenes szerek, így morantel-, pirantel-, oxantelsók, piperazin-dimetilkarbamazin, levamizol, tetraniizol sói és higroinicin B; baktériumellenes szerek, így a tetraciklinek, például az 5-oxitetraciklin, klórtetraciklin, doxíeiklin sói és ezek Mannich-bázisai; penicillinek, így az ampicillin, penicillin G; aminoglikozidok, így a ncomicin, sztreptomiein, apmmicin, bacitracin és ennek cink- vagy metilén-diszalieilsavszármazéka; makrolidok, így az. eritroniiein, oleandomicin és tilozin; baktériumellenes növekedés-elősegítő szerek, így az avopariein, polimixin, linkomicin, bambermicin és cfrotomiein sói; hormonális növekedés-elősegitő szerek, így a dietilsztirilbesztrol, zearalanol; parazitaellencs szerek. így az amprolium; táplálkozási hiánybetegségek kiküszöbölésére szolgáló (nutricionális) szerek, így vízoldható magnézium-, szelén- és rézsók. valamint vitamiiiök, így a tiamin-hidroklorid; szidta gyógyszerek, így a sznlfametazin, molluszcicidek, ígv az X-tritilrnorfm; és felfúvódást megelőző szerek, így alkoholetoxilátok cs poli(oxi<?tilén)-poli(oxipropiΙόιι)-1ιοίi(<ixii ·[ ilrn)|lolimerek, például a poloxalán.

Λ gyógyszert tartalmazó tároló — nliogv az. előzőekben már cmlítcltük —a találmány szerint előnyösen gyógyszert és vízoldható kötőanyagot tartalmaz.

Az ilyen szerkezetű eszközöknek az az előnye, hogy nagyobb mennyiségű gyógyszert tudnak szolgáltatni és meghosszabbodik az élettartamuk. A tároló azonban csak magát a választott gyógyszert is tartalmazhatja.

A találmány szerinti eljárással előállított eszközök különlegesen előnyösek mint hosszú ideig ható nagy pilulák, féregfertőzések gátlására (terápiás és profilaktikus) kérődzőknél, különösen borjaknál. A szabad le10 gelőn tenyésztett állatok védelme így viszonylag kényelmessé válik. Mérsékelt égöv alatt az előző évi fertőzésből eredően a legelőn maradt lárvák kismérvű, koratavaszi szaporodása megsokszorozódik azzal, hogy az ilyen legelőkön élő állatokon több ciklusban átmen15 nek és ily módon, nyáron erősen megnövekszik a legelők fertőzöttsége. Ez a körülmény elősegíti a nyári legeltetési idény során az ilyen legelőkön élő állatok súlycsökkenését.

Féregölő szerek, például morantel, folyamatos és 20 szabályozott kibocsátására a legelő állatok recés gyomrába az idény elején, amikor a legelő fertőzöttsége még kis mértékű, visszaszorítja a peterakást és a lárvák fejlődését, így megtöri az előbb említett ciklust, ezzel a legelő és az állatok férgekkel való terhelését alacsony szinten tarthatjuk. Az ilyen legelőkön élő kérődzők parazitákkal való fertőzöttségét a nyári idényben ily módon kis értékre leszoríthatjuk. A férgek irtásának ez a módja nagj'on előnyös és hasznos borjaknál, mivel ezek nagyon érzékenyek férgekre, ha először kerülnek legelőre. Ilyen pilulák következetes használata csökkenti a fertőző férgek megmaradását egy adott helyen. Féregellenes szereket tartalmazó találmány szerinti pilulák ily módon való alkalmazásával megelőzzük, vagy legalább csökkentjük a lárvák idény35 jellegű fejlődését a legelőkön. Ez a paraziták által okozott gyomor- és bélliurut megszűnését·, valamint egyéb káros hatások csökkenését okozza a legelőkön élő állatokban a későbbiekben..Az irtásnak ez a módja, azaz gyógyszernek a tavaszi szaporodás idején való kibo40 csátása, nem a nagymérvű legelőfertőzöttség, lárvafejlődés és féregfertőzés idejére esik, amelyek klinikai betegséget és súlycsökkenést idéznek elő. Éppen ezért az alkalmazásnak ezt a módját „közvetett irtás”-nak nevezzük. Más néven azoknál a legelőkön tartott álla45 toknál, amelyeknek recés gyomrában egy vagy több itt leírt eszközt helyezünk el, amely lehetővé teszi féregellenes szereknek, például morantclnek szabályo- zott cs folyamatos kibocsátását a korai idényben legelőn tartott állatok gyomrába, például amikor a lárva50 szennyezettség a legkisebb vagy a legkisebb szint körül van, lehetőség nyílik arra, hogy a legkisebbre csökkentsük a legelők szokásos lárvaszennyczettscgének idényjellegű növekedését és így megvédjiik az. ilyen legelőkön élő állatokat az egész, legeltetési idényben.

Férgek „közvetett irtása” céljábéd a találmány szerinti eljárással előállított eszközöket előnyösen nagy pilulák alakjában olyan járványeikhisban adjuk a kérődzőknek, amikor a legelők lergekkel, ezek peleivel és/vai’V különböző állapota lárváival való .'.zennx ez.o00 dése a legkisebb vagy közel a legkisebb. Λ mérsékelt égövben ez az idő a tavaszi kihajlás idejének telel me^fT, azaz annak az időnek, anukor a borjakat elosz.or kiengedjük (kihajt juk) a legelőre. Legnagyobb hatás elérésére a nagy pihdákat körülbelül 2—7 nappala ki9

-918 hajtás előtt adjuk he a borjaknak. A világ nem mérsékelt égövi zónáiban, például íéltrópusi és trópusi részeiben, a legelők legkisebb fertőzőt tsége rendszerint közvetlenül az esős évszak előtti időre esik. Pilulákat ilyen területeken élő kérődzőknek előnyösen '2—14 nappal az esős évszak kezdete előtt adunk be. Az esős évszak beállása azonban kiszámíthatatlan, emiatt a férgek irtását a nem mérsékelt égövi zónákban jobban el lehet érni a „közvetlen irtás” útján.

A találmány szerinti eljárással előállított pilulák meglévő féregfertőzéseket is megszüntetnek kérődzőknél és megelőzik a féregfertőzések létrejöttét a nyári fejlődési idényben. Ez az alkalmazási mód a „közvetlen irtás”. Az irtásnak ez a közvetlen módja csak a féregirtó szer kibocsátási idején védi meg a kérődzőket. A férgek közvetett irtásának a módja az egész idényben megvédi a legelőkön élő kérődzőket, mivel a legelők szennyezettségénél; általános és jelentős mértékű csökkentését teszi lehetővé. Az itt leírt eszközök — ahogy már említettük — gyógyszerek, így féregellenes szerek folyamatos kibocsátását teszik lehetővé szabályozott sebesség mellett. Különösen alkalmasak erre a célra az (E)-l,4,5,G-tetrahidro-l-inetil-2-[2-(3-metil-2-tienil)-ctenil]pirimidin (morantcl), az (E)-l,4,5,G-tetrahidro-l-metil-2-[2(2-tienil)eteniI]pirimidin (pirantel) és a (+)-2,3,5,C-tetrahidiO-O-fcniliniidazo[2,l-b]tiazol (tetramizol) vízoldható sói. A pirantel. és a morantcl előnyös vízoldható sói a tartarát- és a citrátsók, valamint a tetramizol és a levamizol hidrokloridsói.

A szóban forgó nagy pilulák orálisan adhatók be az állatoknak például cgv labdacsbcvivő eszközzel. Borjaknál való használat esetén a kívánt átlagos kibocsátandó mennyiség morantcl esetén (bázisként számítva) férgek irtására GO—200 mg nagyságrendben van (morantel-bázis) naponta, körülbelül 00 napos időszakban, amely a lárvák tavaszi szaporodásának a legnagyobb normális túlélési idejére elegendő. Ennél hoszszabb, így GO—120 napos kibocsátási időszak szükséges közvetlen irtás esetén, mivel a legelők komoly fertőzöttsége rendszerint nyár közepétől számítva az egész őszön át fennáll. Körülbelül G0—150 mg (morantclbázisra számítva) hatóanyag kibocsátása szükséges naponta a féregfertőzések megakadályozására az egész kibocsátási időszakban. Nagy állatoknál egynél több pilulát adhatunk be. Pimntcl- vagy levamizolsókkal való közvetett féregirtásra a szükséges kibocsátási arány (bázisként számítva) 100—(00 mg és 100—500 mg nagyságrendben van naponta G0 napos időszakban. Közvetlen irtásnál körülbelül 100—300 mg (szabad bázisként) pirantel esetén és körülbelül 100—100 mg (szabad bázisként) levamizol esetén a napi kibocsátandó mennyiség a féregfertőzések 00—120 napos legnagyobb mérvű fejlődési időszakban történő visszaszorítására.

Jlorantel folyamatos, alacsony szintű adagolása az itt leírt eszközökkel férgek irtására olyan hatásos módszer, amely előnyös és nicglepő módon különbözik morantcl hagyományos terápiás használatától, amely nem szabályozható. így például moranteltartarát vagy -citrát (vagy más só) nvújtott szintű fenntartása kérői 1 /.ok emésztiiszerveilien elősegíti tiidőféreg-fertőzéSek hatásos megelőzését ezeknél az állatoknál a gyógyszer kibocsátása idején. Míg a szennyezett legelőkön tartott borjak és juhok ki vannak téve annak, hogy a belekben tenyésző ncmatódák újrafertőzzék azokat a hagyományos terápiás adagolás után, addig azok az állatok, amelyek a találmány szerinti pilulákat kapták, lényegében mentesek kimutatható fertőzéstől és védettek maradnak újra fertőződés ellen 00 napon keresztül vagy ennél hosszabb ideig is.

A találmány szerinti eljárással előállított nagy pilulák használata legelőfertőzések visszaszorítására, például a közvetett módszerrel, egyedüli, gyakorlati és előzményekre nem támaszkodó féregirtó módszert biztosít, amelynek az alkalmazásával megvédhetők a kérődzők; különösen a legelőkön tartott kérődzők, mivel ily módon a legelőn tartózkodás egész ideje alatt kezelést kapnak és ez messze felülmúlja az eddig használt módszereket. A napi súlynövekedés a kezeletlen kontrollállatokhoz viszonyítva az egész legeltetési időszakban lényegesen nagyobb, mint a hagyományos módszerrel kezelt állatok esetében.

Gyógyszernek vagy más vegyianyagnak a gyógyszertartalmú tárolóból a találmány szerinti eljárással előállított eszközök falain keresztül történő kibocsátási sebességét és egy, az eszközökben lévő adott gyógyszer és/vagy vízoldható kötőanyag és/vagy detergens kombinációjának a hatásosságát könnyen meghatározhatjuk a szakterületen ismert módszerekkel, például átviteli vagy szorpeiós-deszorpeiós módszerekkel. Megfelelő pórusos anyagok és hidrogélek kiválasztására szolgáló kényelmes módszerek egyike abban áll, hogy olyan pórusos anyagot keresünk, amelynek a pórusai a kiválasztott hidrogélt tartalmazzák gátként valamely gyógyszer gyorsan kevert telített oldata, amelyet szabályozottan akarunk kibocsátani, és egy gyorsan kevert oldószerfürdő között, amelynek az összetétele olyan, hogy stimulálja a környezetet, amelyben az eszközt használni kívánjuk. Mindegyik oldat hőmérsékletét állandó értéken, mégpedig közelítőleg annak a környezetnek a hőmérsékletén tartjuk, amelyben az eszközt használni akarjuk. Meghatározott időközökben mintákat veszünk az oldatfürdőből és megvizsgáljuk annak gyógyszer-koncentrációját. Gyógyszernek vagy más vegyianyagnak a pórusos anyagon, amely hidrogéllal van töltve, való átjutását szabványos módszerekkel határozhatjuk meg. Ilyen módszerek megismerhetők az Encyclopedic of Polviner Science and Technology 5. és 9. kötet 05—S2. és 794—S07. oldalán (19GS) leírtakból, illetve az ott ismertetett hivatkozásokból, valamint a Chemical Engineers TTandbook szakkönyv 17—45. oldalán ismertetett anyagból (1963, McGaw—Tíill Inc.).

A találmány szerinti eljárással előállított eszközök kibocsátási sebességének és egy adott kötőanyag vagy detergens alkalmasságiénak adott eszközben való meghatározására alkalmas módszer, különösen ha a gyógyszer morantcl, a következőkben foglalhatunk össze. Valamely in vitro módszer egy vízoldható momntelsónak, például tartarátnak az eszközből az idő fiiggvénvében való» kibocsátására vonatkozik. Momnteltartarátot tartalmazó eszközt 1 literes kúpos lombikba teszünk, amelyet fénytől védünk a moranteltartarát fényérzékenysége miatt, és 500 nd 7 ρΠ-jú loszfátpulTert adunk hozzá, majd a lombik és a bent lévő anyag hőmérsékletét 37 ^cC-ig engedjük felemelkedni. Az eszközt tartalmazó lombikot percenként koriilbeliil

-1020

1S0995 kilengéssel (7,02 cin) rázzuk és meghatározott időközönként 5 ml-es mintákat veszünk belőle. Λ kivett minták helyébe ugyanolyan mennyiségű friss 7 pll-jú foszfát-puffért teszünk és a lombik rázását folytatjuk. Momntelnck a koncentrációját a mintákban spektrofotometriásán határozzuk meg oly módon, hogy mérjük a minta abszorpcióját 318 nm-nél 7 p]T-jú friss foszfát-piiíferrel szemben. A mintavételt addig ismételjük, ameddig 5 g moranteltartarátot nem bocsát ki az eszköz. Ekkor az eszközt egy másik lombikba viszsziik, amely 500 ml friss 7 pH-jú foszfát-puffért tartalmaz ésa módszert a leírt módon folytatjuk.

Morantcltartarátnak a találmány szerinti eljárással előállított eszközökből való in vivő kibocsátását i'my “é határozzuk meg, hogy az eszközt például bikáknak adjuk be, esetleg mintavevő nyílást készítünk és meghatározott időközökben, így 30, 00, 90 vagy 120 naponta kivesszük az eszközöket a mintavevő nyíláson át vagy boncoljuk az állatokat és így vesszük ki az eszközöket, amelyekben ezután meghatározzuk a maradék moranteltartarátot. E kísérletsorozat eredményei azt mutatják, hogy a morantcltartarát in vitro kibocsátási sebessége körülbelül négyszerese az in vivő kibocsátási sebességnek.

A találmányt a következőkben példákon isbemutajuk. A példák csupán a találmány közelebbi szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk.

1. példa

Zsugorított poli(etilén)-ből álló nagy pilulát, amelynek a pórusai cellulóztriacctáttal vannak töltve és amely egy polietilénglikol 400-al és nátriumhexametafoszfáttal kevert moranteltartarátot tartalmazó tárolót foglal magában, valamint perforált saválló acélliüvellyel rendelkezik; a következő módon állítunk elő:

Olyan zsugorított poli(etilén)-cső egyik végét (1. vég), amelynek az átlagos pórusmérete 10 mikron, külső átmérője 25,4 mm, belső átmérője 22,225 mm és hossza 7,93S cm, 10%-os metilénkloridos cellulózacetát-butirát oldatba merítünk 4,763 mm mélységig. A pilulát ezután levegőn szárítjuk, a másik végét (2. vég) pedig 9,525 mm mélységig merítjük a cellulózacetát-butirát oldatba és szárítjuk. Ezt a lépést megismételjük. Az 1. véget 30 másodpercre ismét a cellulózacctát-lnitirát oldatba mártjuk, 00 másodpercig levegőn száradni hagyjuk, majd egy 22,225 mm átmérőjű és 3,175 mm vastag cellulózacetát-butirát korongot helyezünk a cső végébe. A cellulózacetát-butirát korongot GO másodpercig metilénkloriddal kezeljük, mielőtt a cső 1. végébe helyezzük. A csövet ezután egy munkapad mentén hengergetjiik és a korongot tartalmazó végét ujjal összenyomjuk, ígj* biztosítjuk a tökéletes kötést a korong és a cső között. A csőbe egyívűkéi gumidugóval ellátott üvegcsövet helyezünk el, amelynek elég IiosszúnakTiell lennie ahhoz, hogy kinyúljék egy vákuiinilombik cgylyukéi gumidugóján keresztül, ha a cső a lombik aljáig ér. A cső kinyúló végét ezután 6%-os hangyasav celhiíóztriacetát-oldatot tartalmazó lombikhoz kötjük és körülbelül 150 Hgmm nagyságú vákuumot alkalmazunk. Abban az esetben, ha a cellulóztriacctát-oldat beborítja a cső külső falait, amelyek nem merülnek a cellulózacetát-bntirátba, a csövet eltávolítjuk a vákiiiimlombikból és a rátapadt eellulóztriaeetátot letöröljük róla. A eső külső és belső nyitott végeit tisztára töröljük egv törlővel. A csövet ezután desztillált vízbe merítjük és éjszakán át kiegyenlítődni hagyjuk. Ezután kivesszük a vízből, a külsejét törlővel megszáritjuk és a felesleges vizet kirázzuk a cső belsejéből. A cső pórusainak triacetáttal való impregnálását ésa desztillált vízben való kiegyenlítését 10 megismételjük. Ezt követően csapvízben 4 óra hosszat kiegyenlítődni hagyjuk.

Ennél a lé pestiéi a csövet megvizsgáljuk arra nézve, hogy vannak-e rajta hézagok. Ebből a célból a csövet nitrogénforráshoz kötjük és vízbe tesszük, majd 0,28 15 kg/’cnE nagyságú nitrogénnyomásnak tesszük ki 10 másodpercig. Amennyiben hézagokat észlelünk, az impregnálást és a kiegyenlítést megismételjük.

A csövet ezután polietilénglikol 400-ban éjszakán át kiegyenlítjük, utána kivesszük a polietilénglikol 40020 búi és fordított helyzetben víztelenítjük 4 órán keresztül. A polietilénglikol-feleslcget egy törlővel eltávolítjuk a cső külső felületéről, majd egy 22,225 mm külső átmérőjű, 18,923 mm belső átmérőjű és G,ÖS5 cm hosszú, perforált rozsdamentes acélcsövet, amely 1G darab, egymástól egyenlő távolságra elhelyezett 7,114 mm átmérőjű körkörös nyílást tartalmaz, csúsztatunk a csőbe egészen a lezárt végéig. A cellnlóztriacetátforgácsot, amely a hüvelynek a csőbe való bccsúsztatásánál keletkezett, eltávolítjuk a csőből. Ezután* egy

3,175 mm-es cellulózacetát-butirát korongot helyezünk a cső nyitott végébe olyan mélyen, amíg az eléri a rozsdamentes hüvelyt és a csövet úgy alakítjuk, hogy annak vége a koronggal érintkezzék. Ezután a korongot kivesszük ésa csőbe 63,31% morantelacetátot, 2G,61% polietilénglikol 400-at és 10,08% nátriumhexametafoszfátot tartalmazó homogén elegyet föltűnje a rozsdamentes acélhüvely végéig terjedő magasságig. A cső nyitott végét megtöltjük 10%-os cellulózacetát-oldattal, amelyet közvetlenül ezután leöntünk és a cső nyitott végét cellulózacetát-butirát oldatba merítjük 6,35 mm mélyen, majd megszáradni hagyjuk. Egy cellulózacetát-butirát korongot (amelyet közvetlenül a használat előtt metiléngkloridban tartottunk 60 másodpercig) benyomunk a cső nyitott végébe annyira, ^hogY ^a rozsdamentes acélhüvelyig érjen. A csövet ezután egy munkaasztalon hengergetjiik és ujjunkkal akkora nyomást gyakorolunk rá, amellyel tökéletes kötést tudunk kialakítani a korong és a cső között. A csövet ezután egy óra hosszat száradni hagyjuk, utána mindkét végét 10%-os cellulózacetát-butirát oldatba mártjuk 0,35 mm mélységig, majd száradni hagyjuk. A nagy pilula súlya közelítőleg 90 g, amelyből 24,8 g a gyógyszerkeverék. A pilula sűrűsége 2,2 g/ml. Az eszköz körülbelül 250 mg moranteltartarátot bocsát ki in vivő naponta borjak gyomrába 60 napon át.

2. példa

G0 Három eszközt készítettünk az 1. példában leírt módon és in vitro kísérletben vizsgáljuk azokat a leírt módon 4—17 napos időszakban közelítőleg állandó kibocsátási sebesség mellett. A három pilula átlagos kibocsátási sebessége 0,927 g morantcltartarát naponta.

-11·Ί

SGí»‘.»5

Halmozott niiiiiiiili Íl'iihiriit ij-bnn

Napul; in vilin	1. pilubi	2. pilula	3. pilula
1	(1,357	(1.295	O.2S1
o	n.sui	(1.723	0,6('.
1	1.63	1,63	1,38
5	2,12	2,24	1,S6
6	2,61	2,96	2,4
S	4.05	6,31	3,7
II	6,55	9,0	5,70
13	S.24	11,34	7,()7
15	11.38	13,4	9,74
19	11,52	16,2	13,2
25	17,99	17,4	15,-1
29	17,13	17,3	15,9

Másik három eszközt készítettünk az 1. példában leírt módon és in vivő kísérletben borjak recés gyomrába helyeztük azokat. Ekkor 0,224 g'nnp nagyságú moranteltartarát kibocsátási sebességet kaptunk, amelyet 30 napig tartó alkalmazás után állapítottunk meg. Az in vitro, in vivő arány így 4 : 1 nagyságú.

>3. példa

Két másik pilulát készítettünk az 1. példában leírtak szerint és in vitro kísérletben a leírt módon vizsgáltukazokat 0—14 napos időszakban. Az átlagos moranteltartarát kibocsátási sebesség 0,90 g/nap nagyságú volt.

Halmozott moranteltartarát g-ban

Napok in vitro	4. pilula	5. pilula
1	0,51	0,59
2	1.5	2,16
3c	2,4	9 9
5	'4,9	5,4
6	5,1	5,9
7	6,5	6,1
10	9.7	9,7
12	11,0	11,7
14	13,5	12,6
17	14,S	13,6
19 ·	16,4	14,6
21	17,1	14,7
21	. 16,S '	14,7
26	16,9	14,8

Ugyanilyen pilulákat helyeztünk borjak recés gyom-

rá ha pott	30—60 napos időszakra in vivő kísérletben. A kacrcdményck a következők:
Fiiul	laszám Napok in vivő Átlagos moranteltartarát
	naponta g-ban
C	30 - 0,222
7	30 0,228
8	45 . 0,238
9	15 0,335
10	49 0,174
11	60 0,198
12	60 0,178

Az összes vizsgálatból számított kibocsátási sebesség 0,221 g/nap, az in vitro/in vivő arány pedig körülbelül 4:1.

4. példa

Nagy pilulákat készítünk rozsdamentes acélcsövekből, amelyek méretei a következők: külső átmérő 22,225 mm, belső átmérő 21,2.36 mm, falvastagság 0,S89 mm és a hosszúság 3 cm. A csövek végeire csavarmenetet vágunk 0,5 mm hosszban mindegyik végén, amely egy szorítókarima felvételére szolgál. Ez a karima egy hidrogéllel impregnál pórusos szövetkorongot tart meg a helyén. A korong, amelynek a külső átmérője 22,225 min és vastagsága 3,175 mm, polipropilénből készült szűrőszövet, átlagos pórusmérete 50 mikron és gélcsített cclliilóztriacctáttal van impregnálva. Az impregnálást iígy végezzük, hogy a korongot G%-os hangyasavas cellulóztriacetát-oldatba merítjük olyan edényben, amelyben 25 Hginm-es vagy ennél kisebb vákuumot tudunk létesíteni. Az edényt és tartalmát körülbelül 10 percig vákuum alatt tartjuk, a korongokat kivesszük és a felesleges cellulóztriacetátot letöröljük róla. Ezt követően a korongokat desztillált vízbe merítjük és éjszakán át hagyjuk kiegyenlítődni azokat. A korongokat ezután kivesszük a vízből, törlővel megszánt juk és polietilénglikol 400-ban hagyjuk kiegyenlítődni éjszakán át, majd kivesszük és .törlővel megszárítjuk azokat. ' · — Az impregnált korongokat mindegyik cső egyik végébe helyezzük be oly módon, hogy két 0,254 mm vastag és az acélcsővel megegyező átmérőjű alátét közé tesszük. Az acélcsővel szomszédos alátét cellulóz acetát-butirát, a másik pedig fogkaucsuk. A végeket ezután rozsdamentes szorítókariinával fedjük le, amely 21,336 mm átmérőjű nyílással rendelkezik. A csöveket ezután megtöltjük 63,3% moranteltartarátot, 26,G% polietilénglikol 400-at és 10,1% nátriiuuhexametafoszfátot tartalmazó eleggyel és a csövek másik végét is lezárjuk a megadott módon.

Az eszközök 21,4 g moranteltartarátot tartalmaznak, súlyuk 97 g cs átlagsűrűségük 3,30 g/ml.

Az eszközöket bikák gyomrába helyezzük fisztula segítségével valamely behelyező készülékkel és 30, 45, 60, 75 és 90 napos időközökben kivesszük azokat onnan annak érdekében, hogy meghatározzuk az eszközökben maradt gyógyszer mennyiségét, amelyből azután a moranteltartarát átlagos napi kibocsátási sebességét számítottuk.

Eszköz	Napok száma	Kibocsátási sebesség (m g/nap)
1	30	67
2	30	108
3	45	S2
4	45	ŐS
5	60	136
0.	60	91
7	75	71
8	75	GS
0	90	G7
10	90	106

-1224

1SG995

Az átlagos kibocsátási sebesség .85 mg.’nap nagyságú volt 25 mg szabványos eltéréssel.

Mindegyik bikánál megfigyelhető volt a parazita peték számának jelentős csökkenése az ürülékben.

5. példa

Négy eszközt készítünk szintcrczett poli(etÍlén)-ből, amelyeknek a pórusait (átlagos pónisméret· 10 u.) gélesített cellulóztriacetáttal töltjük meg, és amelyeknek csal; egy részébe helyezünk rozsdamentes acélbiivelycket (így a pilulák teljes hosszának egy része mentes marad a hüvelytől). A tárolókba (53,3% morantelcitrátból, 26,6% plietilénglikol 400-ból és 10,1 % nátriumhexametafoszfátból álló elegyet töltünk. A pilidákat az 1. példában leírt módon állítjuk elő, de a perforált rozsdamentes acélhüvely helyett perforálatlan hüvelyeket használunk, amelyek hossza 5,OS cm, 4,445 cm, 3,175 cm és 1,905 cm. A hüvelyek falvastagsága 0,lG5 cm. Az egyes pilulákba töltött gyógyszerkeverék sávszélessége G,3ö, 12,70, 25,40 és 3S,10 mm lesz az egyes hüvelyek felett. Ezután 12,7 mm vastag és 22,225 mm átmérőjű rozsdamentes acéldugót teszünk mindegyik pilulába a gyógyszerkeverék fölé. Az acéldugóval ellátott pilulák végeit úgy méretezzük, hogy lehetővé váljék egy cellulózacetát-butirát korongnak a behelyezése a dugó fölé és szintbe lehessen hozni a pilulák végével. Az egyes pilulák teljes súlya így 120,0, 115,4, 10G,2 és 97,0 g. A gyógyszerelegy súlya körülbelül 25,5 g-tól 27,4 g-ig terjed pilulánként. A pilulák sűrűsége sorrendben 3,1, 2,98, 2,75 és 2,51 g/ml.

6. példa

Az 5..pclda szerinti prédáknál in vitro kísérletekben a moranteleihát-kibocsátási sebesség mindegyik préda esetében állandónak mutatkozott 3—21 napos időszakban. Az 5. példa szerinti pilulák közül a legkönynyobb pilida (amelynél a hüvely 1,905 cm hosszú) átlagos kibocsátási sebessége 774,8 mg morantelcitrát/nap a 3—21 napos kibocsátási időszakban állandó volt.

7. példa

Az 1. példa szerint készített tizennégy pilida borjaknál végzett in vivő kísérletben 23S mg/nap moranteltartarát-kiboesátási sebességet mutatott G0 napos időszakban. A szabványos eltérés G7 mg volt (2S%).

8. példa

Az 1. példában ismertetett módon készítettünk pilulákat, de az ott használfgvógyszcrkcverék helyett a következő vegyi anyagokat alkalmaztuk a tárolóban: pirauteltartarát (68,5%); polietilénglikol 400 (26,6%); nátriiimhexametafoszfát (10,1%); morantcltartarát {100%); pirantel-hidroklorid (100%); tetramizol-hidrokorid (100%); Ievanii/.ol-Iddroklorid (85,0%); gliecrol (15,0%); dietilkarbamazineitrát (100%); hidromieiu B (100%); doxiciklin-hemihidrát-hcmialkoholát (100%); bacitracin-metiléndiszalicil-sav ((5(5,0%); szorbitol (22,0%); nátriumlaurilsznlfát (12,0%); ampiclllin-nátriuinsó (03,5%); polietilénglikol (26,5%) ;nátrium-hexa5 metafoszfát (10,0%); nátriumpcnicillin G (G7,3%); N.X-dimetilformamid (22,2%); nátriumgliceril-monolaurilszulfát (10,5%); ncomicin-komplex (GS,5%); dimetilszulfoxid (22,5%); nátrium-laurilszulfát (10,0%); sztreptomicin-trihidroklorid (100%); oleandomicin10 hidroklorid (S0%); polietilénglikol 400 (20%); tilozinhidroklorid (100%); polimixin-bidroklorid (79,5%); glieerol (15,0%); nátrium-laurilszulfát (5,5%); linkomicin-hidroklorid-hemihidrát (100%); magnéziumacetát-tetrahidrát (77%); szorbitol (Í5%); dioktildinát15 rium-szulfoszukcinát (8%).

9. jtélda

Az 1. példában ismertetett zsugorított poli(etilén)ből, amelynek a pórusai (átlagos méret 100 p)) térhálósított polivinilalkohol-hidrogéllel vannak töltve, és egy morantclcitrátot (63,3%), polietilénglikol 400-at (26,6 %) és nátrium-hexametafoszfátot (10,1%) tartalmazó tárolóból álló és egy perforált rozsdamentes acélhiivellyel rendelkező prédát készítünk. A cellulóztriacetát-hangyasav oldat helyett azonban a hidrogél-oldat olyan 10%-os vizes polivinilalkohol-oldatot (SS% hidrolizált polivinilacetát) foglal magában, amely 3% rezorcinolt tartalmaz. A csövet a pórusok megtöltése és vákuumkezelése után tisztára töröljük és 0°C-tól —10°C-ig terjedő hőmérséklettartományban tartjuk 5 óra hosszat a polimer gélesítése érdekében. A csőnek a vízben való kiegyenlítése szükségtelen. A csövet ezután megvizsgáljuk hézagok vonatkozásában, polietilénglikolban kiegyenlítjük, megtöltjük és lezárjuk úgy, mint az I. példa esetében.

In vitro. kísérlet azt mutatja, hogy az eszköz szabályozottan bocsát ki morantclcitrátot.

10. példa

Az 1. példa szerinti módszert megismételjük, de fele olyan bosszú és fele olyan átmérőjű szinterezett poli(etilén)-csövcket készítettünk, mint az említett 1. példa esetében. A kapott pilulákat juhoknak adtuk be, ezek a pilulák féregirtó, illetve féregűző szert bocsátottak ki szabályozottan juhokban in vivő hosszii időn át.

11. példa

Az 1—5. példák szerinti módszereket megismételjük, de a következő nukropóriisos anyagokat alkalmazzuk zsugorított poli(etilén) helyett: pórusos kerámia,pórusos acél, zsugorított poli(propilcn); zsugorított puli (tctralliioretilén); zsugorított poli(vinilklnrid); zsngo60 látott pnlisztirol (átlagos pónisméret mindegyik anyag esetében 100 mikron nagyságú.)

Az ily módon készített pilulák mindegyike a vegyi· nnvag szabálvozott kibocsátását biztosiloíla elnyújtott időszakban in vitro kísérletben.

-1326

18G995

72. példa

Rozsdamentes acélcsövekből készített pilulák méretei a következők: külső átmérő 22,22.7 mm, belső átmérő 21,336 mm (falvastagság = 0,8S9 mm) és a hossz 7,72 cm. A csövek vegeit menettel Látjuk el (0,5 mm hosszban minden véget!, amely arra szolgál, hogy felfogja a pórusos, hidrogéllel impregnált korong helyén való rögzítésére szolgáló karimát. A gélesített ccllulóztriacetáttal impregnált zsugorított polietilén korongokat (22,225 mm külső átmérő és 3,175 mm vastag) úgy készítjük, hogy 6%-os ecetsavas cellulóztriacetátoldatba merítjük azokat olyan edényben, amelyben 25 Ilgmm-es vagy ennél kisebb vákuum létesíthető. Az edényt és tartalmát körülbelül 10 percig vákuum alatt tartjuk, a korongokat ezután kivesszük és a felesleges celhilóztriacetát-oldatot letöröljük róluk. Ezután desztillált vízbe merítjük ezeket és éjszakán át kiegyenlítődni hányjuk. Ezt követően a korongokat kivesszük a vízből, törlővel megszárítjuk és éjszakán át polietüénglikol 400-al kiegyenlítjük. A korongokat kivesszük és törlővel letöröljük.

Az impregnált korongokat mindegyik cső egyik végébe szereljük két 0,254 mm vastag és az acélcsővel megegyező átmérőjű alátét közé. Az acélcsővel szomszédos alátét cellulózacetát-butirát, a másik pedig fogkaucsuk. A végeket rozsdamentes acélkarimákkal, amelyek 21,330 mm átmérőjű nyílással rendelkeznek, lezárjuk. A csöveket ezután a kívánt vcgyianyagokkal megtöltjük és másik végüket is lezárjuk a leírt módon.

Ily módon készített csövek (pilulák) a következő vegyianyagokat tartalmazzák a tárolóban: morantelcitrát (63,3%); polietüénglikol 400 (20,G%); nátriuinhexametafoszfát (10,1%); oxitctraciklin-hidroklorid (100%); pirantelcitrát (SS%); glicerol (12%); piranteltartarát (63,3%); polietilénglikol 400 (26,6%); nátrimu-laurilszulfát (10,1%); tetnnnisol-hidrok lórid (100'· □);' p'oloxalén (100%); critromicin-hidroklorid (100%); t-iamin-hidroklorid (100%). '

13. példa

Az 1. példában leírt módszert megismételjük, azzal az eltéréssel, bőgj- a pilnlát moranteltartatáttal töltjük és nem moranteltartarát, polietüénglikol 400 és nátriuiu-hexametafoszíát elegyével. A pilula súlya 84,0 g, amelyből IS,6 g moranteltartarát.

A pilnlát in vitro kísérletben vizsgáltuk a leírt módszer szerint, amelynek során a pilula szabályozottan és közelítőleg azonos sebességgel moranteltartarátot bocsátott ki 8—20 napos időszakban 1,36 g/nap kibocsátási átlagsebességgel.

Napok in vitro	Halmozott m o ra n t cl ta rt a rá t g-ba n
1,7	0,01
5,7	1,03
S,7	2,74
12,7	7,G3
15,7	12,3
19,7	17,5
23,7	IS,3
26,7	IS,6
14

ll. példa

Szénacélcsövet használunk, amelynek hossza S,77 cm, belső átmérője 2,16 cm, külső átmérője pedig 2,54 cm, mindkét végétől számítva 0,1 cm távolságban egy-egy 0,3 cm mély és 0,6 cm széles körbefutó horonynyal van ellátva, mely utóbbi alumíniumperem befogadására szolgál. A cső egyik végét nagy molekulasúlyéi (átlagosan 2—t millió) zsugorított polietilén-koronggal zárjuk le, amelynek a pórusmérete 10 mikron és a 15. példában leírt gélesített ccllulóztriacctáttal van impregnálva. A 2,54 cm átmérőjű és 0,16 cm vastag korongot egy alumíuiumperemmel erősítjük a csőhöz. A csövet ezután megfordítjuk és 54,4% moranteltartarát, 35,6% polietilénglikol 400 és 10% nátriumhexametafoszfát homogén elegyével töltjük meg. A korong/perem zárási folyamatot megismételjük a kész pilula előállítása érdekében. A pilula összsúlya 145,1 g, amelynek 41,4 g-ja a gj-ógyszerkeverék. A pilula sűrűsége 2,S g/ml.

A cső végeken lévő alumíniumperem 3,25 cm^: felületű középponti nyitott felülettel rendelkezik, Λ teljes felület tehát 6,5 cm², amely a gyógyszer adagolását biztosítja. A pilula szabályozottan bocsát ki moranteltartarátot borjaknak, közelítőleg 90.napos időszak alatt.

lő. példa

Egy 6 cm hosszú, 2,1 cm külső átmérőjű és 0,1 cin falvastagságú alumíniumhcngert a nyitott végénél horonnval látunk el, zárként szolgáló ahuníniumperem befogadására. A hengert 70% levamisol-hidrokloridból és 30% polietilénglikol 400-ból álló eleggyel töltjük meg és egy zsugorított, nagy sűrűségű (0,95—0,97 g/ml) polietilén-koronggal zárjuk le, amelyet gélesített cellulóztriacetáttal impregnáltunk a megadott módon. A tároló 23,46 g gyógyszerkeveréket tartalmaz, amely egyenértékű 16,42 g levamisol-hidrokloriddal. Az alumíniumzár egy körkörös nyílással van ellátva a közepén, amelynek az átmérője. 1,1 cm és egy 0,95 cm⁵-es száll kőfelületet biztosít.

In vitro kísérletekben 37 °C-on a pilula szabályozott sebességgel bocsát ki Icvamisol-hidrokloridot.

Napok in vitro	Kibocsátott levamisol-hidrok lórid
3	0.S15
5	1,572
6	1.S05
7	2,33
S	2,64
10	2,79
11	2,S3
14	2,S7
15	4,66
IS	5,10
ÍL)	6,07

-1428

16. pclda

A példa olyan kísérletet ír lc, amelyet 40 darab azonos fajta, azonos súlyú (körülbelül 150 kg) és azonos nemű, előzőleg szabad legelőn nem tartott borjúval végeztünk. A borjakat négy, egyenként 10—10 állatból álló csoportra osztottuk testsúlyuk alapján. Két csoport gyógyszert kapott, kettő pedig kontrollként szolgált. Egy-egy féregmentes jelzőborjat adtunk az azonos súlyú borjak négy csoportjához a kísérlet megkezdésekor és később négyhetenként. Mindegyik jelzőborját a saját legelőjén tartottuk két hétig, utána kivettük onnan és három hétig még életben hagytuk a férgek megszámlálását lehetővé tevő boncolás előtt.

A kísérleti és a jelzőborjakat ezután olyan fertőzött legelőre hajtottuk ki, amelyeken előző nyáron csősszel fertőzött állatok legeltek. A legelő elég nagy volt ahhoz, hogy 44 állatot tápláljunk rajta az egész legeltetési idényben és négy egyenlő, egymástól elválasztott parcellára osztottuk a legelőt,

A két gyógyszerezett csoportba tartozó állatoknak az 1. példa szerint készített GO napig ható pilulát adtuk be orálisan. A pilulák folyamatosan bocsátottak ki moranteltartarátot 250 mg/állat mennyiségben (amely 150 mg morantel-bázissal egyenlő) naponta, 60 napon keresztül. A gyógyszerrel ellátott állatok két nappal azelőtt kapták mega pilulákat, mielőtt tavasszal kihajtottuk őket a legelőre. A pilulának az egyes gyógyszerezett állatokban való jelenlétét fémdetektorral állapítottuk meg 24 órával a beadás után. A pilulák bentiétét ezután kéthetes időközökben ellenőriztük. Valamennyi gyógyszerezett, kontroll és jelzőállatot megmértünk kihajtás előtt és utána is mértük négyhetes időszakokban.

Kéthetes időközökben fűmintákat vettünk a legelőről négy héttel a kísérlet kezdete előtt egészen a kísérlet befejezéséig Taylor módszere szerint (Parasitologv 37,473,1939).. .'

Ürülékmintákat vettünk a kísérlet kezdete előtt, majd ezt követően kéthetes időszakokban McMaster peteázámláláshoz és a tiidőféreg-lárvák számának a megállapításához. Az első nyolc héten ezek rektális minták voltak (mindegyik állatból egy). Ezután rektális mintákat minden négy hétben vettünk, amely egybeesett az állatok mérési idejével. A közbenső időkben minden csoport esetében 10 mintát vettünk a legelőről (Gibson, Veterinary Bulletin X° 7, 403—410, 19G5).

A levágott állatoknál teljes féregszámlálást végeztünk az oltógyomorbnn, ideszámítva a nyálat is, a vékonybelekben és a tüdőben.

Cso- port	Kezelés	Le- gdő	Állatok száma
1	morantel- tartarát 250 mg nap	A	104* l jclzőállat mind a négy bét·
o	njorantel- tartar.it 250 mg nap	B	10+ 1 jclzőállat mind a négy hét
3	kontroll	C	10+ 1 jclzőállat mind a négv hét
4	kontroll	I)	10 + 1 jelzőállat mind ii négy bét

Az adatokat a 6. 7. és 8. ábrák grafikusan szemléltetik A G. ábra a súlynövekedést mutatja a legeltetési idényben gyógyszerezett cs kontrollcsoportoknál egyaránt. Azt találtuk, hogy a súlynövekedés mindkét csoportnál közel azonos az első bárom hónapban. Ezután a kontroli-csoportok súlynövekedése lelussul, sőt csökken abban az. időszakban, amely egybeesik a paraziták számának a növekedésével. A gyógyszerezett állatoknál ellenben a súlynövekedés közel azonos mértékben folytatódik az egész idény folyamán.

A 7. és a 8. ábra a paraziták szaporodását mutatja a legeltetési idényre gyógyszerezett és kontroll állatoknál. A peték egy gramm ürülékre (jobboldali ordináta) és a lárvák szimát egy kg száraz fűre (baloldal ordináta) vonatkoztatva tüntetjük fel grafikusan. A borjakat május közepén hajtottuk ki a legelőre és a gyógyszert orálisan adtuk be 60 napig tartó hatású pilulák formájában két nappal a kihajtás előtt, amely július közepéig biztosított számukra kezelést.

A kihajtás idején az ürülékben lévő és a legelőn lévő lárvák szánna kicsi volt. A kontroli-csoportnál, amelyet a 7. ábra mutat, a peték június elején kezdtek megjelenni az ürülékben, június végén pedig maximálisra növekedett a számuk, majd lassan csökkent augusztusban és szeptemberben. Ezeknek a petéknek az eredményeként megnövekedett a lárvák száma július végén, augusztusban pedig maximumot ért el.

A gyógy szerezett csoport állatainál, amelyet a 8. ábra szemléltet, a petetermclés június és július folyamán igen alacsony szintre csökkent, és ennek eredményeként a legelők lárvaszcnnyczettsége is jelentős mértékben esett július és szeptember folyamán,

17. példa

A 16. példához hasonló kísérleteket végeztünk, de csak egy gyógyszerczett és egy kontroll csoportot- használtunk minden kísérletnél. A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

Álla go$ súlynövekedés

Ch _M 5 g Felhalmozott ’g l 5 is 2 7S c peték szama w =5 -S .« 1____U 2=

1	12	17,0 kg	0	79	100
2	13	9,0	33	14G	77
3	12	32,5	G7	40S	S4
4	11	9,5	115	436	67
5	17	IS,2	135	SSG	85
G	18	13,4	23	G2	G3
7	24	17,1	34	150	4 1
8	31	36,5	14	2S	50

-1530

1SG995

IS. példa λ 4. példa szerinti módszert megismételjük, de polipropilén) helyett, amelyet gélesitett cellulóztriacctáttal impregnált szíirófátyolként használtunk, a következő gélesitett cellulóztriacetát pórusos termékeket alkalmazzuk:

Pórusos termék	Átlagos pórusméret
poli(etilén)	75 a
poli(tetmfluoretilén)	100 μ
üveg	G0 μ
rozsdamentes acélszűrő
szövedék	80 μ
réz-szita	30 u
modakril-szál (a)	10 μ
nikkel—réz ötvözet, szita (b)	50 μ

a) akrilnitril (40%) és vinilklorid (00%) kopolimer

Dynel védjegy

b) Morei védjegy

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás vegyianyag vizes folyadékot tartalmazó környezetben, hosszabb időn át tartó, szabályozott és folyamatos leadására alkalmas eszköz előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) tárolót készítünk, amelyet olyan .formára alakított fal vesz körül, amelyet legalább részben a vizes folyadékot tartalmazó környezetben oldhatatlan pórusos anyagból és szükség esetén valamilyen nagy sűrűségű, a vizes folyadékot tartalmazó környezetben oldhatatlan anyagból készítettünk,

b) a pórusos anyag pórusait a tároló kialakítása előtt vagy után a vegyianyag és a vizes folyadék számára átjárható Jiidrogél közeggel impregnáljuk, ’c) kívánt esetben a hidrogél közeg pórusaiból vízoldható folyadékkal valé) kiegyenlítéssel a vizet eltávolítjuk,

d) a tárolót megtöltjük a leadandó vegyianyaggal, adott esetben valamilyen vízoldható kötőanyaggal együtt és szükség esetén valamilyen detcrgenssel, majd lezárjuk a tárolót. (Elsőbbsége: 1979. 05. 07.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z v e, hogy pórusos anyagként pórusos fémet, pórusos kerámiát, zsugorított polietilént, zsugorított poIÍ(vinilklorid)-ot, zsugorított polipropilént, zsugorított polisztirolt, zsugorított poli(tetratluoretilén)-t, bőre lágyuló gyantákból fázis-szétválasztási módszerekkel készített pórusos polimereket, textíliákat, így polipropilént, és polietilént, különösen szűrőszöveteket, továbbá üveget, poli(tctralluovctilén)-t, nejlont, pamutot, módosított akril-szálakat, így olyan, hosszúláncú szintetikus polimer akril-rostokat, amelyek 35-85% akrilnitril-egységet tartalmaznak-; akrilszálakat, így olyan szintetikus polimereket, amelyek legalább <35% nkrilnitrilt tartalmaznak; poliésztereket,jiéldául olyan hosz1G szóláncéi szintetikus polimereket, amelyek legalább S5 súly% olyan észtert tartalmaznak, amely kétértékű alkoholból és tereítálsavból állítható elő; továbbá poli(vinilacctát)-ot, poli(vinilklorid)-ot, poli(vinilacetát-co-vinilklorid)-ot, poli(vinilalkohol)-t, poli(vinilalkobol-co-vinilacctátj-ot, poli(vinilalkiléterek)-et; vinilidéncianidot, vinilidénkloridot, vinilidéntiuorid polimereket, polikarbamidokat, fémszitát a'agy szűrőszövetet, így rozsdamentes acélból, szénacélból, sárgarézből, rézből, alumíniumból, különböző ötvözetekből, így nikkel—réz-ötvözetekből és hasonlókból készített szitát és szövetet, hidrogél közegként pedig gélesitett cellulóz-triacetátot; cellulóz-acetát hidrogéleket; polimer hidroxi-etil-metakrilátot; térhálósított poli-vinilalkoholt; agarózt; poli-akril-amidot; térhálósított, részben hidrolizált poli-vinii-acetátot; hidroxi-etil-akrilátot; dietilén-glikol-monoakrilátot; dietilén-glikolmonoctakrilátot; 2-hidroxi-propil-akrilátot; 2-hidroxipropil-metakrílátot; 3-hidroxi-propil-akrilátot; 3-hidroxi-propil-inetakrilátot; dipropilénglikol-monometakrilátot; vinil-pirrolidont; akrilamidot; metakrilamidot; N-propil-akril-amidot; X-izopropil-metakrilamidot; X-metil-akrilamidot; Ν-2-hidroxi-etil-metakrilamidot; poliuretán hidrogélt; éteresen telítetlen hidroxinlkil-akrilátot és -metakrilátot és alkoxi-alkilén-glikolakrilát és -metakrilát monomerek kopolimerjeit; és poliéter-poliuretán gyantákat — amelyek valamely szerves diizocianátnak legalább két diói elegyével való reagáltatása útján állíthatók elő és a diolok egyike egy 3 0Ó0—30 000-es molekulasúlyú vízoldható poli-alkilén-glikol, másika pedig valamely 2—20 oxi-alkiláncsoportot tartalmazó oxi-alkilezett difenol — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. 05. 08.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z v e, hogy a tárolót vegyianyaggal és vízoldható kötőanyaggal töltjük meg. (Elsőbbsége: 1979. 05. 07.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z v c, hogy a tárolót vegyianyaggal, oldható folyékony kötőanyaggal és detergenssel töltjük meg (Elsőbbsége: 1978. 05. OS.)

5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em ez v e, hogy pórusos anyagként zsugorított poli(etilén)-t, zsugorított poli(propilén)-t, zsugorított poli(tetrafluortilén)-t, zsugorított vinilkloridot vagy zsugorított polisztirolt; vagy poli(etilén)-, poli(propilén)t, poli(tetrafluoretilén)t, üveget vagy 35—S5% akrilnitril-egységet tartalmazó hosszúláncú szintetikus polimerből álló akrilszálakból, vagy akril-szálakból, azaz legalább S5 súly% akrilnitrilt tartalmazó szintetikus szálakból képezett pórusos szövetet használunk. (Elsőbbsége: 1979. 05. 7.)

G. Az 5. igénypont szerinti eljárás kérődző állatok recés gyomrába helyezhető eszköz előállítására, azzal jellemezve, hogy vegyianyagként féregölő készítményt használunk. (Elsőbbsége: 1978. 05. OS.)

7. A 4. vagv 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogél közegként gélesített cellulóztriacctátot használunk. (Elsőbbsége: 197S. 05. OS.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hocy vegyianyagként vízoldható (E)-1,4,5,Gtet rahidro-1-met il-2-/2-(3-niet il-2-t ienil)-etenil/-]iirimidinsót használunk. (Elsőbbsége: 197S. május 3.)

9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez-1632 v o, hogy vegyianyagként vízoldható L-(—)-2,3,5,6tctrahÍdro-6-fenilitnidazol/2,l-h)-tiazol- vagy (E)-1,4, 5,6-tetrahidro-l-nn;til-2-/2-(2-tienil)-etcnil;-j)jriniidinsót használunk. (Elsőbbsége: 1979. 02. 22.)

10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusos anyagként zsugorított poli(propílén)-t vagy zsugorított po!i(etilén)-t használunk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellem e z v e, hogy vízoldható (E)-l, l,ö,6-tctrahidro-l· met^l-2-(3-metil-2-tienΐl)-etanil/-pirimidinsókcnt tarta rátot használunk. (Elsőbbsége: 197S. 05. 08.)

4 oldal rajz, 8 ábra