SE440449B - Anordning for reglerad och kontinuerlig administrering under en lang tid av anthelmintikumet morantel - Google Patents

Description

ZS 40 7903973-1 ning av medicinen med en bärare som så småningom sönderfaller genom omgivningens inverkan, exempelvis genom inverkan av kropps- vätskor, varigenom medicinen frigöres. Vaxer, oljor, fetter och lösliga polymerer har använts som sådana bärare.

Det är också känt att dispergera medicinen i en fast grund- massa, genom vilken medicinen diffunerar och på detta sätt fri- göres eller att innesluta medicinen i en kapsel med en eller fle- ra väggar av polymert material, genom vilket medicinen kan diffun- dera (den amerikanska patentskriften 3 279 996).

I den amerikanska patentskriften 3 975 350 beskrives ett system innefattande ett hydrogel som bärare, vilket hydrogel be- står av polyuretanpolymerer för medicinsk, pesticid, insekticid, algaecid etc. användning.

I den amerikanska patentskriften 1 693 890 beskrives fram- ställning av porösa membran av cellulosaacetat i form av geléer för användning i dialys. Förfarandet innefattar fällning av cel- lulosaacetat ur en lösning därav i ättiksyra genom tillsats av ett icke-lösningsmedel exempelvis vatten. Om så önskas kan mem- branerna framställas på en bärare. De så framställda membranerna impregneras med vatten men kan befrias från vatten genom tvätt- ning med alkohol, aceton eller vilken som helst med vatten bland- bar vätska.

Material sammansatta av cellulosapolymer-vätska (PLC) i form av film, fibrer eller mikrosfärer och innehållande cellulosaestrar, såsom cellulosa-triacetat eller cellulosa-nitrat eller molekylära blandningar därav tjänande som bärare för olika substanser, vil- ka man önskar dosera i reglerade mängder, beskrives i den ameri- kanska patentskriften 3 985 298. De substanser, som skall avgivas, impregneras i cellulosa-PLC-materialet som en del av eller hela den vätskeformiga fasen (alkohol eller/och vatten), som ingår i cellulosamateríalets mikroporer.

I den amerikanska patentskriftcn 3 846 404 beskrives semi- permeabla membran av gelat cellulosa-triacetat användbart som _bärare för andra material, exempelvis vätskor med medicinska egenskaper. I patentskriften beskrives hur man impregnerar ett fibertyg av polyeten och bomull med gelat cellulosa-tríacetat, varigenom man erhåller ett vüvburet cellulosa-triucetal-hydro- gelmaterial. Man beskriver vidare användning av på djur inplan- terbara, med medicin impregnerade, gelade cellulosa-triacetat- produkter, som långsamt avger den impregnerade medicinen, lik- 40 7903973-1 som även gjutning av gelat cellulosa-triacetat på ett vävt eller ickevävt arkmaterial.

I en eller flera av följande patentskrifter, nämligen de amerikanska patentskrifterna 5 993 072; 3 993 073; 3 896 819; 3 948 254; 3 948 262; 3 828 777; 3 797 494; 4 060 084 och 3 995 654 beskrives anordningar för reglerad avgivning av medi- cin, vilka anordningar innefattar ett förråd bildat av en medicin och en fast eller vätskeformig medicinbärare och i kontakt med eller omgivande detta förråd en vägg av något av ett flertal material, bl.a. ett míkroporöst material, vars mikroporer in- nehåller ett diffusivt medium, exempelvis en vätskefas inne- fattande en lösning, en kolloidal lösning, en suspension eller en sol, som genom diffusion släpper igenom medicinen.

I den amerikanska patentskriften 3 993 073 beskrives också hydrofila hydrogeler av estrar av akrylsyra och metakrylsyra och tvärbunden polyvinyl-alkohol, som lämpliga väggbildande ma- terial. Det viktigaste kännetecknet hos anordningarna enligt dessa patentskrifter är en vägg, som åtminstone delvis består av ett míkroporöst material, vars porer innehåller ett medium, genom vilket medicinen passerar med reglerad hastighet, och ett förråd innehållande medicinen plus en bärare, som kan genom- trängas av medicinen men med högre hastighet än den, varmed me- dicinen kan passera genom det medium, som finns i mikroporerna i väggen. I den brittiska patentskriften 1 318 259 beskrives ett lämpligt sätt att administrera terapeutiska medel eller närings- ämnen på idisslare genom inneslutning av det terapeutiska medlet eller näringsämnet i ett termiabelt, vattenolösligt material med genomgående kapillärer eller porer och papper eller tyg par- tíellt impregnerat med vattenolösliga polymerer, exempelvis cel- lulosaacetat.

I den amerikanska patentskriften 3 594 469 beskrivas tablet- ter innehållande magnesium och järn för prolongerad administra- tion på idisslare. Enligt en utföringsform består vardera tab- letten av ett cylindriskt rör av magnesiumlegering fyllt med ha- gel och någon biologiskt aktiv substans och tíllslutct vid var- dera änden medelst porösa skivor.

I den amerikanska patentskriften 3 938 515 beskrives en an- ordning för kontinuerlig och prolongerad administration av en medicin. Denna anordning innefattar en behållare för medicinen och en fast eller vätskeformíg bärare, som är genomsläpplig för 40* 790397154 medicinen. Omkring behållaren finns en vägg av polymert material.

Denna vägg släpper igenom medicinen men långsammare än bäraren.

I den amerikanska patentskriften 3 946 734 beskrives en dif- fusionscell, som speciellt är avsedd för inplantation. Denna an- ordning består väsentligen av en kapillär, som vid ena änden är tillsluten med ett ogenomträngligt material och vid den andra änden är tillsluten med ett poröst, neutralt hydrogel. Den bio- logiskt aktiva substansen är placerad i kapillären mot det o- genomträngliga materialet och kapillären har därefter fyllts med hydrogelet (agaros, polyakrylamid) genom vilket det biologiskt aktiva materialet diffunderar.

Många av de tidigare beskrivna anordningarna för reglerad avgívning angives som anordningar för avgívning av nollte-ord- ningen. Emellertid kan dessa anordningar upprätthålla avgívning av nollte ordningen endast under en kort del av den beräknade livslängden och är icke praktiska för användning under lång tid, exempelvis i idisslare. Anordningen enligt förevarande uppfin- ning har och bibehåller reglerad, förutbestämd avgivningshastig- het av nollte ordningen för m0r&ntel under lånq tid.

Dessutom utsättes de tidigare kända anordningarna för fysikalisk igensättning eller skadegörelse i rumen-retikulum, och detta gäller även de anordningar, som inne- fattar en medícinbehållare omgiven av en vägg, som åtminstone delvis består av mikroporöst material, vars porer innehåller ett medium, som reglerar medicinavgivningen. Genom igensättningen minskas och t.o.m. avbrytes medicinavgivningen, vilket givetvis gör, att anordningen blir utan verkan för sitt avsedda ändamål.

Anordningen enligt förevarande uppfinningå i'vilken porerna i det porösa materialet i kontakt med mnfinuflbdfilkmen ínnßhållêr ett hydrogel,.är väsentligen fri från detta problem och kan avge mßr- antel med reglerad och förutbestämd hastighet till en miljö 4 innehållande en vàttenhaltig vätska under lång tid.

När man använder de tidigare kända anordningarna (av den typ som beskrives i de amerikanska patentskrifterna 3 993 073; 3 993 072; 3 967 618; 3 948 262; 3 948 254 och 3 896 819) för reglerad avgívning av starkt vattenlösliga mediciner, föredrages att väggen och/eller behållaren är framställd av ett material, som är väsentligen vattenogenomträngligt, detta för att förhindra utspädning av medicinen íbehâflaren genom absorption av kropps- vätskor in i anordningen och minskning av den hastighet, varmed 40 7903973-1 medicinen avgives. Dessa anordningar är följaktligen icke lämp- liga för avgivning, i synnerhet med relativt höga hastigheter, av vattenlösliga mediciner. Dessutom måste i de flesta av dessa förut kända anordningar mediet som reglerar avgivningshastighe- ten och som finns i porerna i väggen omkring behållaren ha läg- re permeabilitet för medicinen än den vätskeformiga bäraren i behållaren. På så sätt regleras avgivningshastigheten genom pas- sagen genom väggen. Anordningarna enligt förevarande uppfinning är helt fria från sådana restriktioner. En väsentlig skillnad mellan anordningen enligt uppfinningen och de tidigare kända be- står i själva verket i närvaron av höggradigt vattengenomsläpp- ligt hydrogel i porerna i det porösa materialet, som står i kon- takt med behållaren. Anordningarnas funktion bygger pä diffusion av vatten från miljön innehållande en vattenhaltig vätska genom med vätska fyllda porer eller kanaler i hydrogelet och in i behållaren och en utåtriktad diffusion av medicinen från be- hållaren till omgivningen. Det har helt överraskande visat sig, att den i behållaren lösta medicinens koncentration icke minskas, vilket medför en väsentligen konstant avgivningshastighet under lång tid. Emellertid varierar mängden löst medicin i behållaren kontinuerligt under anordningens hela livslängd.

Genom användning av det anthelmintiska medlet moranteltar- trat i låg halt i dricksvattnet för kalvar har man kunnat uppnå att kalvarna haft oavbruten tillgång till det medicinhaltiga vatt- net, som medel för endoparasitisk bekämpning. Detta beskrives av Downing och medarbetare, Irish Vet. J., 221, november, 1974 och i den brittiska patentskriften 1 530 161. Genom oavbruten, daglig anthelmintisk medikation på kalvar från början av april till mit- ten av juli har det visat sig, att man lyckats undertrycka bild- ningen av maskägg hos kalvarna och förhindra eller åtminstone till ett minimum minska utvecklingen av kraftig larvinfektion på betesmarkerna.

När man genom inblandning i fodret dagligen administrerade morantel-tartrat i låg koncentration på kalvar från det kal- varna släpptes ut på betet till mitten av juli, visade det sig, att man med framgång kunde bekämpa parasitisk gastroenteritis och lungmaskínfektíoner genom minskning av föroreningen av betet (Jones och medarbetare, Brit. Vet. J., 134, 166 /1978/).

Förevarande uppfinning hänför sig till förbättrade system och anordningar för avgivning av anthelmintikumet morantel " 40 '7903973-1 _,,-_ med en fysiologiskt eller farmakologisk effektiv reglerad has- tighet från ett förråd till en miljö innehållande en vattenhaltig vätska, i synnerhet rumen-retikulum hos en idisslare. De för an- ordningen enligt uppfinningen utmärkande kännetecknen och särdragen framgår av bifogade patentkrav. I det följande kommer uttrycken "system" och "anordning" att användas utan betydelseskillnad.

Det för morantel genomsläppliga systemet enligt förelig- gande uppfinning är värdefullt för reglerad avgivning av nämnda läkemedel till en miljö innehållande en vattenhaltig vätska och det är av speciellt värde för oral administration till idisslare.

Med systemen enligt förevarande uppfinning kan man åstadkomma reglerad avgivning av morantel under långa tider. Anordningarna är lätta att framställa och tillförlitliga och lätthanterliqa vid användning. Dessutom är de kemiskt och fysikaliskt hållbara, tilltäppes icke i användningsmiljön och är av speciellt värde för oral användning i form av stora piller för idisslare. Genom före- varande uppfinning har man för första gången kunnat åstadkomma en praktisk anordning för reglerad och oavbruten avgivning av mor- antel till en miljö innehållande en vattenhaltig vätska och upp- finningen fyller följaktligen ett länge föreliggande behov, som i synnerhet förelegat vid djuruppfödning.

Systemet enligt uppfinningen innefattar en barriär eller formad vägg, som står i kontakt med åtminstone en del av ett mor- antelförråd, vilken barriär åtminstone delvis består av ett poröst material innefattande en porös vävnad, varvid porerna är fyllda med ett hydrogel, som genom diffusion släpper igenom vätska från om- givningen genom själva hydrogelets porer och morantel från för- rådet. När systemet enligt uppfinningen användes innehåller hyd- rogelet vätska i hydrogelets kanaler eller porer, genom vilka den omgivande vätskan diffunderar och morantel transporteras.

Systemen eller anordningarna enligt förevarande uppfinning kan utformas på flera olika sätt och i flera olika storlekar be- roende på det ändamål, för vilka de är avsedda. Sålunda kan de exempelvis framställas i form av kapslar för oral administration på djur inklusive människor eller också kan de framställas i form av cylindrar för inplantation. De kan också framställas i form av stora piller för idisslare.

En gynnsam utföringsform av anordningen enligt uppfinningen innefattar ett poröst material, vars porer innehåller ett hydro- gel, i synnerhet gelat cellulosa-triacetat, som är genomträngligt 40 79039716-1 för vätska från omgivningen, varvid morantel kan diffundera ge- nom hydrogelets porer, vilket porösa material står i kontakt med åtminstone en del av ett förråd innehållande morantel och, om så önskas, en lämplig vattenlöslig, vätskeformig excipient och eventuellt också en detergent. Denna anordning enligt uppfinningen har formen av ett stort piller avsett att användas för långvarig och reglerad administration av medicin på idisslare, i synnerhet nötkreatur och får. Speciellt användes sådana piller för profy- laktisk och terapeutisk behandling av gastro-enteral infektion av parasiter, i synnerhet helminther och av lungmaskinfektion hos nötkreatur och får och de användes också för parasitologisk behandling av helmintbesmittade betesmarker. I uttrycket "stort piller" innefattas i förevarande sammanhang cylindriska, sfäriska, sfäroida, elliptiska piller eller piller med annan form fria från skarpa kanter och utskjutande partier.

Vid användning av tidigare kända system måste man beakta och träffa en kompromiss mellan flera faktorer, nämligen den i förrådet använda bäraren, bärarens löslighet i och/eller genom- släpplighet för medicinen i förrådet, naturen hos den mikroporö- sa väggen, som omger förrådet, det diffusiva mediets i den mik- roporösa väggens porer, förhållandet mellan det diffusiva mediets och medicinbärarens permeabilitetsgrader, förhållandet mellan medicinens löslighet i det diffusiva mediet och i bäraren och behovet av att upprätthålla en väsentligen konstant mängd löst medicin i förrådet.

I detta avseende är systemet enligt förevarande uppfinning mycket enklare beträffande utformning och funktion. För ett givet system kan morantelavgivningen varieras inom vida gränser genom en enkel variation av ytarean och tjockleken hos det i kontakt med förrådet stående porösa materialet, bl.a. poröst Vävnads- material, vars porer är fyllda med hydrogel. Man kan sålunda reglera den avgivna kemikaliemängden enbart genom att variera två parametrar.

Pâ de bifogade ritningarna åskådliggöres i fig. l-5 olika exempel på system enligt förevarande uppfinning. Det faktum, att endast några få exempel visas i figurerna innebär icke, att upp- finningen skulle vara begränsad till dessa och många variationer och ekvivalenter är möjliga. I fig. l visas ett tvärsnitt genom ett system 10 enligt uppfinningen. Detta består av en cylindrisk vägg ll i kontakt med ett förråd 12 innehållande morantel. Väggen 1903973-1 i s- 40 ll består av ett poröst material, vars porer 14 innehåller ett i figuren icke visat hydrogel, genom vilket vätska från miljön in- nehållande en vattenhaltig vätska diffunderar in i förrådet 12 och morantel från förrådet diffunderar ut i miljön genom kanaler eller porer i själva hydrogelet. Förrådet 12 består av morantel 15, och en vattenlöslig excipient 16. Ändarna 17 är ogenomträngliga till- slutningar.

I fig. 2 visas schematiskt ett system enligt uppfinningen av samma typ som i fig. 1 men med en perforerad hylsa 18 exempelvis av rostfritt stål, järn eller plast införd i systemet för att reg- lera ytarean hos den med hydrogel impregnerade porösa väggen. Om hylsan 18 är av metall, tjänar den också till att öka systemets vikt.

I fig. 3 visas i förstorad skala den porösa väggen ll i sys- temet 10. Porerna 14 innehåller ett hydrogel 19 i kontakt med ett morantelförråd 12 innehållande morantel 15 och en vattenlöslig, vätskeformig excipient 16.

I fig. 4 visas ett system format som en kapsel med endast en tillslutning 17.

I fig. 5 visas ytterligare en utföringsform av systemet 10 enligt uppfinningen. Det porösa materialet, vars porer 14 innehål- ler ett i figuren icke visat hydrogel, utgör tillslutningarna. Den cylindriska väggen 18 är av ogenomträngligt, oporöst material, i detta fall rostfritt stål, som tillsammans med de med hydrogel impregnerade väggarna innesluter ett förråd 12 innehållande mor- antel 15 och en excipient 16.

Såsom ovan angivits innefattar det förbättrade systemet en- ligt förevarande uppfinning en behållare med morantel och i en före- dragen utföringsform morantel och en vattenlöslig, vätskeformig excipient. Den vattenlösliga, vätskeformiga excipienten har ett flertal viktiga funktioner. Sålunda eliminerar den exempelvis luft från förrådet och möjliggör därmed högre "laddning" vid fram- ställning av systemet och förstärkning av konvektiv sammanbland- ning inne i förrådet (vilket tillförsäkrar konstant morantelavgiv- ning). Dessutom har nämnda vattenlösliga, vätskeformiga excipient en ytterligare funktion, i det att allt eftersom morantel upp- löses, inträder ingen uppenbar volymförändring, när morantel över- går från fast eller kristallint tillstånd till lösning.

Typiska vattenlösliga, vätskeformiga excipienter är monooler och polyoler liksom även etrar därav, såsom etanol, etylenglykol, 40 7903973-1 propylenglykol, glycerol, polyetylenglykoler, sorbitol, di- och trietylenglykol, di- och tripropylenglykol, 1,2-dimetoxietan, mono-Cl_4-alkyletrar av etylen- och propylenglykoler; N,N-dime- tylformamid, dimetylsulfoxid och liknande. Excipienterna måste givetvis vara förenliga med hydrogelet.

Den vattenlösliga, vätskeformiga excipienten bör vara en fysiologiskt godtagbar substans.

Mängden vattenlöslig, vätskeformig excipient som användes per viktenhet morantel är i allmänhet sådan att morantel-excipient- kombinationen blir en kompakt massa och denna mängd kan lätt fast- ställas genom enkla försök.

För att minska möjligheten till igensättning vid använd- ning kan man tillsätta detergenter i en mängd av upp till 20 vikt- procent räknat på förrådets totala vikt (morantel plus eventuell excipient och detergent). Detergenterna kan vara organiska eller oorganiska och bland representativa detergenter kan nämnas natrium- och kalium-hexametafosfat och -tripolyfosfat, natrium-laurylsulfat, natrium-glyceryl-monolauryl-sulfat, dioktyl-natrium-sulfosuccinat, bis(l-metylamyl)natriumsulfosuccinat, polyoxietylen-sorbitan- mono-oleat och andra fettsyraestrar. Man kan också använda andra kända detergenter. Mängden detergent är icke kritisk men bör vara minsta möjliga för att icke inkräkta på mängden morantel i för- rådet. Optimal mängd detergent bestämmes på sätt som här nedan angives.

I förevarande sammanhang användes uttrycken "förråd" och "förråd innehållande morantel" utan egentlig betydelseskillnad.

Uttrycken "porösa material". "porösa membran" och "porösa väggar" inkluderar i förevarande sammanhang porösa vävnadsmaterial.

Representativa typer av sådana material beskrives här nedan. De använda porösa materialen kan vara isotropiska, dvs. av homogen porstruktur allt igenom materialets tvärsnitt, eller också kan de vara anisotropiska, dvs. icke ha homogen porstruktur. De bör givetvis vara olösliga och icke reaktiva gentemot omgivningen och gentemot förrådets innehåll. I allmänhet kan man i systemen för reglerad avgivning enligt förevarande uppfinning använda porösa material med porstorlek mellan ca l och ca lO0 pm. Det är nödvändigt, att de porösa materialen har kontinuerliga porer, dvs. porer som står i förbindelse med öppningar på den porösa väggens båda ytor. För att underlätta transporten av morantel från förrådet till omgivningen vid användning av systemen en- ligt förevarande uppfinning, är porerna eller en del av dem l5 40 7903973-1 _10- fyllda med ett hydrogel. Genom att man använder ett poröst ma- terial, vars porer är mer eller mindre fyllda med ett hydrogel erhåller man ett system, som icke igensättes eller förstöres fysikaliskt under betingelser för normal användning. Genom att systemet bibehåller sin fysikaliska integritet, kan det sålunda användas i miljöer och under omständigheter, där tidigare kända hydrogelsystem förstöres och blir ineffektiva för ändamålet, nämligen reglerad avgivning av morantel under lång tid. Systemen enligt uppfinningen är av speciellt värde för användning på idisslare, i synnerhet nötkreatur och får. De hydrogelhaltiga porerna medger passage av vätska (vatten) genom porerna i själva hydrogelet medelst diffusion från omgivningen, i vilken systemet befinner sig vid användning och in i förrådet, där det löser upp morantel. Denna sistnämnda diffunderar därefter genom vätskan i porerna i de hydrogelhaltiga porerna i det porösa barriärmate- rialet med en hastighet, som beror på morantelkoncentrationen i lösningen i förrådet, på det motstånd, som barriären erbjuder, dvs. vätskan i porerna i hydrogelet, och på den effektiva ytarean hos den porösa delen av väggen.

När morantel lämnar systemet utbildas småningom en utarme- ringszon, som ger upphov till en rörlig gräns mellan morantel och lösning. vattnets diffusion in i systemet från omgivningen genom porerna i de hydrogelhaltiga porerna i väggen in i förrådet ger upphov till konvektiv sammanblandning av den inströmmande vätskefasen och lösningen i förrådet. Drivkraften för denna sam- manblandning är skillnaden mellan tätheterna hos de två lösningar- na, som orsakas av deras stora koncentrationsskillnader. En funk- tion hos den vattenlösliga, vätskeformiga excipienten är, såsom ovan påpekats, att underlätta upprätthållandet av denna stora densitetsskillnad och därmed stegra denna kritiska sammanbland- ning. Den konvektiva sammanblandningen resulterar i en konstant morantelkoncentration i förrådet, som i sin tur ger reglerad avgivning av morantel under en lång tid och därmed tillförsäkrar avgivning av morantel av nollte ordningen så länge som det finns olöst morantel i systemet. När morantel avgår från förrådet och vattenhaltig vätska från omgivningen diffunderar in i förrådet, varierar kontinuerligt mängden löst morantel i förrådet under systemets hela livslängd, dvs. under den långa tiden för morantel- avgivning. Denna mekanism för morantclavgivninq gör det möjligt, att på godtyckligt sätt geometriskt utforma systemet och för- rådets storlek och form är icke begränsade. Detta står i direkt l0 l5 40 7903975-1 _11.. kontrast till tidigare kända system enligt den amerikanska pa- tentskriften 3 993 073, som fungerar så (och är så tillverkade, att denna funktion uppnås), att det föreligger en väsentligen konstant mängd löst medicin i förrådet och att löst medicin diffunderar i förrådet till väggen. Detta system har därför all- varliga begränsningar beträffande storlek och form.

Med "hydrogel" avses i förevarande sammanhang gelat cellu- losa-triacetat, som innehåller vatten; jämför de amerikanska patentskrifterna l 693 890 och 3 846 404.

Vattnet i hydrogelets porer kan lätt utbytas mot vatten- lösliga vätskor, såsom vattenlösliga, vätskeformiga excipienter av ovan angivet slag. Andra vattenlösliga vätskor kan också an- vändas i stället för vattnet, bl.a. alkoholer med l-4 kolatomer.

Det är praktiskt att utbyta vattnet i hydrogelet mot en lämplig, vattenlöslig vätska, som har lägre ångtryck än vatten, detta för att stabilisera systemen enligt förevarande uppfinning, i synner- het när hydrogelet är gelat cellulosa-triacetat. Ett sådant system kan då lagras utan den effektivitetsförlust, som är ett resultat av att hydrogelet torkar. När en vattenlöslig, vätskeformig exci- pient-morantelkombination användes i förrådet är det lämpligt att använda samma vätska för att utbyta vattnet i hydrogelet.

Hydrogelen själva är porösa genom att de innehåller områden eller regioner, dvs. kanaler eller porer, fyllda med vatten el- ler annan vätska. När man sålunda i förevarande sammanhang talar om diffusion eller transport av morantel genom väggar, "vilkas porer innehåller ett hydroqel“ eller dylikt, avses därmed, att diffusion eller transport av morantel sker via dessa regioner och icke genom hydrogelet som sådant. Hydrogelet självt har vätskefyllda porer, som tjänar som diffusionsvägar och anses i själva verket vara genomträngliga för miljöns vätska och mor- antel i förrådet.

Den porösa väggen som står i kontakt med det morantelhal~ tiga förrådet utgöres av polypropen- eller polyetenvävnader, i synnerhet av filterduktypen.

Den valda vävnaden måste givetvis vara förenlig med hydro- gelet, varmed den skall impregneras, och med systemets använd- ningsändamål.

Det porösa vävnadsmaterialet impregnerat med hydrogelet måste givetvis ha tillräcklig hållfasthet och varaktighet och vara till- räckligt inert gentemot morantel och den miljö i vilken systemet är avsett att användas, så att det bibehåller sin fysikaliska l0> ' 4o_ 7903973-1 -l2-1 och kemiska integritet under hela livslängden.

Det porösa materialet impregneras med hydrogelet på för fackmannen på här ifrågavarande område välkänt sätt. Ett lämp- ligt och relativt enkelt förfarande för impregnering av poröst material med gelat cellulosa-triacetat innefattar att man tvingar en lösning av cellulosa-triacetat i myrsyra eller ättiksyra in i det porösa materialets porer genom att doppa materialet i cellu- losa-triacetatlösningen i en behållare, som kan utsättas för ett vakuum. Efter impregneringen kan det med cellulosa-triacetat impregnerade materialet underkastas koagulering genom kontakt under jämviktsinställing med en stor volym vatten, så att det bildas ett med hydrogelet impregnerat material. När det porösa 'materialet är sintrad polyeten föredrages ättiksyra framför myr- syra som lösningsmedel för cellulosa-triacetatet, enär ättiksyra bättre än myrsyra väter polyetenen, varigenom impregneringen underlättas.

För framställning av system som är lagringsdugliga före användningen befrias de med hydrogel fyllda porerna från vatten genom att de bringas till jämvikt i en lämplig vattenlöslig vätska, exempelvis någon av de ovan uppräknade, vattenlösliga, vätske- formiga excipienterna. Det är, såsom ovan påpekats, bekvämt att utbyta vattnet i de med hydrogel fyllda porerna i det porösa väggmaterialet med samma vattenlösliga vätska som användes som excipient i förrådet, när förrådet innehåller en kombination av morantel och excipient. Om förrådet består endast av morantel bestämmas valet av vattenlöslig vätska för utbyte av vattnet i hydrogelet i de med hydrogel skilda porerna i den porösa väggen _enbart av systemets användningsändamål. En sådan vätska inblandas lämpligen i hydrogelet vid tiden för framställningen av den porösa väggen, vars porer innehåller ett hydrogel och innan förrådet införes i systemet på i förevarande sammanhang angivet sätt.

De tidigare kända systemen som mest liknar det enligt före- varande uppfinning, dvs. de som beskrivas i de amerikanska patent- skrifterna 3 993 073 och 3 993 072, bygger på principen, att medicinen i förrådet har en permeabilitetsgrad i mediet i porer- na i den porösa väggen och en annan i bäraren i förrådet. Det på- stås i dessa patentskrifter, att systemens avgivninqshastighet är av nollte ordningen och för att möjliggöra detta är det väsent- ligt, att mediet i väggarna har lägre permeabilitet för medicinen än bäraren i förrådet. Mediet i väggen blir då den faktor, som bestämmer systemets avgivningshastighet. 40 7903973-1 _13- Löst medicin diffunderar genom den mera permeabla bäraren till väggens insida med tillräcklig hastighet för att väggen skall bestämma systemets avgivningshastighet. Detta resulterar i avgiv- ningshastighet av nollte ordningen under en liten tid, till dess att den vikande gränslinjen i systemet blir tillräckligt stor för att upphäva skillnaden mellan bärarens och väqgmediets permeabili- teter, varpå hastigheter av nollte ordningen icke längre kan upp- rätthållas. På grund härav är dessa systems framgångsrika använd- ning i praktiken begränsad och om de är framställda i praktisk, användbar doseringsform och -storlek är de icke lämpliga för av- givning av stora mängder med en hastighet av nollte ordningen.

Systemen enligt förevarande uppfinning har i motsats till de tidigare kända vid användning ett Vattenhaltigt medium i mïíljiån, i väggmediet och i förrådet. Ehuru morantelens permeabilitet är den- samma i vätskan i väggen och i förrådet uppnås avgivningshastighe- ter av nollte ordningen under stora delar av systemets totala livs- längd. Dessutom kan påpekas, att upprätthållandet av avgivning av nollte ordningen icke beror på diffusion i förrådsbäraren och det föreligger följaktligen icke några restriktioner beträffande geomet- ri eller dos och med dessa system är det för första gången möjligt att avge stora mängder morantel med hastigheter av nollte ordningen samtidigt som systemen kan utformas med praktiskvstorlek och form.

För att uppnå den mest effektiva funktionen hos systemen en- ligt förevarande uppfinning och minska läckage och tilltäppning är det av vikt att det porösa materialet impregneras med hydrogelet så fullständigt som möjligt. System med en och samma ytarea kan ge olika doseringshastigheter och avgivningstider för morantel genom att man varierar membranväggens karaktäristika, i synnerhet dess tjocklek, porstorlek och porositet och genom att man varierar storleken hos förrådets laddning.

Såsom ovan påpekas, är en föredragen utföringsform av anord- ningen enligt förevarande uppfinning ett stort piller för använd- ning för reglerad avgivning av morantel till idisslare, i synner- het nötkreatur och får, under en lång tid. Pillret administreras på djuren på sådant sätt, företrädesvis oralt, att det kvarstannar i rumen-retikulum under en lång tid, varunder de oavbrutet avger morantel till djuret med en reglerad hastighet. Nämnda system möj- liggör sålunda genom en enkel, oral administration profylaktisk och terapeutisk behandling av olika farmakologiska och fysiologiska betingelser, för vilka djuren utsättes.

För att det stora pillret en gång infört i rumen-retikulum JO 7903973-1 _ 14 _ skall kvarstanna där under en lång tid är det nödvändigt, att det har en densitet av minst 2,0 g/ml. I praktiken kan densiteten va- riera mellan 2,0 och 7 g/ml och t.o.m. vara ännu högre. Densite- ten är givetvis den viktigaste faktorn, som påverkar pillrets re- tention i rumen-retikulum. Pillrets totala storlek är en funk- tion av den erforderliga dosen och den storlek, som i praktiken kan administreras. Sedan den önskade storleken bestämts, kan yt- terligare viktökning åstadkommas för uppnäende av den önskade me- deldensiteten. Det är önskvärt, att, om möjligt, använda maximalt tillåten storlek, ty stora piller med en given densitet bibehål- les bättre än de med lägre densitet. När den genomsnittliga den- síteten hos píllret stiger över ett värde av ca 5,0 ökas icke vä- sentligt retentionsfaktorn. Den föredragna medeldensiteten ligger alltså mellan ca 2,5 och ca 5 mg/ml.

Pillrets storlek beror givetvis på det för behandling av- sedda djuret. För sâdana idisslare som får och getter är pillren och vikten mindre än för ett kreatur. Maximal storlek bestämmes av praktiska synpunkter på administrationen.

För får är ca 1 g den minsta vikt, som ett piller med en densitet av 4 g/ml mäste ha för att kvarhâllas. Pillrets stor- lek varierar alltefter pillrets densitet. För administration på nötkreatur är 5 g den minsta vikten hos ett piller med en genom- snittlig densitet av 4 g/ml. Även i detta fall bestämmes pillrets största storlek av praktiska överväganden och av pillrets minsta genomsnittliga densitet. Sålunda har exempelvis ett piller med en längd av ca 7,5 cm en diameter av 2,5 cm och en densitet av 2,2 g/ml en vikt av ung. 90 g.

Piller innehållande endast de ovan uppräknade elementen har i allmänhet en densitet under den ovan angivna lägsta gränsen.

Det är följaktligen nödvändigt att öka den genomsnittliga densi- teten hos pillren genom införlivning däri av ett lämpligt mate- rial med hög densitet, exempelvis en metall (järnpulver, järn- eller stålhagel) eller dylikt eller också mineral, såsom CaSO4.

Alternativt kan pillrens genomsnittliga densitet på ett bekvämt sätt ökas genom att man i pillren införlivar en inre, perforerad hylsa med hög densitet, exempelvis av metall, såsom rostfritt stål, stål, i synnerhet stål med låg kolhalt eller järn, vilken i sin tur är omgiven av det med hydrogel ímpregnerndc, porösa membranet. Perforationerna i hylsan bör vara tillräckligt stonr för att medge fri passage av morantel och vätska från omgiv- 40 7903973-1 _.l5_ ningen genom det med hydrogel impregnerade porösa membranet. Hyl- sans huvudfunktioner är att öka pillrets genomsnittliga densitet till ett sådant värde, att pillret kvarhålles i rumen-retikulum och reglerar ytarean hos det med hydrogel impregnerade, porösa mate- rialet, som står i kontakt med det morantelhaltiga förrådet. Dess- utom förbättrar en sådan hylsa, även om detta icke är nödvändigt, pillrets fysikaliska stabilitet och tillförsäkrar att dess fysi- kaliska form väsentligen bibehålles under användningsbetingelserna.

Ytterligare ett och föredraget alternativ är ett piller med en cylinder av metall (stål eller järn), som vid den ena eller båda ändarna är tillsluten med ett poröst membran, vars porer är im- pregnerade med ett hydrogel. Piller av denna typ föredrages på grund av deras enkelhet och ekonomiska framställning och den lätt- het, varmed deras densitet kan injusteras. En cylinder av stål med låg kolhalt föredrages i hög grad. Andra alternativ är uppenbara för fackmannen på området.

Systemet enligt förevarande uppfinning kan användas för ett flertal ändamål och i ett flertal situationer, för vilka en reglerad avgivning av morantel erfordras. Det kan användas för administra- tion av morantel intill eller på avstånd från systemets applika- tionsställe. De kan anbringas med lämpliga medel på lämpliga stäl- len i djurets kropp, där de kommer i kontakt med kroppsvätskor, exempelvis i magsäcken hos husdjur, i synnerhet i rumen-retikulum hos idisslare. De kan också inplanteras som depå för administra- tion av morantel med reglerad hastighet. Inplantat skiljer sig från andra utföringsformer endast med avseende på formen, som givetvis måste anpassas till inplantationen. Andra ändamål är sublingual- eller buckaltabletter, pessarer, suppositorier, ban- dage och hudbitar.

Såsom ovan påpekats, innehåller morantelförrådet i en före- dragen utföringsform av systemet enligt uppfinningen morantel och en vattenlöslig excipient. Så konstruerade system har fördelen av att ge en större mängd morantel per enhet och längre livslängd åt systemet. Förrådet kan emellertid endast innehålla morantel.

Systemet enligt förevarande uppfinning är speciellt värde- fullt för långtidsverkande piller för terapeutisk och profylaktisk bekämpning av helmintinfektioner hos idisslare, i synnerhet nöt- kreatur. Skydd av husdjur blir relativt bekväm. I tempererade klimat är på betesmarkerna under den tidiga våren larvpopulatio- nen (resten från föregående säsong) relativt låg, men förökas 40 7903973-1 _16.. genom cykling genom de där betande djuren, sä att den under som- maren kraftigt ökas. Detta ger upphov till klinisk parasitism under sommarbetningen och försämring av tillståndet hos de be- tmmedflnmn Man kan genom den oavbrutna och reglerade avgívningen av morantel, i rumen-retikulum hos betande djur under den tidiga säsongen, när betesnedsmittningen är ringa, undertrycka den efterföljande larvutvecklingen och därmed bryta den ovannämnda cykeln och hålla masknivân i betesmarkerna och hos djuren låg. Härigenom minskas till ett minimum parasitinfektion hos idisslare, som betar på samma betesmarker under sommaren. Det- ta sätt att bekämpa helminter är speciellt attraktivt och värde- fullt för kalvar, enär dessa är höggradigt känsliga för helminter, när de först släppes ut på bete. Oavbruten användning av piller enligt uppfinningen minskar mängden helminter på ett givet om- råde. Genom att använda de anthelmintiska píllren enligt före- varande uppfinning på detta sätt, förhindras eller åtminstone minskas till ett minimum den säsongsberoende ökningen av larverna . på betesmarkerna, som orsakar parasitisk gastroenteritis och försämring av betande djur senare under säsongen. När man genom- för bekämpningen på detta sätt, överensstämmer tiden för medicin- avgivningen med vârförökningsfasen och icke med perioden för kraftig betesinfektion, larvangrepp och maskínfektering som ger klinisk sjukdom och försämring. Det är av detta skäl, som denna bekämpningsmetod betecknas som "indirekt bekämpning". Med andra ord, om man låter idisslare - på vilka man administrerat en eller flera av de enligt förevarande uppfinning avsedda systemen, vil- ka möjliggör reglerad och kontinuerlig avgivning av morantel - beta på betesmarker tidigt under säsongen, d.v.s. när larvinfektionen är vid eller nära sitt minimum, möj- liggör man en minskning till ett minimum av den vanliga säsongs- ökningen av larvínfekteringen av betesmarkerna, varigenom djuren som betar på dessa betesmarker skyddas under hela betessäsongen.

För " indirekt bekämpning" av helminter administreras på idisslare systemet enligt uppfinningen, helst i form av ett stort piller under en tidsperiod i nämnda helmínters epidemiologiska cykel, då betesmarkernas infektering med nämnda helminter, deras ägg och/eller larver befinner sig i ett minimum eller i närheten därav. I tempererade zoner motsvarar detta tiden för kalvarnas utsläppning pâ betesmarkerna på våren. För maximal effektivitet so. 7903973-1 _17.. administreras pillret på kalvarna ca 2-7 dagar innan kalvarna släpps ut på betet. I icke tempererade zoner, exempelvis i semi- tropiska eller tropiska områden inträffar perioden för minsta betesmarksinfektering normalt före regnperioden. Administrationen av pillren på idisslarna i sådan områden sker lämpligen 2-14 dagar före regnperiodens början. Helmintbekämpningen i icke tem- pererade zoner åstadkommas emellertid bäst genom "direkt bekämp- ning" på grund av svårigheten att förutbestämma regnperiodens början.

De stora pillren enligt förevarande uppfinning eliminerar också etablerad hermintinfektion hos idisslare och förhindrar etablering av maskinfektion under sommarperioden med kraftigt an- grepp. Detta användningssätt betecknas som "direkt bekämpning".

Genom den direkta metoden skyddas idisslare endast under perioden för det anthelmintiska medlets avgivning. Den indirekta metoden skyddar däremot idisslare, som betar på en given betesmark, un- der hela säsongen, enär den väsentligen minskar infekteringen av betesmarken. Speciellt användbara för sådana ändamål är vat- tenlösliga salter av fE)-1,4,5,6-tetrahydro-l-metyl-2-/2-(3- metyl-2-tienyl)etenyl/pyrimidin (morantel). Representativa bland de föredragna vattenlösliga salterna av morantel är tartraten och citrateten.

De stora pillren enligt förevarande uppfinning administre- ras oralt på ur exempelvis medelst intubation (balling gun). Vid administration på kalvar är den lämpliga, genomsnittliga avgiv- ningshastigheten för morantel (beräknat som basen) för indirekt bekämpning av helminter ungefär 60-200 mg (morantelbas) per dag under ungefär 60 dagar, vilket täcker den normala maximala över- levnadstiden för vårpopulationen av larver. För direkt bekämp- ning är det lämpligt med längre avgivningstider, nämligen 60-120 dagar, enär perioden för exponering för kraftig betes- marksinfektion normalt sträcker sig från midsommar till höst. Av- givningshastigheter av ca 60-150 mg (räknat som morantelbas) per dag ger effektiv bekämpning av helmintinfektioner under sådana ' 7903973-1 ' 40 _ 18- avgivningsperioder. Pâ större djur kan man administrera fler än ett piller. För indirekt bekämpning av helminter med användning av salter av pyrantel eller levamisol är den önskvärda, genom- snittliga avgivningshastigheten (beräknat som fri bas) ca 100-400 respektive ca 100-500 mg/dag under en period av ca 60 dagar. För direkt bekämpning ger avgivningshastigheter av ca 100-300 mg (som fri bas) pyrantel respektive ca 100-400 mg (som fri bas) le- vamisol per dag effektiv bekämpning av helmintinfektíoner under 60-120 dagar av kraftigaste angrepp.

Genom kontinuerlig administration av morantel med låg do- seringsnivâ med hjälp av systemet enligt förevarande uppfinning i och för helmintbekämpning erhålles en effektiv profil, som icke hade kunnat förutses och som helt överraskande och fördelaktigt skiljer sig från den som observeras vid konventionell terapeu- tisk användning av morantel. Sålunda förhindras effektivt exempel- vis lungmaskinfektion hos djuren under medicinavgivningsperíoden genom prolongerat upprätthållande av nivån av moranteltartrat el- ler -citrat (eller annat salt) i idisslarnas matsmältningskanal.

Vidare kan påpekas, att nötkreatur och får som betar på nedsmit- tande betesmarker och som underkastats konventionell terapeutisk behandling omedelbart infekteras på nytt med intestinal-nematoder, då däremot djur som behandlats med systemet enligt förevarande uppfinning väsentligen befrias från etablerad infektion och skyd- das frân förnyad infektion under en period av 60 dagar eller läng- re.

Användning av systemet enligt förevarande uppfinning för bekämpning av infektion i betesmarker, d.v.s. indirekt bekämp- ning, är en egenartad, praktisk och överraskande metod för hel- mintbekämpning och skydd av idisslare, i synnerhet betande idiss- lare, vilken metod överträffar alla tidigare kända metoder, och djuren skyddas under hela betessäsongen. Den dagliga viktökníngen i jämförelse med obehandlade kontrolldjur under betessäsongen är väsentligt större än den som erhålles medelst konventionella, terapeutiska metoder.

Den hastighet, varmed mOrantel av- går från förrådet genom väggarna i systemet och effektiviteten hos en given kombination av ncmanufl.och/eller vattenlöslig exci- pient och/eller detergent i systemet kan lätt fastställas av fack- mannen, exempelvis medelst transmissionsmetoder eller sorption- desorptionsmetoder. En teknik som bekvämt kan tillämpas för val av lämpliga porösa material och hydrogeler innefattar användning 40 všósevs-1 _ 19 _ av ett valt, poröst material, vars porer är fyllda med det valda hydrogelet och som användes som en barriär mellan en snabbt omrörd mättad lösning av morantel, av vilken man önskar uppnå reglerad avgivníng, och ett under snabb omrörning hållet lös- ningsmedelsbad, vars sammansättning simulerar den vattenhaltiga vätskemiljön, i vilken systemet enligt förevarande uppfinning an- vändes. Var och en av lösningarnas temperatur upprätthàlles vid konstant värde, företrädesvis vid ett värde, som ligger ungefär vid den temperatur, som råder i den miljö, i vilken systemet är avsett att användas. Prover uttages med förutbestämda intervall från lös- ningsmedelsbadet ochnmrantelkoncentrationenfastställes i dessa prover. Man kan också tillämpa de standardförfaranden, som öeskri- ves i Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 5 och 9, sidorna 65-82 respektive 794-807, 1968, och där givna referenser liksom även i Chemical Engineers Handbook, p. 17-45, 1963, McGraw Hill, Inc.

Ett förfarande, som är speciellt värdefullt för bestämning av avgivningshastigheten ur ett system enligt förevarande uppfin- ning och de relativa mcriterna hos en given excipíent eller deter- gent för användning i ett givet system, Här m@díCin@n är morantel, kan sammanfattas på följande sätt: förfarandet in vitro är baserat på avgivningen som funktion av tiden för ett vat- tenlösligt salt av morantel, exempelvis tartrat ur ett system en- ligt förevarande uppfinning. Ett system innehållande moranteltar- trat placeras i en enliters, konisk kolv, som skyddas mot ljus pä grund av moranteltartratets ljuskänslighet och 500 ml av en fos- fatbuffert med pH 7 tillsättes. Temperaturen i kolvens innehåll injusteras på 37°C och hålles vid detta värde. Kolven innehållan- de systemet enligt förevarande uppfinning skakas med ca 70 slag (7,62 cm) per minut och 5 ml prover uttages periodiskt. Det ut- tagna provets volym ersättes med en lika stor volym ny fosfathuf- fert med pH 7 och skakningen fortsättes. Morantelkoncentrationen i proverna bestämmes spektrofotometriskt genom mätning av absorp- tionen vid 318 nm och som blindprov användes ny fosfatbuffert med pH 7. Samplingen fortsättes till dess att 5 g moranteltartrat avgivits, och vid denna tidpunkt överföres systemet till en annan kolv innehållande 500 ml ny fosfatbuffert med pH 7, varpå för- farandet fortsättes på samma sätt som ovan angives.

Avgivning in vivo av moranteltartrat från systemet enligt före- varande uppfínning bestämmes genom administration av systemet, exem- l0 40 7903973-1 _20- pelvis på normala ungtjurar eller ungtjurar försätta med rumen- fistel, och efter en viss tid, exempelvis 30, 60, 90 eller l20 dagar uttages systemet via fisteln eller också slaktas djuren och systemen tíllvaratages för bestämning av resterande mängd moranteltartrat i systemen. Prover av detta slag har visat att avgivningshastigheten för moranteltartrat in vitro är ungefär ifyra gånger så hög som avgivningshastigheten in vivo.

Följande exempel belyser uppfinningen men denna är givet- vis icke begränsad till det som beskrivas i dessa exempel utan kan varieras inom de efterföljande patentkravens ram.

Exempel l: Ett stort piller av sintrad polyeten med porerna fyll- da med gelat cellulosa-triacetat och en förråd innehållande mo- ranteltartrat blandat med polyetylen-glykol 400 och natrium-hexa- metafosfat och med en perforerad hylsa av rostfritt stål fram- ställdes på följande sätt: Ett rör av sintrad polyeten med genomsnittlig porstorlek av 10 pm, yttre diameter 25,4 mm, inre diameter 22,225 ml och en längd av 7,938 cm doppades med sin ena ände (vilken i fort- , sättningen betecknas som änden 1) i en 10% lösning av cellulosa- acetat-butyrat i metylenklorid till ett djup av 4,763 mm. Där- aefter torkades röret i luften och den andra änden (som i fort- sättningen betecknas som änden 2) doppades i cellulosaacetat- butyratlösningen till ett djup av 9,525 mm och torkades. Detta upprepades och änden l doppades på nytt i cellu1osaacetat-buty- ratlösningen i 30 sekunder, fick torka i luften i 60 sekunder och en cellulosaacetat-butyratpropp med diameter 22,225 mm och tjock- lek 3,175 mm infördes i änden l, så att dess yttre yta låg i rör- ändens yta. Cellulosaacetat-butyratproppen hade hållits i mety- lenklorid i 60 sekunder före införingen i änden l. Rörets rulla- des därefter utefter bordskivan, under det att man utövade finger- tryck mot änden 1 för att tillförsäkra fullständig infästning av proppen i röret. En gummipropp nr 3 med genomgående kanal och ett i denna infört glasrör infördes i rörets ände Z. Glasröret var så långt, att dess ur gummiproppen utskjutande del nådde igenom en gummipropp i den vakuumkolv, när röret vilade på vakuumkolvens botten. Glasrörets ur vakuumkolvens propp utskjutande ände För- bands med en kolv innehållande en 6% lösning av cellulosa-tri- acetat i myrsyra och vakuum av ungefär l5O mm Hg upprättades i vakuumkolven. När cellulosa-triacetatlösningen täckte rörets yt- 40 '7903973~1 _ 21 _ re väggar, som icke doppats i cellulosaacetat-butyrat uttogs rö- ret ur vakuumkolven och huvudmängden av cellulosa-triacetatet av- torkades. Röret vändes därefter upp och ned, så att cellulosa- triacetatet rann ut ur röret. Den yttre och den inre öppna änden på röret torkades rena med en duk. Röret nedsänktes därefter i destillerat vatten, i vilket det fick kvarstanna hela natten för åstadkommande av jämvikt. Det uttogs därefter ur vattnet, den yttre ytan torkades med en duk och överskott på vatten urskakades ur rörets inre. Impregneringen av rörets porer med ce1lulosa-tri- acetat och jämviktinställning i destíllerat vatten upprepades.

Jämvikt ínställdes därefter i rinnande vatten i 4 timmar.

Röret provades därefter beträffande läckor genom att det förbands med en kvävekälla, varpå man nedsänkte röret i vatten och applícerade ett tryck av 0,28 kg/cmz kväve i 10 sekunder. Om det fanns läckor, upprepades impregnering och jämviktsinställ- ning i vatten.

Jämvikt insüüldes därefter i röret i polyetylenglykol 400 hela natten, varpå röret uttogs ur polyetenglykolen 400 och Fick rinna av i upp-och nedvänt läge i 4 timmar. Uverskott på polyety- lenglykol 400 avtorkades från rörets yttre med en duk och en per- forerad hylsa av rostfritt stål med yttre diameter 22,225 mm, in- re diameter 18,923 mm och längd 6,985 cm, vilken hylsa var för- sedd med 16 på inbördes lika avstånd befintliga cirkulära häl med diameter 7,114 mm infördes i röret så, att dess ände befann sig i samma plan som rörets tillslutna ände. Spân av celJulosa-triace- tat som bildats vid införing av den tätt ínpassande hylsan i rö- ret avlägsnades. En propp av cellulosaacetat-butyrat 3,175 mm in- fördes därefter i rörets öppna ände, så att den anlág mot den rostfria hylsans ände och röret renskars så att dess ände kom att ligga i samma plan som proppens yttre yta. Proppen uttogs och röret fylldes med en homogen blandning av 63,31% moranteltartrat, 26,61% polyetylenglykol 400 och 10,08% natríum-hcxametafosfat än- da upp till nivån för den rostfria stâlhylsans ände. Rörets öpp- na ände fylldes med 10% cellulosaacetat-butyratlösning, som där- efter omedelbart uttömdes, varpå rörets öppna ände doppades i en cellulosaacetat-butyratlösning till ett djup av 6,35 mm och fick torka. En propp av cellulosuacetat-butyrat (som doppulu i meny- lenklorid i 60 sekunder omedelbart före användningen) pressndes därefter in i rörets öppna ände med tillräcklig kraft för att trycka proppen mot den rostfria stålhylsan. Röret rullades där- 10_ 40 79-03973-1 22 efter över bordsytan, varvid man utövade ett tillräckligt starkt fingertryck för åstadkommande av fullständig fixering mellan prop- pen och röret. Röret fick därefter torka i 1 timme, varpå vardera änden av röret doppades i en 10% cellulosaacetat-butyratlösning till ett djup av 6,35 mm och fick torka. Vikten hos det så erhåll- na pillret var ungefär 90 g, varav 24,8 g utgjordes av medicin- blandningen. Dess densitet var 2,2 g/ml. Detta piller avgav ca 250 mg moranteltartrat per dag in vivo på nötkreatur i ungefär 60 dagar.

Exempel 2: Tre piller framställda på sätt som angives i Exempel 1 provades in vitro på ovan beskrivet sätt och gav en ungefärlígen konstant avgivningshastighet under 4-17 dagar med en genomsnitt- lig avgivningshastighet för alla tre pillren om 0,927 g morantel- tartrat per dag. g g Ackumulerad mängd moranteltartrat, g Försök in vitro Piller 1 Piller 2 Piller 3 ilsifí i 1 0,357 0,295 0,284 2 0,804 0,723 0,66 _ 4 1,63 1,63 1,38 2,12 2,24 1,86 6 2,61 2,96 2,4 8 4,05 6,31 3,7 11 6,55 9,0 5,76 13 8,24 11,34 7,67 11,38 13,4 9,74 19 14,52 16,2 13,2 17,99 17,4 15,4 29 17,13 17,3 15,9 Tre andra piller framställdes på sätt som angives i Exem- pel 1 och placerades i rumen-retikulum hos nötkreatur. När pillren uttogs vid slutet av den 30 dagen för dessa försök in vivo, vi- sadeidet sig, att avgivningshastigheten hade varit 0,224 g moran- teltartrat per dag. Detta innebär ett förhållande mellan in vitro och in vivo av 4:1.

Exempel 3: Två piller framställdes på sätt som angives i Exempel 1 och provades in vitro på ovan angivet sätt. Man erhöll en ge- 7903973--1 _ 23 _ nomsnittlig avgivningshastíghet under den tid, varunder avgiv- níngen var konstant, nämligen mellan O och 14 dagar, uppgående till 0,96 g moranteltartrat per dag.

Ackumulerad mängd moranteltar- Försök in vitro É3ÉÉ¿-g dagar Piller 4 2illg3_§ 1 0,51 0,59 2 1,5 2,56 3 2,4 2,2 4,9 5,4 6 5,1 5,9 7 6,5 6,1 9,7 9,7 12 11,0 11,7 14 13,5 12,6 17 14,8 13,6 19 16,4 14,6 21 17,1 17,7 24 16,8 14,7 26 16,9 14,8 Försök in vivo med identiskt lika piller införda 1 rumen- retíkulum hos nötkreatur under en tid av 30-60 dagar gav följan- de resultat: Piller nr. Försök in vívq, Genomsnittlig avgiv- dagar ning av moranteltar- trat, g/dag 6 so o,zzz 1 so 0,228 s 45 0,238 9 45 ogsss 1o 49 0,174 11 oo 0,198 12 60 0,171; Den genomsnittliga avgivningcn por dag var U,¿Z4 g och Für- hållandet mellan försök in vitro och försök in vivo var ungefär 4:1. 10k 40 '7903973-1 _ 24 _ Exempel 4: Piller framställdes av hylsor av rostfritt stål med yttre diameter 22,225 mm, inre diameter 21,336 mm, väggtjocklek 0,889 mm och längd 3 cm. Hylsornas ändar var gängade 0,5 mm vid vardera änden för att man skulle kunna fasthålla kragar, som i sin tur var avsedda att fasthålla med hydrogel impregnerade ski- vor av porös vävnad. Dessa som hade yttre diameter 22,225 mm och tjocklek 3,175 mm bestod av polypropenfilt med porer med en genom- snittlig storlek av 50 pm. De var impregnerade med gclat cellulosa- triacetat och är framställda genom neddoppníng i en 6% lösning av cellulosa-triacetat i myrsyra i ett kärl, som kunde sättas under vakuum 25 mm Hg eller mindre. Kärlets innehåll hölls i ca T0 mi- nuter under vakuum, varpå skivorna uttogs, torkades fria från överskott på cellulosa-triacetatlösning, varpå de lades i dos- tillerat vatten hela natten för att uppnå jämvikt.Skivorna upptogs därefter ur vattnet, torkades med en duk och nedsänktes i poly- etylenglukol 400 hela natten för åstadkommande av jämvikt. Ski- vorna uttogs därefter och torkades med en duk.

Impregnerade skivor monterades på den ena änden av varje hylsa genom att de skíktlaminerades mellan två brickor med tjock- lek 0,254 mm och med samma diameter som stâlhylsan. Brickan in- till stålhylsan var av cellulosaacetat-butyrat och den andra av gummiduk för dentalbruk.'Ändarna tíllslöts därefter med kragar av rostfritt stål med en öppning med diameter 2T,336 mm. Hylsorna fylldes därefter med moranteltartrat (63,3%}, polyetylenglukol 400 (26,6%), natrium-hexametafosfat (T0,1%) och den andra änden på var och en av hylsorna tillslöts på ovan angivet sätt.

Pillren innehöll 21,4 g moranteltartrat, vägde 97 g och hade en genomsnittlig densitet av 30,30 g/ml.

Pillren administrerades på ungtjurar med rumen fistel me- delst intubation och uttogs via fisteln efter 30, 45, 60, 75 och 90 dagar för bestämning av mängden kvarvarande medicin i pillren.

Med hjälp av de så erhållna uppgifterna kunde man beräkna den ge- .nomsnittliga, dagliga avgivningen av morateltartrat.

Piller Antal dagar i ungtjuren Avgivníngshastighet, mg/dag 1 30 07 2 30 108 3 45 82 4 45 58 60 136 40 7903973-1 _ 25 _ (forts.) Piller Antal dagar i ungtjuren Avgivningshastighet, __ mg/dag 6 60 91 7 75 71 8 75 68 9 90 67 90 106 Den genomsnittliga avgívningshastigheten var 85 mg/dag med en standardavvikelse av 25 mg.

För varje ungtjur observerades väsentlig minskning av an- talet parasitägg i avföringen.

Exemgel 5: På sätt som angives i Exempel 1 framställdes Tyra pil- ler. Var och en av dess bestod av ett rör av sintrad polyeten, vars porer hade en medelstorlek av 10 ym och var fyllda med gelat cellulosa-triacetat. Hylsan av rostfritt stål sträckte sig endast genom en del av röret, så att en annan del av röret, så att en annan del därav var fri från hylsan. Förrådet innehöll morantel- citrat (63,3%), blandat med polyetenglukol 400 (26,6$) och nat- rium-hexametafosfat (10,1%). I stället för den perforerade hyl- san av rostfritt stål användes i detta fall en icke perforerad hylsa med en längd av 5,08 cm, 4,445 cm, 3,175 cm respektive 1,905 cm. Hylsans väggar hade en tjocklek av 0,165 cm. En medi- cínblandning infördes i vart och ett av nillren sä, att man er- höll en medícinzon över hylsan av 6,35, 12,70, 25,4 respektive 38,1 mm. En propp av rostfritt stål med tjocklek 12,7 mm och dia- meter 22,224 mm infördes i vart och ett av rören ovanpå medicin- blandningen. De med stålpropp försedda ändarna renskars så, att man kunde införa en skiva av cellulosaacetat-butyrat ovanför propparna i nivå med pillrens änàua Pillren totala vikt var 120,0, 115,4, 106,2 respektive 97,0 g. Medicinblandningens vikt variera- de mellan ca 25,5 g och ca 27,4 g/piller och pillrens densitet var 3,1, 2,98, 2,75 respektive 2,51 g/ml.

Exemgel 6: Vid prov in vitro beträffande avgivningshastigheten för morantelcitrat med de enligt Exempel 5 framställda pillren, visade det sig, att var och en av dessa gav konstant avgivning av medicinen under en period av 3-21 dagar. De lättare av de fyra pillren enligt Exempel 5 (med 1,905 cm lång hylsa) hade en genom- snittlig avgivningshastighet av 774,8 mg morantelcitrat per dag 40 79Û3973V1i' ' _25; , under den tid av 3-21 dagar, varunder avgivningen var konstant.

Exemgel 7; Fjorton piller framställdes på sätt som angives i Exem- pel l och provades in vivo på nötkreatur; De uppvisade en genom- snittlig avgivningshastighet för morantel~tartrat av 238.mg/dag under en period om 60 dagar. Standardavvikelsen var 67 mg (28%).

Exemgelfß; Det i Exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att de sintrade polyetenrörens längd och diameter var hälften av vad som anqives i Exempel l. De så erhållna pillren är avsedda för får och:gav_reglerad avgivning.av:anthelmintika under en lânq tid in vivo.

Exemgel 9;_De i Exemplen 1 bchr5 beskrivna förfarandena uppre~» gadesnæd den ändringen, att man i stäl1et.för“sintrad-polyetenv använde sintradrpolypropen; varvid den genomsnittligarporstorßr 1eken'var=l00.}um;.

De så framställda pillren gav reglerad avgivning av moran-~~ tel under lån§'tid vid prov in vitrn: Exemgel 10;_Piller:framställdes?med användning av hylsor av rost- fritt stâl medföljande dimensioner;fnämligen: 225225 mm yttre diameter, 2l;336Émm:inre:diameter;iväg§tjock1ek*0,889*mm*och“längd 7,62 cm. Hylsornas ändar var gängade 0,5 mm vid vardera änden för 'fastsättning av en,krage;>som i sin.tur var avsedd att fasthålla en porös, med hydrogel impregnerad skivan Skivorna som hade yttre diameter 22,225 mm och tjocklek 3,175 mm bestod av polyeten im* - pregnerad med gelat cellulosa-triacetatg'De'främställdes'genomv neddoppning i en-6% lösning av cellulosaatriacetat i ättiksyrafi ett kärl, som kunde sättas under vaknum 25'mm;Hg*eller=mindre.

Kärlets innehåll hölls.under vakuum i ungefär 10 minuter, varpå skivorna uttogs och:torkades fri från ett.överskott på cellulosa- triacetatlösning.*De.fick därefteriíigga i destillerat vatten- hela natten.för.jämviktsinställning;;Skivorna1upptogs därefter ur vattnet, torkades med en duk och lades i polyetylenglykol 400 hela natten i och för jämviktsinställning. Slutligen uttogs skivorna och torkades med en duk.

De impregnerade;skivorna monterades vid den ena änden av~ _ varje rör genom skïktlaminering mellan två brickor med tjocklek ~ 0,254 mm och samma diameter som stålhylsan. Brickan intill stål- 7903973-1 _27- hylsan bestod av cellulosaacetat-butyrat och den andra av gummi- duk för dentalbruk. Ändarna tillslöts med kragar av rostfritt stål med en öppning med diameter 21,336 mm. Rören fylldes där- efter med de önskade kemikalierna och den andra änden på varje rör tillslöts på ovan angivet sätt.

På detta sätt framställdes rör (piller) med följande kemi- kalier i förrådet: morantelcitrat (63,3%), polyetylenglykol 400 (26,6%), natriumhexametafosfat (l0,l%).

Exemgel ll: Det i Exemplet l beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att pillren fylldes med moranteltartrat i stället för med den i nämnda exempel angivna blandningen av moranteltar- trat, polyetylenglykol 400 och natriumhexametafosfat. Pillren väg- de 84,0 g, varav moranteltartratet utgjorde 18,6 g.

Pillren gav vid prov in vitro på ovan angivet sätt en reg- lerad och nästan konstant avgivning av moranteltartrat under prov- ningsperioden 8-20 dagar med en genomsnittlig avgivningshastighet av l,36 g/dag.

Prov in vitro, dagar Ackumulerad mängd morantel- tartrat, g 1,7 0,04 ,7 1,03 8,7 2,74 12,7 7,63 ,7 12,3 19,7 17,5 23,7 18,3 26,7 18,6 Exemgel 12: En hylsa av stål med låg kolhalt, längd 8,77 cm, inre diameter 2,16 cm, yttre diameter 2,54 cm och ett 0,3 cm djupt och 0,6 cm brett spår i hylsans hela omkrets 0,1 cm från vardera än- den avsedd för insnappning av en aluminiumkapsyl (aluminium crimp) tillslöts vid den ena änden med en skiva av sintrad polyeten med ultrahög molekylvikt (en polyeten med en qcnomsnittlífi molekvlvikt av 2-4 millioner tillverkad av Glasrock, Porex Division, Fairburn, GA.) Skivan hade genomsnittlig porstorlek 10 Pm och var impreg- l0 4o- 79039734 _23- nerad med gelat cellulosa-triacetat på sätt som angives i Exempel . Skivan hade en diameter av 2,54 cm och en tjocklek av 0,16 cm.

Den fästes vid hylsan med hjälp av en aluminiumkapsyl. Hylsan vän- des därefter och fylldes med en homogen blandning av 54,4% moran~ teltartrat, 35,6% polyetylenglykol 400 och 10% natriumhexameta- fosfat. Den ovan angivna tillslutningen upprepades, varigenom man erhöll det slutliga pillret. Dess totala vikt var 145,1 g, varav 41,4 g utgjordes av medicinblandningen. Dess densitet var 2,8 g/ml.

Aluminiumkapsylen vid vardera änden på hylsan hade en 3,25 cmz central öppning, varigenom den totala ytarean för medícinav- givning uppgick till 6,5 cmz. De så framställda pillren gav en reglerad avgivning av moranteltartrat på nötkreatur under ca 90 dagar.

Exempel 13: I detta exempel beskrives ett fältförsök genomfört med 40 kalvar som försöksdjur. Kalvarna var av samma ras,-vikt (medel- vikt 150 kg) och kön och hade tidigare icke varit ute på bete.

Kalvarna uppdelades i.4 grupper om vardera 10 djur alltefter kropps- vikt. Två av grupperna var medicinerade replikgrupper och de två andra kontroll-replikgrupper. En maskfri referenskalv (tracer calf) fogades till var och en av de fyra grupperna av försöksdjur'vid> fältförsökets början och var fjärde vecka därefter. Varje referens- kalv hölls i sin hage i 2 veckor, uttogs därefter och hölls i stal- 'let 3 veckor före slakten i och för maskräkning.

Försöks- och referenskalvarna släpptes ut.på infekterat be- te, på vilket infekterat nötboskap betat föregående sommar och höst. Betet var tillräckligt stort för 44 djur under hela betnings- säsongen och var uppdelat.i 4 inbördes lika stora och från varand- ra åtskilda hagar; På var och en av kalvarna i de medicinerade replikgrupper-~ na administrerades oralt ett 60 dagars piller framställt på sätt som angives i Exempel l. Pillren gav kontinuerlig avgivning av 'moranteltartrat med 250 mg/djur (ekvivalent med 150 mg morantel- bas) per dag i 60 dagar. Djuren i de medicinerade grupperna fick pillren oralt 2 dagar innan de släpptes ut på vårbetct. Med hjälp av en metalldetektor bekräftades, att vart och ett av försöksdju- ren hade pillret 24 timmar efter administrationen. Pillerkvar-~ hållningen kontrollerades med 2 veckors intervall därefter. Alla de medicinerade djuren, kontrolldjuren och referensdjuron vägdos före utsläppningen på betet och med intervall om 4 veckor. l5 40 7903973-1 _2g_ Betesprover uppsamlades enligt den av Taylor beskrivna me- toden (Parasitology, 3l, 473, 1939) med två veckors intervall och med början 4 veckor innan fältförsöket igångsattes och uopsam- lingen fortsattes till slutet av försöket.

Avföringsprover uppsamlades för räkning av McMasterägg och lungmasklarver i början av försöket och med intervaller om 2 veckor därefter. Under de första 8 veckorna utgjordes dessa prover av rektalprover (ett från varje djur). Därefter uppsamlades rek- talproverna var fjärde vecka, så att de sammanföll med vägningen av djuren. Vid mellanliggande tidpunkter uppsamlades prover (10 för varje grupp) från betet (Gibson, Veterinary Bulletin No. 7, 403-410, 1065).

Total maskräkning genomfördes i abomasum inklusive ruko- saldigestion, tunntarmen och lungorna hos slaktade djur. grupp Behandling gagg Antal djur l moranteltartrat A l0 plus en referens- 250 mg/dag kalv var fjärde vecka 2 moranteltartrat B 10 plus en referens- 250 mg/dag kalv var fjärde vecka 3 Kontrolldjur C 10 plus en referens- kalv var fjärde vecka 4 Kontrolldjur D 10 plus en referens- kalv var fjärde vecka Dessa data presenteras grafiskt i Pig. 6, 7 och 8. I Fig. 6 visas viktökningen under betningssäsongen både för de medicin- behandlade djuren och kontrolldjuren. För samtliga djur var vikt- ökningen ungefär densamma under de tre första månaderna. Därefter bromsades kontrolldjurens viktökning och övergick till och med till en viktminskning under en viss tid, som sammanföll med en ökning av antalet parasiter i betesmarkerna. De medicinbehandla- de djuren fortsatte därefter sin viktökning med nästan samma has- tighet som under den tidigare betessäsongen.

I Fig. 7 och 8 visas parasitpopulationen under betnings- säsongen för de medicinbehandlade djuren och för kontrolldjuren.

Antalet ägg per gram avföring (den högra ordinutun; ooh antnlef larver per kilo torrt bete (den vänstra ordinatan) anges som funk- tion av tiden. Kalvarna släpptes ut på bete i mitten av maj. Pâ de medicinbehandlade kalvarna administrerades oralt 60-dagars 7 9039:73 '1 _30... 7 piller två dagar innan kalvarna utsläpptes på betet, vilket gav en behandling till mitten av juli..

När kalvarna släpptes ut på betet, var antalet ägg i av- föringen och antalet larver i betesmarkerna låga. I kontrollgrup- pen (se Fig. 7) började äggen uppträda i avföringen i början av juni och nådde ett maximum i slutet av juli, varpå en långsam minskning skedde under augusti och september. Dessa ägg gav i slu- tet av juli upphov till ökning av larverna i betesmarkerna och denna ökning nådde sitt maximum i augusti.

Hos de medicinbehandlade djuren (se Fíg. 8) var~äggpro- duktionen under juni och juli dramatiskt reducerad, vilket åter-- speglades i en väsentlig minskning av antalet larver i betesmar- kerna under juli och september: Exempel 14: Samma fältprov som i Exempel 13 genomfördes men med användning av endast en grupp medicinbehandlade djur i varje för- sök. De därvid erhållna data är sammanställda i följande tabell. 7903973-1 3 3 3 _. mám S. w 1__ E E: E _. ii 3 ß Q., 3 Q 2 ._ _12 f Q å 02 m2 _. ïï ï m S 93 E; _. må I .N ä E; Z ._ QS ï m E . El 2 _, cá i N E: 3. O ä. GQ.. N. _ nßfinßnucox anwa æwfifåmwmä .nmhnmflfifiopucox :oo :ohsfiu mfimfiwcwzmnflwu mcfic Hmucæmmm Äwwë mv .Sw ømwfiøvß mmsnm oÛm> åflwøfiä w fåumfisëox LÅT, :wåfløë :ouwmflflxw H .Éflflmxmmnnm 1222 h: xmwnwm

Claims (3)

10 15 20 '25 30 IJ. Patentkrav

1. Anordning för reglerad och kontinuerlig administrering under lång tid av anthelmintikumet morantel ((E)-T,4,5,6-» ~tetrahydro-1-metylf2-Åïé(3-metyl-2-tienyl)etenyljpyrimi- din) till en miljö, som innehåller en vattenhaltig vätska och som innefattar rumen-retikulum.hos en idisslare, vilken anordning innefattar:ett morantelförråd och en formad vägg, som åtminstone delvis består av ett poröst material, som in-- nefattar sintrad polyeten eller polypropen av filterdukstyp, i kontakt med åtminstone en del av nämnda förråd, vilket po- rösa material är olösligt i nämnda miljö och bibehåller'sinr integritet under nämnda långa tid, k ä n n e-t e c k n-a d av att det porösa materialets porer är impregnerade med ett hydrogel av cellulosatriacetaty som medger passage av moran- tel till den vattenhaltiga vätskan så att anordningen, då den är införd i nämnda miljö, kontinuerligt~frigör'morantel från förrådet till nämnda miljö med en fysiologiskt effek- tiv, kontrollerad hastighet genom hydrogelet, varvid på så sätt avgiven upplöst morantel ersättes genom oavbruten upp-e lösning av morantel i förrådet och mängden upplöst morantel i förrådet oavbrutet ändras under nämnda långa tid, så att avgivningen av morantel till nämnda miljö hålles väsentligen konstant under en väsentlig del av nämnda långa tid.

2. Anordning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d fav-att förrådet innehåller morantel i blandning med en vattenlöslig excipient.

3. Anordning enligt krav 1,"k ä n n e t e c k n a d av att förrådet innehåller morantel i blandning med en vattenlöslig flytande excipient och en detergent;