SU1222186A3 - Капсула дл перорального введени лекарственных веществ животным - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к устройствам , обеспечивающим регулируемое введение лекарственных веществ в организм .

Известна капсула .дл  лекарственного вещества, имеюща  по крайней мере одну стенку из полимерного материала , через которую лекарство проходит за счет диффузии.

Наиболее близкой по технической сущности к предлагаемой  вл етс  капсула дл  перорального введени  лекарственных веществ животным, содержаща  корпус дл  размещени  в нем лекарственного вещества по крайней мере с одной торцовой стенкой из по- рлстого материала, выбранного из групы , включающей полиэтилен, полипропилен , пористую керамику, поливи- нилхлорид, полистирол, политетрафторэтилен и пористые металлы, дп  обеспечени  выделени  лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду.-:

Однако известное устройство не обеспечивает достаточной продолжительности выделени  лекарственного вещества, что снижает эффективность его использовани .

Цель изобретени  - увеличение продолжительности выделени  лекарственного вещества.

Указанна  цель достигаетс  тем, что в капсуле дл  перорального введени  лекарственных веществ животным содержащей корпус дл  размещени  в нем лекарственного вещества по крайней мере с одной торцовой стенкой из пористого материала, выбранного из группы, включающей полиэтилен, полипропилен , пористую керамику, поливи- нилхлорид, полистирол, политетрафторэтилен и пористые металлы,дл  обеспечени  выделени  лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду, поры указанного пористого материала заполнены гидрогелем триацетата целлюлозы или поливинилового .спирта с резорцином.

На фиг.1 изображена капсула, продольный разрез; на фиг.2 - то, же, с перфорированной металлической про- кладкой; на фиг.З - пориста  стенка; на фиг.4 - капсула с одной непроницаемой стенкой; на.фиг.5 - капсула, в которой проиицаема  стенка выполнена из пористого металла.

Капсула рд  перорального введени  лекарственных веществ (фиг.1) состо1222186

ит из цилиндрической стенки I, выполненной из пористого материала, поры 2 которого содержат гидрогель, непосредственно через который жидкость

из водной среды (где находитс  капсула ) диффундирует в капсулу и через который химическое вещество из капсулы диффундирует в жидкую среду. В апсупе находитс  химическое вещество 3, представл ющее собой лекар- ство и растворимый в воде инертный носитель 4. Торцы капсулы представл ют собой непроницаемые колпачки, или перекрыти  5.

Капсула может содержать, (фиг.2) перфорированную металлическую прокладку .6 из нержавеющей .стали, чугуна или пластика, служащую в качестве средства регулировани  площади

поверхности пропитанной гидрогелем пористой стенки 1 и повьшающую вес капсулы.

Пориста  стенка 1 содержит в порах 2 гидрогель 7 и находитс  в контакте с химическим веществом 3 и растворимым в воде инертным жидким носителем 4. . .

Капсула может иметь только одно непроницаемое перекрытие S (фиг.4). Капсула может быть выполнена таким образом (фиг.З), что ее торцовые стенки содержат поры 2 с гидрогелем , а цилиндрические выполнены в виде непроницаемого перекрыти  5 из нержавеющей стали, которое вместе с торцовыми стенками образует капсулу , в которой находитс  химическое вещество и инертный носитель 4.

Растворимый в воде жидкий иоси- тель выполн ет несколько очень важных функций, таких как удаление воздуха «3 капсулы, что обеспечивает более высо,кую степень наполнени  в ходе ее приготовлени . Кроме того, указанный растворимый в воде жидкий инертный носитель выполн ет полезную функцию, про вл ющуюс  в том, что при растворении химического вещества не происходит изменени  объема по мере того, как это химическое вещество переходит из твердого или кристаллического состо ни  в состо ние раствора.

Типичные растворимые в воде жидкие инертные носители включают моноОЛИ и полиоли, а также их простые эфиры, такие -как этанол, этиленгликоль , пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, сорбит, ди- и три

15

20

25

3 ,1222

тиленгликоль, ди- и трипропиленглиоль , 1,2-диметоксиэтан, моноалкило- ые (С.ь) простые эфиры этилена и пр-- иленгликоли; N,й-диметилформамид, иметилсульфокси;с5, и так далее. Эти . нертные носители должны быть химиески совместимы с гидрогелем.

Количество растворимого в воде идкого носител , приход щегос  на единицу веса лекарства, зависит от д характеристик этого лекарства. Обычно кохшчество такого носител  должно быть достаточным дл  того, чтобы смесь лекарства с этим носит.елем имела форму KOMnaKTkoft массы, и это ко личество легко определ етс  экспериментальным путем,

В капсуле могут использоватьс  моющие средства в количестве вплоть до 20 мас.% от общего весового содержани  капсулы (химическое вещество , включа  лекарство, плюс при желании носитель и моющее средство) с целью снижени  до минимума возможного засорени  устройства в процессе их использовани . Наиболее типичными моющими средствами  вл ютс  неорганические или органические по своей природе вещества, включающие гекса- метафосфаты и триполифосфаты натри  и кали , натрийлаурилсульфат, натрий- глицерилмонолаурилсульфат, диоктил- натрийсульфосукцинат, бис-(1-метил- амил)натрийсульфосукцинат-, полиокси- этиленсорбитмоноолеат и другие сложные эфиры жирных кислот.35

Используемые пористые материалы могут быть изотропными, т.е. имеющими однородную пористую структуру по всему сечению материала, или же могут быть анизотропными, т.е. иметь неоднородную пористую структуру. Они могут быть нерастворимыми и химически неактивными по отношению к окружающей среде и к содержимому капсулы.

Обычно могут использоватьс  пористые материалы с размером пор примерно 1-100 мкм. Необходимы пористые материалы с пористой структурой , содержащие непрерывные поры, т.е. поры, имеющие открытые выходы с обеих поверхностей пористой стенки, котора  состоит из этих материалов. Дл  того, чтобы облегчить перенос лекарства из капсулы в окружающую среду, поры или часть пор пористого 55 материала заполн етс  гидрогелем. Такое сочетание пористого материала с гидрогелем приводит к тому, что

30

40

45

50

5

0

5

2

5

5

0

0

5

0

186

капсула нечувствительна к зпсорению и выдерживает физические поврежде- чи  в услови х обычного использовани  . Капсулу успешно используют дл  жвачных животных и особенно дл  крупного рогатого скота и овец. Содержащие гидрогель поры позвол ют проходить жидкости (воде) через наход щиес  в самом гидрогеле поры за счет диффузии из среды, в которую помещено устройство регулируемого выпуска препарата, в капсулу, в которой раствор етс  лекарство. Затем лекарство диффундирует через жидкость в порах гидрогел , содержащего в порах барьера (или стенки) из пористого материала, со скоростью, завис щей от концентрации лекарства в растворе в капсуле,от сопротивлени , оказываемо го барьером, т.е. от жидкости, наход щейс  в порах гидрогел , и от эффективной площади поверхности пористой части стенки.

Наиболее типичными гидрогел ми, которые могут использоватьс  дл  заполнени  пор пористого материала,  вл ютс  следующие: триацетат целлюлозы в форме гел ; гидрогели ацетата целлюлозы, полученные из ацетата целлюлозы с содержанием ацетила 20- 40%; полимер оксиэтилметакрилата; сшитый поперечными св з ми поливиниловый спирт; агароза; полиакриламид; сшитый поперечными св з ми частично гидролизованный поливинилацетат, ок- сиэтилакрилат, диэтиленгликольмоноак- рилат, диэтиленгликольмономет акри- лат, 2-оксипропилакрилат, 2-окси- пропилметакрилат, 3-оксипропилакри- лат, 3-оксипропилметакрила т , дипро- пиленгликольмонометилакрилат, винил- пирролидон, акриламид, метакрил- амид, N-пропилакриламид, N-изопро- пилметакриламид, N-метилакриламид, Ы-2-оксиэтилметакриламид; гидроге- ли полиуретана, включающие слабо сшитые поперечными св з ми полимеры с концевыми группами изоцианата,. которые  вл ютс  продуктом реакции поли(алкиленокси) полиол  с органическим диизоцианатом слабо сшитым поперечными св з ми с водой или органическим полиамином; сополимеры оксиал- килакрилатов с ненасыщенными этиленовыми св з ми с метакрилатами и ал- коксиалкиленгликольакрилатов с метакрилатами; полиэфирные полиуретановые смолы, полученные путем химического взаимодействи  органического диизоцианата со смесью по меньшей мере двух диолов, один из которых представл ет собой растворимый в воде полиалкиленгликоль с молекул рным .весой 3000-30000 и другой представл ет собой оксиалкилированный дифе- нол, содержащий 2-20 оксиалкилено- вых групп.

Беда, присутствующа  в порах гидрогел , может быть легко заменена водорастворимыми жидкост ми, такими как растворимые в воде жидкие инертные носители, описанные вьппе. Дл  замены воды могут также использоватьс  другие водорастворимые жидкос VH,включа  спирты, содержащие 1-4 атомов углерода. При практическом осуществлении процесса дл  того, чтобы стабилизировать устройства, соответствующие изобретению, особенно в тех случа х-, когда гидрогель представл ет собой гелеобразный триацетат целлишозы, воду гидрогел  замен ют соответствующей водорастворимой жидкостью, давление пара которой ниже давлени  пара воды, в св зи с чем капсулы могут сохран тьс  без потери эффективности действи  в результате высушивани  гидрогел . В случае, когда в капсуле используетс  комбинаци  растворимого в воде жидкого носител  с лекарством, желательно использовать ту же жидкость дл  замены воды в гидрогеле.

Пориста  стенка, контактирующа  с содержащей лекарство капсулой, может быть выполнена из любого из множества материалов. Этот пористый материал может полностью окружать капсулу или может составл ть- лишь часть стенки, окружающей капсулу. Соответствующие пористые материалы, используемые дл  данной цели, включают пористые металлы, пористую керамику, агломерированный полиэтилен , агломерированный поли (ви- нилхлорид), агломерированный полипропилен , агломерированный полистирол и агломерированный политетрафторэтилен , пористые полимеры.

Соответствующие используемые дл  данной цели пористые тканевые материалы представл ют собой полипропилен и полиэтилен, и особенно такие тканевые материалы, которые нос т общее название фильтровальна  ткань, а именно : стекло, политетрафторэтилен , найлон, хлопок, модифицированны

0

5

0

5

0

5

5

0

5

акриловые волокна, т.е. акриловые волокна, состо щие из длинных цепей синтетического полимера, содержащего 35-85% акрилонитриловых звеньев; акриловые волокна, т.е. синтетические полимеры, содержащие минимум 85 нес.% акрилонитрила; полиэфиры, т.е. длинные молекул рные цепи синтетического полимера, содержащие не менее 85 вес. 7, сложного эфира двухатомного спирта с терефтао:овой кислотой; поливинилацетат, поливинилхлорид, поливинилацетатвинилхлорид, поливиниловый спирт, винилацетат, поливинил- алкиловые простые эфиры; полимеры ви- нилиде11цианида, винилиденхлорида, ви- нилиденфторида; полимочевины. Нар ду с перечисленными могут использоватьс - металлические сетки или фильтровальные ткани, включающие такие, которые изготавливаютс  из нержавеющей стали, углеродистой стали, латуни , меди, , различных сплавов , таких как никель-медные сплавы и другие.

Выбранный тканевьй материал должен быть совместимым с .гидрогелем, которым он.должен быть пропитан, и должен отвечать требовани м в соответствии с целевым назначением капсулы . Например, если капсула предназначена дл  ввода лекарства в организм жвачных животных в течение продолжительного периода времени, то в качестве тканевого материала не должен использоватьс  хлопок, поскольку он будет разлагатьс  в организме жвачных животных. Хлопок может быть использован в устройствах, служащих дл  регулируемого выпуска химического вещества в водную среду , например в аквариумы или водоемы . Найлон не может быть использован в качестве тканевого материала, когда в качестве гидрогел  используетс  гелеобразный триацетат целлюлозы, поскольку он будет разлагатьс  муравьиной или уксусной кислотой 5 при- йен емой в процессе пропитки ткани.

Пропитанные гидрогелем пористые тканевые материалы должны безусловно обладать достаточно высокой прочностью , долговечностью и инертностью по отношению к лекарству и к той среде , в которой используетс  устройство , так,чтобы устройство регулируемого выпуска препарата, изготовленное из этого материала, сохран ло

свою физическую и химическую целостность в течение всего срока службы.

Пористый материал пропитываетс  ответствующим гидрогелем уже изве- стным дл  специалистов в данной области способом. Наиболее успешный и относительно простой способ пропики пористого материала триацетатом целлюлозы в форме гел ,  вл ющимс  наиболее предпочтительным гелем, заключаетс  в введении раствора триацетата целлюлозы в муравьиной или в уксусной кислоте в поры пористого материала путем погружени  тканево- го материала в раствор триацетата целлюлозы, наход щийс  в сосуде, в котором создаетс  вакуум. После пропитки наполненный триацетатом целлюлозы пластик коагулирует за счет контактировани  с большим объемом воды и поддержани  равновеси  с этим объемом воды, в результате чего образуетс  пропитанный гидрогелем материал. В случае, когда пори- стый материал представл ет собой агломерированный полиэтилен и гидрогель представл ет собой триацетат целлюлозы в форме гел , то в качестве растворител  триацетата целлюло- зы более предпочтительной  вл етс  уксусна  кислота, а не муравьина  кислота , поскольку она смачивает полиэтилен лучше, чем муравьина  кислота , и таким образом она облегчает приготовление пропитанного гидрогелем пористого материала.

В случае, когда гидрогель получен из 2-оксиэтилметакрилата, сшитого поперечными св з ми с этиленгликоль- диметакрилатом, пропитку пористого материала осуществл ют путем заполнени  его пор смесью 2-оксиэтилмет- акрилат-этиленгликольдиметакрнлат и последующей полимеризации этой смеси непосредственно в порах мате- . при введении катализатора со Свободными радикалами такого как грет-бутилнадоктоат. Таким же образом осуществл етс  пропитка пористых материалов стенок другими гидрогел м и процесс получени  гидрогелей осуществл ют непосредственно в порах при использовании соответствующих реагентов. В случае, когда гидрогель представл ет собой сщитый поперечными св з ми поливиниловый спирт, поры заполн ют смесью поливинилового

, JQ 5 20 25 о

35

д« ,(

0

S

спирта (10%-ный водный раствор) и резорцина (2-3%-ный)..

. Дп  изготовлени  капсул, стойких при хранении до их практического использовани , наполненные гидрогелем поры освобождают от водь: путем наполнени  их равновесным количеством соответствующей растворимой в воде жидкости, например растворимыми в воде жидкими инертными носител ми, перечисленными вьше. Было установлено, что целесообразно замен ть воду в за- полнениых гидрогелем порах пористого материала стенки той же растворимой в воде жидкостью, которую используют в качестве инертного носител  в кап- ,суле, когда капсула состоит из смеси химического вещества с инертным носителем. Если капсула состоит лишь из одного химического вещества, то выбор растворимой в воде жидкости, вытесн ющей воду из гидрогел  в содержащих гидрогель порах пористой стенки, определ ют исключительно конечным назначением капсулы, однако в любом случае требуетс  использование физиологически приемпемой растворимой в воде жидкости. Такую жид- кость желательно вводить в гидрогель во. врем  приготовлени  пористой стенки , поры которой содержат гидрогель, до заполнени  капсулы устройства.

Наиболее предпочтительной формой капсулы  вл етс  форма закругленного тела. Закругленное (сферообразное) тело ввод т в организм жвачных животных предпочтительно через рот, таким образом, что оно остаетс  в ретикул рном мешке желудка в течение продолжительного периода времени, в ходе которого оно непрерывно выпускает лекарство с регулируемой скоростью

Дл  того, чтобы данное закругленное тело после ввода его в ретикул рный мешок желудка крупного рогатого скота бставалось там в течение продолжительного периода времени, необходимо , чтобы это тело имело плотность не менее 2,0 г/мл. Практически эта плотность может измен тьс  от минимум 2,0 вплоть до 7 или даже более.

Общий размер.этого закругленного тела зависит от дозы, котора  должна быть введена в организм, и от размера , который может быть практичес. ки приемлем. После того, как определен желаемый размер, вес данйого

9

закругленного тела может быть дополнительно увеличен до достижени  желаемой средней плотности.

При вводе в организм овец- минимальный вес закругленного тела плотностью 4 г/мл, которое должно сохран тьс  в организме, составл ет примерно 1 г. При вводе в организм крупного рогатого скота минимальньтй вес закругленного тела со сред1 ей плотностью 4 г/мл составл ет примерно 5г.

Капсулы могут быть использованы как имплантанты с целью ввода лекарства с регулируемой скоростью в организм хоз ина. Другие формы применени  включают таблетки, принимаемые через рот или кладущиес  под  зык, пессарии, свечи, пов зки и кожные пластыри , Другой областью применени  капсул  вл етс  введение удобрений и пестицидов в среду дл  разведени  рыб, в том числе в аквариуьы и в водоемы дл  разведени  рыб; в дренажные каналы, каналы и емкости с целью предотвращени  развити  водорослей; а также в водные источники , особенно такие, которые служат дл  пит ь -животных и домашней птицы при необходимости их лечени  или профилактической обработки.

Типичными лекарствами, которые могут использоватьс  в капсулах, соответствукищх изобретению,  вл ютс  следующие: глинистогонные средства , включакндие соли морантел , пирантел , оксантел ,пиперазина, диэтилкаррамазина, левамизола, тет- рамизол  и гидромицина В; антибактериальные средства, включающие соли тетрациклонов, такие как 5-ок ситетрациклин, хлортетрациклин,дикси циклин и их основани  Манниха; пе- нициллины, такие как ампициллин, пенициллин; аминогликозиды, такие как неомицин, стрептомицин, апрами- цин, бацитрацин, в виде соединений цинка или производного мети- лендисалициловой кислоты; макро- лиды (вещества с макроциклическим лактонным кольцом), такие как зрит- ромиции, олеандомицин и тилозин;стимул торы антибактериального роста, такие как соли авопарицина, поли- миксина, линкомицина, бамбермицина и эфромицина; стимул торы гормонального роста, включающие диэтилстильбестрол ,зеараланол; антипаразитические средства, такие как ампромит;

22186 0

питательные вещества, такие как растворимые соли магни , селена, меди;, витамины, такие как тиамингидрохло- рид; лекарственные сульфамидные прес параты, такие как сульфаметазин; моллюсцициды, такие как N-тритил- морфолин; аг-енты, предотвращающие вздутие зкивота, такие как этоксила ты спирта поли(оксиэтилен полиСок Q сипропилен) - поли(оксиэтилен)-полиме ры, например полоксален.

Непрерывное и регул рное введение противоглистного средства, например морантел , в ретикул рный мешок же-

5 лудка Жвачных животных в весенний сезон выгона, когда степень заражени  пастбиш невелика, приводит к уничтожению инвазионных  иц гельминтов, а следовательно, и к подавлению образо20 вани  личинок, что и поддерживает низкое содержание паразитных червей (глистов) в животных. Таким образом, инфекционное заражение жвачных животных , пасущихс  на том же выгоне

25 в летний период времени, сводитс  к минимуму. Данный способ борьбы с гельминтами особенно желателен и имеет большую ценность дн  тел т, поскольку тел та очень восприимчи , вы к гельминтам, когда они впервые выпускаютс  на выгон. Последовательное применение закругленных тел снижает объем гельминтного заражени  в заданном месте расположении этих тел. При осуществлении способа борьбы с

паразитами введение лекарства происходит в период весеннего размножени , а не в период сильного заражени  выгона, вывода личинок и заражени  паразитными черв ми (глистами),

которое приводит к заболеванию   - вотных и снижению их продуктивности. Пастьба жвачных животных, в ретикул р-- ном мешке желудка которых содержитс  одна или более предлагаемых капсул,

5 которые обеспечивают регулируемый и непрерывный выпуск противоглистного (или глистогонного) средства, например морантел , в указанный ретику- л  рный мешок желудка, на выгоне в ве50 сенний период, т.е. когда личиночное заражение минимально или близко к минимальному , позвол ет снизить до минимума сезонное увеличение личиночного заражени  почвы выгона и

55 обеспечивает задату животных, пасущих с  на этом выгоне, в течение всего сезона выгона. Особенно желательными противоглистными средствами, служащими дл  указанных целей,  вл ютс  растворные в воде соли (Е)-1,4,5, 6-тетрагидро-1-метил-2-.2-( 3-метил- 2-тиенил)этенил пиримидина (моран-. тел ) . (Е)-1,4,5,6-тетрагидро-l-мe- тил-C2-2-(2-тиeнил) этенил пиримидина (пирантел ) и (+)-2,3,5,6-тет- рагидро-6-фенилимидазо С2,1-бЗ тиазо- ла (тетрамизол ), а также левамизо- ла Ы /-форма этой соли (левовра- щающа  форма). Типичными из указанных предпочтительных водорастворимых солей пирантел  и морантел   вл ютс  соли винной и лимонной кислот, а также тетрамизола и левамизола, соли хлористоводородной кислоты.

Закругленные капсулы ввод т в ор- ганизм животных через рот посред- ством, например, распьшител . При использовании данных устройств в организме тел т желаема  средн   скорость выпуска морантел  (рассчитанна  по основанию ) в случае непр мого воздействи  на гельминтов составл ет примерно 60-200 мг (основани  морантел ) в день в течение примерно 60 дней, что охватывает обычный максимальный срок жизни личинок весеннего периода, при пр мом способе воздействи  на гельминтов желательны более продолжительные периоды выпуска лекарства в пределах 60-120 дней, поскольку врем , в течение которого выгон подвергаетс  сильному заражению, длитс  с середины лета до осени. Скорости выпуска препарата 60-150 мг в день (в расчете на основание морантел ) обеспечивают эффективное устранение гель- минтного заражени  в течение всего указанного периода выпуска. При использовании капсул дл  более крупных животных в организм зтих животных можно вводить более одной капсухш. В случае непр мого воздействи  на гельминтов при использовании солей пирантел  или левамизола желательные средние скорости выпуска каждого из этих лекарств (из расчета на свободное основание) составл ют примерно 100-400 мг в день и 100 - 500 мг в день соответственно в течение примерно 60 дней. В случае пр - мого воздействи  скорость выпуска пирантел  (из расчета на свободное основание) составл ет примерно lOOr 300 мг в день и скорость выпуска лег. замизола (из расчета на свободное основание ) составл ет примерно 100-JOO мг в день и скорость выпуска левамизола (из расчета на свободное основание ) составл ет примерно 100-400 мг в день дл  обеспечени  эффективного устранени  гельминтного заражени  в течение 60-120 дней.

Пример 1. Закругленна  капсула , состо ща  из агломерированного полиэтилена, поры которого заполнены триацетатом целлюлозы в форме гел ,

Q и из капсулы, содержащей тартрат морантел  в смеси с полиэтиленгликолем 400 и гексаметафосфатом натр и , а также включакицее дырчатый патрубок из нержавеклцей стали, приготавлива- i

ют следующим образом.

Один конец трубки из.агломерированного полиэтилена со средним раз- ; мером пор 10 мкм, наружным ром 25,4 мм и внутренним диаметром

д 22,235 мм и длиной 7,938 см погружают в 10%-ный раствор ацетатбутирата целлюлозы в хлористом метилене на глубину 4,763 мм. Затем его высушивают в воздухе, а другой конец

5 трубки погружают в раствор ацетатбутирата целлюлозы на глубину 9,525 мм и высушивают. Данный этап повтор ют. Конец трубки снова погружают в раствор ацетатбутирата целлюлозы на 30 с, высушивают воздухом в. течение 60 с, диск из ацетатбутирата целлюлозы диаметром 22,225 мм, толщиной 3,175 мм вставл ют в конец трубки таким образом, чтобы обеспечивалась плотна  пригонка его с кон5 цом трубки. Перед вставлением в конец трубки диск из ацетатбутирата целлюлозы погружают на 60 с в хлористый метилен, на поверхности которого он плавает. Затем эту трубку

прокатывают по лабораторному столу, нажима  пальцами на ее конец, где , находитс  диск, с тем, чтобы гарантировать полное скрепление диска с трубкой. В эту трубку вставл ют

5 резиновую пробку, имекицую одно отверстие , в которое вставлена стекл н- . на  трубка, такой да1ины, что она проходит через резиновую про&ку (-с одним от-верстием) вакуумируемой колбы,

0 когда эта трубка остаетс  на дне колбы . Выступающий конец трубки затем соедин ют с колбой, .содержащей

6%-ный раствор триацетата целпюло- i эы в муравьиной кислоте, и в этой колбе создают вакуум равный примерно 150 мм рт.ст. Когда раствор триацетата целлюлозы покрывает наружные стенки трубки, которые не

0

.13

погружены в ацетатбутират целлюлозы, трубку извлекают из вакуумируемой колбы и с нее удал ют (путем вытирани  ) триацетат целлюлозы. Затем трубку переворачивают так, чтобы иэ ее внутренней части был удален триацетат целлюлозы. Наружные и внутренние открытые концы этой трубки насухо вытирают полотенцем. Далее трубку погружают в дистиллированную воду, где она находитс  в состо нии равновеси  в течение ночи. Затем ее удал ют из воды, наружную поверхность вытирают насухо полотенцем, и избыток воды удал ют из внутренней ее части путем встр хивани . Этапы пропитки пор этой трубки триацетатом целлюлозы и поддержание ее в состо нии равновеси  в дистиллированно воде повтор ют. Затем трубку выдерживают в состо нии равновеси  в течение 4 ч в водопроводной воде.

После этого трубку подвергают испытанию на утечку, подсоедин   ее к источнику азота, погружа  ее в во- ду и создава; в ней даштение азота 0,28 кг/см в течение 10 с. Если такое испытание обнаруживает утечку, то этапы пропитки и выдержки в воде в состо нии равновеси  повтор ют. Затем трубку вьщерживают в состо нии равновеси  в течение ночи в поли этиленгликолё, извлекают из поли- этиленгликол  и высушивают в перевернутом положении в течение 4 ч. Избыток полиэтиленгликол  удал ют с на- ружной поверхности трубки, вытира  ее полотенцем, и дырчатый патрубок из нержавеющей стали наружным диаметром 22,225 мм, внутренним диаметром 18,923 мм, длиной 6,985 см, име- Ю1ЦИЙ 16 круглых отверстий, расположенных друг от друга на одинаковом рассто нии, диаметром 7,114 мм, встал ют в эту трубку до тех пор, пока он не подойдет вплотную к перекры тому крицу трубки. При этом удал ют избыток триацетата целлюлозы, который  вл етс  результатом вставлени  патрубка, плотно посаженного в этой трубке. Затем в открытый конец труб- ки, наполненной патрубком из нержавеющей стали, вставл ют диск из аце- татбутирата целлюлозы (толщиной 3,175 мм), и эту трубку подготавливают таким образом, что ее конец на- полн ют диском.

Далее диск удал ют, и в трубку, наполненную гомогенной смесью, сос0

1

,

5 5 0 5

тавл ющей из тартрата морантел  (63,31%), полиэтиленгликол  (26,61%) и гексаметафосфата натри  (10,08%), вставл ют конец патрубка из нержавеющей стали. Открытый конец трубки заполн ют 1 0%-11Ь м раствором ацетатбу- тирата целлюлозы, который далее быстро сливают, и открытый конец трубки погружают в раствор ацетатбутира- та целлюлозы на глубину 6,35 мм и высушивают. Затем диск из ацетат- бутирата целлюлозы (который предварительно до его непосредственного использовани  погружалс  на 60 с в хлористый метилен, где он свободно плавал) вставл ют в открытый конец трубки, при этом на диск нажимают с такой силой, чтобы он непосредственно прилегал к патрубку из нержавеющей стали. Затем трубку прокатывают по лабораторному столу, нажима  пальцами таким образом, чтобы гарант тировать полное скрепление диска с трубкой. Эту трубку высушивают в течение 1 ч, после.чего каждый ее конец погружают в 10%-ный раствор аце- татбутирата целлюлозы на глубину 6,35 мм и высушивают. Вес этой закругленной капсулы составл ет примерно 90 г, из которых 24,8 г приходитс  на лекарственную смесь. Плотность такого закругленного тела составл ет 2,2 г/мл. При осуществлении испытани  на крупном рогатом скоте в услови х виво такое устройство выпускает примерно 250 мг в день тартрата морантел  в течение примерно 60 дней.

П р и м е р 2. Три капсулы, приготовленные таким же образом, как описано в примере 1, подвергают испытанию в услови х витро ; они показывают посто нную скорость выпуска лекарства в течение 4-17 дней, причем средн   скорость вьтуска тартрата морантел  в случае всех трех закругленных тел составл ет 0,927 г в день.

При испытани х в услови х виво этих трех капсул приготовленных таким же образом, как описано в приме- I, и помешенных в ретикул рный мешок желудка жвачных животных, при извлечении этих тел по прошествии 30 дней обнаружено, что скорость выпуска тартрата морантел  составл ет 0,224 г/день. Это отношение скорости выпуска лекарства при испытании в услови х витро к выпуску при испытании в услови х виво составл ет 4 : 1 .

15

П р и м е р 3. Испытани  в услови х виво двух капсул, приготовленных как описано в примере 1 и подвергнутых испытанию, как описано в данном примере, показывают среднюю посто нную скорость выпуска тартрата морантел  в течение 0-14 дней, равную 0,96 г/день.

Испытани  в услови х виво идентичных закругленных капсул, помещенных в ретикул рный мешок желудка тел т сроком на 30-60 дней, показали среднюю скорость выпус ка лекарства при испытании в услови х виво 0,224 г/день и отношение скорости выпуска лекарства в услови х витро к скорости в услови х виво составл ет приблизительно 4:1.

П р и м е р 4. Приготавливают закругленные ампулы из трубок из нержавеющей стали, имеющих следующие размеры: наружный диаметр 22,225 мм, внутренний диаметр 21,336 мм, толищна стенки 0,889 мм и длина 3 см. На концах этих трубок делают резьбу (0,5 мм у каждого конца ) дл  приема втулки, служащей дл  сохранени  в заданном положении диска из пористого тканевого материала , пропитанного гидрогелем. Диски наружным диаметром 22,225 мм и толщиной 3,175 мм из полипропиленовой фильтровальной бумаги со средним размером пор 40 мкм и пропитанные триацетатом целлюлозы в форме гел  приготавливают путем погрулсени  их в 6%-ный раствор триацетата целлюлозы в муравьиной кислоте, содержащийс  в сосуде, который может быть подвергнут вакуумированию до 25 мм рт.с или менее. Эту колбу и ее содержимое поддерживают в состо нии вакуума 10 мин, диски удал ют из колбы и стирают , с них избыток раствора триацетата целлюлозы. Затем их погружают в дистиллированную воду, где они наход тс  в равновесном состо нии в течение ночи. Далее эти диски извлекают из воды, высушивают полотенцем , и затем их вьщерживают в поли- эт.иленгликоле в состо нии равновеси  в течение ночи. После этого диски извлекают и вытирают полотенцем. Пропитанные диски закрепл ют в конце каждой из трубок путем вставлени  их посредине между прокладками толщиной 0,254 мм и того же диаметра, что и стальна  трубка. Прокладку, наход щуюс  непосредственно около стальной

20

2218616

трубки, изготавливают из ацетатбу- тирата целлюлозы, а другую прокладку - из тонкой зубной резиновой пл..- стины. Затем на концы трубки одевают, г втулки из. нержавеющей стали, имеющие отверстие диаметром 21,336 мм. Далее эти трубки наполн ют тартратом морантел  (63,3%-нь.й раствор), поли- этиленгликолем (26,6%-ньгй раствор) Q гексаметафосфатом натри  (10,1%-ный раствор) и другой конец каждой трубки закупоривают как описано выше. . Закругленные капсулы,содержащие 21,4 Е, тартрата морантел , вес т 97 г, JJ и имеют среднюю плотность 3,30 г/мл. Закругленные капсулы ввод т в организм бычков, имеющих свищ в первом отделе желудка, с помощью пистолета- распылител , и удаление этих тел через свищ осуществл ют с интервалами 30,45,60,75 и 90 дней с целью определени  количества лекарства, оставшегос  в этих закругленных телах, и на основании этого количества рас- 25 считывают среднюю дневную скорость выпуска тартрата морантел .

В каждом бычке бьшо обнаружено снижение количества фекальных инвазионных  иц паразитических червей.

П р и м е р 5. Согласно методике, описанной в примере 1, приготавливают четыре закругленных капсулы, состо щих из агломерированного полиэтилена со средним размером пор 10 мкм, поры которого заполн ютс 

35 триацетатом целлюлозы в форме гел ,

и включающих патрубки из нержавеющей стали, занимающие по своей прот женности лишь часть общей длины капсулы, так что остаетс  часть капсулы, сво бодна  из патрубка с содержанием цитрат морантел  (63,3%) в смеси с полиэтиленгликолем (26,6%-ный раст п вор) и гексаметафосфатом .натри  (10,1%-ный раствор). Однако в данном .

5 случае вместо дырчатого патрубка из нержавенхцей стали (как в примере 1) используют недырчатый патрубок р.аэ- мерами 5,08; 4,445, 3,175 см -. 1,905 см соответственно. Стенки этб0 го патрубка имеют толщину 0,165 см. Затем в каждую капсулу ввод -т лекарственную смесь таким образом, чтобы ширина лекарственной зоны над патрубками была равна 6,35, 12,70,

5 25,4 и 38,1 мм соответственно. В каждую из капсул вставл ют заглушку из нержавеющей стали толщиной 12,7 мк и диаметром 22,225 мм, помещаемую

30

над лекарственной смесью. Концы капсул , в которых находитс  стальна  заглушка, подготавливают таким образом , что дают возможность помещать диск из ацетатбутирата целлюлозы сверху заглушек и перекрывать концы капсул Общий вес отдельных капсул составл ет 120; 115,4; 106,2 и 97,0 г соответственно. Вес лекарственной смеси находитс  в пределах 25,2-27,4 г на каждую капсулу. Плотности этих капсул равны 3,1, 2,98, 2,75 и 2,51 г/мл соответственно. П р и м е р 6. Испытани , прово )0 гидрат полимиксина (79,5%); глицер ( 15,0%-ный раствор); лаурилсульфат натри  (5,5% раствор)j полугидрат хлоргидрата линкомицина; тетрагид- рат ацетата магни  (77%-ный раствор

димые в услови х витро ;на определе- ,j сорбит. (15%-ный раствор); диоктилдинатрийсульфосукцинат (8%-ный раствор ) .

ние скорости выпуска цитрата моран- тел  из капсул, описанных в приме-. ре 5, показывают, что кажда  из этих капсул обеспечивает посто нную скорость выпуска лекарства в течение 3- 21 дней. Наиболее легкие из четырех капсул, описанных в примере 5, т.е. имеющие патрубок размером 1,905 см, показывают среднюю скорость выпуска цитрата морантел  774,8 мг в день при посто нной скорости его выпуска в течение 3-21 дней.

Пример 7. Испытание четырнадцати капсул, приготовленных согласно примеру 1, проводимое на тел тах в услови х виво, показывает среднюю скорость выпуска тартрата морантел  238 мг в день в течение 60 дней. Стандартное отклонение составл ет 67 мг (28%).

Пример 8. Капсулы приготавливают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но использу  вместо лekapcтвeннoй смеси, описанной в примере 1, следующие химические вещества, содержащиес  в капсуле: тартрат пирантел  (бЗ,3%-ный раствор)} тартрат морантел ; хлор- гидрат пирантел ; хлоргидрат тетра- мизола; хлоргидрат левамизола (85,0%динатрийсульфосукцинат (8%-ный раствор ) .

П р и м е р 9. Таким же образом, как описано в примере 1, приготав20 ливают закругленные капсулы, состо щие из агломерированного полиэтилена , поры которого со средним размером 100 мкм заполн ют поливиниловым спиртом , сшитым поперечными св з ми в

25 форме гидрогел , и содержащие цитрат морантел  (63,3%-ный раствор), поли- этиленгликрль (26,6%-ный раствор) и гексаметофосфат натри  (10,1%-ный раствор), а также включаюпще дырчатый

2- патрубок из нержавеющей стали. Однако , вместо раствора триацетата цел- лншоэы в муравьиной кислоте раствор гидрогел  представл ет собой водный раствор 10%-ного поливинилового спирта (88%-ный Гидролизованный поливи нилацетат), содержащий 3% резорцина. Капсулу после ее обработки в вакууме с Целью заполнени  пор вытирают и выдерживают при температуре 0-(-10) С

40

в течение 5 ч с целью превращени  полимера в гель. Выдержка трубки в воде в состо нии равновеси  не  вл етс  необходимой. Затем эту трубку подвергают испытанию на утечку, выдерживают в полиэтиленгликоле в

ный раствор); глицерин (15,0%); цит- 5 состо нии равновеси , заполн ют и за- рат диэтилкарбамазина; гидромицин В; полуалкогол т полугидрата доксицик- лина; бацитрацинметилендисалицилова  кислота (66,0%-нь1й раствор), сорбит (22,0%-ный раствор); лаурилсульфат 50 натри  (12,0%-ный раствор); ампициллин , натриева  соль (63,5%-ный раствор ), полиэтиленгликоль (26,5%-ный раствор); гексаметафосфат натри 

купоривают, как описано в примере 1.

Испытание,проводимое в услови х витро, показывает.регулируемый вы-, пуск цитрата морантел .

Пример 10. Повтор ют процедуру , описанную в примере 1, но использу  трубки из агломерированного полиэтилена длиной, составл ющей половину, и диаметром, составл ющим

(10,0%-ный раствор); натрийпенициллин 55 половину от размеров трубки, исполь- (натриева  соль пенициллина) (67,3%- зуемой в примере 1. Получаемые в ре- ный раствор); N N-диметилформамид зультате закругленные капсулы служат (22,2%-ный раствор); глицерилмоно- дл  ввода в организм овец и обеспечилаурилсульфат натри  (10,5%-ный раствор ); комплексное неомициновое соединение (68,5%-ный раствор); диме- тилсульфоксид (22,5%-ный раствор);

лаурилсульфат натри  (10,0%-ный

раствор); стрептомицинтрихлоргидрат; хлоргидрат олеандомицина (80%-ный раствор); полиэтиленгликоль (20%-ный раствор); хлоргидрат тилозина; хлоргидрат полимиксина (79,5%); глицерин (15,0%-ный раствор); лаурилсульфат натри  (5,5% раствор)j полугидрат хлоргидрата линкомицина; тетрагид- рат ацетата магни  (77%-ный раствор);

сорбит. (15%-ный раствор); диоктилсорбит . (15%-ный раствор); диоктилдинатрийсульфосукцинат (8%-ный раствор ) .

П р и м е р 9. Таким же образом, как описано в примере 1, приготавливают закругленные капсулы, состо щие из агломерированного полиэтилена , поры которого со средним размером 100 мкм заполн ют поливиниловым спиртом , сшитым поперечными св з ми в

форме гидрогел , и содержащие цитрат морантел  (63,3%-ный раствор), поли- этиленгликрль (26,6%-ный раствор) и гексаметофосфат натри  (10,1%-ный раствор), а также включаюпще дырчатый

патрубок из нержавеющей стали. Однако , вместо раствора триацетата цел- лншоэы в муравьиной кислоте раствор гидрогел  представл ет собой водный раствор 10%-ного поливинилового спирта (88%-ный Гидролизованный поливинилацетат ), содержащий 3% резорцина. Капсулу после ее обработки в вакууме с Целью заполнени  пор вытирают и выдерживают при температуре 0-(-10) С

40

в течение 5 ч с целью превращени  полимера в гель. Выдержка трубки в воде в состо нии равновеси  не  вл етс  необходимой. Затем эту трубку подвергают испытанию на утечку, выдерживают в полиэтиленгликоле в

состо нии равновеси , заполн ют и за-

купоривают, как описано в примере 1.

Испытание,проводимое в услови х витро, показывает.регулируемый вы-, пуск цитрата морантел .

Пример 10. Повтор ют процедуру , описанную в примере 1, но использу  трубки из агломерированного полиэтилена длиной, составл ющей половину, и диаметром, составл ющим

191

вают регулируемый выпуск противоглисного средства в течение продолжительного периода времени при испытании в услови х виво,

Пример 11. Повтор ют процедуру , описанную в примерах 1 и 5, но использу  вместо агломерированного полиэтилена нижеследуюгщие микропористые материалы: пориста  керамика, пориста  сталь, агломерированный поли- пропилен, агломерированный политетрафторэтилен , агломерированный поливинил хлорид, агломерированный полистирол (средний размер под каждого материала составл ет 100 мкм).

Кажда  из закругленных капсул,приготовленных указанным образом, обеспечивает регулируемой выпуск химического вещества в течение продолжительного периода времени при испытании в услови х витро.

Пример 12. Приготавливают закругленные капсулы из трубок из нержавеющей стали, имеющих следующие размеры: наружный диаметр 22,225 мм, внутренний диаметр 21,336 мм, толщина стенки 0,889 мм и длина 7,62 см. На концах трубок имеетс  резьба дл  . прин ти  втулки, котора  служит дл  сохранени  в заданном положении пористого диска, пропитанного гидрогелем. Диск наружным диаметром 22,225 мм и толщиной 3,175 мм, изготовленный из агломерированного полиэтилена, пропитывают триацетатом целлюлозы в форме гел  путем погружени  их в . 6%-ный раствор триацетата целлкшо- зы в уксусной кислоте, содержащийс  в сосуде, который может оы ть ьакуу- мирован до остаточного давлени  25 мм рт. ст. или менее. Колбу и ее содержимое вьщержнвают в вакууме примерно в течение.10 мин, диски удал ют и вытирают их дл  удалени  избытка раствора триацетата целлюлозы. Затем их погружают в дистиллированную воду, где они выдерживают в состо нии равновеси  в течение ночи. После этого диски извлекают из воды, вытирают полотенцем и выдерживают в равновесном состо нии -в поли этилен гликоле в течение ночи. Далее диски извлекают и вытирают полотенцем.

Пропитанные диски закрепл ют с од- ого конца каждой из трубок путем рставлени  их в середину между двум  прокладками толщиной 0,254 км и того же диаметра, что н стальна  трубка. Прокладка, наход ща с  непосредствен

s

2

..

5 0 5 0

5

0

18620

но около стальной трубки,состоит из ацетатбутирата целлюлозы, а друга  состоит из тонкой зубной резиновой пластины. Затем на концы трубки одевают втулки из нержавеющей стали, имеющие отверстие диаметром 21,236 мм. Далее эти трубки наполн ют желаемыми химическими веществами, другой конец каждой трубки закупоривают как описано выше.

Таким образом получают капсулы, содержащие цитрат морантел  (63,3%-ный раствор); полиэтиленгликоль (-26,6%-ный раствор), гексамета- , фосфат натри  (10,1%-ный раствор), хлоргидрат окситетрациклина, циТрат тарантел  (88%), глицерин (12%),тар- грат пиран ;ел  (63,3%-ный раствор), ролиэтиленгликоль (26,6%) лаурилсуль- фат натри  (10,1%-ный раствор),хлор- гидрат тетрамизола, полоксален,хлор- гидрат эритромицина, хлоргидрат тиамина . Пример 13. Повтор ют процедур ру, описанную в примере 1, с тем исключением, что закругленные капсулы заполн ют тартратом морантел . Эти закругленные ампулы вес т 84,0 г, из которых 18,6 г приходитс  на тар трат морантел .

При испытании этих закругленных капсул в услови х витро согласно описанной процедуре достигаетс  регулируема  и почти посто нна  скорость выпуска тартрата морантел  в течение периода испытани  8-20 дней, средн   скорость выпуска тартрата морантел  составл ет 1,36 г/день.

Пример 14. Трубку из низкоуглеродистой стали следующих размеров: длина 8,77 см, внутренний диаметр 2,16 см, наружный диаметр 2,54 см, и имеющую паз глубиной 0,15 см и щириной 0,6 см, расположенный на рассто нии 0,1 см от каждого ее конца дл  вставлени  алюминиевого буртика, и проход щий через всю окруаг ность трубки, перекрывают с одного жонца диском из сверхмолекул рного

/

агломерированного полиэтилена средний молекул рный вес 2-4 млн).

Средний размер пор материала составл ет 10 мкм, который пропитывают триацетатом целлюлозы в форме гел , как описано в примере 12. Этот диск диаметром 2,54 см и толщиной 0,16 см вставл ют в трубку с алюминиевым буртиком . Трубку затем перевора швают и заполн ют гомогенной смесью, содержа21

«left 5ч,4% тартрата морантел , 35,6% полиэтиленгликол  и 10% гексаметафос- фата натри . Процесс уплотнени  с использованием диска и буртика повтор ют до окончательного получени  закругленного тела. Общий вес этого закругленного тела составл ет 145,1 г 41,4 г приходитс  на лекарственную смесь. Плотность этой закругленной капсулы 2,8 г/мл.

Алюминиевые буртики, расположенные у каждого конца трубки, имеют площадь центрального отверсти  3,25 см , так что обща  площадь, до- . ступна  дл  прохождени  Лекарства,составл ет 6,5 см Ч Эти закругленные тепа обеспечивают регулируемый выпуск тартрата морантел  в организме крупного .рогатого скота в течение примерно 90 дней.

Пример 15. Алюминиевьп цилиндр длиной 6 см, наружным диаметром 2,} см и толщиной стенки 0,1 см, имеющий паз у открытого конца дл  вставлени  уплотнени  в виде алюминиевого буртика, наполн ют смесью, содержащей 70% хлоргидрата левамизола и 30% поли- этиленгликол , и закупоривают диском из агломерированного высокоплотного (0,95-0,97 г/мл) полиэтилена, пропитанным триацетатом целлюлозы в виде гел  согласно способу, описанному в примере 12. Данное закругленное тело имеет плотность 2,8 г/мл. В капсуле содержитс  23,46 г лекарственной

122218622

тел т в самом начале практического и пытани  и через каждые четыре недели включали теленка индикатор, в кото ром не обнаружено паразитических чер

, вей. Каждого теленка индикатора де жали на выгоне в течение двух недель а затем уводили с выгона и загон ли в помещение на три недели, после чего убивали с целью вы влени  в них

JQ количества паразитических червей.

Тел т, подвергаемых лечению, и те л т индикаторов пускали пастись на зараженный паразитный выгон, на котором в предыдущие лето и осень пас ,5 ли зараженный паразитическими черв м крупный рогатый скот. Это пастбище дл  выгона скота имело достаточные размеры, чтобы на нем могли пастись 44 животных одной особи в течение всего периода пастьбы, и это пастбище было разделено на четыре отдель ные равные по размерам зоны.

20

В организм тел т, вход щих в две 2J указанные группы, подвергаемые повторным 60-дневным экспериментам дл  вы влени  действи  предлагаемого устройства, вводили через рот закруг ленную капсулу, приготовленную согла сно процедуре, описанной в примере 1 Эти закругленные капсулы .обеспечивают непрерывный выпуск тартрата моран тел  со скоростью 250 мг на каждое животное в день (что эквивалентно 150 мг морантел  в форме основани )

30

смеси, эквивалентной 16,42 г хлоргид- З в течение 60 дней. Эти подвергаемые

рата левамизола. Используемый алю- миниевьй буртик имеет диаметр круглого отверсти , расположенного в центре , так что площадь, доступна  дл  прохождени  лекарства, составл ет 0,95 см .

витро

Испытани , проводимые в услови х

при показывают, что закругленное тело выпускает хлоргидрат левамизола с регулируемой скоростью.

Пример 16. В данном примере описываетс  практическое испытание, проводимое на 40 опытных тел тах одинаковых пород, веса (в ср.еднем 150 кг), которых до испытани  не выпускали пастись на выгон..Эти тел та были разделены на 4 группы по 10 тел т, в каждой группе на основе их веса (табл.1). На двух группах проводились повторные эксперименты с введением предлагаемой капсулы и две другие группы были контрольными. В каждую из четырех групп испытываемых

. 2218622

тел т в самом начале практического испытани  и через каждые четыре недели включали теленка индикатор, в котором не обнаружено паразитических чер , вей. Каждого теленка индикатора держали на выгоне в течение двух недель, а затем уводили с выгона и загон ли в помещение на три недели, после чего убивали с целью вы влени  в них

JQ количества паразитических червей.

Тел т, подвергаемых лечению, и тел т индикаторов пускали пастись на зараженный паразитный выгон, на котором в предыдущие лето и осень пас ,5 ли зараженный паразитическими черв ми крупный рогатый скот. Это пастбище дл  выгона скота имело достаточные размеры, чтобы на нем могли пастись 44 животных одной особи в течение всего периода пастьбы, и это пастбище было разделено на четыре отдельные равные по размерам зоны.

20

В организм тел т, вход щих в две 2J указанные группы, подвергаемые повторным 60-дневным экспериментам дл  вы влени  действи  предлагаемого устройства, вводили через рот закругленную капсулу, приготовленную согласно процедуре, описанной в примере 1. Эти закругленные капсулы .обеспечивают непрерывный выпуск тартрата морантел  со скоростью 250 мг на каждое животное в день (что эквивалентно 150 мг морантел  в форме основани )

30

испытани м группы животных получали данные: закругленные капсулы, вводимые че,рез рот за два дн  до выгона их на пастбище в весенний период.

40 Присутствие закругленной капсулы в каждом экспериментируемом животном подтверждаетс  с помощью металлического детектора через 24 ч после введени  капсулы. После этого провод т

5 проверку сохран емости в организме капсул с интервалами две недели. Все подвергаемые экспериментированию животные с вводимой в них капсулой, контрольные животные и животные ин50 дикаторы взвешивались до выгона на пастбище и в процессе выгона с интервалами 4 недели,

I::

После умерщвлени  животных прово- 55 дили расчет общего, количества паразитических червей в том числе на слизистой оболочке желудка, на тонкой кишке и легких.

231

Таблица 1

Тартрат морантел ,

250 мг/день А

То же

Контрольное испытание

То же

В

10 и 1 индикатор каждые 4 недели

То же

Как установлено, исследуемые груп пы имеют почти одинаковую скорость привеса в течение примерно первых трех мес цев. После этого периода времени привес контрольных грУпп животных замедл етс  и даже уменьшаетс  со временем по мере увеличени  числа паразитов на выгоне, В то же врем  привес подвергнутых лечению

5

1(

2218624

животных продолжаетс  и почти равен привесу, наблюдаемому в ранний период выгона в поле.

У контрольной группы животных инвазионные  йца начали по вл тьс  в фекалии в начале июн , количество их достигало максимума в конце июл , после чего медленно снижалось в течение августа и сент бр . Эти инвазионные  йца вызывали в результате увеличени  на трав ном покрове выгона количества личинок в конце июл , которое достигало максимума в августе,

У подвергаемых лечению групп наблюдаемое количество откладываемых инвазионных  иц в течение июн  и июл  чрезвычайно интенсивно снижалось, что отражалось на значительном снижении шсла личинок на трав ном покрове выгона в течение июл  и селт бр .

Пример 17. Осуществл ли а.на- логичные практические испытани  таким ж& образом,.как описано в примере 16,но с использованием лишь одной 25 подвергаемой лечению группы (группы с вводом предлагаемой капсулы и одной контрольной группы в каждом испытании ). Полученные-при этом данные приведены в табл.2.

Т.а блица 2

15

20

25

Пример 18. Повтор ли процедуру , описанную в примере 4, но использу  вместо полипропиленовой фильтровальной ткани, пропитанной триацетатом целлюлозы в форме гел , нижеследующие пористые тканевые материалы , пропитанные триацетатом целлюлозы в форме гел :

Пористый тка- Средний невый мате- размер риалпор., мкм

Полиэтилен . 75

0

26

Политетрафторэтилен 100 Стекло60

Фильтрональ- нг  ткань из нержавеющей стали 80 Медна  сетка 30 Модифицированное акриловое волокно10 Сетка из никель-медного сплава 50

Фи .2

/

.

. . . «

t-г . «

л /

4jKMMMMifc VM m  

Фиг л

Фил..5

Составитель Е.Арска  Редактор Н.Киштулинец Техред Г.Гербер Корректор В.Синйцка 

Заказ 1622/61 Тираж 660 г Подписное ВНИШШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 1 13035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

Филиал ППП Патеит, г. Ужгород, ул. Проектиа , 4

Claims (1)

1. КАПСУЛА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЖИВОТНЫМ, содержащая корпус для размещения в нем лекарственного вещества по крайней мере с одной торцовой стенкой из пористого материала, выбранного из группы, включающей полиэтилен, полипропилен, пористую керамику, поливинилхлорид, полистирол, политетрафторэтилен и пористые металлы, для обеспечения выделения лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду, отличающаяс я тем, что, с целью увеличения продолжительности выделения лекарственного вещества, поры указанного пористого материала заполнены гидрогелем триацетата целлюлозы или поливинило- _ а вого спирта с резорцином. $

   SU а,,1222186

   Фс/г. /

   1 , ι2