FI75735C - Anordning foer kontinuerlig dosering av en kemikalie. - Google Patents

Description

7755^71 KUULUTUSJULKAISU

jsffe [β] n1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 57 35 (51) Kv.lk.Vlnt.CI.4 A 61 K 9/00, 9/70, A 61 M 31/00

SUOMI-FINLAND

(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 791452 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 07· 05-79

Patentti· ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 07.05.79

Patent* och registerstyrelsen (4-1) Tullut julkiseksi - Bhvit offentiig 09.11.79 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 29 04 88

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad J * (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 08.05.78 08.05.78, 22.02.79, 22.02.79 USA(US) 904078, 904049, 014387, 014388 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) David Samuel Dresback, Groton, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Laite kemikaalin jatkuvaa annostusta varten -

Anordning för kontinuerlig dosering av en kemikalie Tämä keksintö kohdistuu laitteisiin, jotka on sovitettu läpäisemään lääkettä tai muuta kemikaalia valvotulla nopeudella lääkettä sisältävästä säiliöstä vesipitoiseen, nestettä sisältävään ympäristöön, erikoisesti eläimen tai ihmisen kehoon. Keksinnön mukaisessa laitteessa on seinämä, joka on valmistettu ainakin osaksi huokoisesta materiaalista, jonka huokoset sisältävät hydrogeeliä ja joka on kosketuksessa lääkkeen tai lääkettä sisältävän säiliön kanssa. Keksinnön edullinen toteutusmuoto on bolus-tabletti, jota voidaan käyttää lääkkeiden valvotuksi annostelemiseksi märehtijöille ja joka säilyy eläimen verkkomahassa, Lääkkeenannostusjärjestelmät ja -laitteet lääkkeiden ohjattua vapautumista varten, so. valvottua vapautumista tai pidätettyä tai pidennettyä vapautumista varten, ovat alalla hyvin tunnettuja. Lukuisia menetelmiä on esitetty kirjallisuudessa, mukaanluettuna absorption ja erityksen fysiologiset modifioinnit, liuotinmodifioin- 2 75735 nit, lääkkeen kemiallinen modifiointi, lääkkeen absorptio liukenemattomaan kantajaan, suspensioiden ja kudoksen sisään istutettujen lääketablettien käyttö (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11,54T-66T, 1959). Muihin menetelmiin kuuluvat lääkkeiden sekoittaminen kantajan kanssa, joka hajoaa hitaasti ympäristön, esimerkiksi ruumiin nesteiden vaikutuksesta vapauttaen lääkettä. Vahat, öljyt, rasvat ja liukenevat polymeerit toimivat kantajina.

Alalla tunnetaan myös lääkkeen dispergoiminen perusteellisesti kiinteään matriisiin, jonka lävitse lääke vapautuu diffundoitu-malla, tai lääkkeen sulkeminen kapseliin, jonka seinä tai seinät ovat polymeeriä, jonka lävitse lääke voi siirtyä diffundoitumalla (US-patentti 3 279 996).

US-patentti 3 975 350 esittää hydrogeelin kantajasysteemin, joka muodostuu polyuretaani-polymeereistä, käytettäväksi lääkinnällisissä, kasvinsuojelu-, hyönteistentuho-, siententuho- jne. sovellutuksissa .

US-patentti 1 693 890 esittää selluloosa-asetaattia olevien huokoisten membraanien valmistamisen hyytelömäisinä käytettäviksi dialyysissä. Menetelmä käsittää selluloosa-asetaatin saostamisen sen liuoksesta etikkahapossa lisäämällä ei-liuotinta kuten vettä. Haluttaessa membraanit voidaan muodostaa tukialustalle. Täten valmistelut membraanit kyllästetään vedellä, mutta voidaan ne vapauttaa vedestä pesemällä alkoholilla, asetonilla tai jollain muulla veteen sekoittuvalla nesteellä.

Selluloosapolymeeri-neste-koostumuksien (PLC) käyttöä kalvoissa, kuiduissa tai mikropalloissa, mukaanluettuna selluloosaes-terit kuten selluloosatriasetaatti tai selluloosanitraatti tai niiden molekylaariset seokset kantajina eri aineiden valvottua vapauttamista varten on esitetty US-patentissa 3 985 298. Vapautettava aine impregnoidaan selluloosapitoiseen PLC-materiaaliin osaksi tai kokonaan nestefaasista (sen alkoholi- tai vesiseoksina) ja sisältyy se PLC-materiaalin mikrohuokosiin.

US-patentti 3 846 404 esittää geeliytettyä selluloosatriase-taattia olevia puoliläpäiseviä membraaneja, joita voidaan käyttää kantajina muille materiaaleille kuten lääkinnällisiä ominaisuuksia omaaville nesteille. Siinä esitetään tasapintaisten, kutomattomien polyetyleenikankaiden ja pelkän puuvillakankaan impregnointi geeliy-

II

75735 3 tetyllä selluloosatriasetaatilla tuettujen selluloosatriasetaattia olevien hydrogeelimateriaalien saamiseksi. Esitetään lääkeaineilla impregonoitujen, geeliytettyjen selluloosatriasetaattituotteiden käyttö eläinten kudoksen sisään istutettavina, hitaasti vapauttavina aineina sekä geeliytetyn selluloosatriasetaatin valaminen kudotuille ja kutomattomille tukilevymateriaaleille.

Valvotusti lääkkeitä vapauttavia laitteita, jotka käsittävät lääkkeen ja kiinteän tai nestemäisen kantajan muodostaman säiliön ja kosketuksessa säiliön kanssa tai sitä ympäröiden olevasta seinästä valmistettuna jostakin lukuisista materiaaleista mukaanluettuna mikrohuokoinen materiaali, jonka mikrohuokoset sisältävät dif-fundoituvaa väliainetta (esim. nestefaasin, joka muodostuu liuoksesta, kolloidisesta liuoksesta, suspensiosta tai soolista), joka pystyy läpäisemään lääkkeen siirtymisen sen lävitse diffuusion avulla, on esitetty yhdessä tai useammassa seuraavista US-patenteista: 3 993 072; 3 993 073; 3 896 919; 3 948 254; 3 828 777; 3 797 494; 4 060 084 ja 3 995 634.

US-patentissa 3 993 073 esitellään myös sopivina seinänmuo-dostusmateriaaleina akryylihapon ja metakryylihapon estereiden hyd-rofiiliset hydrogeelit ja verkoitettu polyvinyylialkoholi. Näiden patenttien mukaisten laitteiden pääpiirteenä on seinämän käyttö, joka ainakin osaksi muodostuu mikrohuokoisesta materiaalista, jonka huokoset sisältävät lääkkeen vapautumisnopeutta säätävää väliainetta, joka läpäisee lääkkeen, ja säiliön käyttö, joka muodostuu lääkkeestä ja kantajasta, joka läpäisee lääkettä ja vielä suuremmalla nopeudella kuin mikrohuokoisen seinän huokosissa olevan lääkeaineen vapautumisnopeutta säätävän väliaineen nopeus on. Laitteita, jotka soveltuvat terapeuttisten tai ravintoaineiden annostukseen märehtijöille ja joissa aineet on suljettu läpäisevään, veteen liukenemattomaan materiaaliin, jossa on kapillaareja tai toisiinsa liittyviä huokosia materiaalin lävitse, ja paperia tai kangasta osittain impregnoituna veteen liukenemattomalla polymeereillä kuten selluloosa-asetaatilla, on esitetty brittiläisessä patentissa 1 318 259.

US-patentissa 3 594 469 on esitelty magnesiumia ja rautaa sisältäviä pellettejä annostelemista varten märehtijöille pidennetyn ajan kuluessa. Eräässä toteutuksessa pelletit muodostuvat magnesium-seosta olevasta sylinterimäisestä putkesta täytettynä hauleilla ja 4 75735 jollakin biologisesti vaikuttavalla aineella ja suljettuna molemmista päistään huokoisilla levyillä.

US-patentissa 3 938 515 esitellään laitteita, jotka on suunniteltu lääkkeen jatkuvaa annostusta varten pitkähkön ajan aikana ja jotka muodostuvat säiliöstä, joka sisältää lääkettä ja lääkettä läpäisevää kiinteää tai nestemäistä kantajaa ja säiliötä ympäröivästä seinästä, joka läpäisee lääkettä mutta pienemmällä nopeudella kuin kantaja.

US-patentissa 3 946 734 on esitetty diffuusiokenno suunniteltuna pääasiassa käytettäväksi istutettuna kudokseen ja on se itse asiassa kapillaari, jonka toinen pää on suljettu läpäisemättömällä materiaalilla ja joka on täytetty ja toisesta päästään suljettu huokoisella neutraalilla hydrogeelillä. Biologisesti aktiivinen aine sijoitetaan kapillaariin läpäisemätöntä materiaalia vastaan ja kapillaari täytetään sitten hydrogeelillä (agaroosi, polyakryyli-amidi), jonka lävitse biologisesti vaikuttava lääkeaine diffundoi-tuu.

Useat alan aikaisemmista valvotusti vapauttavista laitteista on luokiteltu nolla-asteen vapauttaviksi laitteiksi. Kuitenkin mainitut laitteet pystyvät ylläpitämään nolla-asteen vapautumisnopeuksia verrattain lyhyen aikaa niille tarkoitetuista käyttöajoista eivätkä ne ole käytännöllisiä pitkähkössä käytössä esimerkiksi märehtijöille. Tämän keksinnön mukaiset laitteet toisaalta saavuttavat ja ylläpitävät valvottuja, ennustettavia, nollannen kertaluvun vapautumisnopeuksia annetulle lääkkeelle pitkähköjä ajanjaksoja. Lisäksi alan aikaisemmat laitteet, mukaanluettuina ne, jotka käsittävät lääkettä sisältävän säiliön ympäröitynä ainakin osaksi mikro-huokoista materiaalia olevalla muotoilulla seinämällä, jonka huokoset sisältävät lääkkeen vapautumisnopeutta säätävää, lääkeainetta läpäisevää ainetta (diffundoiva väliaine), ovat alttiita fysikaaliselle tukkeutumiselle tai fysikaalisille vaurioille määrätyissä käyttöympäristöissä, kuten märehtijöiden verkkomahassa. Tukkeutuminen alentaa lääkkeen vapautumista tai jopa pysähdyttää sen saattaen laitteen käyttökelvottomaksi alkuperäiseen tarkoitukseen. Tämän keksinnön mukaisissa laitteissa, joissa lääkeainetta sisältävän säiliön kanssa kosketuksessa olevan huokoisen materiaalin huokoset sisältävät hydrogeeliä, ei oleellisesti esiinny tätä vaikeutta ja pystyvät

II

5 75735 ne antamaan lääkkeen valvottuja ja ennustettavia vapautumisnopeuk-sia vesipitoiseen, nestettä sisältävään ympäristöön pitkähköjä aikoja.

Kun on kysymyksessä voimakkaasti veteen liukenevien lääkeaineiden vapauttaminen valvotusti, on suositeltavaa, että alan aikaisemmissa laitteista (tyyppiä, jotka on esitetty US-patenteissa 3 993 073; 3 993 072; 3 967 618; 3 948 262; 3 948 254 ja 3 896 819) seinä ja/tai säiliö muodostetaan materiaalista, joka ei oleellisesti läpäise vettä, jotta estetään lääkkeen laimeneminen säiliössä kehon nesteiden absorption vuoksi laitteeseen ja lääkkeen vapautu-misnopeuden aleneminen. Ne eivät siten sovellu vesiliukoisten lääkeaineiden annostelemiseksi varsinkaan suurilla nopeuksilla. Lisäksi useimmissa näissä patenteissa esitetyt laitteet vaativat, että lääkeaineen vapautumisnopeutta säätävän väliaineen lääkeaineen läpäisykyky säiliötä ympäröivän seinämän huokosissa on pienempi kuin säiliössä olevan nestemäisen kantajan läpäisykyky lääkeaineen suhteen. Tämä tarkoittaa, että lääkeaineen siirtyminen seinämän lävitse on vapautumisnopeuden määräävä vaihe. Esiteltävän keksinnön mukaiset laitteet ovat täysin vapaita tällaisista rajoituksista.

Itse asiassa merkittävä eroavaisuus tässä esitettävien laitteiden ja alan aikaisempien laitteiden välillä perustuu voimakkaasti vettä läpäisevään hydrogeelin käyttöön säiliön kanssa kosketuksessa olevan huokoisen materiaalin huokosissa. Mainittujen laitteiden toiminta perustuu veden diffuusioon vesi-neste-ympäristöstä, johon laite on sijoitettu, hydrogeelissä olevien, nesteen täyttämien huokosten tai kanavien lävitse säiliöön ja lääkkeen ulospäin suuntautuneeseen diffuusioon säiliöstä ympäristöön. Yllättävästi liuenneen lääkkeen pitoisuus säiliössä ei pienene, mistä aiheutuu oleellisesti vakiona pysyvä vapautumisnopeus pitkähkön aikaa. Kuitenkin säiliössä liuenneen lääkeaineen määrä muuttuu jatkuvasti tämän keksinnön mukaisen laitteen käyttöaikana.

Sisälmysmatoja torjuvan aineen, morantel-tartraatin käytön pienenä pitoisuutena vasikoiden juomavedessä, jolloin vasikat saavat jatkuvasti lääkkeellä käsiteltyä vettä, endoparasiittisena hoitotapana ovat esittäneet Downing et ai. Irish Vet. J. 221, marraskuu 1974 ja esitetty myös brittiläisessä patentissa 1 530 161.

Vasikoiden jatkuvan, päivittäisen antihelminttisen lääkinnän huhti- 6 75735 kuun alusta heinäkuun puoliväliin asti havaittiin vähentävän madon-munien erittymistä vasikoilla ja estävän tai ainakin minimoivan vakavan toukkainfektion kehittymisen laidunnettaessa.

Päivittäisen, morantel-tartraatin vähäisen annostuksen ruoan yhteydessä vasikoille laitumelle päästämisestä heinäkuun keskiväliin asti ovat Jones et ai. Brit. Vet. J., 134, 166, 1978) havainneet tehokkaaksi parasiittisten gastroenteriittien ja keuhkomato-jen aiheuttamien tulehdusten hoidossa pienentämällä laitumella olevan vasikan saaman ravinnon saastumista.

Tämä keksintö kohdistuu parannettuun laitteeseen kemikaalin, kuten lääkeaineen jatkuvaa annostusta varten pidennetyn ajan kuluessa fysiologisesti tai farmakologisesti tehokkaasti valvotulla nopeudella kemikaalia sisältävästä säiliöstä vesipitoiseen nestettä sisältävään ympäristöön, erikoisesti eläimen tai ihmisen kehoon. Keksinnön mukaisessa laitteessa kemikaali on suljettuna säiliöön, jota ympäröivästä seinämästä ainakin osa muodostuu huokoisesta materiaalista, joka on liukenematonta nestettä sisältävään ympäristöön, ja tämä huokoinen materiaali on ainakin osaksi kosketuksessa kemikaalia sisältävän säiliön kanssa, ja laitteelle on tunnusomaista, että huokoisen materiaalin huokoset ovat kyllästetyt hydrogeeli-väliaineella, joka päästää lävitseen kemikaalia ja ympäristössä olevaa vesipitoista nestettä. Säiliön seinämässä käytetty huokoinen materiaali voi olla esimerkiksi huokoista kangasmateriaalia. Keksinnön edullisen toteutusmuodon muodostavat bolus-tabletit, jotka : sijoitetaan märehtijöiden verkkomahaan lääkkeiden valvottua annos tamista varten märehtijöille.

Tämän keksinnön mukaiset kemikaaleja, kuten lääkeaineita (näitä termejä käytetään tässä keskenään vaihdellen), läpäisevät laitteet ovat käyttökelpoisia lääkkeiden ja muiden kemikaalien valvottua vapauttamista varten vesipitoiseen, nestettä sisältävään ympäristöön ja ovat ne erikoisen arvokkaita oraalista annostusta varten eläimille ja ihmiselle ja niitä voidaan käyttää lukuisten lääkkeiden kanssa. Lisäksi laitteet ovat erikoisen hyvin sopivia erittäin voimakkaasti veteen liukenevien aineiden annostukseen suurilla nopeuksilla, mitä ei helposti voida toteuttaa alan aikaisem--- millä laitteilla. Tämän keksinnön mukaisilla laitteilla saadaan ke-

II

7 75735 mikaalien valvottu vapautuminen pitkän ajanjakson aikana, ne ovat helpot valmistaa ja ovat ne luotettavia ja helppoja käyttää. Lisäksi tässä esitetyt laitteet säilyttävät fysikaalisen ja kemiallisen yhtenäisyytensä, eivät tukkeudu käyttöympäristössä ja ne ovat erikoisen sopivia annettaviksi oraalisesti bolus-lääketabletteina märehtijöille. Ne muodostavat ensimmäistä kertaa käyttökelpoisen laitteen kemikaalien, kuten lääkeaineiden valvottua ja jatkuvaa annostusta varten vesipitoiseen nestettä sisältävään ympäristöön ja täyttävät siten pitkäaikaisen tarpeen erikoisesti eläinmaatalou-dessa.

Tämän keksinnön mukaiset valvotulla nopeudella vapauttavat laitteet käsittävät estokerroksen eli seinämän, joka on kosketuksessa ainakin osan kanssa kemikaalia sisältävää säiliötä ja jolloin seinämä muodostuu osaksi tai kokonaan huokoisesta materiaalista, huokoinen kangasmateriaali mukaanluettuna, jonka huokoset sisältävät hydrogeeliä, joka sallii nesteen läpikulun ympäristöstä hydro-geelissä itsessään olevien huokosten lävitse, ja kemikaalin läpikulun säiliöstä diffuusion avulla. Tämän keksinnön mukaisia laitteita käytettäessä hydrogeeli sisältää ympäristöstä saatua nestettä, mainitun nesteen sisältyessä hydrogeelissä itsessään oleviin kanaviin tai huokosiin, jotka toimivat ympäristön nesteen diffuusion ja lääkkeen siirtymisen kulkuteinä.

Tämän keksinnön mukaiset laitteet voivat olla muodoltaan ja kooltaan erilaisia sovitettuina kulloisenkin käyttötarkoituksen mukaan. Ne voivat esimerkiksi olla kapselimaisia oraalista annostusta varten ihmisille ja eläimille tai sylinterimäisiä kudokseen istuttamista varten tai käytettäessä bolus-lääketabletteina märehtijöil-• le.

Tämän keksinnön mukaisen laitteen suositeltavassa muodossa, yleisimmässä merkityksessä käytetään huokoista materiaalia, jonka huokoset sisältävät hydrogeeliä, erikoisesti geeliytettyä sellu-loosatriasetaattia, joka sallii nesteen siirtymisen ympäristöstä ja lääkkeen kulun diffuusion avulla hydrogeelissä olevien huokosten kautta, mainitun huokoisen materiaalin ollessa kosketuksessa ainakin osaan säiliötä, joka sisältää kemikaalia, kuten lääkeainetta, 8 75735 ja haluttaessa sopivaa, veteen liukenevaa nestemäistä jatkoainet-ta ja myös haluttaessa pinta-aktiivista ainetta, mainitun laitteen ollessa muotoillun bolus-tabletiksi käytettäväksi lääkkeen valvottua vapauttamista varten märehtijöille, erikoisesti nautakarjalle, ja lampaille, pitkän ajan aikana. Näitä bolus-lääketabletteja voidaan erikoisesti käyttää parasiittien, varsinkin sisälmysmatojen torjuntaan, profylaktisesti ja terapeuttisesti, gastroenteraalisten ja keuhkomatojen aiheuttamien tulehdusten hoitoon nautakarjalle ja lampaille ja sisälmysmatojen saastuttaman laidunmaan käsittelyyn. Termillä "bolus-tabletti" tässä yhteydessä tarkoittaa laitteita, jotka ovat yleensä sylinterimäisiä, pallomaisia, ellipsoidin muotoisia tai muunlaisia ja joissa ei ole teräviä reunoja ja ulkonemia.

Alan aikaisemmat laitteet vaativat useiden tekijöiden huomioimista ja niiden yhteensovittamista kutakin käyttötarkoitusta varten; nimittäin säiliössä käytetyn kantajan, kantajan liuotusky-vyn ja/tai läpäisykyvyn suhteen säiliössä olevaan lääkeaineeseen, säiliötä ympäröivän mikrohuokoisen seinän, mikrohuokoisen seinän huokosissa olevan diffundoivan aineen, diffundoivan väliaineen ja kantajan suhteelliset läpäisynopeudet lääkeaineen suhteen, lääkeaineen suhteelliset liukenevuudet diffundoivaan väliaineeseen ja kantajaan ja tarpeen liuenneen lääkeaineen oleellisesti vakiona pysyvän määrän säilyttämiseksi säiliössä.

Keksinnön mukaiset laitteet toisaalta ovat huomattavasti yksinkertaisempia rakenteeltaan ja toiminnaltaan. Annettua laitetta varten kemikaalien vapautumisnopeutta voidaan vaihdella laajalti yksinkertaisesti muuttamalla säiliön kanssa kosketuksessa olevaa huokoisen materiaalin pinta-alaa ja paksuutta, jolloin huokoiseen materiaaliin kuuluu myös huokoinen kangasmainen materiaali ja jolloin sen huokoset on täytetty hydrogeelillä. Täten vain kahden parametrin käsittely säätää vapautuvan kemikaalin määrää.

Kuvissa 1-5 on esitetty erilaisia esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista laitteista. Sitä seikkaa, että vain muutamia esimerkkejä on esitetty, ei ole pidettävä keksintöä rajoittavana, vaan sen : sijaan sen useat muunnokset ja vastaavaisuudet ovat mahdollisia. Kuvas- . sa 1, joka on tämän keksinnön mukaisen laitteen perspektiivinen poikki-

II

9 75735 leikkausesitys, annostulaiste 10 muodostuu sylinterimäisestä seinämästä 11 kosketuksessa kemikaalia sisältävän säiliön 12 kanssa. Seinä 11 on muodostettu huokoisesta materiaalista, jonka huokoset 14 sisältävät hydrogeeliä (ei esitetty), jonka lävitse neste vesipitoisesta, nestettä sisältävästä ympäristöstä diffundoituu säiliöön 12 ja kemikaali säiliöstä diffundoituu ympäristöön hydrogee-lissä olevien kanavien tai huokosten lävitse. Säiliö 12 sisältää kemikaalia 15 ja tämän keksinnön suositellussa toteutuksessa lääkeainetta ja vesiliukoista jatkoainetta 16. Päät 17 ovat läpäisemättömiä kansia tai tulppia.

Kuvassa 2 on esitetty kaaviopiirros tämän keksinnön mukaisesta laitteesta, joka on kuvassa 1 esitettyä tyyppiä oleva annostus-laite, jossa rei'itetty vaippa, esimerkiksi ruostumatonta terästä, rautaa, muovia, 18 on sijoitettu hydrogeelillä kyllästetyn huokoisen seinämän 14 pinta-alaa säätäväksi välineeksi ja jos se on rautaa, laitteen painoa nostavaksi välineeksi.

Kuvassa 3 on esitetty suurennettuna tämän keksinnön mukaisen laitteen 10 huokoinen seinämä 11, jonka huokoset 14 sisältävät hydrogeeliä 19, kosketuksessa kemikaalia sisältävän säiliön 12 kanssa, joka sisältää kemikaalia 15 ja veteen liukenevaa nestemäistä kantajaa 16.

Kuva 4 esittää kapseliksi muotoiltua annostuslaitetta, jossa on vain yksi sulkukappale 17.

Kuva 5 esittää edelleen tämän keksinnön mukaista laitetta 10, jossa huokoinen materiaali, jonka huokoset 14 sisältävät hydrogeeliä (ei esitetty) muodostaa laitteen 10 ulkoseinämät. Sylinterimäi-nen seinämä 18 muodostuu läpäisemättömästä, huokosettomasta materiaalista, tässä tapauksessa ruostumattomasta teräksestä, joka yhdessä hydrogeelillä kyllästettyjen päätyseinämien 14 kanssa muodostaa säiliön 12, joka sisältää kemikaalia 15 ja kantajaa 16.

Kuten edellä on esitetty, tämän keksinön mukaiset parannetut annostuslaitteet käsittävät kemikaalia, lääkeaineet mukaanluettuna, sisältävän säiliön ja suositeltavassa toteutuksessa kemikaalia ja : vesiliukoista, nestemäistä kantajaa sisältävän säiliön. Vesiliukoi nen, nestemäinen kantaja suorittaa useita tärkeitä tehtäviä, kuten ίο 75735 ilman poiston säiliöstä sallien siten suuremman täytön laitteita valmistettaessa ja parantaen virtaussekoittumista säiliössä (mikä takaa kemikaalin vapautumisen vakionopeudella. Lisäksi mainitun kantajan tehtävänä on edelleen se, että kemikaalin liuetessa ei esiinny merkittävää tilavuudenmuutosta kemikaalin siirtyessä kiinteästä tai kiteisestä tilasta nestemäiseen tilaan.

Tyypillisiin vesiliukoisiin, nestemäisiin kantajiin kuuluvat mono-olit ja polyolit ja niiden eetterit, kuten etanoli, etyleeni-glykoli, propyleeniglykoli, glyseroli, polyetyleeniglykolit, sorbitoli, di- ja trietyleeniglykoli, di- ja tripropyleeniglykoli, 1,2-dimetoksietaani, etyleeni- ja propyleeniglykolien mono-C^_4-alkyylieetterit, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat. Kantajan täytyy luonnollisesti olla yhteensopiva hydrogee-lin kanssa.

Luonnollisesti, jos tässä esiteltäviä laitteita käytetään eläimille tai ihmisille tai vesipitoisessa, nestettä sisältävissä ympäristössä, joita käytetään eläimiä varten, kuten akvaariossa, kala-altaissa, eläinten tai siipikarjan juomavesijärjestelmissä, kasvien vesiviljelyjärjestelmissä, vesiliukoisen nestemäisen kantajan täytyy olla fysiologisesti hyväksyttävä aine.

Vesiliukoisen, nestemäisen kantajan käytettävä määrä yksikköä kohti lääkeainetta riippuu lääkeaineen ominaisuuksista. Yleensä käytetään riittävästi kantajaa, niin että muodostuu lääkeaine/-kantaja-yhdistelmä yhtenäiseksi massaksi ja tämä voidaan määrätä helposti yksinkertaisen kokeen avulla.

Pinta-aktiivisia aineita voidaan säiliössä käyttää aina 20 - painoprosenttiin asti säiliön kokonaispainosta (kemikaali, lääke aineet mukaanluettuna sekä, mikäli käytetään, kantaja ja pinta-aktiivinen aine) laitteen mahdollisen tukkeutumisen estämiseksi käytössä. Sopivat pinta-aktiiviset aineet voivat olla luonteeltaan epäorgaanisia tai orgaanisia ja kuuluvat niihin natrium- ja kalium-metafosfaatti ja -tripolyfosfaatti, natriumlauryylisulfaatti, nat-riumglyseryylimonolauryylisulfaatti, dioktyylinatriumsulfosuksi-naatti bis(1-metyyliamyyli)natriumsulfosuksinaatti, polyoksiety-leenisorbitaanimono-oleaatti ja muut rasvahappoesterit ja muut 11 75735 alalla tunnetut aineet. Pinta-aktiivisen aineen määrä, mikäli sitä käytetään, ei ole kriittinen ja kaikissa tapauksissa pidetään se mahdollisimman pienenä niin, että kemikaalin sijoittamista säiliöön ei vähennetä. Optimimäärä määrätään seuraavassa esitettävien menettelyjen avulla.

Tässä selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa termejä "säiliö", "kemikaalia sisältävä säiliö" ja "lääkeainetta sisältävä säiliö", käytetään keskenään vaihdellen. Koska tämän keksinnön suositeltava laite on tarkoitettu lääkkeen valvottua vapauttamista varten termi, "lääkeainetta sisältävä säiliö" on mukaavuussyistä suositeltava.

Termeihin "huokoinen materiaali", "huokoinen membraani" tai "huokoinen seinämä" tässä käytettynä kuuluvat huokoiset kangasma-teriaalit. Näiden materiaalien edustavia tyyppejä esitellään seuraavassa. Käytetty huokoinen materiaali voi olla isotrooppinen, so. sen huokosrakenne on homogeeninen materiaalin koko poikkileikkauksen suhteen tai voi se olla anisotrooppinen, so. sen huokosrakenne on epähomogeeninen. Niiden täytyy luonnollisesti olla liukenemattomia ja reagoimattomia ympäristön sekä säiliön sisällön kanssa. Yleensä huokoisia materiaaleja, joiden huokosten koko on noin 1-100 mikrometriä, voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisissa valvotusti vapauttavissa laitteissa. Huokoisiin materiaaleihin kuuluvat jatkuvat huokoset omaavat huokosrakenteet; tämä tarkoittaa, että huokoset, joissa on aukot niihin liittyvän huokoisen seinän molemmilla sivuilla, ovat välttämättömiä. Lääkeaineen siirtymisen toteuttamiseksi säiliöstä ympäristöön käytettäessä tämän keksinnön mukaisia valvotusti vapauttavia laitteita, huokoisen materiaalin huokoset ovat hydrogeelin täyttämiä. Tulos, joka saadaan käytettäessä huokoista materiaalia, jonka huokoset ovat hydrogeelin täyttämiä, on edellytyksenä sille, että laite pystyy vastustamaan tukkeutumista ja fysikaalista rikkoutumista tavanomaisessa käytössä ja fysikaalisen yhteneväisyyden säilyessä voidaan sitä käyttää ympäristöissä ja tilanteissa, joissa aikaisemmin tunnetut hydrogeelilaitteet olisivat tuhoutuneet ja olisivat tehottomia lääkkeiden valvottua vapauttamista varten pitkähköjen aikojen kuluessa. Tässä esiteltä- 12 75735 vät laitteet ovat erikoisen arvokkaita käytettäviksi märehtijöitä, erikoisesti nautoja ja lampaita varten. Hydrogeelia sisältävät huokoset sallivat nesteen (veden) siirtymisen hydrogeelissä itsessään olevien huokosten lävitse diffuusion vaikutuksesta ympäristöstä, johon valvotusti vapauttava laite on sitä käytettäessä sijoitettu säiliöön, jossa se liuottaa lääkeainetta. Lääkeaine diffundoituu sitten huokoisen materiaalin hydrogeeliä sisältävissä huokosissa olevan nesteen lävitse nopeudella, joka riippuu säiliössä olevan liuoksen lääkeainepitoisuudesta, estokerroksen muodostamasta vastuksesta, so. hydrogeelin huokosissa olevasta nesteestä, ja seinämän huokoisen osan tehokkaasta pinta-alasta.

Kun lääkeainetta poistuu laitteesta muodostuu vähitellen sen suhteen köyhtynyt alue aiheuttaen lääkeaine/liuos-rajapinnan siirtymisen. Veden diffuusio laitteeseen ympäristöstä seinämän hydro-geelipitoisten huokosten lävitse säiliöön aiheuttaa saapuvan vesi-faasin sekoittumisen virtauksen vaikutuksesta laitteen säiliössä olevan liuoksen kanssa. Tämän sekoittumisen aiheuttava voima on näiden kahden liuoksen tiheysero, joka aiheutuu niiden suurista väke-vyyseroista. Vesiliukoisen nestemäisen kantajan tehtävä, kuten edellä on mainittu, on auttaa ylläpitämään tämä suuri tiheysero parantaen siten tätä kriittistä sekoittumista. Virtaussekoitus aiheuttaa lääkkeen vakiopitoisuuden säiliössä, joka vuorostaan sallii lääkeaineen valvotun vapautumisen pitkän ajanjakson kuluessa taaten siten lääkeaineen nollannen kertaluvun vapautumisen niin kauan, kuin liukenematonta lääkettä on laitteessa. Lääkkeen poistuessa säiliöstä ja vesipitoisen nesteen diffundoituessa säiliöön liuenneen lääkeaineen määrä säiliössä muuttuu jatkuvasti laitteen käyttöiän aikana; so. koko lääkeaineen vapautumisen kestoajan. Tämä lääkeaineen vapautumismekanismi sallii kaikkien muotojen käyttämisen laitteelle, säiliön koko ja muoto eivät ole rajoitettuja. Tämä poikkeaa selvästi US-patentin 3 993 073 mukaisista alan aikaisemmista laitteista, jotka perustuvat siihen ja ovat täten valmistettuja, että saadaan oleellisesti vakiomäärä liuennutta lääkeainetta säiliöön, säiliössä olevan liuenneen lääkeaineen diffuusion siirtäessä lääkeainetta seinämään ja siten niissä on haitallisia tuoterajoituk-sia koon ja muodon suhteen.

Il 13 757 35

Termillä "hydrogeeli" tässä yhteydessä tarkoitetaan vettä sisältävää geeliä ja on se määritelty Hackh'in "Chemical Dictionary", Fourth Edition, Grant, sivu 332, 1969 kirjassa "geeliksi, joka on valmistettu koaguloimalla kolloidia vesisulkeumien kanssa". Edustavia hydrogeelejä, joita voidaan käyttää täyttämään huokoisen materiaalin huokoset, ovat seuraavat: geeliytetty selluloosatriäse-taatti, kts. US-patentit 1 693 890 ja 3 846 404, selluloosa-asetaat-ti-hydrogeelit johdettuina selluloosa-asetaatista, jonka asetyylipitoisuus on 20-40 %, polymeerinen hydroksietyylimetakrylaatti, poikkisidoksilla varustettu polyvinvylialkoholi, agaroosi, poly-akryyliamidi, verkkoutettu, osittain hydrolysoitu polyvinyyliasetaat-ti, hydroksietyyliakrylaatti, dietyleeniglykolimonoakrylaatti, di-etyleeniglykolimonometakrylaatti, 2-hydroksipropyyliakrylaatti, 2-hydroksipropyylimetakrylaatti, 3-hydroksipropvyliakrylaatti, 3-hydr-oksipropyylimetakrylaatti, dipropyleeniglykolimonometakrylaatti, vinyylipyrrolidoni, akryyliamidi, metakryyliamidi, N-propyyliakryy-liamidi, N-isopropyylimetakryyliamidi, N-metakryyliamidi, N-2-hydr-oksietyylimetyyliakryyliamidi, polyuretaani-hydrogeelit, jotka sisältävät heikosti verkkoutettuja isosyanaattipäätteisiä esipolymee-rien polymeerejä, esipolymeerien ollessa poly(alkyleenioksi)poly-olien reaktiotuotteita orgaanisen di-isosyanaatin kanssa heikosti verkkoitettuina vedellä tai orgaanisella polyamiinilla, kuten US-pa-tentissa 3 939 105 on esitetty, hydroksialkvyliakrylaattien ja -me-takrylaattien etyleenisesti tyydyttämättömien monomeerien kopoly-meerit ja alkoksialkyleeniglykoliakrylaatit ja -metakrylaatit, kuten US-patentissa 4 083 264 on esitetty, polyeetteri-polyuretaani-hartsit valmistettuina orgaanisen di-isosyanaatin reaktion avulla vähintään kahden diolin seoksen kanssa, joista toinen on vesiliukoinen polyalkyleeniglykoli, jonka molekyylipaino on 3000-30 000 ja toinen on oksialkyloitu difenoli, jossa on 2-20 oksialkyleeni-ryhmää sekä muut alan asiantuntijoiden tietämät aineet.

Suositeltavia hydrogeelejä tässä keksinnössä käytettäviksi ovat polyuretaanit; polymeeriset alempi-alkyyli-akrylaatit tai -metakrylaatit, vinyylipyrrolidoni, akryyliamidi, N-alempi-alkyyli-akryyliamidit ja -metakryyliamidit, erikoisesti ne, jotka on verkkoutettu tai kopolymeroitu hydroksialkyyliakrylaatin tai -meta-krylaatin kanssa saadun kopolymeerin tekemiseksi veteen liukenemattomaksi. Suositeltavia hydrogeelejä ovat geeliytetty selluloosa- 14 75735 triasetaatti, polymeerinen hydroksietyylimetakrylaatti ja poikki-sidoksilla varustettu polyvinyylialkoholi. Erikoisen suositeltava on geeliytetty selluloosatriasetaatti, joka sallii tässä esiteltävien valvotusti vapauttavien laitteiden tasaisen ja tehokkaan toiminnan .

Hydrogeelin huokosissa oleva vesi voidaan helposti korvata vesiliukoisilla nesteillä, kuten edellämainituilla vesiliukoisilla, nestemäisillä kantajilla. Muita vesiliukoisia nesteitä voidaan myös käyttää veden korvaamiseen, mukaanluettuina 1-4 hiiliatomia sisältävät alkoholit. Käytännön syistä, tämän keksinnön mukaisten laitteiden stabiloimiseksi, erikoisesti jos hydrogeeli on geeliytettyä selluloosatriasetaattia, hydrogeelissä oleva vesi korvataan sopivalla vesiliukoisella nesteellä, jonka höyrynpaine on pienempi kuin veden niin, että laitteet voidaan varastoida ilman tehokkuuden häviöitä hydrogeelin kuivumisesta johtuen. Jos käytetään vesiliukoista nestemäistä kantajayhdistelmää säiliössä, on edullista käyttää samaa nestettä korvaamaan hydrogeelissä oleva vesi.

Hydrogeelit itse ovat huokoisia siinä mielessä, että ne sisältävät alueita, so. kanavia tai huokosia, täytettyinä vedellä tai muulla nesteellä. Täten tässä selityksessä kauttaaltaan viitattaessa kemikaalien tai lääkeaineen diffuusioon läpi seinämän, "jonka huokoset sisältävät hydrogeeliä", tai vastaavalla ilmaisulla tarkoitetaan, että kemikaalin tai lääkeaineen diffuusio tai siirtyminen tapahtuu näiden alueiden lävitse pikemmin kuin hydrogeelin lävitse per se. Hydrogeelissä itsessään on nesteellä täytettyjä huokosia, jotka toimivat diffuusiokulkuteinä ja toiminnaltaan sitä voidaan pitää ympäristön nestettä ja säiliön lääkeainetta läpäisevänä.

Lääkeainetta sisältävän säiliön kanssa kosketuksessa oleva huokoinen seinämä voi olla jotain lukuisista materiaaleista. Huokoinen materiaali voi täysin ympäröidä säiliön tai voi se muodostaa vain osan säiliötä ympäröivästä seinämästä. Sopiviin huokoisiin materiaaleihin kuuluvat huokoiset metallit, huokoiset keramiikat, sintrattu polyetyleeni, sintrattu poly(vinyylikloridi), sintrattu polypropyleeni, sintrattu polystyreeni ja sintrattu poly(tetra-fluorietyleeni), huokoiset polymeerit valmistettuina kestomuovi-

II

15 75735 hartseista faasinerotusmenetelmien avulla, kuten on esitetty julkaisussa Chem. Eng. News, December 11, 1978 sivu 23 sekä muut alan asiantuntijoiden tietämät materiaalit.

Sopivia huokoisia kudonnaisia ovat polypropyleeni ja poly-etyleeni, erikoisesti molempia tyyppejä olevat kankaat, joita tavallisesti kutsutaan "suodatinkankaaksi", lasi, poly(tetrafluori-etyleeni), nylon, puuvilla, modakryylikuidut, so. akryylikuidut, jotka muodostuvat pitkäketjuisesta synteettisestä polymeeristä, joka sisältää 35-85 % akrylonitriili-yksiköitä, akryylikuidut, so. synteettiset polymeerit, jotka sisältävät vähintään 85 painoprosenttia akrylonitriiliä, polyesterit, so. pitkäketjuiset synteettiset polymeerit, jotka sisältävät vähintään 85 painoprosenttia kaksiarvoisen alkoholin ja tereftaalihapon esteriä, polyvinyy-liasetaatti, polyvinyylikloridi, polyvinyyliasetaatti-ko-vinyyli-kloridi, polyvinyylialkoholi, polyvinyylialkoholi-ko-vinyyliase-taatti, polyvinyylialkyylieetterit, vinylideenisyanidin polymeerit, vinylideenikloridi, vinylideenifluoridi, polyureat ja muut alan asiantuntijoiden tietämät aineet (kts. Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Voi. 1, 342 (1964), Voi. 8, 812 (1968), Voi. 9, 403 (1968), Voi. 10, 347, 206 (1969), Voi. 6, 275 (1967), Voi. 11, 62, 445 ja 506 (1969), Voi. 14, 305, 575 (1971), Inters-cience Publishers, New York). Lisäksi metalliseulat ja suodatin-kankaat mukaanluettuina ne, jotka on valmistettu ruostumattomasta teräksestä, hiiliteräksestä, messingistä, kuparista, alumiinista, eri metalliseoksista kuten nikkeli-kuparista jne ovat sopivia.

Valitun määrätyn kudonnaisen täytyy luonnollisesti olla yhteensopiva sen hydrogeelin kanssa, jolla se kyllästetään ja soveltua laitteen käyttötarkoitukseen. Täten laitteessa, jota käytetään bolus-tablettina lääkkeen annostelemiseksi märehtijöille pitkähkön ajan kuluessa, ei puuvillaa voida käyttää kudonnaisena, koska se hajoaa märehtimisen aikana. Laitteessa, jota käytetään kemikaalin valvotuksi vapauttamiseksi vesipitoiseen ympäristöön kuten akvaarioon tai säiliöön, voidaan puuvillaa käyttää.

Nylonia ei voida käyttää kudonnaisena, jos hydrogeeli on selluloosatriasetaattia, koska se hajoaa muurahaishapon tai etik-kahapon vaikutuksesta, joita käytetään kyllästyskäsittelyssä.

16 75735

Hydrogeelillä kyllästettyjen huokoisten kudonnaisten täytyy luonnollisesti olla riittävän lujia, kulutusta kestäviä ja tehottomia lääkkeen ja käyttöympäristön suhteen niin, että niistä valmistettu valvotusti vapauttava laite säilyttää fysikaalisen ja kemiallisen yhtenäisyytensä koko käyttöajan.

Huokoinen materiaali kyllästetään hydrogeelillä alan asiantuntijoiden tuntemien menetelmien avulla. Suositeltava ja verrattain yksinkertainen menettely huokoisen materiaalin kyllästämiseksi geeliytetyllä selluloosatriasetaatilla, joka on suositeltava hydrogeeli, käsittää selluloosatriasetaattiliuoksen muurahaishapossa tai etikkahapossa pakottamisen siirtymään huokoisen materiaalin huokosiin upottamalla materiaali selluloosatriasetaatti-liuokseen astiassa, johon voidaan muodostaa tyhjiö. Kyllästyksen jälkeen selluloosatriasetaatilla "kuormitettu" muovi koaguloidaan sitten saattamalla se kosketukseen ja tasapainottamalla suuren tilavuusmäärän kanssa vettä hydrogeelillä kyllästetyn materiaalin muodostamiseksi. Jos huokoinen materiaali on sintrattua polyetylee-niä ja hydrogeeli on geeliytettyä selluloosatriasetaattia, etikka-happo on suositeltava liuotin selluloosatriasetaatille muurahaishapon asemasta, koska se kostuttaa polyetyleeniä paremmin kuin muurahaishappo ja helpottaa täten hydrogeelillä kyllästetyn huokoisen materiaalin valmistusta.

Jos hydrogeeli on johdettu 2-hydroksietyylimetakrylaatista verkkoutettuna etyleeniglykolidimetakrylaatin kanssa, kuten US-pa-tentissa 3 520 949 on esitetty, huokoisen materiaalin kyllästys suoritetaan täyttämällä sen huokoset 2-hydroksietyylimetakry-laatti-etyleeniglykolidimetakrylaatti-seoksella ja huokosissa olevan seoksen polymerointi suositetaan lisäämällä vapaata radikaali-katalyyttiä, kuten t-butyyliperoktoaattia. Samalla tavalla kyllästetään muita hydrogeelejä huokoiseen seinämateriaaliin samantapaisten "in situ" menetelmien avulla asianmukaisista reaktan-teista. Jos hydrogeeli on poikkisidoksilla varustettu polyvinyyli-alkoholi, täytetään huokoset polyvinyylialkoholi-(10-prosenttinen vesiliuos)-resorsinoli (2-3 %)-seoksella tässä esitettyjen menetelmien avulla ja poikkisidosten muodostaminen suoritetaan in situ. Luonnollisesti voidaan käyttää muitakin, alan asiantuntijoiden tuntemia poikkisidoksia muodostavia aineita.

Il 17 75735

Valmistettaessa laitteita, jotka kestävät varastointia ennen käyttöä, hydrogeelillä täytetyistä huokosista poistetaan vesi antamalla niiden tasapainottua sopivassa vesiliukoisessa nesteessä kuten esimerkiksi edellä esitetyissä vesiliukoisissa nestemäisissä kantajissa. Kuten edellä on mainittu, on suotavaa vaihtaa vesi huokoisen seinämämateriaalin hydrogeelillä täytetyissä huokosissa samaan vesiliukoiseen nesteeseen, jota käytetään kantajana säiliössä, kun säiliö sisältää kemikaali-kantaja-yhdistelmää. Jos tässä esiteltävien laitteiden säiliöt sisältävät vain kemikaalia, vesiliukoisen nesteen valinta, jota käytetään korvaamaan vesi hydrogee-lissä huokoisen seinämän hydrogeelillä täytetyissä huokosissa, määräytyy vain laitteen käyttötarkoituksen mukaan, so. vaaditaanko fysiologisesti hyväksyttävää vesiliukoista nestettä. Tällainen neste sijoitetaan hydrogeeliin sopivasti huokoisen seinämän valmistuksen yhteydessä, sen huokosten sisältäessä hydrogeeliä, ennen laitteen säiliön täyttämistä tässä esitetyllä tavalla.

Alan aikaisemmat laitteet, jotka lähimmin vastaavat tämän keksinnön mukaisia laitteita, so. US-patenteissa 3 993 073 ja 3 993 072 esitetyt, perustuvat lääkkeen erilaiseen läpäisynopeuteen huokoisen seinämän huokosissa olevan väliaineen lävitse verrattuna lääkeaineen läpäisynopeuteen säiliössä olevan lääkeaineen kantajan lävitse. Nollannen kertaluvun vapautumisnopeuden saamiseksi, mikä väitetään saavutettavan mainituissa patenteissa esitetyillä laitteilla, on oleellista, että laitteen seinämän läpäisykyvy lääkeaineen suhteen on pienempi kuin säiliössä olevan lääkeaineen kantajan läpäisynopeus. Seinämässä oleva väliaine on siten lääkkeen vapau-tumisnopeutta määräävä osa laitteessa.

Liuennut lääkeaine diffundoituu voimakkaammin läpäisevän kantajan lävitse sisäseinämälle riittävän nopeasti niin, että seinämä on lääkkeen vapautumisnopeutta määräävä laitteen osa. Tästä aiheutuu nollannen kertaluvun vapautumisnopeus joksikin aikaa, kunnes peräytyvä lääkeaineen rajapinta laitteessa tulee riittävän suureksi poistaen läpäisykyvyjen eron kantajan ja seinämän väliaineen välillä, jolloin ei enää saavuteta nollannen kertaluvun nopeuksia. Tästä syystä näiden laitteiden menestyksellinen käyttö on rajoitettu eivätkä ne enää ole sopivia suurten lääkeainemäärien nollannen ker-1 taluvun annostukseen käyttökelpoisissa annostusmuodoissa.

__- I- ie 75735

Esiteltävän keksinnön mukaisissa laitteissa alan aikaisemmista laitteista poiketen on käytettäessä vesipitoinen ympäristöväli-aine sekä seinän että säiliön väliaineessa. Vaikka lääkeaineen läpäisykyky on sama sekä seinämässä että säiliössä olevassa nesteessä, saavutetaan nollannen kertaluvun vapautumisnopeudet laitteen kokonaiskäyttöajan suurimmaksi osaksi. Lisäksi nollannen kertaluvun va-pautumisnopeuden ylläpito ei riipu diffuusiosta säiliön kantajassa, joten näissä laitteissa ei esiinny geometrisia tai annoksen määräämiä rajoituksia ja ensimmäistä kertaa voidaan suuria määriä lääkeaineita annostella nollannen kertaluvun nopeuksilla käytännöllisen kokoisilla ja muotoisilla toteutuksilla.

Tämän keksinnön mukaisten valvotusti vapauttavien laitteiden tehokkainta toimintaa varten, vuotojen ja tukkeutumisten vähentämiseksi, on tärkeää, että huokoinen materiaali kyllästetään hydrogee-lillä niin täydellisesti kuin mahdollista. Saman pinta-alan omaavat laitteet voidaan muuttamalla membraaniseinämän ominaisuuksia erikoisesti sen paksuutta, huokoskokoa ja huokoisuutta ja muuttamalla säiliössä olevan panostuksen määrää, saada antamaan erilaisia annos-tusnopeuksia ja annostusaikoja määrätylle lääkeaineelle.

Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukaisen laitteen suositeltava muoto on bolus-tabletti käytettäväksi lääkeaineen valvottua vapauttamista varten märehtijöille, pääasiassa nautakarjalle ja lampaille, pidennettynä annostusaikana. Bolus-tabletti annostellaan märehtijälle siten (edullisesti oraalisesti), että se säilyy verkkomahassa pitkähkön aikaa, minä aikana se jatkuvasti vapauttaa lääkeainetta eläimeen valvotulla vapautumisnopeudella. Mainitut laitteet sallivat täten erilaisten farmakologisten ja fysiologisten tilojen (profylaktisen ja terapeuttisen) valvonnan, joita tiloja eläimissä esiintyy, yksinkertaisen mainittujen laitteiden oraalisen annostuksen avulla eläimille.

Sen takaamiseksi, että naudan verkkomahaan annosteltu bolus-tabletti säilyy siellä pitkähkön ajan, on välttämätöntä, että bolus-tabletin tiheys on vähintään 2,0 g/ml. Käytännössä tiehys voi olla niinkin pieni kuin 2,0 g/ml tai niin suuri kuin 7 g/ml tai vieläkin suurempi. Tiheys on luonnollisesti merkittävin tekijä, joka vaikuttaa bolus-tabletin säilymiseen verkkomahassa. Bolus-tabletin koko 19 75735 naiskoko on riippuvainen tarvittavasta annoksesta ja siitä koosta, joka voidaan käytännössä annostella. Tämän perusteella, kun haluttu koko on määrätty, voidaan lisäpainoa lisätä halutun, keskimääräisen tiheyden saamiseksi. Mikäli mahdollista on edullista käyttää suurinta mahdollista kokoa, koska suuret bolus-tabletit, joiden tiheys on annettu, säilyvät paremmin paikallaan kuin pienen tiheyden omaavat. Kuitenkin jos bolus-tabletit keskimääräinen tiheys kasvaa suuremmaksi kuin noin 5,0 g/ml, bolus-tabletin koon kasvu ei mekrittäväs-ti paranna viipymistekijää. Bolus-tabletin suositeltava keskimääräinen tiheysalue on noin 2,5-5 g/ml.

Bolus-tabletin koko riippuu luonnollisesti sillä käsiteltävästä eläimestä. Lampaille ja vuohille bolus-tabletin koko ja paino ovat pienemmät kuin naudalle. Bolus-tabletin suurin koko kullekin eläimelle määräytyy niiden käytännöllisten vaikeuksien vuoksi, joita esiintyy sitä eläimelle annosteltaessa.

Annosteltaessa lampaalle bolus-tabletin minimipaino tiheyden ollessa 4 g/ml ja tabletin pysyessä paikallaan on noin 1 gramma. Boluksen koko voi vaihdella boluksen tiheyden mukaan. Annosteltaessa naudalle on boluksen, jonka tiheys on noin 4 g/ml, minimipaino noin 5 grammaa. Jälleen, kuten edellä on mainittu, koon yläraja määräytyy käytännöllisten syiden mukaan kyseiselle eläimelle annosteltaessa ja boluksen keskimääräisen minimitiheyden mukaan. Esimerkiksi boluksen, jonka pituus on noin 7,5 cm ja läpimitta 2,5 cm ja jonka tiheys on 2,2 g/ml, paino on noin 90 grammaa.

Vain edelläolevat aineosat sisältävien bolusten tiheys on yleensä edellämainitun alarajan alapuolella. Täten on välttämätöntä suurentaa bolusten keskimääräistä tiheyttä lisäämällä sopivaa suuritiheyksistä materiaalia, kuten metallia (rautajauhoa, rauta-hauleja, teräshauleja) tai muita tiheyttä suurentavia aineita, kuten mineraaleja esimerkiksi CaSO^, tiheyden suurentamiseksi haluttuun arvoon. Vaihtoehtoisesti keskimääräistä tiheyttä voidaan suurentaa sopivasti lisäämällä bolukseen sisävaipaksi suuren tiheyden omaavaa, rei'itettyä materiaalia, esimerkiksi metallia (kuten ruostumatonta terästä, terästä, erikoisesti pienen hiilipitoisuuden omaavaa terästä, tai rautaa), joka vuorostaan ympäröidään hydro-geelillä kyllästetyllä huokoisella membraanilla. Vaipan rei'ityk-sen täytyy olla riittävän suuren niin, että se sallii lääkeaineen 20 7 5 7 3 5 ja ympäristöstä saapuvan nesteen vapaan kulun hydrogeenillä kyllästetyn huokoisen membraanin lävitse. Tällaisen vaipan päätehtävänä on suurentaa boluksen keskimääräinen tiheys sellaiseen arvoon, että bolus säilyy verkkomahassa ja säätää lääkeainetta sisältävän säiliön kanssa kosketuksessa olevan hydrogeelillä kyllästetyn liukoisen materiaalin pinta-alaa. Lisäksi tällainen vaippa, vaikkakaan ei välttämättä, parantaa myös boluksen fysikaalista stabiilisuutta taaten sen fysikaalisen muodon säilymisen olellisesti ennallaan käyttöolosuhteissa. Vielä seuraava ja suositeltava vaihtoehto käsittää boluksen, joka muodostuu metallisesta, rautaa tai terästä olevasta sylinteristä, jonka toinen tai molemmat päät on suljettu huokoisella membraanilla, jonka huokoset on kyllästetty hydrogeelillä. Tämäntyyppiset bolukset ovat suositeltavia, koska ne ovat yksinkertaisia ja taloudellisia valmistaa ja niiden tiheyttä voidaan helposti säätää. Pienen hiilipitoisuuden omaava teräs on erittäin suositeltava rakennemateriaali sylinteriä varten. Alan asiantuntijat voivat käyttää muita tietämiään vaihtoehtoja.

Tämän keksinnön mukaisia valvotusti vapauttavia laitteita voidaan käyttää lukuisia tarkoituksia ja tilanteita varten, joissa halutaan lääkeaineen tai jonkin muun kemikaalin valvottua vapautumista. Niitä voidaan käyttää lääkeaineiden annostukseen ja kemikaalien johtamiseksi kohtiin, jotka sijaitsevat lähellä tai kaukana laitteen sijoituskohdan suhteen. Niitä voidaan sijoittaa sopivalla tavalla asianmukaisiin paikkoihin eläimen ruumiiseen, joissa ne ovat kosketuksessa kehon nesteiden kanssa, esimerkiksi karjaeläinten vatsaan, erikoisesti märehtijöiden verkkomahaan. Tämän keksinnön mukaisiin valvotusti annosteleviin laitteisiin kuuluvat myös ne, joita käytetään kudokseen istutettuina lääkeaineen annostelua varten valvotulla nopeudella kantajaeläimelle. Kudoksiin sijoitetut implantaatit eroavat tämän keksinnön mukaisista muihin tarkoituksiin käytettävistä laitteista vain muodoltaan, mikä luonnollisesti on sovitettu implantaatti tarkoituksiin. Muihin käyttötarkoituksiin kuuluvat kielen alla pidettävät tai suussa pidettävät tabletit, peräpuikot, pessaarit, siteet ja iholaastarit. Tämän keksinnön mukais-ten valvotusti annostelevien laitteiden vielä muihin käyttötarkoituksiin kuuluvat lannoitteiden ja kasvimyrkkyjen annostus maanvil- 2i 75735 jelyksessä, käyttö kalanviljelyksessä mukaanluettuna akvaariot ja kala-altaat, käyttö viemäriojissa, kanavissa ja tankeissa levien valvontaa varten ja vedensyöttöjärjestelmissä erikoisesti eläimiä ja siipikarjaa varten tarvittaessa lääkkeitä terapeuttisiin tai profylaktisiin tarkoituksiin.

Vaatimuksena tämän keksinnön mukaisissa laitteissa käytettäville sopiville aineille, lääkkeille tai kemikaaleille on, että ne ovat riittävän liukenevia veteen mainitun lääkkeen tai kemikaalin vapautumisnopeuden saamiseksi sellaiseksi, että käyttöympäristössä saavutetaan haluttu tulos. Tästä syystä lääkkeitä tai kemikaaleja, jotka ovat happoja tai emäksiä, käytetään edullisesti niiden fysiokologisesti tai farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina. Lääkeaineen tai kemikaalin vapautumisnopeus tässä esiteltävistä laitteista riippuu useista tekijöistä, kuten seinämän paksuudesta, käytettävissä olevasta pinta-alasta, huokosten tehollisesta läpimitasta, seinämän huokoisuudesta, hydrogeelin luonteesta, aineen väkevyydestä säiliössä ja sen liukoisuudesta ympäristön nesteeseen. Annetun aineen sopivuus määrätään seuraavassa esitettävällä tavalla.

Edustavia lääkkeitä, joita voidaan käyttää tässä esiteltävissä laitteissa, ovat seuraavat: antihelminttiset lääkkeet mukaanluettuna morantelin, pyrantelin, oksantelin, piperatsiinin, dietyy-likarbamatsiinin, levamisolin, tetramisolin ja hvdromysiini B:n suolat; antibakteeriset aineet mukaanluettuna tetrasykliinien kuten 5-oksitetrasykliinin, klooritetrasykliinin, doksisykliinin ja niiden Mannich-emästen suolat; penisilliinit kuten ampisilliini, penisilliini G; aminoglykosidit kuten neomysiini, streptomysiini, apramysiini, basitrasiini sen sinkki- tai metyleenidisalisyyli-happo-johdannaisena, oleandomysiini ja tylosiini; antibakteerista kasvua edistävät aineet kuten avoparisiinin, polymyksiinin, lir.ko-mysiinin, bambermysiinin ja efrotomysiinin suolat; hormoonien kasvua edistävät aineet mukaanluettuna dietyylistilbestroli, zeara-lanoli; antiparasiittiset aineet kuten amprolium, ravinneaineet kuten magnesiumin, seleenin, kuparin ja vitamiinien kuten tiamiini-hydrokloridin liukenevat suolat; sulfa-lääkkeet kuten sulfametat-siini, molluskisidit kuten N-trityylimorfiini; ja turpoamista es- - - 1: 22 757 35 tävät aineet kuten alkoholietoksilaatit ja polyoksietyleeni-poly-oksipropyleeni-polyoksietyleeni-polymeerit esim. poloksaleeni.

Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukainen lääkeainetta sisältävä säiliö suositellussa muodossaan sisältää lääkeainetta ja vesiliukoista kantajaa. Täten muodostettujen laitteiden etuna on, että saadaan suurempi määrä lääkettä laitetta kohti ja laitteen käyttöikää voidaan pidentää. Kuitenkin voi säiliö sisältää vain haluttua lääkeainetta.

Tämän keksinnön mukaiset laitteet ovat erikoisen arvokkaita pitkän vaikutusajan omaavina bolus-tabletteina sisälmysmatojen aiheuttamien tulehdusten hoitoon (terapeuttinen ja profylaktinen) märehtijöissä erikoisesti nautaeläimissä. Laiduneläinten suojaaminen on verrattain yksinkertaista. Lauhkeissa vyöhykkeissä laidun-toukkien pieni, varhaiskeväinen määrä jäännöksenä edellisen laidunkauden saastumiselta, moninkertaistuu kierrossa eläinten kautta niiden laiduntaessa, minkä vuoksi sairastuvuus laitumella lisääntyy kesällä voimakkaasti. Tämä tila aiheuttaa, kesälaidunkau-den aikana kliinisen parasiittisyyden ja mainitulla laitumella laiduntavien eläinten toimintakyvyn laskun.

Antihelmintisen aineen, esimerkiksi morantelin, jatkuva ja valvottu annostus laiduntavien eläinten verkkomahaan kauden alussa, kun laitumen saastuminen on pieni, alentaa sisälmysmatojen munien ja niitä seuraavien toukkien muodostumista ja katkaisee täten edellämainitun kiertokulun ja pitää laitumen ja eläinten matokuor-mituksen vähäisenä. Samalla laitumella laiduntavien märehtijöiden parasiittiset tulehdukset kesäaikana vähenevät täten myös. Tämä menetelmä sisälmysmatojen torjumiseksi on erikoisen miellyttävä ja arvokas vasikoiden suhteen, koska ne ovat erittäin alttiita si-sälmysmadoille päästettäessä ne ensimmäistä kertaa laitumelle. Bolus-tablettien jatkuva käyttö vähentää tauteja aiheuttavien sisälmysmatojen määrää annetulla alueella. Tämän keksinnön mukaisten, sisälmysmatoja torjuvaa ainetta sisältävien bolus-tablettien käyttö tällä tavalla estää, tai ainakin vähentää, laiduntoukkien laiduntamiskauden aikaista kasvua, mistä muuten aiheutuisi parasiit-tistä gastroenteriittiä ja suorituskyvyn laskua laiduntavissa eläimissä kauden myöhemmässä vaiheessa. Tätä torjuntatapaa käytettäessä lääkkeen vapautumisaika on kevään kasvuaikana eikä laitumen voi- 23 75735 makkaan saastumisen aikana, jolloin toukkien lisääntyminen ja matojen kasvu aiheuttaa kliinistä sairastumista ja suorituskyvyn laskua. Tästä syystä tätä toimintatapaa kutsutaan "epäsuoraksi torjunnaksi". Toisin sanoen, eläinten laiduntaminen siten, että niiden verkkomahassa on yksi tai useampia tässä esiteltäviä laitteita, jotka laitteet sallivat sisälmysmatoja torjuvan aineen, esimerkiksi morantelin, valvotun ja jatkuvan vapautumisen mainittuun verkkomahaan laitumella kauden alussa, so. kun toukkien aiheuttama saastuminen on minimissään tai lähellä sitä, sallii tavanomaisen toukkasaastumisen kauden aikaisen kasvun minimoimisen laidunmailla ja suojaa eläimiä niiden koko laiduntamiskauden aikana.

Sisälmysmatojen "epäsuoraa torjuntaa" varten tämän keksinnön mukaisia laitteita, edullisesti bolus-tabletteina, annostellaan märehtijöille mainittujen sisälmysmatojen epidemiologisena aikana, jolloin laitumien saastuminen mainittujen sisälmysmatojen niiden munien ja/tai toukkien vaikutuksesta on pienimmillään tai lähellä sitä. Lauhkeilla vyöhykkeillä tämä aika vastaa kevään tuloa; so. päästettäessä vasikat ensimmäistä kertaa ulos laitumelle. Suurinta tehokkuutta varten annostellaan bolus-tabletit vasikoille noin kahdesta seitsemään päivään ennen niiden laskemista laitumelle. Maailman kuumissa vyöhykkeissä, so. semitrooppisilla ja trooppisilla alueilla, laitumien alhaisin saastuminen esiintyy tavallisesti ennen sadekauden alkua. Bolusten annostus märehtijöille näillä alueilla suoritetaan edullisesti kahdesta neljääntoista päivää ennen sadekauden alkua. Kuitenkin sadekauden ennustamattomuudesta johtuen suoritetaan sisälmysmatojen torjunta kuumissa vyöhykkeissä parhaiten "suoran torjunnan" menetelmän mukaan.

Tässä esiteltävät bolus-tabletit poistavat myös sisälmysmatojen aiheuttamat infektiot märehtijöistä ja estävät matojen aiheuttamat infektiot kesän voimakkaan kasvun aikana. Tätä käyttötapaa kutsutaan "suoraksi torjunnaksi". Suora torjuntamenetelmä suojaa märehtijöitä vain antihelmintisen aineen vapautumisaikana. Epäsuora menetelmä sisälmysmatojen torjumiseksi suojaa märehtijöitä laidunnettaessa niitä annetulla laitumella koko kauden ajan, koska sillä saavutetaan kauttaaltaan laitumen saastumisen huomattava väheneminen. Kuten on mainittu, tässä esiteltävillä laitteilla saadaan lääkkeiden, antihelmintiset aineet mukaanluettuina, jät- ---- I, .

24 75735 kuva vapautuminen valvotulla nopeudella. Erikoisen sopivia näihin tarkoituksiin ovat (E)-1,4,5,6-tetrahydro-l-metyyli-2-(2-(3-metyyli-2-tienyyli)etenyyli)pyrimidiinin (morantelin), (E)- 1,4,5,6-tetrahydro-l-metyyli-2-(2-tienyyli)etenyyli)pyrimidiinin (pyrantelin) ja (+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyyli-imidatso(2,1-b)-tiatsolin (tetramisolin) ja levimisolin, sen L-(-)-muodon vesiliukoiset suolat. Pyrantelin ja morantelin edustavia ja suositeltavia vesiliukoisia suoloja ovat tartraatti- ja sitraatti-suolat; ja tetramisolin ja levamisolin hydrokloridisuolat.

Tämän keksinnön mukaisia bolus-tabletteja annostellaan eläimille oraalisesti esimerkiksi pallotykin avulla. Vasikoita varten morantelin suositeltava keskimääräinen vapautumisnopeus (emäksenä laskettuna) sisälmysmatojen epäsuorassa torjunnassa on suuruusluokkaa 60-200 mg (moranteliemästä) päivässä noin 60 vuorokauden aikana, mikä peittää tavanomaisen pisimmän toukkien kevätkauden kasvun elinajan. Pitemmät, noin 60-120 vuorokautta, olevat vapau-tumisajat ovat suositeltavia suorassa torjunnassa, koska altistu-misaika voimakkaalle laitumien saastumiselle ulottuu tavallisesti keskikesästä syksyyn. Noin 60-150 mg (moranteliemäksenä laskettu na) olevat vapautumisnopeuden päivässä torjuvat tehokkaasti sisälmysmatojen aiheuttamat infektiot näiden vapautumisjaksojen aikana. Suurille eläimille voidaan annostaa useampia kuin yksi bolus. Sisälmysmatojen epäsuoraa torjuntaa varten käytettäessä pyrantelin tai levamisolin suoloja molempien keskimääräiset vapautumisnopeu-det (laskettuina vapaina emäksinä) ovat suuruusluokkaa 100-400 mg ja 100-500 mg päivässä vastaavasti noin 60 vuorokauden aikana. Suoraa torjuntaa varten vapautumisnopeudet noin 100-300 mg (vapaata emästä) pyrantelia ja noin 100-400 mg (vapaata emästä) levami-solia päivässä torjuvat tehokkaasti sisälmysmatojen aiheuttamat infektiot 60-120 vuorokauden aikana voimakkainta kasvua.

Morantelin jatkuva, pienimääräinen annostus käyttäen tässä esiteltäviä laitteita sisälmysmatojen torjuntaa varten antaa tehokkaan vaikutuksen, joka yllättävästi ja tehokkaasti poikkeaa morantelin tavanomaisella terapeuttisella käytöllä saavutettavasta vaihdutuksesta. Esimerkiksi morantelitartraatin tai -sitraatin (tai muun suolan) tason pitkäaikainen ylläpito märehtijän verkko-mahassa suojaa tehokkaasti mainittuja eläimiä keuhkomatojen aiheuttamilta infektioilta lääkkeen vapautumisaikana. Edelleen, 25 75735 kun naudat tai lampaat, jotka laiduntavat saastuneella laitumella, ovat alttiita sairastumaan uudestaan intestinaalisten nematodien vaikutuksesta tavanomaisen terapeuttisen käsittelyn jälkeen, eläimet, joille on annosteltu bolus-tabletteja, ovat oleellisesti vapaita havaittavista infektioista ja suojattuja uudelleensairastumista vastaan 60 vuorokauden ajan tai kauemmin.

Bolus-tablettien käyttö laidunten saastumisen torjuntaan, so. epäsuora torjuntamenetelmä, on ainutlaatuinen, käytännöllinen ja uusi menetelmä sisälmysmatojen torjumiseksi suojaten märehtijöitä ja erikoisesti laiduntavia märehtijöitä tällä tavalla käsiteltyinä koko laiduntamisajän ja mahdollistaa tehokkuuden, joka on ylivoimainen alan aikaisempiin torjuntamenetelmiin verrattuna. Päivittäinen painonkasvun suureneminen käsittelemättömiin vertai-lueläimiin verrattuna laiduntamisaikana on merkittävästi suurempi kuin saavutetaan tavanomaisen terapian avulla.

Lääkkeen tai muun kemikaalin, joka siirtyy lääkettä sisältävästä säiliöstä seinämän lävitse tämän keksinnön mukaisessa, valvotusti vapauttavassa laitteessa, vapautumisnooeus ja määrätyn lääkkeen ja/tai vesiliukoisen kantajan ja/tai pinta-aktiivisen aineen yhdistelmän tehokkuus mainituissa laitteissa voidaan helposti määrätä alan asiantuntijoiden avulla esimerkiksi siirtomenetelmien tai sorptio-desorptio-menetelmien avulla. Menetelmä, jota voidaan sopivasti käyttää sopivan huokoisen materiaalin ja hydrogeelin valitsemiseksi, käsittää valitun huokoisen materiaalin, jonka huokoset on täytetty valitulla hydrogeelillä, käyttämisen estokerroksena lääkkeen tai muun kemikaalin, jonka valvottua vapautumista halutaan, nopeasti sekoitetun kyllästetyn liuoksen ja nopeasti sekoitetun liuotinkylvyn välillä, jonka koostumus vastaa vesipitoista nestettä sisältävää ympäristöä, jossa valvotusti vapauttavaa laitetta on tarkoitus käyttää. Molempien liuosten lämpötila pidetään vakiona, edullisesti arvossa, joka vastaa sen ympäristön keskimääräistä lämpötilaa, jossa mainittua laitetta tullaan käyttämään. Etukäteen määrätyin aikavälein otetaan näytteet liuotinkylvystä ja analysoidaan ne lääkepitoisuuden suhteen. Normaalimenettelyjä lääkkeen tai muun kemikaalin läpäisy-kyvyn määräämiseksi huokoisen materiaalin lävitse, jonka huokoset on täytetty hydrogeelillä, voidaan myös käyttää, joita standardi- 26 7 5 7 3 5 menettelyjä on esitetty kirjassa Encyclopedia of Polymer Science and Technology, osat 5 ja 9, sivut 65-82 ja 794-807, 1968, vastaavasti ja tässä mainituissa viitteissä sekä kirjassa Chemical Engineers Handbook, sivut 17-45, 1963, julkaissut McGraw-Hill, Inc.

Erikoisen arvokas menettely vapautumisnopeuden määrittämiseksi tämän keksinnön mukaisille laitteille ja annetun kantajan tai pinta-aktiivisen suhteellisen merkityksen määräämiseksi, erikoisesti jos lääke on moranteli, on yhteenvedettynä seuraava. Menettely, in vitro menettely, perustuu morantelin vesiliukoisen suolan, esimerkiksi tartraatin, vapautumiseen tämän keksinnön mukaisesta laitteesta ajan funktiona. Tämän keksinnön mukainen, mo-rantelitartraattia sisältävä laite sijoitetaan yhden litran vetoiseen kartiomaiseen pulloon, joka suojataan valolta, koska moranteli tartraatti on valonherkkää, lisätään 500 ml pH-arvon 7 omaavaa fosfaattipuskuria ja pullon sekä sen sisällön lämpötila säädetään arvoon 37°C ja pidetään tässä arvossa. Laitteen sisältävää pulloa ravistellaan noin 70 kertaa minuutissa (poikkeama 7,62 cm) ja aika ajoin otetaan näytteet. Poistetun näytteen tilavuus korvataan vastaavalla tilavuusmäärällä tuoretta pH-arvon 7 omaavaa fosfaattipuskuria ja pullon ravistamista jatketaan. Morantelin pitoisuus näytteissä määrätään spektrofotometrisesti mittaamalla näytteen absorbanssi arvolla 318 nm ja luettuna tuoreen pH-arvon 7 omaavan fosfaattipuskurin suhteen. Näytteenottomenettelyä jatketaan, kunnes 5 grammaa morantelitartraattia on vapautunut, jolloin laite siirretään toiseen pulloon, joka sisältää 500 ml tuoretta pH-arvon 7 omaavaa fosfaattipuskuria ja menettelyä jatketaan kuten edellä.

Morantelitartraatin in vivo vapautuminen tämän keksinnön mukaisista laitteista määrätään annostelemalla laitteita esimerkiksi normaaleille nuorille härille tai verkkomahafistulalla varustetuille härille, ja määrätyn ajan jälkeen kuten 30, 60, 90 tai 120 vuorokauden jälkeen, poistetaan laitteet fistulan kautta tai teurastamalla eläimet ja ottamalla laitteet talteen laitteessa olevan morantelitartraatin jäännöspitoisuuden määräämiseksi. Tämän tapaiset kokeet ovat osoittaneet, että morantelitartraatin vapau-tumisnopeus in vitro on likimain neljä kertaa suurempi kuin vapau-tumisnopeus in vivo.

Seuraavat esimerkit pelkästään esittelevät tätä keksintöä.

27 75735

Niitä ei ole pidettävä rajoittavina tämän keksinnön alueen suhteen ja alan asiantuntijat havaitsevat useita mahdollisia muunnelmia.

. Esimerkki 1

Bolus, joka muodostuu sintratusta polyetyleenistä, jonka huokoset on täytetty geeliytetyllä selluloosatriasetaatilla ja säiliöstä, joka sisältää morantelitartraattia sekoitettuna poly-etyleeniglykoli 400:n ja natriumheksametafosfaatin kanssa ja jossa on rei'itettyä ruostumatonta terästä oleva vaippa, valmistettiin seuraavasti.

Toinen pää (kutsutaan nimellä pää 1) sintratusta polyetylee-niputkesta, jonka keskimääräinen huokoskoko on 10 mikrometriä ja ulkoläpimitta 25,4 mm, sisäläpimitta 22,225 mm ja pituus 7,938 cm, kastettiin 10-prosenttiseen selluloosa-asetaattibutyraatin liuokseen metyleenikloridissa 4,763 mm syvyydeltä. Putki kuivattiin sitten ilmassa ja sen toinen pää (kutsutaan nimellä pää 2) kastettiin selluloosa-asetaattibutyraattiliuokseen 9,525 mm syvyydeltä ja kuivattiin. Tämä vaihe toistettiin. Pää 1 kastettiin uudestaan sellu-loosa-asetaattibutyraattiliuokseen 30 sekunniksi, annettiin kuivua ilmassa 60 sekuntia ja läpimitaltaan 22,225 mm oleva sellu-loosa-asetaattibutyraattilevy (paksuus 3,175 mm) sijoitettiin putken päähän niin, että se oli mainitun pään tasalla. Selluloosa-asetaattibutyraattilevyä huuhdeltiin metyleenikloridissa 60 sekuntia ennen sen sijoittamista putken päähän 1. Putkea pyöriteltiin sitten pitkin työpöytää painaen sormella levyn sisältävää päätä niin, että levy ja putki liittyivät täydellisesti toisiinsa. Yksi-reikäinen no. 3 kumitulppa kiinnitettynä lasiputkeen, jonka pituus oli riittävä niin, että se ulottui tyhjiöpullon yksireikäisen kumitulpan lävitse putken ollessa pullon pohjalla, sijoitettiin putkeen. Putken esillä oleva pää yhdistettiin sitten pulloon, joka sisälsi selluloosatriasetaatin 6-prosenttista liuosta muurahaishapossa ja muodostettiin noin 150 mmHg:n tyhjiö. Kun selluloosatri-asetaattiliuos peitti putken ulkoseinämän, jota ei oltu upotettu selluloosa-asetaattibutyraattiin, poistettiin putki tyhjiöpul-losta ja selluloosatriasetaatin ylimäärä pyyhittiin pois. Putki käännettiin sitten ympäri selluloosatriasetaatin valuttamiseksi pois putken sisältä. Putken avoin pää pyyhittiin uiko- ja sisäpuolelta pyyhkeellä. Putki upotettiin sitten tislattuun veteen ja sen annettiin olla siinä yön ylitse. Se poistettiin sitten •...... - - I: 28 75735 vedestä, ulkopuoli kuivattiin pyyhkeellä ja ylimääräinen vesi poistettiin ravistamalla putken sisältä. Vaiheet putken huokosten kyllästämiseksi selluloosatriasetaatilla ja sen tasapainottamiseksi tislatussa vedessä toistettiin. Sitä käsiteltiin sitten juoksevalla vedellä 4 tuntia.

Putken vuodot tutkittiin tässä vaiheessa yhdistämällä se 2 typpilähteeseen, upottamalla putki veteen muodostamalla 0,28 kp/cm oleva typpipaine siihen 10 sekunnin ajaksi. Jos vuotoja havaittiin, kyllästys- ja tasapainotusvaiheet vedessä toistettiin.

Putken annettiin sitten tasapainottua polyetyleeniglykoli 400:ssa yön aikana, se poistettiin polyetyleeniglykoli 400:sta ja sen annettiin valua yläasennossa 4 tuntia. Ylimääräinen polyetyleeniglykoli 400 pyyhittiin pois putken ulkopuolelta pyyhkeellä ja rei'itetty ruostumatonta terästä oleva putki, ulkoläpimitta 22,225 mm, sisäläpimitta 18,923 mm, pituus 6,985 cm ja varustettuna 16 tasaisesti sijoitetulla pyöreällä reiällä (läpimitta 7,114 mm) sijoitettiin putkeen, kunnes se oli suljetun pään tasalla. Sellu-loosatriasetaattilastut, joita muodostui työnnettäessä tiiviisti sopivaa vaippaa putkeen, poistettiin. Selluloosa-asetaattibutyraat-tilevy (3,175 mm) sijoitettiin sitten putken avoimeen päähän tasan ruostumattoman teräsvaipan kanssa ja putki viimeisteltiin siten, että putken pää oli tasalla levyn kanssa. Levy poistettiin ja putki täytettiin homogeenisella seoksella, joka sisälsi 63,31 % moran-telitartraattia, 26,61 % polyetyleeniglykoli 400 ja 10,08 % nat-riumheksametafosfaattia, ruostumattoman teräsvaipan pään tasalle asti. Putken avoin pää täytettiin 10-prosenttisella selluloosa-asetaattibutyraattiliuoksella, joka kaadettiin sitten välittömästi pois ja putken avoin pää upotettiin selluloosa-asetaatti-buty-raattiliuokseen 6,35 mm syvyydeltä ja sen annettiin kuivua. Sel-luloosa-asetaattibutyraattia oleva levy (huuhdeltuna metyleeniklo-ridissa 60 sekunnin ajan välittömästi ennen käyttöä) työnnettiin sitten putken avoimeen päähän käyttäen riittävästi painetta levyn pakottamiseksi ruostumatonta teräsvaippaa vastaan. Putkea pyöriteltiin sitten työpöydällä painaen riittävästi sormella levyn ja putken tiiviin liitoksen muodostamiseksi. Putken annettiin kuivua yksi tunti, minkä jälkeen putken molemmat päät upotettiin 10-prosenttiseen selluloosa-asetaattibutyraattiliuokseen 6,35 mm syvyydeltä ja putken annettiin kuivua. Boluksen paino oli noin 29 7 5 7 3 5 90 g, josta 24,8 g oli lääkeaineseosta. Sen tiheys oli 2,2 g/ml. Tämä laite vapautti noin 250 mg morantelitartraattia vuorokaudessa in vivo vasikassa noin 60 vuorokauden ajan.

Esimerkki 2

Kolme laitetta valmistettuina esimerkin 1 mukaisesti testattiin in vitro siinä esitetyn menettelyn mukaisesti ja antoivat likimain vakiovapautumisnopeuden 4-17 vuorokauden aikana keskimääräisen vapautumisnopeuden kaikille kolmelle bolukselle ollessa 0,927 g morantelitartraattia vuorokaudessa.

Morantelitartraatin kerääntymismäärä, grammaa

Vrk. in vitro „ , . ^ _ Bolus 1 Bolus 2 Bolus 3 1 0,357 0 ,295 0, 284 2 0,804 0 ,723 0, 66 4 1,63 1 ,63 1, 38 5 2,12 2 ,24 1, 86 6 2,61 2,96 2,4 8 4,05 6,31 3,7 11 6, 55 9,0 5, 76 13 8,24 11,34 7 ,67 15 11, 38 13,4 9 ,74 19 14,52 16,2 13,2 25 17, 99 17,4 15 ,4 29 17,13 17,3 15,9

Esimerkin 1 mukaan valmistettujen kolmen muun boluksen in vivo testit osoittivat bolusten ollessa sijoitettuna naudan verkkomahaan morantelitartraatin vapautumisnopeuden olevan 0,224 g vuorokaudessa poistettuina 30 vuorokauden kuluttua.

Täten in vitro/in vivo suhde on 4:1.

Esimerkki 3

Kahdessa muussa boluksien in vitro testissä, jossa boluk-set oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti ja testattiin edellä esitetyllä tavalla, saatiin keskimääräiseksi vapautumisnopeudek-si vuorokaudet 0-14 kestäneen vakiovapautumisnopeuden aikana 0,96 g morantelitartraattia vuorokaudessa.

30 7 5 7 3 5

Morantelitartraatin kerääntymismäärä, grammaa ...... Bolus 4 Bolus 5

Vrk. in vitro ---— -f 0,51 0*59 2 1,5 2'16 3 2, 4 2, 2 5 4,9 5,4 6 5,1 5,9 7 6, 5 6' 1 10 9,7 9'7 12 11,0 11,7 14 13,5 12'6 17 14,8 I3,6 19 16,4 I4,6 21 17,1 14'7 24 16, 8 14, 7 .

26 16,9 I4' ®

Identtisillä boluksilla in vivo testeissä sijoitettuina naudan verkkomahaan saatiin 30-60 vuorokauden aikana seuraavat tulokset.

Mprantelitartraatin keskiarvo

Bolus Vrk. in vivo päivässä, grammaa 6 30 0,222 7 30 0,228 8 45 0,238 9 45 0,335 10 49 0,174 11 60 0,198 12 60 0,178

Keskimääräinen in vivo vapautumisnopeus on 0,224 g vuorokaudessa ja in vitro/in vivo suhde on noin 4:1.

31 75735

Esimerkki 4

Boluksia valmistettiin ruostumattomista teräsputkista, joiden mitat olivat seuraavat: ulkoläpimitta 22,225 mm, sisä-läpimitta 21,336 (seinämän paksuus 0,889 mm) ja pituus 3 cm.

Putken päät varustettiin kierteillä (0,5 mm molemmista päistä) kauluksen sijoittamista varten, jonka avulla kiinnitetään paikalleen hydrogeelillä kyllästetty huokoinen kangaslevy. Levyt (ulkoläpimitta 22,225 mm ja paksuus 3,175 mm), polypropvleeni-suodatinkangasta, joiden huokosten keskimääräinen koko oli 50 mikrometriä ja jotka olivat kyllästetyt geeliytetyllä selluloo-satriasetaatilla, käsiteltiin upottamalla ne 6-prosenttiseen sel-luloosatriasetaattiliuokseen muurahaishapossa astiassa, johon voitiin muodostaa 25 mmHgrn tai pienempi tyhjiö. Pulloa ja sen sisältöä pidettiin tyhjiössä noin 10 minuuttia, levyt poistettiin ja ylimääräinen selluloosatriasetaattiliuos poistettiin niistä pyyhkimällä. Ne upotettiin sitten tislattuun veteen ja pidettiin siinä yön ylitse. Levyt poistettiin sitten vedestä, kuivattiin sitten pyyhkimällä ja tasapainoitettiin sitten polyetyleenigly-koli 400:n kanssa yön aikana. Levyt poistettiin ja ne pyyhittiin pyyhkeellä.

Putkien molempiin päihin asennettiin kyllästetyt levyt kiinnittämällä ne kahden aluslaatan väliin, joiden paksuus oli 0,254 mm ja läpimitta sama kuin teräsputken. Teräsputkea lähinnä oleva aluslaatta oli selluloosa-asetaattibutyraattia ja toinen hammas-kumitiivistettä. Päät tiivistettiin sitten ruostumatonta terästä olevilla levyillä, joissa oli 21,336 mm läpimittainen aukko. Putket täytettiin sitten seoksella, joka sisälsi morantelitart-raattia (63,3 %), polyetyleeniglykoli 400 (26,6 %) ja natrium-heksametafosfaattia (10,1 %) ja putken toinen pää suljettiin edellä esitetyllä tavalla.

Bolukset, jotka sisälsivät 21,4 g morantelitartraattia, painoivat 97 g ja niiden keskimääräinen tiheys oli 3,30 g/ml.

Boluksia annosteltiin nuorille härille, joiden verkko-maha oli varustettu fistulalla käyttäen pallotykkiä ja ne poistettiin fistulan kautta 30, 45, 60, 75 ja 90 vuorokauden kuluttua bolukseen jääneen lääkemäärän määräämiseksi, josta laskettiin morantelitartraatin keskimääräinen päivittäinen vajautumisnopeus.

32 75735

Bolus Vrk, härässä Vapautumisnopeus (mg/vrk) ΐ 30 67 2 30 108 3 45 82 4 45 58 5 60 336 6 60 91 7 ' 75 71 8 75 68 9 90 67 10 90 106

Keskimääräinen vapautumisnopeus oli 85 mg/vrk normaali-poikkeaman ollessa 25 mg.

Jokaisessa härässä havaittiin merkittävä lasku ulosteiden sisältämässä parasiittimunien määrässä.

Esimerkki 5

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin neljä bolusta sintra-tusta polyetyleenistä (keskimääräinen huokoskoko 10 yum), jonka huokoset olivat täytetyt geeliytetyllä selluloosatriasetaatilla ja joissa käytettiin ruostumatonta teräsvaippaa vain osalla bo-lusten kokonaispituutta (niin että osalla bolusta ei ollut vaippaa) ja säiliöistä, jotka sisälsivät morantelisitraattia (63,3 %) sekoitettuna polyetyleeniglykoli 400:n (26,6 %) ja natriumheksa-metafosfaatin (10,1 %) kanssa. Kuitenkin siinä käytettyjen revitettyjen ruostumattomien teräsvaippojen asemesta käytettiin rei'-ittämättömiä vaippoja, joiden pituudet olivat 5,08 cm, 4,445 cm, 3,175 cm ja 1,905 cm vastaavasti. Vaippojen seinämien paksuus oli 0,165 cm. Lääkeaineseosta pantiin sitten jokaiseen bolukseen siten, että vaippojen yläpuolelle saatiin lääkeainenauhat, joiden leveydet olivat 6,35, 12,70, 25,4 ja 38,1 mm vastaavasti. Ruostumatonta terästä oleva tulppa, jonka paksuus oli 12,7 mm ja läpimitta 22,225 mm, työnnettiin jokaiseen bolukseen lääkeaine-seoksen yläpuolelle. Terästulpan sisältävät boluksien päät käsiteltiin siten, että selluloosa-asetaattibutyraattia oleva levy voitiin sijoittaa tulpan päälle tasan bolusten päiden kanssa. Yksittäisten bolusten painot olivat 120,0, 115,4, 106,2 ja 97,0 g vastaavasti. Lääkeaineseoksen paino oli alueella 25,5-27,4 g il 33 75735 bolusta kohden. Bolusten tiheydet olivat vastaavasti 3,1, 2,98, 2,75 ja 2,51 g/ml.

Esimerkki 6

Esimerkin 5 mukaisten bolusten morantelisitraatin vapau-tumisnopeuden in vitro testeissä jokainen vapautti lääkettä vakionopeudella 3-21 vuorokauden aikana. Esimerkin 5 neljästä boluksesta keveimmän (vaipan pituus 1,905 cm) keskimääräinen va-pautumisnopeus oli 774,8 mg morantelisitraattia vuorokaudessa 3-21 vuorokauden jakson aikana, jolloin vapautumisnopeus oli vakio.

Esimerkki 7

Neljätoista esimerkin 1 mukaan valmistettua bolusta testattuina in vivo naudoissa antoivat morantelitartraatin keskimääräiseksi vapautumisnopeudeksi 238 mg vuorokaudessa yli 60 vuorokauden aikana. Normaalipoikkeama oli 67 mg (28 %).

Esimerkki 8

Valmistettiin boluksia esimerkin 1 mukaisesti paitsi, että mainitun esimerkin lääkeaineseoksen asemasta käytettiin säiliössä seuraavia kemikaaleja: pyrenterlitartraattia (63,3 %), poly-etyleeniglykoli 400 (26,6 %), natriumheksametafosfaattia (10,1 %); morantelitartraattia (100 %); pyrantelihydrokloridia (100 %); tet-ramisolihydrokloridia (100 %); levamisolihydrokloridia (85,0 %), glyserolia (15,0 %) ; dietyylikarbamatsiinisitraattia (100 %); hydromysiini B (100 %); doksysykliinihemihydraattihemialkoho-laattia (100 %)j basitrasiinimetyleenisalisyylihappoa (66,0 %), sorbitolia (22,0 %), natriumlauryylisulfaattia (12,0 %), ampi-silliinia, natriumsuolaa (65,3 %), polyetyleeniglykolia (26,5 %), natriumheksametafosfaattia (10,0 %)j natriumpenisilliini G (67,3 %); N,N-dimetyyliformamidia (22,2 %), natriumglyseryvlimo-nolauryylisulfaattia (10,5 %); neomysiinikompleksia (68,5 %), dimet-ylisulfoksidia (22,5 %); natriumlauryylisulfaattia (10,0 %); streptomysiinitrihydrokloridia (100 %); oleandomysiinihydroklori-dia (80 %); polyetyleeniglykoli 400 (20 %); tvlosiinihydrokloridia (100 %); polymysiinihydrokloridia (79,5 %), glyserolia (15,0 %), natriumlauryylisulfaattia (5,5 %); linkomysiinihydrokloridihemi-hydraattia (100 %); magnesiumasetaattitetrahydraattia (77 %), sorbitolia (15 %), dioktyylidinatriumsulfosuksinaattia (8 %).

34 7 5 7 3 5

Esimerkki 9

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin bolus, joka muodostui sintratusta polyetyleenistä, jonka huokoset (keskimääräinen koko 100 yUm) olivat täytetyt poikkisidoksilla varustetulla polyvinyylialkoholihydrogeelillä ja säiliöstä, joka sisälsi morantelisitraattia (63,3 %) , polyetyleeniglykoli 400 (26,6 %) ja natriumheksametafosfaattia (10,1 %) ja jossa oli rei'itettyä ruostumatonta terästä oleva vaippa. Selluloosatriasetaatti-muura-haishappoliuoksen asemesta kuitenkin hydrogeeliliuos muodostui 10-prosenttisesta polyvinyylialkoholin vesiliuoksesta (88 % hydrolysoitua polyvinyyliasetaattia), joka sisälsi 3 % resorsinolia. Putki, tyhjiökäsittelyn jälkeen huokosten täyttämiseksi, pyyhittiin puhtaaksi ja sitä pidettiin 5 tuntia 0- -10°C lämpötilassa polymeerin geeliyttämiseksi. Putken tasapainoitus vedessä ei ollut tarpeen. Putki testattiin sitten vuotojen suhteen, tasapai-noitettiin polyetyleeniglykoli 400:ssa, täytettiin ja suljettiin kuten esimerkissä 1.

In vitro testi osoitti sen soveltuvan morantelisitraatin valvottuun vapauttamiseen.

Esimerkki 10

Esimerkin 1 mukainen menettely toistettiin paitsi, että käytettiin sintrattuja polyetyleeniputkia, joiden pituus ja läpimitta oli puolet esimerkissä 1 käytetyissä. Saadut bolukset oli suunniteltu käytettäviksi lampaille ja soveltuivat ne antihel-minttisen aineen valvottuun vapauttamiseen pitkän ajan aikana in vivo.

Esimerkki 11

Esimerkkien 1 ja 5 mukaiset menettelyt toistettiin paitsi, että seuraavia mikrohuokoisia materiaaleja käytettiin sintratun polyetyleenin asemesta: huokoinen keramiikka, huokoinen teräs, sintrattu polypropyleeni, sintrattu polytetrafluorietyleeni, sintrattu polyvinyylikloridi, sintrattu polystyreeni (kunkin materiaalin keskimääräinen huokoskoko oli 100 mikrometriä).

Jokaisella täten valmistetulla boluksella saatiin kemikaalin valvottu vapautuminen pitkän ajan kuluessa tutkittuna in vitro.

li 35 75735

Esimerkki 12

Valmistettiin boluksia ruostumatonta terästä olevista putkista, joiden mitat olivat seuraavat: ulkoläpimitta 22,225 mm, sisäläpimitta 21,336 mm (seinämän paksuus 0,889 mm) ja pituus 7,62 cm. Putkien päät kierteistettiin (0,5 mm molemmista päistä) kiinnityslaipan asentamista varten, joka pitää paikallaan huokoisen, hydrogeelillä kyllästetyn levyn. Levyt (ulkoläpimitta 22,225 mm ja paksuus 3,175 mm), sintrattua polyetyleeniä kyllästettyinä geeliytetyllä selluloosatriasetaatilla, valmistettiin upottamalla ne selluloosatriasetaatin 6-prosenttiseen liuokseen etikkahapossa säiliössä johon voidaan muodostaa 25 mmHg:n tai pienempi tyhjiö. Pullo ja sen sisältö pidettiin tyhjiössä noin 10 minuuttia, levyt poistettiin ja selluloosatriasetaattiliuos poistettiin pyyhkimällä. Ne upotettiin sitten tislattuun veteen ja tasapainoitettiin pitämällä siinä yön ylitse. Levyt poistettiin sitten vedestä, kuivattiin pyyhkimällä ja tasapainoitettiin sitten polyetyleeniglykoli 400:n kanssa yön aikana. Levyt poistettiin sitten ja pyyhittiin pyyhkeellä.

Kunkin putken toiseen päähän asennettiin sitten kyllästetty levy kiinnittämällä ne kahden aluslaatan väliin, joiden paksuus oli 0,254 mm ja läpimitta sama kuin teräsputkien. Teräs-putkea lähinnä oleva laatta oli selluloosa-asetaattibutyraattia ja toinen hammaskumitiivistettä. Päät suljettiin sitten ruostumatonta terästä olevilla laatoilla, joissa oli 21,336 mm läpimittainen aukko. Putket täytettiin halutulla kemikaalilla ja jokaisen putken toinen pää suljettiin edellä esitetyllä tavalla.

Valmistettiin putkia (boluksia) joiden säiliöt sisälsivät seuraavia kemikaaleja: morantelisitraattia (63,3 %) , polyetyleeniglykoli 400 (26,6 %), natriumheksametafosfaattia (10,1 %); oksi-tetrasykliinihydrokloridia (100 %); pyrantelisitraattia (88 %); glyserolia (12 %) ? pyrantelitartraattia (63,3 %), polyetyleeniglykoli 400 (26,6 %), natriumlauryylisulfaattia (10,1 %); tetrami-solihydrokloridia (100 %); poloksaania (100 %); erytromysiini-hydrokloridia (100 %); tiamiinihydrokloridia (100 %).

Esimerkki 13

Esimerkin 1 mukainen menettely toistettiin paitsi, että bolus täytettiin morantelitartraatilla morantelitartraatti-poly-etyleeniglykoli 400-natriumheksametafosfaatti-seoksen asemesta ___ - ττ 36 75735 tässä esimerkissä. Bolus painoi 84,0 g, josta 18,6 g oli moran-telitartraattia.

Tässä esitetyn menettelyn mukaan valmistettu bolus antoi in vitro testissä valvotun ja lähes vakiona pysyvän vapautumis-nopeuden morantelitartraatille 8-20 vuorokautta kestäneen testi-jakson aikana keskimääräisen vapautumisnopeuden ollessa 1,36 g vuorokaudessa.

Vrk. in vitro testissä > Kerääntymismäärä grammaa _morantelitartraattia_ 1.7 0,04 5.7 1,03 8.7 2,74 12.7 7,63 15.7 12,3 19.7 17,5 23.7 18,3 26.7 18,6

Esimerkki 14

Pienen hiilipitoisuuden omaava teräsputki, jonka mitat olivat seuraavat: pituus 8,77 cm, sisäläpimitta 2,16 cm, ulko-: läpimitta 2,54 ja jossa oli 0,3 cm syvä ja 0,6 cm levyinen ura 0,1 cm päässä sen molemmista päistä alumiinisen puristusreunuksen kiinnittämistä varten ja joka täydellisesti ympäröi putkea, suljettiin toisesta päästään erittäin suuren molekyylipainon (keskimäärin 2-4 miljoonaa, myy Glasrock, Porex Division, Fairburn, GA.) omaavalla sintratulla polyetyleenilevyllä, jonka keskimääräinen huokoskoko oli 10 mikrometriä ja joka oli kyllästetty geeliy-tetyllä selluloosatriasetaatilla, kuten esimerkissä 15 esitetään. Levy, jonka läpimitta oli 2,54 cm ja paksuus 0,16 cm, kiinnitettiin putkeen alumiinisella puristusreunuksella. Putki käännettiin sitten ympäri ja täytettiin homogeenisella seoksella, joka sisälsi 54,4 % morantelitartraattia, 35,6 % polyetyleeniglykoli 400 ja 10 % natriumheksametafosfaattia. Levy/puristusreunus-menettely toistettiin lopullisen boluksen saamiseksi. Boluksen kokonais 37 75 735 paino oli 145,1 g, josta 41,4 g oli lääkeaineseosta. Sen tiheys oli 2,3 g/ml.

Putken molemmissa päissä olevan alumiinisen puristusreunuk- 2 2 sen avoin keskiosa oli 3,25 cm ja kokonaisalue oli 6,5 cm , joka oli käytettävissä lääkkeen annostukseen. Bolus vapautti valvotusti morantelitartraattia naudalle noin 90 vuorokauden aikana. Esimerkki 15

Alumiinisylinteri, jonka pituus oli 6 cm, ulkoläpimitta 2,1 cm ja seinämän paksuus 0,1 cm ja joka oli varustettu uralla avoimessa päässään alumiinisen puristusreunuksen kiinnittämiseksi, täytettiin valmisteella, joka sisälsi 70 % levamisolihydroklori-dia, 30 % polyetyleeniglykoli 400 ja suljettiin sintratulla, suuren tiheyden (0,95-0,97 g/ml) omaavalla polyetyleenilevyllä kyllästettynä geeliytetyllä selluloosatriasetaatilla esimerkin 15 mukaisesti. Boluksen tiheys oli 2,8 g/ml. Säiliö sisälsi 23,46 g lääkeaineseosta vastaten 16,42 g levamisolihydrokloridia.

Käytetyssä alumiinisessa puristusreunuksessa oli sen keskellä avoin pyöreä alue, jonka läpimitta oli 1,1 cm ja läpäisy- 2 alueen pinta-ala oli 0,95 cm .

In vitro testeissä 37°C:ssa vapautti bolus levamisolihydrokloridia valvotulla nopeudella.

Vrk in vitro Vapautunut levamisoli- hydrokloridi , grammaa 3 0,815 5 1,572 6 1,805 7 2,33 8 2,64 10 2,79 11 2,83 14 2,87 15 4,66 18 5,10 : 22 6, 67 _______ - H_ ____ 38 75735

Esimerkki 16 Tässä esimerkissä esitetään kenttätutkimus suoritettuna 40 koevasikalle, jotka olivat samaa sukupuolta ja lajia ja painoltaan (keskiarvo 150 kg) tasaisia ja joita ei ennestään oltu laidunnettu. Vasikat jaettiin neljään 10 vasikkaa käsittävään ryhmään ruumiinpainon perusteella. Kaksi ryhmistä oli tilastollisesti lääkittyjä ryhmiä ja kaksi oli tilastollisia vertailuryhmiä. Madoista vapaa vertailueläin liitettiin jokaiseen neljään koevasikoiden ryhmään kenttätutkimuksen alussa ja jokaisen neljän viikon kuluttua siitä. Jokaista vertailuvasikkaa pidettiin aitauksessaan kaksi viikkoa, poistettiin sitten sieltä ja sijoitettiin sisätiloihin kolmeksi viikoksi ennen teurastusta matojen määrittämistä varten.

Koe- ja vertailuvasikat sijoitettiin saastuneelle laitumelle, jossa edellisenä kesänä ja syksynä oli laidunnettu sairastuneita eläimiä. Laitumen koko oli riittävä 44 eläimen laiduntamista varten koko laiduntamiskauden ajan ja oli se jaettu neljään yhtäsuureen ja erilliseen aitaukseen.

Kahdelle lääkitetylle tilastoryhmälle annosteltiin oraalisesti 60-vuorokauden bolus valmistettuna esimerkin 1 mukaisen menettelyn mukaan. Bolukset vapauttivat jatkuvasti morantelitart-raattia nopeudella 250 mg/eläin (vastaten 150 mg moranteliemäs-tä) päivässä 60 vuorokauden aikana. Eläinten lääkitetyt ryhmät saivat bolukset kaksi vuorokautta ennen niiden päästämistä laitumelle keväällä. Boluksen läsnäolo jokaisessa lääkitetyssä eläimessä todettiin metalli-ilmaisimen avulla 24 tuntia annostuksen jälkeen. Bolusten pysyminen tutkittiin kahden viikon välein sen jälkeen. Kaikki eläimet, lääkityt, vertailuryhmiin kuuluvat ja vertailuvasikat, punnittiin ennen laitumelle päästämistä ja 4 viikon välein siitä.

Ruohonäytteet otettiin menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Taylor (Parasitology, 31, 473, 1939), kahden viikon välein alkaen neljä viikkoa ennen kenttätutkimuksen aloittamista ja sitä jatkettiin tutkimuksen loppuun asti.

Ulostusnäytteitä McMaster-munien ja keuhkomatotoukkien laskemista varten otettiin tutkimuksen alussa ja kahden viikon välein siitä. Ensimmäisten kahdeksan viikon aikana ne olivat rektaalinäytteitä (yksi jokaisesta eläimestä). Sen jälkeen rek- 39 7 5 7 3 5 taalinäytteet otettiin joka neljäs viikko yhdessä eläinten punnituksen kanssa. Välinäytteitä, 10 jokaisesta ryhmästä, otettiin laitumesta (Gibson, Veterinary Bulletin no. 7, 403-410, 1965).

Matojen kokonaismäärän lasku suoritettiin teurastettujen eläinten juoksutusmahasta mukaanluettuna mukosaalisulatus, maha-portista ja keuhkoista.

Ryhmä Käsittely Laidunosa Eläinten lukunäärä 1 Morantelitartraattia A 10 + yksi vertailuvasikka 250 mg/d joka neljäs viikko 2 Morantelitartraattia B 10 + yksi vertailuvasikka 250 mg/d joka neljäs viikko 3 Vertailuryhmä C 10 + yksi vertailuvasikka joka neljäs viikko 4 Vertailuryhmä D 10 + yksi vertailuvasikka joka neljäs viikko

Arvot on esitetty graafisesti kuvissa 6, 7 ja 8. Kuvassa 6 on esitetty painon kasvu laiduntamiskauden aikana sekä lääkitylle että vertailuryhmälle. Molemmissa ryhmissä havaittiin painon lisääntymisen olevan lähes saman noin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana. Tämän jälkeen painon kasvu vertailuryhmissä hidastui ja jopa aleni määrätyksi ajaksi samanaikaisesti laidun-parasiittien lukumäärän kasvun kanssa. Lääkityt eläimet toisaalta jatkoivat painon lisäämistä lähes samanlaisena, kuin kauden alussa oli havaittu.

Kuvat 7 ja 8 esittävät parasiittisen populaation laiduntamiskauden aikana sekä lääkityissä että vertailueläimissä. Käyriin on piirretty munien lukumäärä grammaa kohti ulostetta (oikea ordi-naatta) ja toukkien lukumäärä kilogrammaa kohti kuivaa laidunhei-nää (vasen ordinaatta). Vasikat päästettiin laitumelle toukokuun puolivälissä; lääkityille vasikoille annosteltiin oraalisesti 60-vuorokauden bolukset kahta päivää ennen niiden päästämistä laitumelle, mikä antoi käsittelyn keston heinäkuun puoliväliin asti.

Laitumelta poistettaessa munien lukumäärä ulosteessa ja toukkien määrä laitumella olivat pienet. Vertailuryhmässä, kuv. 7, alkoi munia esiintyä eläinten ulosteissa kesäkuun alussa, huippu 40 75735 saavutettiin heinäkuun loppupuolella ja lukumäärä laski hitaasti elokuun ja syyskuun aikana. Näistä munista aiheutui laidun-toukkien kasvua havaittuna heinäkuun loppupuolella ja niiden huippu saavutettiin elokuussa.

Lääkityssä ryhmässä, kuva 8, munien muodostuminen kesä-ja heinäkuun aikana oli voimakkaasti vähentynyt seikka, joka toistui laiduntoukkien voimakkaasti vähentyessä heinä- ja syyskuussa.

Esimerkki 17

Vastaavia tutkimuksia suoritettiin esimerkin 16 mukaisen laitteen avulla, mutta käyttäen vain yhtä lääkittyä ryhmää ja yhtä vertailuryhmää kussakin tutkimuksessa. Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.

Tutkimus Eläinten Keskim. painon- Kumulatiivinen Lasku % n:o lukumäärä kasvu,lääkityk- munien lukumäärä ryhmässä sen antama etu ...... .

1 , laäk. vert.

vertailuun_ 1 12 17,0 kg. 0 79 100 2 13 9,0 33 146 77 3 12 32, 5 67 408 84 4 n 9, 5 145 436 67 5 17 18,2 135 886 85 6 18 13,4 23 62 63 7 24 17, 1 34 150 77 8 31 36, 5 14 28 50

Esimerkki 18

Esimerkin 4 mukainen menettely toistettiin paitsi, että geeliy-tetyllä selluloosatriasetaatilla kyllästetyn polypropyleeni-suoda-tinkankaan asemesta käytettiin seuraavia geeliytetyllä selluloosatriasetaatilla kyllästettyjä huokoisia kankaita:

II

4i 75735

Huokoinen kangas Keskimääräinen huokoskoko (pm)

Polyetyleeni 75

Polytetrafluorietyleeni 100

Lasi 60

Ruostumatonta terästä oleva suodatinkangas 80

Kupariseula 30

Modakryylikuitu^ 10

/M

Nikkeli-kupari-seosta' oleva seula 50 (a) akrylonitriiliä (40 %) ja vinyylikloridia (60 %) oleva kopolymeeri; myy kauppanimellä DYNEL Union Carbide Corp., N.Y.

(b) myy kauppanimellä Morel The International Nickel Co., Inc., N.Y.

Claims (7)

1. Laite kemikaalin, kuten lääkeaineen, jatkuvaa annostusta varten vesipitoiseen, nestettä sisältävään ympäristöön pidennetyn ajan kuluessa valvotulla nopeudella, jossa laitteessa kemikaali on suljettuna säiliöön, jota ympäröi ainakin osaksi huokoista materiaalia oleva muotoiltu seinämä, joka on liukenematon nestettä sisältävään ympäristöön, jolloin huokoinen materiaali on ainakin osaksi kosketuksessa säiliön kanssa, tunnettu siitä, että huokoisen materiaalin huokoset ovat kyllästetyt hydrogeeliväliaineella, joka päästää lävitseen kemikaalia ja ympäristössä olevaa vesipitoista nestettä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että säiliö sisältää kemikaalia sekoitettuna vesiliukoisen kantajan kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että säiliö sisältää kemikaalia sekoitettuna vesiliukoisen nestemäisen kantajan ja pinta-aktiivisen aineen kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen laite, tunnettu siitä, että huokoinen materiaali on sintrattu polyetyleeni, sintrattu polypropyleeni, sintrattu polytetrafluorietyleeni, sintrattu polyvi-nyylikloridi, sintrattu polystyreeni tai huokoinen kudottu materiaali, joka on polyetyleeniä, polypropyleeniä, polytetrafluorietyleeniä, lasia tai modakryyliä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen laite, tunnettu siitä, että se on tarkoitettu sijoitettavaksi märehtijän verkkomahaan ja kemikaali on sisälmysmatoja torjuva aine.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen laite, tunnettu siitä, että hydrogeeli on geeliytetty selluloosatriasetaatti.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen laite, tunnettu siitä, että huokoinen materiaali on sintrattua polypropyleeniä tai sintrattua polyetyleeniä.