Przedmiotem wynalazku jest dozownik do wpro¬ wadzania substancji chemicznej skladajacy sie z zasobnika i ksztaltowej scianki, której co naj¬ mniej czesc stanowi porowate tworzywo stykajace sie z co najmniej czescia zasobnika, który to do¬ zownik x jest nierozpuszczalny w srodowisku cie¬ klym.Znane sa urzadzenia i uklady uwalniajace leki w sposób regulowany, to znaczy umozliwiajace kontrolowane wprowadzanie leku w sposób ciagly lub w ciagu przedluzonego okresu czasu.W literaturze opisano wiele metod tego typu wprowadzania, takich jak fizjologiczne modyfika¬ cje wchlaniania lub wydalania, modyfikacje roz¬ puszczalnika, chemiczne modyfikacje leku, adsor¬ pcje leku na nierozpuszczalnym nosniku lub sto¬ sowanie zawiesin i wszczepianych pigulek (J. Pharm. Pharmacol., 11, 54T — 66T, 1959).Inne metody polegaja na mieszaniu leku z nos¬ nikiem, który ulega powolnemu rozpadowi pod wplywem srodowiska, w którym sie znajduje, np. cieczy ustrojowych, w wyniku czego lek zostaje uwodniony. Jako nosniki tego typu sluza woski, oleje, tluszcze i. rozpuszczalne polimery.Z opisu patentowego1 St. Zjedn. Ameryki nr 3 279 996 znana jest metoda polegajaca na dys¬ pergowaniu leku w stalym podlozu, z którego lek wydostaje sie droga dyfuzji lub na umieszcze¬ niu leku w kapsulce, której scianki utworzone sa z substancji polimerycznej umozliwiajacej dy¬ fuzje leku.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 975 350 znane sa uklady nosników hydroze- 5 lowych typu polimerów poliuretanowych, stoso¬ wane w medycynie, zwalczaniu szkodników, owa¬ dów, alg, itp.W: opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki i0 nr 1693 890 ujawniono sposób wytwarzania poro¬ watych membran z octanu celulozy, majacych pos¬ tac galaretki i stosowanych w procesie dializy.Sposób ten polega na wytracaniu octanu celulozy z roztworu, za pomoca nierozpuszczalnika, 15 np. wody. Gdy jest to korzystne, membrany moga byc osadzone na nosniku. Tak otrzymane mem¬ brany nasyca sie woda, przy czym wode te mo¬ zna usuwac droga wymywania alkoholem, aceto¬ nem lub inna dowolna ciecza mieszajaca sie 20 z woda.Kompozycje polimeru celulozowego i cieczy (PLC) w postaci folii, wlókien lub mikrokuleczek, zawierajace estry celulozy, np. trójoctan lub azo¬ tan wzglednie ich mieszaniny, sluzace jako nos- 25 niki uwalnianych w kontrolowany sposób róz¬ nych substancji opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 985 298. Substancja ,która ma byc uwalniana, nasyca sie powierzchnie i wne¬ trze PLC tak, ze substancja ta stanowi czesc fazy 30 cieklej lub faze ciekla (alkohol lub woda lub ich* M 835126 835 mieszaniny) zawarta w mikroporach celulozowe¬ go PLC.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 846 404 znane sa pólprzepuszczalne membrany ze zzelowanego, trójocta"nu celulozy, 'uzyteczne ja¬ ko nosniki innych substancji, np. cieczy majacych wlasciwosci lecznicze. W opisie tym opisano na¬ sycanie gladko wykonczonych nietkanych wlóknin polietylenowych lub zwyklych materialów bawel¬ nianych zzelowanym trójoctanem celulozy w ce¬ lu uzyskania# osadzonej na nosniku substacji hy- drozelowej na podstawie trójoctanu celulozy.Opisano takze zastosowanie nasyconych lekiem preparatów ze zzelowanego octanu celulozy jako wszczepianych zwierzetom srodków uwalniajacych powoli uzyty lek, jak równiez metode wylewa¬ nia zzelowanego trójoctanu celulozy na tkany lub nietkany material podtrzymujacy.Z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 993 027, 3 993 073, 3 896 819, 3 943 254, 3 948 262, 3 828 777, 3 797 494, 4 060 084 i 3 995 634 znane sa dozowniki leków uwalniajace leki w spo¬ sób regulowany, skladajace sie z zasobnika utwo¬ rzone z leku i cieklego lub stalego nosnika leku oraz scianki stykajacej sie z zasobnikiem lub ota¬ czajacej zasobnik, wykonanej z róznych substancji, .np. mikroporowatego tworzywa, którego pory za¬ wieraja substancje umozliwiajaca przenikanie leku droga dyfuzji (np. faze ciekla zawierajaca roztwór, roztwór koloidalny, zawiesine lub zol).Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 993 073 znane sa takie hydrofilowe hydrozele na podstawie estrów akrylowych i metakrylowych i usieciowaiiego polialkoholu winylowego, sluzace jako substancje do otrzymywania scianek. Glówna cecha dozowników opisanych w wymienionych opi¬ sach patentowych jest zastosowanie scianki sklada¬ jacej sie w co najmniej w czesci z mikroporowa- tego tworzywa, którego pory zawieraja substancje przepuszczajaca lek z regulowana predkoscia oraz zasobnika zawierajacego lek i nosnik, który jest przepuszczalny dla leku, przy czym jednak pre¬ dkosc przepuszczania leku przez nosnik jest wie¬ ksza od predkosci przepuszczania leku przez sub¬ stancje zawarta w porach mikroporowatej scianki.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1318 259 znane sa dozowniki umozliwiajace podawanie srodków leczniczych lub odzywczych przezuwaczom, w których to dozownikach uwalniana substancja otoczona jest przepuszczalnym, nierozpuszczalnym w wodzie tworzywem, zawierajacym w swym wnetrzu system kapilar lub polaczonych mikropo- rów, oraz papierem lub tkanina czesciowo nasycona nierozpuszczalnymi w wodzie substancjami polime- rycznymi, np. octan celulozy.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki opisano zawierajace magnez i zelazo tabletki do podawania przezuwaczom w celu dostarczenia tych pierwiastków zwierzetom na przedluzony okres czasu. Zgodnie z jednym z wariantów tabletka sklada sie z walcowej rurki ze stopu magnezu zawierajacej srut i pewna substancje biologicznie czynna, zamknietej z obu stron porowatymi krazkami. 10 20 25 30 35 40 50 GO 65 Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3W8 515 znane sa dozowniki wprowadzajace lek w sposób ciagly * przedluzonego okresu czasu, skladajacego sie z zasobnika zawierajacego lek i przepuszczalny dla leku taly lub ciekly nosnik oraz z polimerycznej scianki otaczajacej zasobnik, przepuszczajacej lek, lecz z predkoscia mniejsza niz przepuszcza lek nosnik.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 946 734 znana jest komórka dyfuzyjna, prze¬ znaczona przede wszystkim do wszczepiania, bedaca zasadniczo kapilara, której jeden koniec zamkniety jest substancje nieprzepuszczalna, a re¬ szta .rurki i drugi jej koniec otoczone sa porowa¬ tym pbojetnym hydrozelem. Kapilare zamknieta z jednego konca nieprzepuszczalna substancja wy¬ pelnia sie biologicznie czynna, a nastepnie hyroze- lem (agaroza, poliakryloamidem), przez który od¬ bywa sie dyfuzja leku.Wiele ze znanych dozowników opisano jako urzadzenia zachowujace w trakcie uwalniania leku poczatkowa predkosc jego uwalniania. Dozowniki te sa jednak zdolne do zachowania poczatkowej predkosci w ciagu stosunkowo krótkich okresów czasu w porównaniu z zalozonym czasem ich prze¬ trwania, a. wiec nie sa praktyczne w przypadku ich stosowania w ciagu dluzszych okresów czasu, np. u przezuwaczy.Ponadto znane dozowniki, w tym równiez dozo¬ wniki skladajace sie z zasobnika leku otoczonego ksztaltowa sciana utworzona co najmniej czesciowo z mikroporowatego tworzywa zawierajacego w po¬ rach substancje regulujaca predkosc uwalniania leku, ulegaja fizycznemu zatykaniu sie lub fizycz¬ nym uszkodzeniom w pewnych srodowiskach, np. w siateczkowym worku pierwszego zoladka przezuwaczy. Zmniejszenie predkosci uwalniania leku lub nawet zatrzymanie uwalniania spowodo¬ wane zatykaniem czyni dozownik bezuzytecznym z punktu widzenia jego przeznaczenia.W przypadku znanych typów dozowników opi¬ sanych w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 993 073, 3 993 072, 3 967 618, 3 948 262, 3 948 254 i 3 896 819 korzystne jest by scianka i/lub zasob¬ nik zbudowane byly z tworzywa zasadniczo nie- przepuszczajacego wody dla zapobiegniecia rozu- szczaniu sie leku w zasobniku w zwiazku z absor¬ pcja cieczy ustrojowych oraz zwiazanemu z tym obnizeniu predkosci uwalniania leku. Dozowniki te nie nadaja sie zatem do wprowadzania leków roz¬ puszczalnych w wodzie, zwlaszcza ze stosunkowo duzymi predkosciami. Ponadto w przypadku wie¬ kszosci tych dozowników konieczne jest by przepu¬ szczalnosc w kierunku leku wykazywana przez regulujaca predkosc uwalniania leku substancje obecna w porach scianki otaczajacej zasobnik byla mniejsza od przepuszczalnosci w kierunku leku wykazywanej przez ciekly nosnik obecny w zasob¬ niku. Tak wiec regulowanie predkosci uwalniania leku zachodii w trakcie jego przenikania przez scianke.W Irish Wet. J., 221, 1974 oraz w" brytyjskim pi**- sie patentowym nr 1 530161 opisano sposób zwal¬ czania pasozytów wewnetrznych droga zastosowa¬ nia malych dawek winianu morantelu jako srodfta5 robakobójczego, dodawanego do wody pitnej przez cieleta, przy czyni cieleta te mialy staly dostep do wody zawierajacej lek. stwierdzono', ze W wyniku codziennej kuracji przeciwrobaczycowej prowadzo¬ nej wyzej podanym sposobem od wczesnych dni " 5 kwietnia od polowy lipca ilosc jaj robaków wyda¬ lanych przez cieleta zmniejszyla sie, przy czym udalo sie zapobiec rozwojowi, ciezkiego zakazenia paszy zielonej larwami, a co najmniej rozwój ten zostal zmniejszony do minimum. 10 W Brit. Vet. J., 134 166 (1978) opisano codzienne podawanie cieletom malych dawek winianu moran- telu od poczatku roku do polowy lipca. W wyniku tej kuracji skutecznie zapobiegnieto niezytowi zoladka i jelit oraz stanom zapalnym pluc, które 15 wywolywane sa przez pasozyty dzieki zmniejsze¬ niu zanieczyszczenia pastwiska, na którym pasly sie cieleta.Dozownik bedacy przedmiotem wynalazku nie wykazuje wielu wad omówionych powyzej znanych 20 dozowników, a cecha tego wynalazku jest to, ze pory porowatego tworzywa sa nasycone substancja hydrozelowa.Za pomoca dozowników wedlug wynalazku wprowadzac lub podawac mozna leki lub inne 25 substancje chemiczne. W rolnictwie dozowniki te znajduja zastosowanie jako dozowniki nawozów lub srodków szkodnikobójczych, a takze jako dozowniki soli w zbiornikach wody pitnej przeznaczonej dla bydla. 30 ^Dozowniki moga równiez zawierac srodki algo- bójcze, a wówczas stosuje sie je do zwalczania alg w kanalach odwadniajacych, przewodach odwad¬ niajacych i zbiornikach, np. przeciwpozarowych.Dozowniki zawierajace srodki dezynfekcyjne mo- 35 zna umieszczac w przydomowych lub przyszpital¬ nych zbiornikach wody (np. w urzadzeniach sani¬ tarnych). Zbiorniki wody pitnej dla ludzi moga takze zawierac dozowniki ze srodkami zmiekcza¬ jacymi wode lub nadajacymi wodzie twardosc, 40 w zaleznosci od potrzeb. Ponadto dozowniki ulat¬ wiaja wprowadzanie srodków profilaktycznych lub terapeutycznych do zbiorników wody pitnej dla by¬ dla lub drobiu oraz do miejsc hodowli ryb, w tym takze, stawów rybnych i akwariów. 45 W przeciwienstwie do znanych dozowników, do¬ zowniki wedlug wynalazku utrzymuja poczatkowe predkosc uwalniania leków lub innych substancji chemicznych w ciagu dajacego sie przewidziec przedluzonego okresu czasu. Ponadto dozowniki te, 50 w których pory porowatego tworzywa stykajacego sie z zasobnikiem nasycone sa substancja hydroze- • Iowa, nie ulegaja zasadniczo fizycznemu zatykaniu sie i fizycznym uszkodzeniom, a wiec stosujac je osiagnac mozna regulowane i dajace sie przewidziec 55 predkosci wprowadzania leku do srodowiska za¬ wierajacego uwodniona ciecz w ciagu przedluzo¬ nych okresów czasu.Zasadnicza cecha odrózniajaca dozowniki wed¬ lug wynalazku od dozowników znanych jest fakt, m ze w porach porowatego tworzywa stykajacego sie z-zasobnikiem leku znajduje sie hydrozel w wyso¬ kim stopniu przepuszczalny dla wody. Tak wiec dzialanie takiego dozownika zalezy od dyfuzji wpdy ze srodowiska otaczajacego dozownik przez 61 • wypelnione ciecza pory lub kanaliki hydrozelu do zasobnika oraz od przebiegajacej w przeciwna strone dyfuzji leku z zasobnika do srodowiska.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze stezenie rozpu¬ szczonego leku nie ulega w zasobniku zmniejszeniu, a w rezultacie predkosc uwalniania leku jest zasad¬ niczo stala w ciagu przedluzonego okresu czasu.Ilosc rozpuszczanego leku obecnego w zasobniku zmienia sie przy tym w sposób ciagly w ciagu cza¬ su zycia dozownika, to jest okresu czasu, który mija do chwili calkowitego rozpuszczania sie leku.Dozowniki substancji chemicznej (zwane tu rówT- niez dozownikami leku) stanowia cenne urzadzenia do regulowanego wprowadzania leków lub innych substancji chemicznych do srodowiska zawieraja¬ cego uwodniona ciecz, przy czym szczególnie ko¬ rzystne jest ich stosowanie do doustnego podawania leków zwierzetom, a takze ludziom. Dozowniki wedlug wynalazku moga byc stosowane w przy¬ padku wielu róznych leków, a ponadto nadaja sie one szczególnie dobrze do wprowadzania substancji bardzo dobrze rozpuszczalnych w wodzie z duzymi predkosciami uwalniania, co trudne bylo do osia¬ gniecia przy uzyciu znanych urzadzen.Dozowniki wedlug wynalazku sa latwe do wy¬ tworzenia oraz niezawodne i proste w uzyciu. Co wiecej, dozowniki te zachowuja swa fizyczna i che¬ miczna spójnosc- i nie ulegaja zatykaniu w srodo¬ wisku, w którym sie je stosuje.., W dozownikach wedlug wynalazku stykajaca sie Z co najmniej czescia zasobnika scianka zbudowana jest calkowicie lub czesciowo z porowatego two¬ rzywa, np. z porowatej tkaniny, przy czym pory zawieraja hydrozel przepuszczalny zarówno dla cieczy ze srodowiska otaczajacego dozownik, ja£k i dla substancji chemicznej obecnej w zasobniku, a przenikanie odbywa sie droga dyfuzji.W trakcie stosowania dozownika hydrozel zawie¬ ra ciecz ze srodowiska otaczajacego dozownik, znajdujaca sie w wolnych przestrzeniach i kanali¬ kach (porach) wewnatrz hydrozelu, sluzacych "jako drogi dla dyfundujacej z tego srodowiska cieczy i drogi transportu leku.Dozowniki wedlug wynalazku moga miec rózne ksztalty i wymiary w zaleznosci od ich przeznacze¬ nia. Moga miec np. ksztalt kapsulki do doustnego podawania ludziom i zwierzetom lub ksztalt cylin¬ dryczny w przypadku ich wszczepiania albo ksztalt bolusa przy podawaniu leków przezuwa¬ czom.Zgodnie z korzystnym wariantem wynalazku dozownik sklada sie czesciowo z porowatego two¬ rzywa, którego pory zawieraja hydrozel, zwlaszcza zzelowany trójoctan celulozy, przepuszczalny dla cieczy z otaczajacego dozownik srodowiska oraz dla leku, przy czym przenikanie odbywa sie na drodze dyfuzji przez pory hydrozelu. To porowate tworzywo styka sie co najmniej z czescia zasobni¬ ka zawierajacego substancje chemiczna, np. lek, oraz jesli jest to pozadane, odpowiednia rozpuszcza¬ lna w wodzie ciekla zaróbka i srodek powierzchnio¬ wo czynny, przy czym dozownik ma ksztalt bolusa przeznaczonego do regulowanego wprowadzania leku do organizmów zwierzat przezuwajacych,129 $35 8 zwlaszcza bydla i owiec, w ciagu przedluzonego okresu czasu.BolUsy nadaja sie szczególnie do stosowania pro¬ filaktycznego i leczniczego w przypadku chorób wywolywanych przez pasozyty, zwlaszcza pasozyty jelitowe, zakazen zoladka i jelit oraz pluc i zaka¬ zenia pasozytami jelitowymi paszy zielonej. Stpso- wane tu okreslenie „bolus" oznacza dozownik O ksztalcie walcowatym, kulistym, eliptycznym lub innym, pozbawiony ostrych krawedzi i wystepów.W przypadku stosowania znanych dozowników konieczne bylo rozwazenie i pogodzenie z soba szeregu czynników, a mianowicie obecnosci nosnika w zasobniku, rozpuszczalnosci i/lub przepuszczal¬ nosci nosnika wzgledem leku zawartego w zasob¬ niku, charakteru mikroporowatej scianki otacza¬ jacej zasobnik, substancji zawartej w porach mi¬ kroporowatej scianki, wzglednych predkosci dyfu¬ zji przez te substancje i przez nosnik w kierunku leku, wzglednych rozpuszczalnosci leku w tej sub¬ stancji i w nosniku oraz koniecznosci utrzymywa¬ nia zasadniczo stalej ilosci rozpuszczalnego leku w zasobniku.Dozowniki wedlug wynalazku sa daleko prostsze do zaprojektowania i stosowania. W przypadku da¬ nego dozownika predkosc uwalniania substancji chemicznej mozna zmieniac w szerokim zakresie zmieniajac po prostu powierzchnie lub grubosc porowatego tworzywa, np. porowatej tkaniny, któ¬ rej pory wypelnione sa hydrozelem i która styka sie z zasobnikiem. Tak wiec zmiana dwóch tylko parametrów umozliwia regulacje ilosci uwalnianej substancji chemicznej.Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przy¬ kladzie wykonania na rysunku, na którym na fig. 1^-5 pokazano rózne warianty dozowników wedlug wynalazku, przy czym warianty te nie stanowia zadnego ograniczenia przedmiotu tego wynalazku.Fig. 1 przedstawia przekrój poprzeczny dozo¬ wnika 10, wyposazonego w walcowa scianke 11 stykajaca sie z zasobnikiem 11 zawierajacym sub¬ stancje chemiczna. Scianka 11 zbudowana jest z porowatego tworzywa, którego pory 14 zawieraja hydrozel (nie pokazany na rysunku), przez który ciecz z zawierajacego ciecz srodowiska dyfunduje do zasobnika 12, a substancja chemiczna z tego zasobnika dyfunduje do tego srodowiska, przy czym dyfuzja odbywa sie przez pory i kanaliki wewnatrz hydrozel (nie pokazany na rysunku), przez który czna 15, ^a zgodnie z korzystnym wariantem lek i rozpuszczalna w wodzie* zaróbka 16. Zakoncze¬ nia 17 stanowia nieprzepuszczalne nakrywki lub zamkniecia.Fig, 2 przedstawia schematycznie dozownik typu przedstawionego na fig. 1, do którego wprowadzono perforowana tuleje 18, np. z nierdzewnej stali, ze¬ laza lub tworzywa sztucznego. Tuleja ta reguluje pole powierzchni nasyconej hydrozelem porowatej scianki 14, a gdy sporzadzona jest z metaju zwie¬ ksza ciezar dozownika.Fig. 3 przedstawia widok w powiekszeniu poro¬ watej scianki 11 dozownika 10, której pory 14 za¬ wieraja hydrozel 19, stykajacej sie z zasobnikiem 12 zawierajacym substancje chemiczna 15 i rozpu¬ szczalna; w wodzie ciekla zaróbka, 16. ip 25 Fig. 4. przedstawia dozownik w ksztalcie kapsulki wyposazonej w jedno tylko zamkniecie 17-.Fig. 5 przedstawia inny wariant dozownika 10, w którym porowate tworzywo 14, którego pory zawieraja nie pokazany na rysunku hydrozel, sta¬ nowi krancowe scianki dozownika 10. Cylindry¬ czna scianka 18 zbudowana jest z nieprzepuszczal¬ nego i nieporowatego tworzywa, w tym przypadku ze stali nierdzewnej. Scianka ta wespól z porowa¬ ta scianka 14 otacza zasobnik 12 zawierajacy sub¬ stancje chemiczna 15 i zaróbke 16.Tak wiec dozownik wedlug wynalazku wyposa¬ zony jest w zasobnik przeznaczony do napelnienia substancja chemiczna, np. lekiem, a zgodnie z ko- 15 rzystnym wariantem substancja chemiczna i rozpu¬ szczalna w wodzie ciekla zaróbke. Zaróbka ta pe¬ lni szereg waznych funkcji, np. wypiera wode z zasobnika, co umozliwia lepsze ,,upakowanie" dozownika podczas jego wytwarzania i polepszenie 20 mieszania konfekcyjnego . wewnatrz zasobnika, a zatem zapewnia stala predkosc uwalniania sub¬ stancji chemicznej. Ponadto poniewaz substancja chemiczna rozpuszcza sie w zaróbce, nie zachodzi widoczna zmiana objetosci podczas przechodzenia substancji chemicznej ze stanu stalego lub krysta¬ licznego w stan ciekly.Typowymi rozpuszczalnymi w wodzie cieklymi zarobkami sa alkohole i poliole oraz ich etery, np. etanol, glikol etylenowy, glicerol, poliglikol ety¬ lenowy, sorbitol, glikol dwu- i trójetylenowy, 1, 2-duwmetoksyetan, monoalkilowe etery glikolu etylenowego lub propylenowego o 1—4 atomach wegla w rodnikach alkilowych, N,N-dwumetylo- formamid, dwumetylosulfotlenek, itp. Zarobki nie moga oczywiscie wywierac szkodliwego wplywu na hydrozel.Zaróbka musi byc substancja farmakologicznie dopuszczalna, gdy dozowniki stosowane sa w przy¬ padku zwierzat lub ludzi albo w srodowiskach za¬ wierajacych uwodniona ciecz, z których korzystaja zwierzeta, np. w akwariach, stawach rybnych, zbiornikach wody pitnej dla drobiu i zwierzat lub w uprawach roslin w kulturach wodnych.Ilosc zarobki w przeliczeniu na jednostkowa wa¬ ge leku zalezy od charakteru tego leku. Zazwy¬ czaj stosuje sie ilosc pozwalajaca na uzyskanie kompozycji lek — zaróbka w postaci gestej masy, okreslona droga prostego doswiadczenia.W celu zmniejszenia do minimum ewentualno¬ sci zatykania sie dozownika podczas jego stoso¬ wania, w zasobniku moze sie znajdowac do 20% wagowych srodka powierzchniowo czynnego, w przeliczeniu na calkowita mase zasobnika (lek plus ewentualnie zaróbka i srodek powierzchnio¬ wo czynny).Mozna stosowac organiczne lub nieorganiczne srodki powierzchniowo czynne, np. szesciometafos- forany lub trójpolisfosforany sodu i potasu, laury- losiarczan sodu, sól sodowa laurylosiarczanu pli- cerylu, sól todowa sulfobursztynianu dwuoktylu, sól sodowa sulfobursztynianu dwu/1-metylo- amylu/, polioksyetylenowany oleinian sorbitanu i inne estry kwasów tluszczowych oraz inne znane zwiazki. Ilosc srodka powierzchniowo czynnego nie ^ ma decydujacego znaczenia i nax*ogól jest ona mi- 35 40 50 609 12* 635 io nimalna, aby nie zajmowac w zasobniku miejsca przeznaczonego dla substancji chemicznej. Ilosc optymalna okresla sie podanymi nizej metodami.W niniejszym -opisie stosuje sie wymiennie okre¬ slenia „zasobnik", „zasobnik zawierajacy substan¬ cje chemiczna" i „zasobnik zawierajacy lek". Po¬ niewaz korzystnym wariantem dozownika wedlug wynalazku jest dozownik do wprowadzania leku, najczesciej stosowane jest okreslenie „zasobnik zawierajacy lek".Stosowanymi tu okresleniami „porowate two¬ rzywa", „porowate membrany" i „porowate scian¬ ki" objete sa równiez porowate tkaniny. Stosowa¬ nymi porowatymi tworzywami moga byc materia¬ ly izotropowe, to jest o równomiernym ukladzie porów na calym przekroju poprzecznym tworzywa, albo anizotropowe, to jest nie majace równomier¬ nego ukladu porów. Tworzywa te powinny byc oczywiscie nierozpuszczalne i nie powinny reago¬ wac z otoczeniem i zawartoscia zasobnika.'¦ Wymiary porów w dozownikach wedlug wyna¬ lazku wynosza na ogól okolo 100 mikronów, przy czym stosowane tworzywa musza zawierac pory ciagle, to znaczy majace swe krancowe otwory po obu stronach rjorowatej scianki. W celu ulat¬ wienia transportu leku z zasobnika do otoczenia dozownika pory tworzywa lub ich czesc wypelnia sie hydrozelem. tzieki zastosowaniu porowatego tworzywa, którego pory wypelnione sa w mniejszym lub wiekszym stopinu hydrozelem unika sie w nor¬ malnych warunkach stosowania zatykania lub uszkodzen dozownika, a w zwiazku z zachowaniem w tych warunkach fizycznej spójnosci dozownika, moze byc on uzywany w sytuacjach i srodowis¬ kach, w których dotychczas znane urzadzenia wy¬ korzystujace hydrozel' uleglyby zniszczeniu i nie majglyby byc stosowane do regulowanego wprowa- ' dzania leku w ciagu przedluzonych okresów czasu.Dozowniki wedug wynalazku nadaja sie szczegól¬ nie, do stosowania w przypadku zwierzat przezu¬ wajacych, zwlaszcza bydla i owiec.Przez pory hydrozelu znajdujacego sie w po¬ rach tworzywa przenika na zasadzie dyfuzji ciecz (woda) z otaczajacego dozownik srodowiska, w wy¬ niku .czego lek ulega rozpuszczeniu. Nastepnie rozpuszczony lek dyfunduje przez ciecz zawarta w porach stanowiacego bariere porowatego two¬ rzywa, w którego porach znajduje sie hydrozel, przy czym predkosc tej dyfuzji zalezy od stezenia leku w roztworze zawartym w zasobniku i od oporu stawianego przez bariere, to jest przez ciecz w porach hydrozelu oraz od pola powierzchni porowatej scianki, przez która odbywa sie dyfu¬ zja.W miare wydostawania sie leku z dozownika w zasobniku tworzy sie stopniowo strefa zubo¬ zona w lek w wyniku czego powstaje ruchoma granica podzialu lek/roztwór. W rezultacie dyfuzji wody -z otaczajacego dozownik srodowiska, która to woda przenika do zasobnika przez pory -zawie¬ rajacej hydrozel porowatej scianki, w zasobniku dozownika wystepuje mieszanie konwencyjne wni¬ kajacej fazy wodnej i roztworu. Sila napedowa 15 20 35 40 45 50 55 GO rów wynikajaca ze znacznych róznic w ich steze¬ niach. Rola rozpuszczalnej w wodzie cieklej za¬ robki jest, jak wspomniano powyzej, pomoc w u- trzymaniu tez duzej róznicy gestosci dla podtrzy¬ mania mieszania.W wyniku mieszania konwekcyjnego stezenie leku w zasobniku ma stala wartosc, co z kolei umozliwia regulowane uwalnianie leku w ciagu przedluzonego okresu czasu i zapewnienie utrzy¬ mania takiej predkosci uwalniania jak na pocza¬ tku uwalniania dopóty, dopóki w dozowniku po¬ zostaje nierozpuszczalny lek. W miare usuwania leku z zasobnika do zasobnika tego dyfunduje uwodniona 'ciecz z otaczajacego dozownik srodowi¬ ska i ilosc leku w zasobniku zmienia sie w sposób ciagly w ciagu czasu zuzycia dozownika, to zna¬ czy w ciagu przedluzonego okresu czasu uwalnia¬ nia leku. Taki mechanizm uwalniania leku umo¬ zliwia zastosowanie dowolnej geometrii dozowni¬ ka i nie ,wprowadza ograniczen co do wymiaru i ksztaltu zasobnika. Jest to zasadnicza róznica w stosunku do dozowników znanych np. z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 993 073 które projektuje sie tak by osiagnac zasadniczo stala ilosc rozpuszczalnego leku w zasobniku i uzyskac dyfuzje tego leku Wewnatrz zasobnika dla dostarczania go do scianki, w którym to celu stosuje sie surowe ograniczenia co do ksztaltu i wymiaru dozownika.Stosowane tu okreslenia „substancja hydrozelo- wa" lub „hydrozel" oznaczaja zel zawierajacy wode, zdefiniowany w Hackh's Chemical Dictio- nary, wyd. IV, Grant, str 332 (1969) jako „zel otrzymywany droga koagulacji koloidu "przebiega- jacej z" inkluzja wody".Hydrozelami nadajacymi sie do nasycania porów porowatego tworzywa sa zzelowany trójoctan ce¬ lulozy (patrz opis patentowy St. Zjedn. Ameryka nr nr 1693 890 i 3 846404), hydrozele na podstawie trójoctanu celulozy zawierajacego 20—40% grup acetylowych, zawierajacy . wiazania poprzeczne polialkohol winylowy, agaroza, poliakryloamid, czesciowo zhydrolizowany usieciowany polioctan winylu, akrylan hydroksyetylu, monoaksylan gli¬ kolu dwuetylowego, monometakrylan glikolu dwu- etylenowego, akrylan 2-hydroksypropylu, metakry- lan 2-hydroksypropylu, aktrylan 3-hydroksypro- pylu, metakrylan 3-hydroksypropylu, monometa¬ krylan glikolu dwupropylenowego, winylopirolidon, akrylamid, metakrylamid, N-propyloakrylamid, N-izopropylometakrylamid, N-metyloakrylamid, N-2-hydroksyetylometakrylamid, hydrozele poliure¬ tanowe bedace slabo usieciowanymi polimerami prepolimerów zakonczonych grupami izocyjaniano- wymi, bedacych produktem reakcji wielo (alkile- noksy) poliolu i dwuizocyjanianu slabo usieciowa- nym woda lub organiczna wieloaimina (patrz opis patentowy Stano Zjednoczonych Ameryki nr 3 939 105), kopolimery monometrów hydro- ksyalkiloakrylanów i hydroksyalkilometakry- lanów zawierajacych wiazania podwójne oraz akrylanów i metakrylanów glikoli alkoksy- alkilenowych (patrz opis patentowy St Zjedn.* Ameryki nr 4 038 264), zywice polieterowo-poliure- te^o mieszania jest róznica gestosci obu roztwo- 65 tanowe otrzymywane w reakcji organicznych dwuizocyjaninów i mieszaniny co najmniej dwóch dioli, z których jeden jest rozpuszczalnym w wo¬ dzie glikolem polialkilenowyrn o ciezarze czaste¬ czkowym 3 000—30 000, a drugi jest oksyalkilowa- nym dwufenolem zawierajacym 2—-10 grup oksy- 5 alkilenowych, itp.Hydrozelami, których stosowanie jest zgodne z wynalazkiem zalecane sa poliuretany, polimery akrylanów lub metakrylanów hydroksyalkilowych zawierajace rodniki alkilowe, winylopirolidon, io akrylamid oraz N-alkiloakrylamidy i N-alkilometa- akrylamidy zawierajace rodniki alkilowe, zwlasz¬ cza usieciowane lub skopolimeryzowane z meta- krylanem lub akrylanem hydroksyalkilu w celu zapewnienia nierozpuszczalnosci w wodzie. 15 Korzystnymi hydrozelami sa zzelowany trójoctan celulozy, polimetakrylan hydroksyetylu i zawiera¬ jacy wiazania poprzeczne polialkohol winylowy, a zwlaszcza zzelowany trójoctan celulozy, który zapewnia skuteczna i sprawna prace dozownika 20 wedlug wynalazku.Wode obecna w porach hydrozelu mozna latwo zastapic rozpuszczalnymi w wodzie cieczami, takimi jak opisane powyzej rozpuszczalne w wodzie ciekle zarobki. Stosowac mozna takze inne ciecze, 25 np. alkohole o 1—4 atomach wegla. x Ze wzgledów praktycznych w celu zwiekszenia trwalosci dozowników wedlug wynalazku, zwlasz¬ cza zawierajacych jako hydrozel zzelowany trój¬ octan celulozy, wode w hydrozelu zastepuje sie od- 30 powiednia rozpuszczalna w wodzie ciecza o cisnie¬ niu par mniejszym od cisnienia wody.W rezultacie dozowniki mozna przechowywac bez obawy utraty ich efektywnosci zwiazanej z wysychaniem hydrozelu. Gdy w zasobniku znaj- 35 duje sie kompozycja; rozpuszczalnej w wodzie cie¬ klej zarobki i leku, korzystne jest stosowanie tej samej cieczy jako cieczy zastepujacej wode w hy¬ drozelu.Porowatosc hydrozeli polega na tym, ze zawie- 40 raja one przestrzenie, to jest kanaly lub pory, wy¬ pelnione woda lub inna ciecza. Tak wiec gdy w opisie mowa jest o dyfuzji lub transporcie substancji chemicznych przez „pory zawierajace hydrozel" lub gdy uzywa sie zblizonego okreslenia « oznacza to, ze dyfuzja lub transport odbywa sie raczej przez te wlasnie przestrzenie, a. nie przez hydrozel jako taki.Hydrozel zawiera wypelnione ciecza pory sluzace jako drogi, którymi dyfunduje substancja chemicz- 50 na, a w rezultacie uwazany jest za substancje przepuszczalna dla cieczy z otaczajacego dozownik srodowiska i dla substancji chemicznej z zasob¬ nika.Porowata scianka stykajaca sie z zawierajacym 55 lek zasobnikiem moze byc zbudowana z róznych materialów. Porowate tworzywo moze otaczac zasobnik calkowicie lub stanowic jedynie, czesc scianki.Odpowiednimi porowatymi tworzywami sa poro¬ wate metale, porowate materialy ceramiczne, spie¬ kany polietylen, spiekany polichlorek winylu, spie¬ kany polipropylen, spiekany polistyren i spiekany policzterofluoroefcylen, porowate polimery otrzymy- • wane z zywic termoplastycznych technika na gra- 65 835 12 nicy faz opisana na str. 23 Ghem. Eng. News. z 11.12. 1076 r. i inne znane tworzywa tego typu.Odpowiednimi porowatymi materialami tekstyl¬ nymi sa materialy z polipropylenu i polietylenu, zwlaszcza te zwane na ogól „tkaninami filtracyj¬ nymi", ze szkla, policzterofluoroetylenu, nylonu, bawelny, wlókien modakrylowych, to jest aktrylo- wych to jest wlókien akrylowych otrzymywanych z syntetycznego polimeru o dlugich lancuchach zawie¬ rajacych 35-85% merów akrylonitrowych, z wlókien akrylowych, to jest wlókien otrzymanych z syntetycznych polimerów zawiera¬ jacych wagowo co najmniej 85% merów akrylo- nitrylowych, z poliesterów, to jest wlókien otrzy¬ manych z syntetycznego polimeru o dlugich lancu¬ chach zawierajacych wagowo co najmniej 85% je¬ dnostek pochodzacych od estru diolu i kwasu te- reftalowego, z polioctanu winylu, kopolimeru octa¬ nu winylu i chlorku winylu, polialkoholu winy¬ lowego, kopolimeru alkoholu winylowego i octanu winylu, polimerów winylowoalkilowych, polimerów cyjanku' winylidenu, chlorku winylidenu i fluorku winylidenu, polimocznków i innych znanych wló¬ kien (patrz Encyklopedia of Polymer .Science and Technology,' VoL 1, 342 (1964), Vol. 8, 812 (1968), Vol. 10, 347, 206 (1969), Vol. 6, 275 (1967), Vol, 11, 62, 445 i 506 (1969), Vol. 14, 305, 575, (1971), Inter- cience Publishers, Nowy Jork).Mozna takze stosowac metalowe siatki i tkani¬ ny filtracyjne, w tym równiez ze stali nierdzewnej, stali weglowej, mosiadzu, miedzi, aluminium i róz¬ nych stopów, np. Ni-Gu.Wybrany material tekstylny nie moze oczywiscie wywierac ujemnego wplywu na hydrozel i musi sie nadawac do zastosowania zgodnego z przeznacze¬ niem. Tak wiec w przypadku dozowników stano¬ wiacych bolusy przeznaczone do podawania leków przezuwaczom w ciagu przedluzonego okresu czasu, nie powinno sie stosowac bawaelny, gdyz moze- ona ulec zniszczeniu przez zwierze. Bawelne mozna natomiast stosowac w przypadku regulowanego wprowadzania substancji chemicznej do srodowi¬ ska wodnego, np. do akwarium. Nylonu nie po¬ winno sie stosowac gdy jako hydrozel stosuje sie zzelowany trójoctan celulozy, gdyz móglby on ulec zniszczeniu przez kwas mrówkowy lub octowy sto¬ sowany podczas nasycania hydrozelem.Nasycona hydrozelem porowata tkanina musi wykazywac odpowiednia wytrzymalosc i trwalosc i byc obojetna w stosunku do celu i srodowiska tak, by wytworzony z jej uzyciem dozownik zacho¬ wywal swa fizyczna i chemiczna spójnosc w cia¬ gu calego okresu czasu zycia.Porowate tworzywo nasyca sie odpowiednim hydrozelem znanymi metodami. Korzystna i sto¬ sunkowo prosta metoda nasycania hydrozelem, zwlaszcza zzelowanym trójoctanem celulozy, polega na wtlaczaniu do porów trójoctanu celulozy w kwasie mrówkowym lub octowym przez zanu¬ rzenie porowatego tworzywa w roztworze trój¬ octanu celulozy znajdujacym sie w naczyniu, w którym wywolac mozna podwyzszenie cisnie¬ nia.Po nasyceniu „naladowane" trójoctanem celu¬ lozy tworzywo poddaje sie koagulacji i równowa-13 126135 14 ieniu droga zetkniecia z duza iloscia wody, otrzy¬ mujac tworzywo nasycone hydrozelem. Gdy poro¬ watym tworzywem jest spiekany polietylen, a hydrozelem zzelowany trójoctan celulozy, korzy¬ stnym rozpuszczalnikiem trójoctanu celulozy jest kwas octowy, przy czym jest on korzystniejszy od kwasu mrówkowego ze wzgledu na to, ze lepiej zwilza polietylen, a to ulatwia wytwarzanie nasy¬ conego hydrozelem porowatego tworzywa.Gdy podstawa hydrozelu jest metakrylan 2-hy- droksyetylu usieciowany dwumetakrylanem glikolu etylenowego (patrz opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 3 520 949), nasycanie porowatego two¬ rzywa prowadzi sie droga wypelniania jego po¬ rów mieszanina metakrylanu 2-hydroksyetylenu i dwumetakrylanu glikolu etylenowego, a naste¬ pnie polimeryzowania mieszaniny wewnatrz po¬ rów przez dodanie katalizatora dostarczajacego wolne rodniki, np. perkaprylanu Ill-rz. butylu.W podobny sposób nasyca sie porowate two¬ rzywo innymi hydrozelami otrzymywanymi in situ z odpowiednich reagentów. Gdy hydrozelem jest usieciowany polialkohol winylowy, pory wypelnia sie mieszanina 10% wodnego roztworu polialko¬ holu winylowego i rezorcyny (2—3%) stosujac opisane tu sposoby i przeprowadza sie sieciowa¬ nie in situ. Mozna oczywiscie stosowac inne zna¬ ne srodki sieciujace.W przypadku zasobników nadajacych sie do przechowywania przed uzyciem, napelnione hydro¬ zelem pory odwadnia sie droga równowazenia w odpowiedniej rozpuszczalnej w wodzie cieczy, np. w opisanej powyzej cieklej zaróbce. Korzy¬ stna jest wymiana wody obecnej w napelnionych hydrozelem porach na ta sama ciecz, która stosu¬ je sie jako zaróbke w zasobniku, gdy zawiera on kompozycje substancji chemicznej i zarobki. Gdy w zasobniku znajduje sie tylko substancja chemi¬ czna, wybór rozpuszczalnej w wodzie cieczy, która chce sie wprowadzic zamiast wody do za¬ wierajacych hydrozel porów zalezy tylko od prze¬ znaczenia dozownika, to jest- od tego czy konie¬ czne jest uzycie rozpuszczalnej w wodzie cieczy dopuszczalnej fizjologicznie. Ciecz taka latwo umieszcza sie w porach podczas sporzadzania po¬ rowatej scianki, której porys zawieraja hydrozel, przed napelnieniem zasobnika dozownika.Dzialanie znanych dozowników najbardziej zbli¬ zonych do dozowników wedlug wynalazku (to jest opisanych w opisach patentowych St. Zjedn.Ameryki nr nr 3 993 073 i 3 993 072) zalezy od sto¬ sunku predkosci przenikania leku przez substan¬ cje obecna w porach porowatej scianki i predko¬ sci przenikania leku przez zawierajaca lek faze Obecna w zasobniku.W celu uzyskania predkosci uwalniania leku równej predkosci poczatkowej niezbedne jest w przypadku tych znanych urzadzen aby przepu¬ szczalnosci leku przez substancje byla mniejsza od przepuszczalnosci nosnika w zasobniku. Tak wiec czynnikiem regulujacym predkosc uwalniania leku jest tu substancja obecna w sciance. Rozpu¬ szczany lek dyfunduje przez nosnik o lep¬ szej przepuszczalnosci do wewnetrznej powierzchni scianki dostatecznie predko na to by wlasnie ta 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 scianka stanowila o predkosci jego uwalniania.Uwalnianie z predkoscia równa predkosci pocza¬ tkowej trwa przez pewien czas, to jest do chwi¬ li w której przesuwajaca sie w dozowniku strefa leku stanie sie na tyle rozlegla by zrównowazyc róznice przepuszczalnosci substancji w sciance i nosnika — od tej chwili predkosc poczatkowa uwalniania jest juz nieosiagalna. W zwiazku z po¬ wyzszym zadawalajace dzialanie takich znanych dozowników jest ograniczone, gdyz nie mozna w ich przypadku uzyskac predkosci uwalniania rów¬ nej predkosci poczatkowej przy duzych ilosciach leku i praktycznych przy danej dawce ksztaltach tych urzadzen.W trakcie stosowania dozowników wedlug wyna¬ lazku, w przeciwienstwie do dozowników znanych, uwodniona ciecz z otaczajacego dozownik srodo¬ wiska znajduje sie i w substancji w porach scianki i w zasobniku. Jakkolwiek przepuszczalnosc w kie¬ runku do leku jest jednakowa w cieczy obecnej w sciance i w zasobniku, predkosc uwalniania rów¬ na predkosci poczatkowej osiagana jest w ciagu znacznej czesci czasu zycia dozownika. Ponadto utrzymanie takiej predkosci nie zalezy od dyfuzji przez przenosnik w zasobniku, nie istnieja wiec ograniczenia co do dawki leku i wymiarów geo¬ metrycznych dozownika, a zatem po raz pierwszy mozliwe jest wprowadzenie duzych ilosci leku z predkoscia uwalniania równa predkosci pocza¬ tkowej, przy zachowaniu praktycznych ksztaltów i wymiarów dozownika.Dla uzyskania najskuteczniejszego dzialania do¬ zowników wedlug wynalazku i zmniejszenia do mi¬ nimum przeciekania i zatykania wazne jest mozli¬ wie najpelniejsze nasycenie hydrozelem porowa¬ tego tworzywa. Za pomoca dozowników o tym samym polu powierzchni lecz o róznych wlasciwo¬ sciach porowatej scianki (chodzi 1&m zwlaszcza o grubosc scianki, wymiary porów i porowatosci) i róznych obciazeniach zasobnika, mozna uzyski¬ wac rózne predkosci uwalniania i czasy uwalnia¬ nia dla tego samego leku.Jak podano powyzej, korzystna postacia dozow¬ nika wedlug wynalazku jest bolus przeznaczony do regulowanego podawania leków zwierzetom przezuwajacym, zwlaszcza bydlu i owcom, w cia¬ gu przedluzonego okresu czasu. Bolus podaje sie zwierzeciu korzystnie doustnie, w taki sposób by pozostawal on w siateczkowym worku pierwszego zoladka w ciagu przedluzonego okresu czasu, w którym to okresie bolus uwalnia w sposób ciagly, lek z regulowana predkoscia uwalniania.Tak wiec dozownik taki umozliwia profilaktyczna i terapeutyczna kontrole w róznych farmakolo gicznych i fizjologicznych stanach, którym ulegaja zwierzeta, przy czym osiaga sie to droga zwykle¬ go doustnego podawania dozowników wedlug wynalazku.Dla zapewnienia pozostawiania bolusa w ,sia- teczkowym worku pierwszego zoladka przezuwacza w ciagu przedluzonego okresu czasu, konieczne jest by gestosc bolusa wynosila co najmniej 2,0 g/ml.W praktyce gestosc ta moze sie zmieniac od 2,0* do az 7,0 g/ml, a nawet wynosic wiecej. Gestosc jest oczywiscie najwazniejszym czynnikiem, wply*1* 128 $33 nych natychmiastowemu ponownemu zakazeniu nicieniami jelitowymi, o tyle zwierzeta, którym podano bolusy sa zasadniczo odporne na zakaze¬ nia i chronione sa przed powtórnym zakazeniem w ciagu 60 dni lub dluzej.Zastosowanie bolusów do zwalczania zanieczy¬ szczen pastwisk, to jesf sposób zwalcza¬ nia posredniego jest unikalna nieoczywista i pra¬ ktyczna metoda zwalczania pasozytów jelito¬ wych, zabezpieczajaca przed robaczyca przezuwacze, zwlaszcza wypasane na pastwi¬ skach, w ciagu calego sezonu wypasania, przy czym wydajnosc hodowli przy zastosowaniu tej metody jest znacznie lepsza od rezultatów uzyskiwanych dzieki znanym metodom zwalcza¬ nia. Dzienny przyrost wagi zwierzat w porówna¬ niu z osobnikami nie poddanymi zabiegom w ciagu sezonu wypasania jest znacznie wiekszy od dzien¬ nego przyrostu wagi zwierzat poddawanych lecze¬ niu znanymi metodami.Predkosc uwalniania leku lub innej substancji chemicznej przenikajacej z zasobnika dozownika wedlug wynalazku przez scianki tego dozownika oraz skutecznosc tego leku i/lub rozpu¬ szczalnej w wodzie zarobki i/lub srodka powierz¬ chniowo czynnego mozna latwo okreslic np. me¬ todami przepuszczalnosci lub metodami sorpcyjno- desorpcyjnymi.Latwy sposób dobierania odpowiednich tworzyw polega na uzyciu wybranego tworzywa, którego pory nasycono _wybranym hydrozelem, jako bariery miedzy intensywnie mieszanym roztworem leku lub innej substacji chemicznej, której regulowane uwalnianie ma sie osiagnac, a. intensywnie miesza¬ nym rozpuszczalnikiem, którego sklad odpowiada skladowi zawierajacego uwodniona ciecz srodowi¬ ska, w którym ma byc stosowany dozownik. Utrzy¬ muje sie stala wartosc temperatury obu roztwo¬ rów, korzystnie zblizona do temperatury panuja¬ cej w srodowisku, które otaczac bedzie dozownik w trakcie jego stosowania.W scisle okreslonych odstepach czasu pobiera sie próbki rozpuszczalnika i analizuje w nich ste¬ zenie leku.Standardowe sposoby okreslania przemkalnosci leku lub innej substancji chemicznej przez poro¬ wate tworzywo o porach wypelnionych hydroze¬ lem opisano w Encyclopedia of' Polymer Science and Technology, Vol. 5 i 9, str. 65—82 i 794—807 (1968) i cytowanych tam pozycjach literaturowych oraz w Chemical Engineers Handbook, str. 17-^45, publ. McGraw-Hill, Inc. (1963).Szczególnie korzystnym sposobem okreslania predkosci uwalniania w przypadku dozowników wedlug wynalazku lub dozowników do nich zbli¬ zonych, zwlaszcza gdy uwalnianym lekiem jest morantel, jest sposób nastepujacy. Próba, bedaca próba in vitro, oparta jest na badaniu uwalniania rozpuszczalnej w wodzie soli morantelu, np. wi¬ nianu morantelu, z dozownika wedlug wynalazku, przy czym predkosc uwalniania okresla sie w fun¬ kcji czasu. Dozownik zawierajacy winian moran¬ telu umieszcza sie w kolbie stozkowej o pojemno¬ sci 1 litra, zabezpieczonej przez dostepem swiatla, se wzgledu na swiatloczulosc winianu morantelu, 10 15 20 40 45 50 55 60 65 Do kolby wlewa sie 500 ml buforu fosforanowego o wartosci pH 7, po czym kolbe i jej zawartosc doprowadza sie do temperatury 37°C, w której sie je nastepnie utrzymuje. Kolbe zawierajaca dozo¬ wnik wytrzasa sie stosujac 70 wahniec (7,62 cm) na minute, przy czym okresowo pobiera sie próbki o objetosci 5 ml. Na miejsce kazdej pobranej próbki wprowadza sie 5 ml buforu fosforanowego o wartosci pH 7, kontynuujac wytrzasanie kolby.Stezenie morantelu w próbkach okresla sie spektrofotometrycznie mierzac absorbancje przy dlugosci fali 318 nanometrów i stosujac jako od¬ nosnik próbke swiezego buforu fosforanowego o wartosci pH 7. Pobieranie próbek kontynuuje sie do chwili stwierdzenia uwolnienia 5 g winianu morantelu. Dozownik przenosi sie wtedy bezzwlo¬ cznie do innej kolby zawierajacej 500 ml swiezego buforu fosforanowego o wartosci pH 7 i konty¬ nuuje sie wyzej opisany tok postepowania.Predkosc uwalniania winianu morantelu z dozo¬ wnika wedlug wynalazku in vivo okresla sie wpro¬ wadzajac dozownik do organizmu zdrowego wolu lub wolu z przetoka zoladka. Po uplywie pewnego okresu czasu, np. 30, 60, 90 lub 120 dni, dozownik wydobywa sie przez przetoke lub po zabiciu zwie¬ rzecia i okresla sie resztkowa zawartosc winianu morantelu w dozowniku. Próby tego typu wyka- ly, ze predkosc uwalniania winianu morantelu jest w przyblizeniu czterokrotnie wyzsza in vitro niz in vivo.Ilustracja wynalazku sa ponizsze przyklady, któ¬ re nie stanowia jednak zadnego ograniczenia dla jego zakresu.Przyklad I. W nizej podany sposób sporza¬ dza sie bolus skladajacy sie z perforowanej tulei ze stali nierdzewnej, porowatego tworzywa beda¬ cego spiekanym polietylenem o porach nasyco¬ nych zzelowanym trójoctanem celulozy i zasobnika zawierajacego winian morantelu zmisezanyj z gli¬ kolem polietylenowym 400 i heksametafosforanem sodowym.Jeden z konców (zwany koncem 1) rurki ze spie¬ kanego polietylenu, o sredniej wielkosci porów 10 mikronów, srednicy zewnetrznej 25,4 mm, sred¬ nicy wewnetrznej 22,225 mm i dlugosci 7,938 cm, zanurza sie w 10% roztworze octanomaslanu ce¬ lulozy w chlorku metylenu na glebokosc 4,763 mni.Nastepnie suszy sie go na powietrzu i drugi ko¬ niec rurki (zwany koncem 2) zanurza sie w roz¬ tworze octanomaslanu celulozy na glebokosc 9,5£5 mm. Ten tok postepowania powtarza sie.Koniec 1 zanurza sie powtórnie w roztworze octanomaslanu celulozy w ciagu 30 sekund, suszy na powietrzu w ciagu 60 sekund i do konca rurki wprowadza sie krazek z octanomaslanu celulozy (o srednicy 22,225 mm i grubosci 3,175 mm) tak, by znajdowal sie on równo z tym koncem. Przed wprowadzeniem krazka do konca 1 rurki krazek umieszcza sie w chlorku metylenu, w którym plywa on w ciagu 60 sekund. Rurke toczy sie na¬ stepnie po stole naciskajac palcem na koniec rurki zawierajacy krazek, tak by zapewnic dokladne po¬ laczenie sie krazka, z rurka. Do rurki wprowadza sie gumowy korek nr 3 z otowrem, w którym znajduje sie rurka szklana o dlugosci wystarcza-21 jacej na to, by po umieszczeniu rurki z korkiem na dnie naczynia Dewara rurka szklana mogla wystawac z wyposazonego w otwór gumowego korka zamykajacego to naczynie. Wystajacy ko¬ niec szklanej rurki laczy sie z kolba zawierajaca 6% roztwór trójoctanu celulozy w kwasie mrówko¬ wym i w kolbie tej wywoluje sie podcisnienie wynoszace okolo 150 mm Hg. Gdy roztwór trój¬ octanu celulozy pokryje zewnetrzne scianki rurki, które nie byly zanurzone w octanomaslanie celu¬ lozy, rurke wyjmuje sie z naczynia i wyciera z niej nadmiar trójoctanu celulozy. Powierzchnie zewnetrzna i wewnetrzny otwarty koniec rurki wyciera sie do czysta recznikiem, po czym w celu zrównowazenia zanurza sie rurke na noc w wodzie destylowanej. Po wyjeciu rurki z wody osusza sie jej powierzchnie recznikiem, a z wnetrza wytrza¬ sa nadmiar wody. Etapy nasycania porów rurki trój- octanem celulozy i równowazenia w wodzie desty¬ lowanej powtarza sie, po czym prowadzi sie rów¬ nowazenie pod biezaca woda w ciagu 4 godzin.Nastepnie rurke bada sie pod katem przeciekania, laczy ja ze zródlem azotu, zanurzajac w wodzie i poddajac w ciagu 10 sekund cisnieniu azotu wynoszacemu 0,28 kG/cm2. W razie istnienia prze¬ cieków powtarza sie etapy nasycania porów i równowazenia w wodzie.Rurke równowazy sie nastepnie w glikolu po¬ lietylenowym 400, wyjmuje i pozostawia do wys¬ chniecia w pozycji odwróconej w ciagu 4 godzin.Nadmiar glikolu polietylenowego 400 wyciera sie z powierzchni rurki recznikiem i do wnetrza rurki wprowadza, sie perforowana tuleje ze stali nie¬ rdzewnej (o srednicy zewnetrznej 22, 225 mm, srednicy wewnetrznej 18,923 mm, dlugosci 6,985 cm, i 16 równomiernie rozmieszczonych okraglych ot¬ worach o srednicy 7,114 mm) tak, by zetknela sie ona z zamknietym koncem. Wiórki trójoctanu ce¬ lulozy powstale przy wprowadzaniu do rurki scisle dopasowanej tulei usuwa sie, w otwarty koniec rurki wklada sie krazek z octanomaslanu celulozy o srednicy 3,175 mm tak, by znajdowal sie on równo ze stalowa tuleja, a rurke przycina sie tak, by konczyla sie równo z tym krazkiem. Krazek usuwa sie i rurke napelnia sie jednorodna miesza¬ nina zawierajaca 63,31% winianu morantelu, 26,61% glikolu polietylenowego 400 i 10,08% heksameta- fosforanu sodu tak, by mieszanina wypelniala rurke do kranca stalowej tulei. Otwarty koniec rurki napelnia sie 10% roztworem octanomaslanu celulozy, który natychmiast sie wylewa, po czym rurke zanurza sie otwartym koncem w roztworze octanomaslanu celulozy na glebokosc 6,35 mm i pozostawia ja do wyschniecia. Krazek z octano¬ maslanu celulozy (który umieszcza sie uprzednio w chlorku metylenu, w którym plywa on w cia¬ gu 60 sekund) wciska sie w otwory rurkj stosu¬ jac nacisk dostateczny na to, by krazek fen zet¬ knal sie z tuleja. Rurke toczy sie nastepnie po stole dociskajac ja palcem dla zapewnienia doklad¬ nego polaczenia sie rurki z krazkiem. Rurke po¬ zostawia sie do wyschniecia w ciagu 1 godziny, po czym kazdy jej koniec zanurza w 10% roztwo¬ rze octanomaslanu celuloza na glebokosc 6,35 mm i pozostawia do wyschniecia. Waga bolusa wynosi 635 22 okolo 90 g, z czego 24,8 g przypada na mieszanine zawierajaca lek. Gestosc bolusa wynosi 2,2 g/ml.Bolusy takie zastosowane u bydla uwalniaja in vivo okolo 250 mg winianu morantelu dziennie 5 w ciagu okolo 60 dni.Przyklad II. Trzy dozowniki otrzymane jak w przykladzie I bada sie in vitro stosujac opisany tu tok postepowania, uzyskujac w przyblizeniu stala predkosc uwalniania leku w ciagu 4—17 dni, 10 przy sredniej predkosci uwalniaaiia dla trzech bolusów wynoszacych 0,927 g winianu morantelu dziennie. Narastajaca ilosc gramów winianu mo¬ rantelu uwolniona po uplywie kolejnych dni przez poszczególne bolusy podano w tablicy 1.Tablica 1 Kolejny dzien uwalniania leku 1 2 4 5 6 ¦ 8 11 • 13 15 1 19 o i- ^ 2o # 29 Bolus 1 0,357 0,804 1,63 2,12 2,61 4,05 6,55 8,24 11,38 14,52 17,99 17,13 Bolus 2 0,295 0,723 1,63 2,24 2,96 6,31 9,0 11,34 13,4 16,2 17,4 17,3 Bolus 3 0,284 0,66 1,38 1,86 2,4 I 3,7 5,76 7,67 9,74 13,2 1 15,4 15,9 Trzy inne identycznie przygotowane bolusy beda sie in v.ivo umieszczajac je w siateczkowych workach pierwszych zoladków bydla. Po wydoby¬ ciu bolusów pod koniec 30 dnia stwierdzono, ze 40 predkosc uwalniania winianu morantelu wynosila 0,224 g dziennie, a wiec byla czterokrotnie mniejsza od predkosci uwalniania in vitro.Przyklad III. Bada sie in vitro dwa inne bolusy otrzymane jak w przykladzie I. Srednia 45 predkosc uwalniania w okresie zachowywania stalej wartosci tej predkosci (0—14 dni) wynosi 0,96 g winianu morantelu dziennie.Narastajaca ilosc gramów winianu morantelu uwolniona po uplywie kolejnych dni przez poszcze- 50 gólne bolusy podano w tablicy 2.Identyczne dwa bolusy umieszcza sie w siatecz¬ kowych workach pierwszych zoladków bydla na okres 30—60 dni. Rezulaty próby in vivo przedsta¬ wia tablica 3. 55 Ogólna srednia predkosc uwalniania winianu morantelu in vivo wyniosla 0,224 g/dzien, a wiec byla okolo czterokrotnie mniejsza od pre¬ dkosci uwalniania in vitro.Przyklad IV. Bolusy wytwarza sie z rurek ze 60 stali nierdzewnej o nastepujacych wymiarach: sred¬ nica zewnetrzna 22,225 mm, srednica wewnetrzna 21,336 mm (grubosc scianki 0,889 mm). Dlugosc 3 cm.Konce rurek gwintuje sie (na dlugosc 0,5 mm) dla uzyskania kolnierzy, utrzymujacych w miejscu 55 nasycone hydrozelem krazki z porowatego materia-'Tablica 2 IW 835 24 Kolejny dzien uwalniania leku 1 2 3 •5: 6 7 10 12 14 17 19 21 24 26 Bolus 4 0,51 1,5 U 4,9 5,1 6,5 9,7 11,0 13,5 * 14,8 16-,4 17,1 16,8 16,9 Bolus 5 • •0,59, 2,16 J 2,2 5,4 5,9 6,1 • 9,7 11,7 12,6 13,6 - 14,6 * 14,7 14,7 14,8 | Tablica 3 Nr bolusa 6 7 8 9 10 ¦ 11- 12 Kolejny dzien uwalniania leku 30 30 45 45 49 60 60 Srednia predkosc uwalniania winianu morantelu w danym dniu (g/dzien) 0,222 0,223 0,233 • 0,335 0,174 0,198 0,178 i la tekstylnego. Krazek o srednicy 22,225 mm i grubosci 3,175 mm wytwarza sie z polipropyle¬ nowej tkaniny filtracyjnej o sredniej wielkosci porów 50 mikronów i nasyca zzelowanym trój- octanem celulozy.Nasycenie prowadzi sie w nastepujacy sposób: krazki zanurza sie w 6% roztworze trójoctanu ce¬ lulozy w kwasie mrówkowym, znajdujacym sie w naczyniu, w którym mozna wywolac podcisnienie 25 mm Hg lub nizsze.^Kolbe i jej zawartosc pod¬ daje sie dzialaniu cisnienia w ciagu okolo 10 mi¬ nut, po czym krazki wyjmuje sie i wyciera z nad¬ miaru trójoctanu celulozy, po czym zanurza sie je na noc w wodzie destylowanej w celu zrównowa¬ zenia. Po wyjeciu krazków z wody osusza sie je recznikiem i poddaje w ciagu nocy równowazeniu w glikolu polietylenowym 400. Po wyjeciu kra¬ zków i osuszeniu recznikiem umocowuje sie je na jednym z konców kazdej rurki, wkladajac krazki miedzy dwie podkladki o grubosci 0,254 mm i srednicy równej srednicy stalowej rurki. Prze¬ kladka stykajaca sie z rurka wykonana jest z octanomaslanu celulozy, a druga z kauczuku, z jakiego wytwarza sie sztuczne dziasla. Na konce rurek wklada sie nastepnie kolnierze ze stali nie¬ rdzewnej z wewnetrznym otworem o srednicy 21,336 mm. Rurki napelnia sie winianem moran¬ telu (63,3%), glikolem polietylenowym 400 (26,6%) i heksametafosforanem sodu (10,1%), po czym drugi koniec kazdej' z rurek zamyka szczelnie jak powyzej.Bolusy zawierajace 21,4 g winianu morantelu 5 waza 97 g, a ich srednia gestosc wynosi 3,30 g/ml.Bolusy wprowadzono do przetok zoladkowych mlo¬ dym wolom, za pomoca specjalnej strzykawki, po czym wyjmowano je z przetok po 30, 45, 60, 75 i 95 dniach w celu stwierdzenia resztkowej ilosci 10 leku w bolusie. Na tej podstawie obliczono sred¬ nia predkosc uwalniania winianu morantelu. War¬ tosci predkosci uwalniania leku w danym dniu podano w tablicy 4. 15 20 25 35 40 45 50 55 Tablica 4 Numer bolusa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 io Ilosc dni w przetoce 30 30 45 45 60 60 75 75 90 90 Predkosc uwalniania w danym dniu (mg/dzien) 67 108 82 58 136 91 71 68 1 67 j 106 65 Srednia predkosc uwalniania leku wyniosla 85 mg/dzien (odchylenie standardowe 25 mg), W przypadku kazdego ze zwierzat zaobserwowano znaczne zmniejszenie ilosci jaj pasozytów w odcho¬ dach.Przyklad V. Stosujac tok postepowania z przykladu I sporzadza sie cztery bolusy ze' spie¬ kanego polietylenu (srednia wielkosc porów 10 mi¬ kronów) o porach wypelnionych zzelowanyim trójoctanem celulozy, zawierajace tuleje, ze stali nierdzewnej o dlugosci odpowiadajacej jedynie czesci dlugosci bolusa (segment bolusa pozostal nie wypelniony tuleja) i majace w zasobniku cytry¬ nian morantelu (63,3%) zmieszany z glikolem po¬ lietylenowym 400 (26,6%) i heksametafosforanem sodu (10,1%).Zamiast perforowanych tulei ze stali nierdzewnej stosuje sie jednak tuleje nieperferowane o dlugo¬ sci odpowiednio 5,08 cm, 4,445, cm, 3,^175 cm i 1,905 cm. Grubosc scianek tulei wynosi 0,165 cm.W kazdym bolusie umieszcza sie mieszanine za¬ wierajaca lek tak, by szerokosc pasm mieszaniny wystajacych nad tuleje wynosila odpowiednio 6,35 mm, 12,70 mm, 25,4 mm i 38, 1 mm. Do bo¬ lusów wprowadza sie korki ze stali nierdzewnej o grubosci 12,7 mm i srednicy 22,225 mm tak, by zetknely sie one z mieszaoina leku, po czym konce bolusów zawierajace korki przycina sie tak, by w koniec bolusa mozna bylo wlozyc krazek z octanomaslanu celulozy, którego jedna podstawa -stykalaby sie ze stalowym korkiem, a druga znaj¬ dowala sie w jednej plaszczyznie z koncem bolusa.12*«5 zs Waga poszczególnych, bolusów wynosi odpowied¬ nio 120,0 g, 115,4 g, 106,2 g i 97,0 g, a waga mie¬ szaniny w jednym bolusie okolo 25,5—27,4 g.Gestosc bolusów wynosi odpowiednio 3,1 g/ml, 2,98 g/ml, 2,75 g/ml i 2,51 g/ml.Przyklad VI. Badania in vitro prowadzone przy uzyciu bolusów wytworzonych jak w przy¬ kladzie V wykazuja, ze predkosc uwalniania cytry¬ nianu morantelu ma w przypadku kazdego z tych bolusów wartosc stala w ciagu 3—21 dni. Srednia predkosc uwalniania w przypadku bolusa zawie¬ rajacego tuleje o dlugosci 1,905 cm wynosila 774,8 mg cytrynianu morantelu dziennie w ciagu 3—21 dni stalego uwalniania leku.Przyklad VII. Srednia predkosc uwalniania winianu morantelu wykazywana przez 14 bolusów przygotowanych jak w przykladzie I i badanych in vivo dni (odchylenie standardowe 67 g — 28%).Przyklad VIII. Stosujac tok postepowania z przykladu I wytwarza sie bolusy, w których zamiast zawierajacej lek mieszaniny zastosowanej w przykladzie I umieszcza sie nastepujace substan¬ cje chemiczne: winian pirantelu (63,3%), glikol po¬ lietylenowy 400 (26,6%) i heksametafosforan sodu (10,l%);winian morantelu (100%); chlorowodorek pirantelu (100%); chlorowodorek tetramisolu (100%); chlorowodorek lewamisolu (85%) i gliceryne (15%); cytrynian dwuetylokarbamazyny (100%); hydromy*- cyne B (100%); pólalkoholan pólwodzianu doksycy- kliny (100%); kwas bacytracynometylenodwusali- cylowy (66,0%), sorbitol (22,0%) i laurylosiarczan sodu (12,0%); sól sodowa ampicyliny (63,5%), gli¬ kol ; polietylenowy (26,5%) i heksametafosfo¬ ran sodu (10,0%); sól sodowa penicyliny G (67,3%), N, N-dwumetyloformamid (22,2%) i sól sodowa laurylosiarczanu glicerylu (10,0%); neomycyne (68,5%), dwumetylosulfotlenek (22,5%) i laurylosiar¬ czan sodu (10,0%); trójchlorowodorek streptomy¬ cyny (100%): chlorowodorek oleandomycyny (80%), glikol polietylenowy 400 (20%); chlorowodorek ty¬ rozyny (100%); chlorowodorek polimyksyny (79,5|^ gliceryne (15%) i laurylosiarczan sodu (5,5%); pól- wodzian chlorowodorku linomycyny (100%); cztero- wodzian octanu magnezu (77%), sorbitol (15%), sló dwusodowa sulfobursztyniaanu dwuoktylu (8%).Przyklad IX. Stosujac tok postepowania z przykladu I sporzadza sie bolus ze spiekanego polietylenu (srednia wielkosc porów 100 mikronów), o porach nasyconych hydrozelem na podstawie usieciowanego polialkoholu winylowego, majacy w zasobniku cytrynian morantelu (63,3%), glikol polietylenowy 400 (26,6%) i heksametafosforan so¬ du (10,1%) i zawierajacy perforowana tuleje ze stali nierdzewnej. Zamiast roztworu trójoctanu celulozy w kwasie mrówkowym, roztwór hydrozelu stanowi wodny roztwór 10% polialkoholu winylo¬ wego (polioctan winylu zhydrolizowany w 88%), zawierajacy 3% rezorcyny. Rurke, po napelnieniu porów pod cisnieniem, wyciera sie do czysta i u- trzymuje w temperaturze od 0°C do —10°C w cia¬ gu 5 godzin dla uzyskania zzelowania polimeru.Równowazenie rurki w wodzie jest zbedne: "Rurke poddaje sie próbom na przeciekanie, : równowazy 20 25 35 40 45 50 60 w glikolu polietylenowym 400, napelnia zawieraja¬ ca lek mieszanina i zamyka jak w przykladzie I.Badania in vitro wykazuja, ze predkosc uwalnia¬ nia cytrynianu morantelu z tego bolus^ma^ war¬ tosc stala.Przyklad X. Powtarza sie tok postepowa¬ nia z przykladu I stosujac rurke ze spiekanego polietylenu o polowe krótsza i o srednicy o polo¬ we mniejszej. Bolusy takie przeznaczone sa do stosowania w przypadku owiec i wykazuja in vivo regulowana predkosc uwalniania srodka przeciwrd- baczycowego w ciagu przedluzonego okresu czasu.Przyklad XI. Powtarza sie tok postepowania z przypadków I i V stosujac zamiast spiekanego polietylenu takie mikroporowate tworzywa jak porowate tworzywo ceramiczne, porowata sal, spie¬ kany polipropylen, spiekaaiy policzterofluoroetylen, spiekany polichlorek winylu, spiekany polistyren (srednia wielkosc porów w przypadku kazdego z tworzyw wynosi 100 mikronów).Kazdy z tak otrzymanych bolusów wykazuje w badaniach in vitro regulowana predkosc uwalnia¬ nia substancji chemicznej w ciagu wydluzonego okresu czasu.Przyklad XII. Sporzadza sie bolusy z rurek ze stali nierdzewnej o srednicy zewnetrznej 22,225 mm, srednicy wewnetrznej 21,336 mm (grubosc scianki 0,889 mm) i dlugosci 7,62 cm. Konce rurek gwintuje sie (na dlugosc 0,5 mm) dla uzyskania kolnierzy utrzymujacych w miejscu porowaty krazek nasyco¬ ny hydrozelem. Krazki o srednicy 22,225 mm i grubosci 3,175 mm sporzadza sie ze spiekanego polietylenu. Nasycanie krazków zzelowanym trój- octanem celulozy prowadzi sie w nastepujacy spo¬ sób. Krazki zanurza sie w 6% roztworze trójocta¬ nu celulozy w kwasie octowym, znajdujacym sie w naczyniu, w którym mozna wytworzyc podcis¬ nienie 25 mm Hg lub mniejsze. Naczynie i jego zawartosc poddaje sie dzialaniu podcisnienia w ciagu okolo 10 minut, po czym krazki wyjmuje sie, wyciera z nadmiaru roztworu trójoctanu celulozy i w ciagu nocy prowadzi sie równowazenie w wo¬ dzie destylowanej. Po wyjeciu krazków z wody i wysuszeniu recznikiem równowazy sie je w cia¬ gu nocy w glikolu polietylenowym 400, wyjmuje i wyciera recznikiem. Krazki umieszcza sie na je¬ dnym koncu kazdej z rurek miedzy dwoma prze¬ kladkami o grubosci 0,245 mm i srednicy równej srednicy rurki. Przekladka stykajaca sie z rurka stala wykonana jest z octano-maslanu , celulozy, a druga z kauczuku, z jakiego wyrabia sie sztu¬ czne dziasla. Konce rurek zakreca sie kolnierzami ze stali nierdzewnej majacymi wewnetrzny otwór o srednicy 21,336 mm. Rurki ze stali napelnia sie zadanymi substancjami chemicznymi i zamyka szczelnie ich otwarte konce jak powyzej.Sposobem tym wytwarza sie bolusy zawierajace nastepujace substancje chemiczne:' cytrynian mo¬ rantelu (63,3%), glikol polietylenowy 400 (26,6%), heksametafosforan sodu (10,1%); chlorowodorek oksytetracykliny (100%); cytrynian pinrantelu (88%) i gliceryne (12%); winian pirantelu (63,3%), glikol polietylenowy 400 (26,6%) i laurylosiarczan sodu (10rl%); chlorowodorek tetramisolu (100%);126 835 polixalene- (100%);- chlorowodorek erytromycyny (100%); chlorowodorek tiaminy (100%).Przyklad XIII. Powtarza sie tok postepowa¬ nia z przykladu I, z tym wyjatkiem, ze zamiast mieszanka zastosowana w przykladzie I napelnia sie bolus samym winianem morantelu. Bolus wa¬ zy 84,0 g, z czego 18,6 g stanowi winian morantelu.Bolus poddaje sie badaniom in vitró opisanym tu sposobem. W ciagu 8—20 dni predkosc uwalnia¬ nia winianu morantelu jest prawie stala, . przy czym srednia predkosc uwaMania wynosi 1,36 g! /dzien. Narastajaca ilosc gramów leku uwolniona po. uplywie kolejnych dni podaje tablica 5.Tab : Ilosc kolejnych dni . 1 1 5 1 8 ' 12 15 ' '" 19 23 ¦ 25 Li ca 5 Ilosc winianu moran¬ telu (w g) 0,04 1,03 2,74 7,63 12,3 17,5 18,3 -' 18,6 Przyklad XIV. Sporzadza sie rurke ze stali o niskiej zawartosci wegla (srednica zewnetrzna 2,54 cm, srednia wewnetrzna 2,16 cm, dlugosc 8,77 cm) majaca w odleglosci 0,1 cm od kaz.dego konca otaczajacy rurke rowek o glebokosci 0,3 cm i szerokosci 0,6 cm, sluzacy do zamocowania alu¬ miniowego elementu obciskajacego. Jeden z ;kon- ców rurki zamyka sie krazkiem ze spiekanego polietylenu (srednia wielkosc porów 10 mikronów) o bardzo duzym ciezarze czasteczkowym wynosza¬ cym srednio 2—4 milionów (produkt Glasrock, Porex Division, Faibaurn, Georgia), który to kra¬ zek nasycony zostal zzelowanym trójoctanem celu¬ lozy metoda podana w przykladzie XVI. Krazek majacy grubosc 0,16 cm i srednice 2,ó4 cm laczy sie szczelnie z rurka stosujac aluminiowy element obciskajacy. Rurke odwraca sie i napelnia jedno¬ rodna mieszanina zawierajaca 54,4% winianu mo¬ rantelu, 35,6% glikolu polietylenowego 400 i 10% heksametafosforanu sodu, po czym drugi koniec rurki zamyka sie szczelnie za pomoca krazka i elementu obciskajacego. Calkowita waga bolusa wynosi 145,1 g, z czego 41,4 g przypada na zawie¬ rajaca lek mieszanine. Gestosc bolusa wynosi 2,8 g/ml.Kazdy z aluminiowych elementów obciskajacych ma w swej czesci srodkowej otwór o polu powie¬ rzchni 3,25 cm2, tak wiec w kazdym bolusie pole powierzchni, przez która uwalniany jest lek wy¬ nosi 6,5 cm2. Przy podawaniu takich bobasów bydlu predkosc uwalniania winiau morantelu przez bolus byla predkoscia regulowana w ciagu okolo 90 dni.Przyklad XV. Walec z aluminium, o dlugo¬ sci 6 cm, srednicy zewnetrznej 2,1 cm i grubosci scianki 0,1 cm, wyposazony w rowek do zamoco¬ wania aluminiowego elementu cbciskajacego, na- 15 pelnia sie mieszanina zawierajaca 70% chlorowodo¬ rku lewamisoju i 30% glikolu polietylenowego 400, a nastepnie zamyka szczelnie krazkiem ze spieka¬ nego polietylenu wysokiej gesto-sci (0,95—0,97 g/ml), nasyconego zzelowanym trójoctanem celulozy me¬ toda podana w przykladzie XIV. Gestosc bolusa wynosi 2,8 g/ml. Zasobnik zawiera 23,46 g za¬ wierajacej lek mieszaniny, co odpowiada 16,42 g chlorowodorku lewamisolu. Zastosowany element obciskajacy ma w srodku okragly otwór o sred¬ nicy 1,1 cm i przez powierzchnie tego otworu wynoszaca 0,95 cm2 odbywa sie uwalnianie leku.Badania prowadzone in vitro w temperaturze 37°C wykazuja, ze chlorowodorek lewamisolu uwalniany jest z bolusa z kontrolowana predko¬ scia której wartosc podano w tablicy 6. 25 30 Kolejny dzien i ' 3 i ** ¦* 1 6 7 8 10. 1 U 14 1 15 18 ' 22 Tab] próby i c a 6 Predkosc uwalniania leku w g/dzien 0,815 1,572 1,305 2,33 . ' 2,64 2,79 2,83 2,87 4,66 I 5,10 | 6,67 40 45 50 60 65 Przyklad XVI. Przeprowadzano próby na pastwisku poddajac badaniom 40 doswiadczalnych cielat jednakowego pochodzenia, wagi (srednio 150 kg) i plci, które nie byly jeszcze wypasane na pastwisku. Cielzta podzielono na cztery grupy po 10 osobników ,biorac za podstawe podzialu wage ciala. Dwie grupy poddano zabiegom, a dwie stanowily grupy kontrolne. Na poczatku okresu próbnego, a nastepnie co 4 tygodnie do kazdej z IS§feup wprowadzano ciele wzorcowe o organizmite wolnym od pasazytów jelitowych. Kazde z cielat wzorcowych pozostawalo w swej kwaterze past¬ wiskowej w ciagu 2 tygodni, a nastepnie w ciagu 3 tygodni przed zabiciem hodowane bylo w pomie¬ szczeniu zamknietym.Cieleta doswiadczalne i wzorcowe wypasano na pastwisku, na którym poprzedniego lata i jesieni paslo sie zarazone bydlo. Pastwisko bylo dosta¬ tecznej wielkosci na to, by przez caly sezon mogly sie na nim pasc 44 zwierzeta, przy czym zostalo ono podzielone na 4 oddzielne równe kwatery.W dwóch grupach podano cieletom doustnie dzialajace 60 dni bolusy sporzadzone jak w przy¬ kladzie I. W ciagu 60 dni bolusy uwalnialy w spo¬ sób ciagly 200 mg winianu morantelu dziennie (150 mg dziennie w przeliczeniu na wolna zasade) w organizmie kazdego ze zwierzat.Poddane zabiegowi grupy zwierzat otrzymaly bolusy 2 dni przed rozpoczeciem wypasania w po¬ rze wiosennej. Obecnosc bolusa w organizmie ka¬ zdego ze zwierzat stwierdzono za pomoca wykry-mias $o wacza metali po uplywie 24 godzin od wprowadze¬ nia bolusa, a nastepnie co dwa tygodnie. Zwierzeta leczone, kontrolne i wzorcowe zwazone przed roz¬ poczeciem wypasania, a nastepnie wazono je co 4 tygodnie.Zgodnie z metoda podana w Parasitology, 31, 473 (1939) pobierano próbki paszy zielonej w dwutygo¬ dniowych odstepach, rozpoczynajac pobieranie 4 tygodnie przed poczatkiem prób na pastwisku, i kontynuujac je do zakonczenia tych prób.Próbki odchodów na zliczanie jaj metoda McMa- stera i zliczanie larw pasozytów powodujacych ro- baczyce pluc pobierano na poczatku prób i naste¬ pnie co dwa tygodnie. W ciagu pierwszych 8 tygo¬ dni, byly to próbki pobierane z odbytu (jedna od kazdego zwierzecia), a nastepnie próbki z odbytu pobierano co 4 tygodnie podczas wazenia zwierzat.W odstepach dwutygodniowych miedzy pobieraniem próbek z odbytu po 10 próbek odchodów dla kazdej grupy pobierano z pastwiska (Veterinary Buli., Nr 7, 403—410, 1965).Ogólne zliczanie robaków prowadzono w zoladku wlasciwym z trawiennymi blonami sluzowymi wla- Tablica 7 Grupa 1 2 3 4 Zabieg 250 mg winianu morantelu dziennie 250 mg winianu morantelu dziennie Grupa kontrolna Grupa kontrolna Kwa¬ tera A B C D Liczba zwierzat 10 i jedno zwie¬ rze wzorcowe co ' 4 tygodnie | 10 i jedno zwie¬ rze wzorcowe co 4 tygodnie 10 i jedno zwie¬ rze kontrolne co 4 tygodnie 10 i jedno zwie¬ rze wzorcowe co 4 tygodnie 15 35 40 cznie, jelicie cienkim" i plucami zabitych zwierzat.Zestawienie warunków prób podano w tablicy 7.Rezultaty prób przedstawiono graficznie na fig. 6, 7, i 8 rysunku. Fig. 6 stanowi wykres zaleznosci sredniego przyrostu wagi (w kg) od liczby dni wy¬ pasania zwierzat leczonych i kontrolnych w ciagu sezonu wypasania, W < obu grupach stwierdzono prawie jednakowy przyrost wagi netto w ciagu pierwszych 3 miesiecy. Po uplywie tego czasu tem¬ po przyrostu wagi w grupach kontrolnych uleglo zwolnieniu, a nawet obnizeniu w okresie czasu odpowiadajacym wzrostowi liczby pasozytów na pastwisku. Przyrosty wagi w grupach leczonych zwierzat byly pod koniec sezonu niemal" równe przyrostowi na poczatku sezonu.Na fig. 7 i 8 przedstawiono liczebnosc populacji pasozytów w ciagu sezonu wypasania. Na prawej osi rzednych odlozono wartosci liczby jaj w 1 g od¬ chodów, a na lewej osi rzednych wartosci liczby larw w 1 kg suchej (paszy zielonej. Cieleta zaczeto wypasac na pastwisku w polowie maja, przy czym bolusy o 60-dniowym okresie dzialania podano, do¬ ustnie leczonym zwierzetom na dwa dni przed po¬ czatkiem wypasania, co dawalo okres leczenia trwajacy do polowy lipca. W momencie rozpoczecia wypasania liczba jaj w odchodach i larw na past¬ wisku byla mala. W grupie kontrolnej (fig. 7), jaja zaczely sie pojawiac w odchodach zwierzat w po¬ czatku czerwca, ich liczba osiagnela wartosc bardzo duza pod koniec lipca, a obnizyla sie powoli w okresie sierpnia i wrzesnia. Wzrost liczby jaj do¬ prowadzil do wzrostu liczby larw na pastwisku, zaobserwowanego w koncu lipca. Wzrost ten byl najwiekszy w sierpniu.W grupie zwierzat leczonych (fig. 8) liczba jaj w czerwcu i lipcu ulegla gwaltownemu zmniejsze¬ niu, co z kolei wplynelo na znaczne obnizenie li¬ czby larw na pastwisku w ciagu lipca i wrzesnia.Przyklad XVII. Podobne próby na pastwis¬ kach prowadzono jak w przykladzie XVI stosujac w kazdej próbie tylko jedna grupe zwierzat leczo¬ nych i jedna grupe zwierzat kontrolnych. Rezulta¬ ty prób przedstawiono w tablicy 8.Tablica 8 Numer próby 1 2 ~ 3 4 5 6 7 8 Liczba zwie¬ rzat w grupie 12 13 12 11 17 18 24 31 Sredni przyrost wagi w gru¬ pie zwierzat leczonych w stosunku do sredniego przy¬ rostu wagi w grupie zwie¬ rzat kontrolnych (w kg) 17,0 9,0 32,5 9,5 18,2 13,4 17,1 36,5 ^^¦W—¦ 1 *'' ' ' ''" ¦'!¦ Will ¦' ¦ Wyniki zliczania jaj (wartosci narastajace) grupa zwie¬ rzat leczonych 0 33 67 145 135 23 34 14 grupa zwie¬ rzat kontrol¬ nych 79 146 408 436 886 62 150 28 Zmniejszenie procentowe liczby jaj I 100 77 84 67 85 63 77 50SI - Przyklad XyIIJ. Powtarza sie tok-postepo¬ wania 2'przykladu IV stosujac zamiast polipropyle¬ nowej tkaniny filtracyjnej nasyconej zzelowanym trójoctanem celulozy porowate materialy tekstylne (nasycone zzelowanym trójoctanem celulozy) poda¬ ne w tablicy 9. 32 Tablica 9 Rodzaj porowatego tworzywa polietylen policzterofluoroetylen szklo tkaninia filtracyjna ze stali nierdzewnej siatka miedziana wlókno modakrylowea) siatka ze stopu Ni-Cub) Srednia wielkosc porów (w mikro¬ nach) 75 100 €0 80 1 " 30 10 50 ' a) kopolimer akrylonitrylu (40%) i chlorku winylu (60%) o nazwie handlowej Dynel Union Cabide Corp., Nowy Jork, St. Zjedn. Ameryki. b) produkt o nazwie handlowej Morel The Interna¬ tional Nickel Co., Inc., Nowy Jork, St. Zjedn.Ameryki.Zastrzezenia patentowe 1. Dozownik do wprowadzania substancji chemi¬ cznej skladajacy sie z zasobnika i ksztaltowej scian¬ ki, której co najmniej czesc stanowi porowate two¬ rzywo stykajace sie z co najmniej czescia zasob- 10 15 20 30 35 nika, który;to .dozownik jest nierozpuszczalny w srodowisku cieklym, znamienny tym, ze pory poro¬ watego tworzywa sa nasycone substancja hydroze¬ lowa. . ;_¦¦¦¦¦ 2. Dozownik wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze porowatym tworzywem jest spiekany polietylen, 'spiekany polipropylen, spiekany policzterofluoro¬ etylen, spiekany polichlorek winylu lub spiekany polistyren. 3. Dozownik wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze substancja hydrozelowa jest zzelowany trójoctan celulozy. 4. Dozownik wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera tworzywo o duzej gestosci, w takiej ilosci, ze gestosc dozownika wynosi co najmniej 2,0 g/ml. 5. Dozownik wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tworzywo o duzej gestosci stanowi perforowana tu¬ leja stalowa lub zelazna umieszczona miedzy za¬ sobnikiem i porowatym tworzywem. 6. Dozownik wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze ksztaltowa scianke stanowi walec ze stali, którego konce zamkniete sa szczelnie spiekanym polietyle¬ nem, którego pory zawieraja zzelowany trójoctan celulozy, przy czym gestosc dozownika wynosi co najmniej 2,0 g/ml. 7. Dozownik wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako porowate tworzywo zawiera material tekstylny, taki jak material z polietylenu, polipropylenu, poli- czterofluoroetylenu, szkla lub wlókien modakrylo- wych. 8. Dozownik wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze substancja hydrozelowa jest zzelowany trójoctan celulozy. 9. Dozownik wedlug zastrz. 7 lub 8, znamienny tym, ze ksztaltowa scianke stanowi walec ze stali, którego , konce zamkniete sa szczelnie spiekanym polietylenem, którego pory zawieraja zzelowany trójoctan celulozy, przy czym gestosc dozownika wynosi co najmniej 2,0 g/ml.tnttf /* 'I M FIG. 2 Hk I4„ 0. te '/zzZS^M •:i .i-.' 1r.i. I-1-.I ' i--j.i l- I- i Itn- r ¦¦'•.'¦'•' .: M:¦'•¦!:' I. !-• i !-." Mi-...' I-i -h-hi/rt i -i i 7*7 W{K Xr V, H^l X1A tr .•to ha FIG. 3 14, /.I6 HS^ 14 19 II FIG. 4 0^^^ ..,r,.,... ...., ^ 15 16 "17 ^ ^w & C3 5: ^ v ^ ^ N ^ ^ vr tl % tH 00 80 GO 40 *°\ FIG. 6 <® zwierzeta Leczone -*" zwierzeta kontrolne /*¦ S 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Liczba dnimm' 2, *5 Cr Okres leczenia | A %-• lawy na paslnisku *~Ajoia pasozytów Podchodach Zwierzeta leczone kwiecien maj czerniec Jigiec sierpien wzesien pózazier I *-Si ^ M 6- i* **• N «c: 2- 0- j \ y FIG. 7 t aelela \ zwierzeta wypasane \ t kontrolne na pastwisku \ K \ \ \ 1 \ \ I \ / \ \ I V \ A \ -A \ /\ / r \ / i -*-A L v / / ^ a r «—i 1 ¦ ""i —i 1 i 1—r i 400 -2, 200 sj kwiecien maj czerniec lipiec sierpien wrzesien pazdzicr.Zakl. Graf. Radom — 792/86 85 egz. A4 Cent 100 H PL PL PL