SE440449B - DEVICE FOR REGULATED AND CONTINUOUS ADMINISTRATION FOR A LONG TIME OF THE ANTHELMINTICUM MORANTEL - Google Patents
DEVICE FOR REGULATED AND CONTINUOUS ADMINISTRATION FOR A LONG TIME OF THE ANTHELMINTICUM MORANTELInfo
- Publication number
- SE440449B SE440449B SE7903973A SE7903973A SE440449B SE 440449 B SE440449 B SE 440449B SE 7903973 A SE7903973 A SE 7903973A SE 7903973 A SE7903973 A SE 7903973A SE 440449 B SE440449 B SE 440449B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- morantel
- hydrogel
- water
- environment
- pores
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Dairy Products (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Paper (AREA)
Description
ZS 40 7903973-1 ning av medicinen med en bärare som så småningom sönderfaller genom omgivningens inverkan, exempelvis genom inverkan av kropps- vätskor, varigenom medicinen frigöres. Vaxer, oljor, fetter och lösliga polymerer har använts som sådana bärare. ZS 40 7903973-1 administration of the medicine with a carrier which eventually decomposes by the action of the environment, for example by the action of body fluids, whereby the medicine is released. Waxes, oils, fats and soluble polymers have been used as such carriers.
Det är också känt att dispergera medicinen i en fast grund- massa, genom vilken medicinen diffunerar och på detta sätt fri- göres eller att innesluta medicinen i en kapsel med en eller fle- ra väggar av polymert material, genom vilket medicinen kan diffun- dera (den amerikanska patentskriften 3 279 996).It is also known to disperse the medicine in a solid matrix, through which the medicine diffuses and in this way is released or to enclose the medicine in a capsule with one or more walls of polymeric material, through which the medicine can diffuse. (U.S. Pat. No. 3,279,996).
I den amerikanska patentskriften 3 975 350 beskrives ett system innefattande ett hydrogel som bärare, vilket hydrogel be- står av polyuretanpolymerer för medicinsk, pesticid, insekticid, algaecid etc. användning.U.S. Pat. No. 3,975,350 discloses a system comprising a hydrogel as a carrier, which hydrogel consists of polyurethane polymers for medical, pesticide, insecticide, algaecide, etc. use.
I den amerikanska patentskriften 1 693 890 beskrives fram- ställning av porösa membran av cellulosaacetat i form av geléer för användning i dialys. Förfarandet innefattar fällning av cel- lulosaacetat ur en lösning därav i ättiksyra genom tillsats av ett icke-lösningsmedel exempelvis vatten. Om så önskas kan mem- branerna framställas på en bärare. De så framställda membranerna impregneras med vatten men kan befrias från vatten genom tvätt- ning med alkohol, aceton eller vilken som helst med vatten bland- bar vätska.U.S. Pat. No. 1,693,890 discloses the preparation of porous membranes of cellulose acetate in the form of gels for use in dialysis. The process comprises precipitating cellulose acetate from a solution thereof in acetic acid by adding a non-solvent, for example water. If desired, the membranes can be made on a carrier. The membranes thus prepared are impregnated with water but can be freed from water by washing with alcohol, acetone or any water-miscible liquid.
Material sammansatta av cellulosapolymer-vätska (PLC) i form av film, fibrer eller mikrosfärer och innehållande cellulosaestrar, såsom cellulosa-triacetat eller cellulosa-nitrat eller molekylära blandningar därav tjänande som bärare för olika substanser, vil- ka man önskar dosera i reglerade mängder, beskrives i den ameri- kanska patentskriften 3 985 298. De substanser, som skall avgivas, impregneras i cellulosa-PLC-materialet som en del av eller hela den vätskeformiga fasen (alkohol eller/och vatten), som ingår i cellulosamateríalets mikroporer.Materials composed of cellulose polymer liquid (PLC) in the form of film, fibers or microspheres and containing cellulose esters, such as cellulose triacetate or cellulose nitrate or molecular mixtures thereof, serving as carriers for various substances, which are desired to be metered into controlled amounts, is described in U.S. Pat. No. 3,985,298. The substances to be released are impregnated into the cellulosic PLC material as part or all of the liquid phase (alcohol and / or water) contained in the micropores of the cellulosic material.
I den amerikanska patentskriftcn 3 846 404 beskrives semi- permeabla membran av gelat cellulosa-triacetat användbart som _bärare för andra material, exempelvis vätskor med medicinska egenskaper. I patentskriften beskrives hur man impregnerar ett fibertyg av polyeten och bomull med gelat cellulosa-tríacetat, varigenom man erhåller ett vüvburet cellulosa-triucetal-hydro- gelmaterial. Man beskriver vidare användning av på djur inplan- terbara, med medicin impregnerade, gelade cellulosa-triacetat- produkter, som långsamt avger den impregnerade medicinen, lik- 40 7903973-1 som även gjutning av gelat cellulosa-triacetat på ett vävt eller ickevävt arkmaterial.U.S. Pat. No. 3,846,404 discloses semipermeable membranes of gelled cellulose triacetate useful as carriers for other materials, for example, liquids having medicinal properties. The patent describes how to impregnate a fibrous fabric of polyethylene and cotton with gelled cellulose triacetate, thereby obtaining a woven cellulose-triucetal hydrogel material. It further describes the use of drug-implantable, drug-impregnated, gelled cellulose triacetate products which slowly release the impregnated medicine, as well as the casting of gelled cellulose triacetate on a woven or non-woven sheet material.
I en eller flera av följande patentskrifter, nämligen de amerikanska patentskrifterna 5 993 072; 3 993 073; 3 896 819; 3 948 254; 3 948 262; 3 828 777; 3 797 494; 4 060 084 och 3 995 654 beskrives anordningar för reglerad avgivning av medi- cin, vilka anordningar innefattar ett förråd bildat av en medicin och en fast eller vätskeformig medicinbärare och i kontakt med eller omgivande detta förråd en vägg av något av ett flertal material, bl.a. ett míkroporöst material, vars mikroporer in- nehåller ett diffusivt medium, exempelvis en vätskefas inne- fattande en lösning, en kolloidal lösning, en suspension eller en sol, som genom diffusion släpper igenom medicinen.In one or more of the following patents, namely U.S. Patent Nos. 5,993,072; 3,993,073; 3,896,819; 3,948,254; 3,948,262; 3,828,777; 3,797,494; 4 060 084 and 3 995 654 describe devices for controlled delivery of medicine, which devices comprise a storage formed by a medicine and a solid or liquid medicine carrier and in contact with or surrounding this storage a wall of any of a plurality of materials, e.g. .a. a microporous material, the micropores of which contain a diffusive medium, for example a liquid phase comprising a solution, a colloidal solution, a suspension or a sol, which diffuses through the medicine.
I den amerikanska patentskriften 3 993 073 beskrives också hydrofila hydrogeler av estrar av akrylsyra och metakrylsyra och tvärbunden polyvinyl-alkohol, som lämpliga väggbildande ma- terial. Det viktigaste kännetecknet hos anordningarna enligt dessa patentskrifter är en vägg, som åtminstone delvis består av ett míkroporöst material, vars porer innehåller ett medium, genom vilket medicinen passerar med reglerad hastighet, och ett förråd innehållande medicinen plus en bärare, som kan genom- trängas av medicinen men med högre hastighet än den, varmed me- dicinen kan passera genom det medium, som finns i mikroporerna i väggen. I den brittiska patentskriften 1 318 259 beskrives ett lämpligt sätt att administrera terapeutiska medel eller närings- ämnen på idisslare genom inneslutning av det terapeutiska medlet eller näringsämnet i ett termiabelt, vattenolösligt material med genomgående kapillärer eller porer och papper eller tyg par- tíellt impregnerat med vattenolösliga polymerer, exempelvis cel- lulosaacetat.U.S. Pat. No. 3,993,073 also discloses hydrophilic hydrogels of esters of acrylic acid and methacrylic acid and crosslinked polyvinyl alcohol as suitable wall-forming materials. The most important feature of the devices of these patents is a wall consisting at least in part of a microporous material, the pores of which contain a medium through which the medicine passes at a controlled rate, and a storage containing the medicine plus a carrier which can be penetrated by the medicine but at a higher speed than that with which the medicine can pass through the medium present in the micropores in the wall. British Patent Specification 1,318,259 discloses a suitable method of administering therapeutic agents or nutrients to ruminants by enclosing the therapeutic agent or nutrient in a thermally water-soluble material having continuous capillaries or pores and paper or fabric partially impregnated with water-insoluble polymers, for example cellulose acetate.
I den amerikanska patentskriften 3 594 469 beskrivas tablet- ter innehållande magnesium och järn för prolongerad administra- tion på idisslare. Enligt en utföringsform består vardera tab- letten av ett cylindriskt rör av magnesiumlegering fyllt med ha- gel och någon biologiskt aktiv substans och tíllslutct vid var- dera änden medelst porösa skivor.U.S. Pat. No. 3,594,469 discloses tablets containing magnesium and iron for prolonged administration to ruminants. According to one embodiment, each tablet consists of a cylindrical tube of magnesium alloy filled with hail and some biologically active substance and sealed at each end by means of porous discs.
I den amerikanska patentskriften 3 938 515 beskrives en an- ordning för kontinuerlig och prolongerad administration av en medicin. Denna anordning innefattar en behållare för medicinen och en fast eller vätskeformíg bärare, som är genomsläpplig för 40* 790397154 medicinen. Omkring behållaren finns en vägg av polymert material.U.S. Pat. No. 3,938,515 discloses a device for continuous and prolonged administration of a drug. This device comprises a container for the medicine and a solid or liquid carrier which is permeable to the medicine. Around the container is a wall of polymeric material.
Denna vägg släpper igenom medicinen men långsammare än bäraren.This wall allows the medicine to pass through but more slowly than the carrier.
I den amerikanska patentskriften 3 946 734 beskrives en dif- fusionscell, som speciellt är avsedd för inplantation. Denna an- ordning består väsentligen av en kapillär, som vid ena änden är tillsluten med ett ogenomträngligt material och vid den andra änden är tillsluten med ett poröst, neutralt hydrogel. Den bio- logiskt aktiva substansen är placerad i kapillären mot det o- genomträngliga materialet och kapillären har därefter fyllts med hydrogelet (agaros, polyakrylamid) genom vilket det biologiskt aktiva materialet diffunderar.U.S. Pat. No. 3,946,734 discloses a diffusion cell which is specifically intended for implantation. This device essentially consists of a capillary, which at one end is closed with an impermeable material and at the other end is closed with a porous, neutral hydrogel. The biologically active substance is placed in the capillary against the impermeable material and the capillary is then filled with the hydrogel (agarose, polyacrylamide) through which the biologically active material diffuses.
Många av de tidigare beskrivna anordningarna för reglerad avgívning angives som anordningar för avgívning av nollte-ord- ningen. Emellertid kan dessa anordningar upprätthålla avgívning av nollte ordningen endast under en kort del av den beräknade livslängden och är icke praktiska för användning under lång tid, exempelvis i idisslare. Anordningen enligt förevarande uppfin- ning har och bibehåller reglerad, förutbestämd avgivningshastig- het av nollte ordningen för m0r&ntel under lånq tid.Many of the previously described controlled release devices are referred to as zero zero delivery devices. However, these devices can maintain zero order delivery only for a short part of the calculated service life and are not practical for use for a long time, for example in ruminants. The device according to the present invention has and maintains a regulated, predetermined delivery rate of the zero order for mortar for a long time.
Dessutom utsättes de tidigare kända anordningarna för fysikalisk igensättning eller skadegörelse i rumen-retikulum, och detta gäller även de anordningar, som inne- fattar en medícinbehållare omgiven av en vägg, som åtminstone delvis består av mikroporöst material, vars porer innehåller ett medium, som reglerar medicinavgivningen. Genom igensättningen minskas och t.o.m. avbrytes medicinavgivningen, vilket givetvis gör, att anordningen blir utan verkan för sitt avsedda ändamål.In addition, the prior art devices are subject to physical clogging or damage in the rumen reticulum, and this also applies to the devices which comprise a medicine container surrounded by a wall which consists at least in part of microporous material, the pores of which contain a medium which regulates drug delivery. Through the clogging is reduced and t.o.m. the drug delivery is interrupted, which of course means that the device becomes ineffective for its intended purpose.
Anordningen enligt förevarande uppfinningå i'vilken porerna i det porösa materialet i kontakt med mnfinuflbdfilkmen ínnßhållêr ett hydrogel,.är väsentligen fri från detta problem och kan avge mßr- antel med reglerad och förutbestämd hastighet till en miljö 4 innehållande en vàttenhaltig vätska under lång tid.The device of the present invention in which the pores of the porous material in contact with the present body contain a hydrogel, is substantially free of this problem and can deliver substances at a controlled and predetermined rate to an environment 4 containing an aqueous liquid for a long time.
När man använder de tidigare kända anordningarna (av den typ som beskrives i de amerikanska patentskrifterna 3 993 073; 3 993 072; 3 967 618; 3 948 262; 3 948 254 och 3 896 819) för reglerad avgívning av starkt vattenlösliga mediciner, föredrages att väggen och/eller behållaren är framställd av ett material, som är väsentligen vattenogenomträngligt, detta för att förhindra utspädning av medicinen íbehâflaren genom absorption av kropps- vätskor in i anordningen och minskning av den hastighet, varmed 40 7903973-1 medicinen avgives. Dessa anordningar är följaktligen icke lämp- liga för avgivning, i synnerhet med relativt höga hastigheter, av vattenlösliga mediciner. Dessutom måste i de flesta av dessa förut kända anordningar mediet som reglerar avgivningshastighe- ten och som finns i porerna i väggen omkring behållaren ha läg- re permeabilitet för medicinen än den vätskeformiga bäraren i behållaren. På så sätt regleras avgivningshastigheten genom pas- sagen genom väggen. Anordningarna enligt förevarande uppfinning är helt fria från sådana restriktioner. En väsentlig skillnad mellan anordningen enligt uppfinningen och de tidigare kända be- står i själva verket i närvaron av höggradigt vattengenomsläpp- ligt hydrogel i porerna i det porösa materialet, som står i kon- takt med behållaren. Anordningarnas funktion bygger pä diffusion av vatten från miljön innehållande en vattenhaltig vätska genom med vätska fyllda porer eller kanaler i hydrogelet och in i behållaren och en utåtriktad diffusion av medicinen från be- hållaren till omgivningen. Det har helt överraskande visat sig, att den i behållaren lösta medicinens koncentration icke minskas, vilket medför en väsentligen konstant avgivningshastighet under lång tid. Emellertid varierar mängden löst medicin i behållaren kontinuerligt under anordningens hela livslängd.When using the prior art devices (of the type described in U.S. Pat. Nos. 3,993,073; 3,993,072; 3,967,618; 3,948,262; 3,948,254 and 3,896,819) for controlled release of highly water-soluble drugs, it is preferred that the wall and / or the container is made of a material which is substantially water-impermeable, this in order to prevent dilution of the medicine container by absorbing body fluids into the device and reducing the speed at which the medicine is delivered. Accordingly, these devices are not suitable for delivering, especially at relatively high rates, water-soluble drugs. In addition, in most of these prior art devices, the medium that controls the rate of delivery and which is present in the pores of the wall around the container must have lower permeability to the medicine than the liquid carrier in the container. In this way, the release rate is regulated through the passage through the wall. The devices of the present invention are completely free from such restrictions. A significant difference between the device according to the invention and the previously known ones actually consists in the presence of a highly water-permeable hydrogel in the pores of the porous material, which is in contact with the container. The function of the devices is based on diffusion of water from the environment containing an aqueous liquid through pores or channels filled with liquid in the hydrogel and into the container and an outward diffusion of the medicine from the container to the environment. It has quite surprisingly been found that the concentration of the medicine dissolved in the container is not reduced, which results in a substantially constant release rate for a long time. However, the amount of dissolved medicine in the container varies continuously throughout the life of the device.
Genom användning av det anthelmintiska medlet moranteltar- trat i låg halt i dricksvattnet för kalvar har man kunnat uppnå att kalvarna haft oavbruten tillgång till det medicinhaltiga vatt- net, som medel för endoparasitisk bekämpning. Detta beskrives av Downing och medarbetare, Irish Vet. J., 221, november, 1974 och i den brittiska patentskriften 1 530 161. Genom oavbruten, daglig anthelmintisk medikation på kalvar från början av april till mit- ten av juli har det visat sig, att man lyckats undertrycka bild- ningen av maskägg hos kalvarna och förhindra eller åtminstone till ett minimum minska utvecklingen av kraftig larvinfektion på betesmarkerna.By using the anthelmintic morantine tartrate in a low content in the drinking water for calves, it has been possible to achieve that the calves had uninterrupted access to the medicinal water, as a means of endoparasitic control. This is described by Downing and co-workers, Irish Vet. J., 221, November, 1974 and in British Patent 1,530,161. Through continuous, daily anthelmintic medication on calves from early April to mid-July, it has been found that the formation of worm eggs in calves and prevent or at least minimize the development of severe larval infection in the pastures.
När man genom inblandning i fodret dagligen administrerade morantel-tartrat i låg koncentration på kalvar från det kal- varna släpptes ut på betet till mitten av juli, visade det sig, att man med framgång kunde bekämpa parasitisk gastroenteritis och lungmaskínfektíoner genom minskning av föroreningen av betet (Jones och medarbetare, Brit. Vet. J., 134, 166 /1978/).When mixed daily in the feed, morantel tartrate in low concentration on calves from the calves was released on the pasture until mid-July, it was found that parasitic gastroenteritis and lung machine infections could be successfully combated by reducing the contamination of the pasture. (Jones et al., Brit. Vet. J., 134, 166/1978 /).
Förevarande uppfinning hänför sig till förbättrade system och anordningar för avgivning av anthelmintikumet morantel " 40 '7903973-1 _,,-_ med en fysiologiskt eller farmakologisk effektiv reglerad has- tighet från ett förråd till en miljö innehållande en vattenhaltig vätska, i synnerhet rumen-retikulum hos en idisslare. De för an- ordningen enligt uppfinningen utmärkande kännetecknen och särdragen framgår av bifogade patentkrav. I det följande kommer uttrycken "system" och "anordning" att användas utan betydelseskillnad.The present invention relates to improved systems and devices for delivering the anthelmintic morantel "at a physiologically or pharmacologically effective controlled rate from a storage to an environment containing an aqueous liquid, in particular the rumen. The characteristics and features of the device according to the invention appear from the appended claims, hereinafter the terms "system" and "device" will be used without distinction of meaning.
Det för morantel genomsläppliga systemet enligt förelig- gande uppfinning är värdefullt för reglerad avgivning av nämnda läkemedel till en miljö innehållande en vattenhaltig vätska och det är av speciellt värde för oral administration till idisslare.The morantel permeable system of the present invention is valuable for the controlled release of said drug to an environment containing an aqueous liquid and is of particular value for oral administration to ruminants.
Med systemen enligt förevarande uppfinning kan man åstadkomma reglerad avgivning av morantel under långa tider. Anordningarna är lätta att framställa och tillförlitliga och lätthanterliqa vid användning. Dessutom är de kemiskt och fysikaliskt hållbara, tilltäppes icke i användningsmiljön och är av speciellt värde för oral användning i form av stora piller för idisslare. Genom före- varande uppfinning har man för första gången kunnat åstadkomma en praktisk anordning för reglerad och oavbruten avgivning av mor- antel till en miljö innehållande en vattenhaltig vätska och upp- finningen fyller följaktligen ett länge föreliggande behov, som i synnerhet förelegat vid djuruppfödning.With the systems of the present invention, controlled release of morantel can be achieved over long periods of time. The devices are easy to manufacture and reliable and easy to handle in use. In addition, they are chemically and physically durable, do not clog the environment of use and are of particular value for oral use in the form of large ruminant pills. The present invention has for the first time been able to provide a practical device for controlled and uninterrupted delivery of morantel to an environment containing an aqueous liquid and the invention consequently fulfills a long-standing need, which has existed in particular in animal husbandry.
Systemet enligt uppfinningen innefattar en barriär eller formad vägg, som står i kontakt med åtminstone en del av ett mor- antelförråd, vilken barriär åtminstone delvis består av ett poröst material innefattande en porös vävnad, varvid porerna är fyllda med ett hydrogel, som genom diffusion släpper igenom vätska från om- givningen genom själva hydrogelets porer och morantel från för- rådet. När systemet enligt uppfinningen användes innehåller hyd- rogelet vätska i hydrogelets kanaler eller porer, genom vilka den omgivande vätskan diffunderar och morantel transporteras.The system according to the invention comprises a barrier or shaped wall which is in contact with at least a part of a morantel supply, which barrier consists at least partly of a porous material comprising a porous tissue, the pores being filled with a hydrogel which releases by diffusion through liquid from the environment through the hydrogel's pores and morantel from the store. When the system according to the invention is used, the hydrogel contains liquid in the channels or pores of the hydrogel, through which the surrounding liquid diffuses and morantel is transported.
Systemen eller anordningarna enligt förevarande uppfinning kan utformas på flera olika sätt och i flera olika storlekar be- roende på det ändamål, för vilka de är avsedda. Sålunda kan de exempelvis framställas i form av kapslar för oral administration på djur inklusive människor eller också kan de framställas i form av cylindrar för inplantation. De kan också framställas i form av stora piller för idisslare.The systems or devices of the present invention may be designed in several different ways and in several different sizes depending on the purpose for which they are intended. Thus, for example, they may be prepared in the form of capsules for oral administration to animals, including humans, or they may be prepared in the form of cylinders for implantation. They can also be made in the form of large pills for ruminants.
En gynnsam utföringsform av anordningen enligt uppfinningen innefattar ett poröst material, vars porer innehåller ett hydro- gel, i synnerhet gelat cellulosa-triacetat, som är genomträngligt 40 79039716-1 för vätska från omgivningen, varvid morantel kan diffundera ge- nom hydrogelets porer, vilket porösa material står i kontakt med åtminstone en del av ett förråd innehållande morantel och, om så önskas, en lämplig vattenlöslig, vätskeformig excipient och eventuellt också en detergent. Denna anordning enligt uppfinningen har formen av ett stort piller avsett att användas för långvarig och reglerad administration av medicin på idisslare, i synnerhet nötkreatur och får. Speciellt användes sådana piller för profy- laktisk och terapeutisk behandling av gastro-enteral infektion av parasiter, i synnerhet helminther och av lungmaskinfektion hos nötkreatur och får och de användes också för parasitologisk behandling av helmintbesmittade betesmarker. I uttrycket "stort piller" innefattas i förevarande sammanhang cylindriska, sfäriska, sfäroida, elliptiska piller eller piller med annan form fria från skarpa kanter och utskjutande partier.A favorable embodiment of the device according to the invention comprises a porous material, the pores of which contain a hydrogel, in particular gelled cellulose triacetate, which is permeable to liquid from the environment, wherein morantel can diffuse through the pores of the hydrogel, which porous materials are in contact with at least a portion of a stock containing morantel and, if desired, a suitable water-soluble liquid excipient and optionally also a detergent. This device according to the invention has the form of a large pill intended for use for long-term and regulated administration of medicine on ruminants, in particular cattle and sheep. In particular, such pills are used for the prophylactic and therapeutic treatment of gastro-enteral infection of parasites, in particular helminths, and of lung machine infection in cattle and sheep, and they are also used for the parasitological treatment of helminth-infected pastures. In the present context, the term "large pill" includes cylindrical, spherical, spheroidal, elliptical pills or pills of another shape free of sharp edges and projecting portions.
Vid användning av tidigare kända system måste man beakta och träffa en kompromiss mellan flera faktorer, nämligen den i förrådet använda bäraren, bärarens löslighet i och/eller genom- släpplighet för medicinen i förrådet, naturen hos den mikroporö- sa väggen, som omger förrådet, det diffusiva mediets i den mik- roporösa väggens porer, förhållandet mellan det diffusiva mediets och medicinbärarens permeabilitetsgrader, förhållandet mellan medicinens löslighet i det diffusiva mediet och i bäraren och behovet av att upprätthålla en väsentligen konstant mängd löst medicin i förrådet.When using prior art systems, one must consider and compromise between several factors, namely the carrier used in the storage, the solubility of the carrier in and / or the permeability of the medicine in the storage, the nature of the microporous wall surrounding the storage, the diffusive medium in the pores of the microporous wall, the relationship between the degrees of permeability of the diffuse medium and the drug carrier, the relationship between the solubility of the medicine in the diffuse medium and in the carrier and the need to maintain a substantially constant amount of dissolved medicine in the storage.
I detta avseende är systemet enligt förevarande uppfinning mycket enklare beträffande utformning och funktion. För ett givet system kan morantelavgivningen varieras inom vida gränser genom en enkel variation av ytarean och tjockleken hos det i kontakt med förrådet stående porösa materialet, bl.a. poröst Vävnads- material, vars porer är fyllda med hydrogel. Man kan sålunda reglera den avgivna kemikaliemängden enbart genom att variera två parametrar.In this regard, the system of the present invention is much simpler in design and function. For a given system, the morantel release can be varied within wide limits by a simple variation of the surface area and the thickness of the porous material in contact with the supply, e.g. porous Tissue material, the pores of which are filled with hydrogel. Thus, the amount of chemical released can be controlled only by varying two parameters.
Pâ de bifogade ritningarna åskådliggöres i fig. l-5 olika exempel på system enligt förevarande uppfinning. Det faktum, att endast några få exempel visas i figurerna innebär icke, att upp- finningen skulle vara begränsad till dessa och många variationer och ekvivalenter är möjliga. I fig. l visas ett tvärsnitt genom ett system 10 enligt uppfinningen. Detta består av en cylindrisk vägg ll i kontakt med ett förråd 12 innehållande morantel. Väggen 1903973-1 i s- 40 ll består av ett poröst material, vars porer 14 innehåller ett i figuren icke visat hydrogel, genom vilket vätska från miljön in- nehållande en vattenhaltig vätska diffunderar in i förrådet 12 och morantel från förrådet diffunderar ut i miljön genom kanaler eller porer i själva hydrogelet. Förrådet 12 består av morantel 15, och en vattenlöslig excipient 16. Ändarna 17 är ogenomträngliga till- slutningar.In the accompanying drawings, Figs. 1-5 illustrate various examples of systems according to the present invention. The fact that only a few examples are shown in the figures does not mean that the invention would be limited to these and many variations and equivalents are possible. Fig. 1 shows a cross section through a system 10 according to the invention. This consists of a cylindrical wall 11 in contact with a supply 12 containing morantel. The wall 1903973-1 in s-40 ll consists of a porous material, the pores 14 of which contain a hydrogel not shown in the figure, through which liquid from the environment containing an aqueous liquid diffuses into the storage 12 and morantel from the storage diffuses into the environment. through channels or pores in the hydrogel itself. The storage 12 consists of morantel 15, and a water-soluble excipient 16. The ends 17 are impermeable closures.
I fig. 2 visas schematiskt ett system enligt uppfinningen av samma typ som i fig. 1 men med en perforerad hylsa 18 exempelvis av rostfritt stål, järn eller plast införd i systemet för att reg- lera ytarean hos den med hydrogel impregnerade porösa väggen. Om hylsan 18 är av metall, tjänar den också till att öka systemets vikt.Fig. 2 schematically shows a system according to the invention of the same type as in Fig. 1 but with a perforated sleeve 18, for example of stainless steel, iron or plastic inserted into the system, for regulating the surface area of the porous wall impregnated with hydrogel. If the sleeve 18 is made of metal, it also serves to increase the weight of the system.
I fig. 3 visas i förstorad skala den porösa väggen ll i sys- temet 10. Porerna 14 innehåller ett hydrogel 19 i kontakt med ett morantelförråd 12 innehållande morantel 15 och en vattenlöslig, vätskeformig excipient 16.Fig. 3 shows on an enlarged scale the porous wall 11 of the system 10. The pores 14 contain a hydrogel 19 in contact with a morantel supply 12 containing morantel 15 and a water-soluble, liquid excipient 16.
I fig. 4 visas ett system format som en kapsel med endast en tillslutning 17.Fig. 4 shows a system shaped as a capsule with only one closure 17.
I fig. 5 visas ytterligare en utföringsform av systemet 10 enligt uppfinningen. Det porösa materialet, vars porer 14 innehål- ler ett i figuren icke visat hydrogel, utgör tillslutningarna. Den cylindriska väggen 18 är av ogenomträngligt, oporöst material, i detta fall rostfritt stål, som tillsammans med de med hydrogel impregnerade väggarna innesluter ett förråd 12 innehållande mor- antel 15 och en excipient 16.Fig. 5 shows a further embodiment of the system 10 according to the invention. The porous material, the pores 14 of which contain a hydrogel not shown in the figure, constitute the closures. The cylindrical wall 18 is made of impermeable, non-porous material, in this case stainless steel, which together with the walls impregnated with hydrogel encloses a storage 12 containing mortar 15 and an excipient 16.
Såsom ovan angivits innefattar det förbättrade systemet en- ligt förevarande uppfinning en behållare med morantel och i en före- dragen utföringsform morantel och en vattenlöslig, vätskeformig excipient. Den vattenlösliga, vätskeformiga excipienten har ett flertal viktiga funktioner. Sålunda eliminerar den exempelvis luft från förrådet och möjliggör därmed högre "laddning" vid fram- ställning av systemet och förstärkning av konvektiv sammanbland- ning inne i förrådet (vilket tillförsäkrar konstant morantelavgiv- ning). Dessutom har nämnda vattenlösliga, vätskeformiga excipient en ytterligare funktion, i det att allt eftersom morantel upp- löses, inträder ingen uppenbar volymförändring, när morantel över- går från fast eller kristallint tillstånd till lösning.As stated above, the improved system according to the present invention comprises a container with morantel and in a preferred embodiment morantel and a water-soluble, liquid excipient. The water-soluble, liquid excipient has a number of important functions. Thus, for example, it eliminates air from the storage and thus enables higher "charge" in the production of the system and reinforcement of convective mixing inside the storage (which ensures constant morantel delivery). In addition, said water-soluble liquid excipient has an additional function, in that as morantel dissolves, no obvious change in volume occurs when morantel changes from solid or crystalline state to solution.
Typiska vattenlösliga, vätskeformiga excipienter är monooler och polyoler liksom även etrar därav, såsom etanol, etylenglykol, 40 7903973-1 propylenglykol, glycerol, polyetylenglykoler, sorbitol, di- och trietylenglykol, di- och tripropylenglykol, 1,2-dimetoxietan, mono-Cl_4-alkyletrar av etylen- och propylenglykoler; N,N-dime- tylformamid, dimetylsulfoxid och liknande. Excipienterna måste givetvis vara förenliga med hydrogelet.Typical water-soluble liquid excipients are monols and polyols as well as ethers thereof, such as ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, glycerol, polyethylene glycols, sorbitol, di- and triethylene glycol, di- and tripropylene glycol, 1,2-dimethoxyethane, mono-Cl alkyl ethers of ethylene and propylene glycols; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. The excipients must, of course, be compatible with the hydrogel.
Den vattenlösliga, vätskeformiga excipienten bör vara en fysiologiskt godtagbar substans.The water-soluble liquid excipient should be a physiologically acceptable substance.
Mängden vattenlöslig, vätskeformig excipient som användes per viktenhet morantel är i allmänhet sådan att morantel-excipient- kombinationen blir en kompakt massa och denna mängd kan lätt fast- ställas genom enkla försök.The amount of water-soluble liquid excipient used per unit weight of morantel is generally such that the morantel-excipient combination becomes a compact mass and this amount can be easily determined by simple experimentation.
För att minska möjligheten till igensättning vid använd- ning kan man tillsätta detergenter i en mängd av upp till 20 vikt- procent räknat på förrådets totala vikt (morantel plus eventuell excipient och detergent). Detergenterna kan vara organiska eller oorganiska och bland representativa detergenter kan nämnas natrium- och kalium-hexametafosfat och -tripolyfosfat, natrium-laurylsulfat, natrium-glyceryl-monolauryl-sulfat, dioktyl-natrium-sulfosuccinat, bis(l-metylamyl)natriumsulfosuccinat, polyoxietylen-sorbitan- mono-oleat och andra fettsyraestrar. Man kan också använda andra kända detergenter. Mängden detergent är icke kritisk men bör vara minsta möjliga för att icke inkräkta på mängden morantel i för- rådet. Optimal mängd detergent bestämmes på sätt som här nedan angives.To reduce the possibility of clogging during use, detergents can be added in an amount of up to 20% by weight, calculated on the total weight of the storage (morantel plus any excipient and detergent). The detergents may be organic or inorganic and representative detergents include sodium and potassium hexametaphosphate and tripolyphosphate, sodium lauryl sulfate, sodium glyceryl monolauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, bis (1-methylulfosyl) sodium sodium sorbitan mono-oleate and other fatty acid esters. You can also use other known detergents. The amount of detergent is not critical but should be as small as possible so as not to encroach on the amount of morantel in the store. The optimum amount of detergent is determined in the manner set forth below.
I förevarande sammanhang användes uttrycken "förråd" och "förråd innehållande morantel" utan egentlig betydelseskillnad.In the present context, the terms "store" and "store containing morantel" were used without any real difference in meaning.
Uttrycken "porösa material". "porösa membran" och "porösa väggar" inkluderar i förevarande sammanhang porösa vävnadsmaterial.The terms "porous material". "Porous membranes" and "porous walls" in the present context include porous tissue materials.
Representativa typer av sådana material beskrives här nedan. De använda porösa materialen kan vara isotropiska, dvs. av homogen porstruktur allt igenom materialets tvärsnitt, eller också kan de vara anisotropiska, dvs. icke ha homogen porstruktur. De bör givetvis vara olösliga och icke reaktiva gentemot omgivningen och gentemot förrådets innehåll. I allmänhet kan man i systemen för reglerad avgivning enligt förevarande uppfinning använda porösa material med porstorlek mellan ca l och ca lO0 pm. Det är nödvändigt, att de porösa materialen har kontinuerliga porer, dvs. porer som står i förbindelse med öppningar på den porösa väggens båda ytor. För att underlätta transporten av morantel från förrådet till omgivningen vid användning av systemen en- ligt förevarande uppfinning, är porerna eller en del av dem l5 40 7903973-1 _10- fyllda med ett hydrogel. Genom att man använder ett poröst ma- terial, vars porer är mer eller mindre fyllda med ett hydrogel erhåller man ett system, som icke igensättes eller förstöres fysikaliskt under betingelser för normal användning. Genom att systemet bibehåller sin fysikaliska integritet, kan det sålunda användas i miljöer och under omständigheter, där tidigare kända hydrogelsystem förstöres och blir ineffektiva för ändamålet, nämligen reglerad avgivning av morantel under lång tid. Systemen enligt uppfinningen är av speciellt värde för användning på idisslare, i synnerhet nötkreatur och får. De hydrogelhaltiga porerna medger passage av vätska (vatten) genom porerna i själva hydrogelet medelst diffusion från omgivningen, i vilken systemet befinner sig vid användning och in i förrådet, där det löser upp morantel. Denna sistnämnda diffunderar därefter genom vätskan i porerna i de hydrogelhaltiga porerna i det porösa barriärmate- rialet med en hastighet, som beror på morantelkoncentrationen i lösningen i förrådet, på det motstånd, som barriären erbjuder, dvs. vätskan i porerna i hydrogelet, och på den effektiva ytarean hos den porösa delen av väggen.Representative types of such materials are described below. The porous materials used can be isotropic, ie. of homogeneous pore structure all through the cross section of the material, or they may be anisotropic, ie. do not have a homogeneous pore structure. They should, of course, be insoluble and non-reactive to the environment and to the contents of the store. In general, in the controlled release systems of the present invention, porous materials having a pore size between about 1 and about 10 μm can be used. It is necessary that the porous materials have continuous pores, i.e. pores communicating with openings on both surfaces of the porous wall. In order to facilitate the transport of morantel from the storage to the environment when using the systems according to the present invention, the pores or a part of them are filled with a hydrogel. By using a porous material, the pores of which are more or less filled with a hydrogel, a system is obtained which is not clogged or physically destroyed under conditions of normal use. By maintaining the physical integrity of the system, it can thus be used in environments and under circumstances where previously known hydrogel systems are destroyed and become ineffective for the purpose, namely controlled release of morantel for a long time. The systems according to the invention are of particular value for use on ruminants, in particular cattle and sheep. The hydrogel-containing pores allow the passage of liquid (water) through the pores of the hydrogel itself by diffusion from the environment in which the system is located during use and into the storage, where it dissolves morantel. The latter then diffuses through the liquid in the pores of the hydrogel-containing pores in the porous barrier material at a rate which depends on the morantel concentration in the solution in the storage, on the resistance offered by the barrier, i.e. the liquid in the pores of the hydrogel, and on the effective surface area of the porous part of the wall.
När morantel lämnar systemet utbildas småningom en utarme- ringszon, som ger upphov till en rörlig gräns mellan morantel och lösning. vattnets diffusion in i systemet från omgivningen genom porerna i de hydrogelhaltiga porerna i väggen in i förrådet ger upphov till konvektiv sammanblandning av den inströmmande vätskefasen och lösningen i förrådet. Drivkraften för denna sam- manblandning är skillnaden mellan tätheterna hos de två lösningar- na, som orsakas av deras stora koncentrationsskillnader. En funk- tion hos den vattenlösliga, vätskeformiga excipienten är, såsom ovan påpekats, att underlätta upprätthållandet av denna stora densitetsskillnad och därmed stegra denna kritiska sammanbland- ning. Den konvektiva sammanblandningen resulterar i en konstant morantelkoncentration i förrådet, som i sin tur ger reglerad avgivning av morantel under en lång tid och därmed tillförsäkrar avgivning av morantel av nollte ordningen så länge som det finns olöst morantel i systemet. När morantel avgår från förrådet och vattenhaltig vätska från omgivningen diffunderar in i förrådet, varierar kontinuerligt mängden löst morantel i förrådet under systemets hela livslängd, dvs. under den långa tiden för morantel- avgivning. Denna mekanism för morantclavgivninq gör det möjligt, att på godtyckligt sätt geometriskt utforma systemet och för- rådets storlek och form är icke begränsade. Detta står i direkt l0 l5 40 7903975-1 _11.. kontrast till tidigare kända system enligt den amerikanska pa- tentskriften 3 993 073, som fungerar så (och är så tillverkade, att denna funktion uppnås), att det föreligger en väsentligen konstant mängd löst medicin i förrådet och att löst medicin diffunderar i förrådet till väggen. Detta system har därför all- varliga begränsningar beträffande storlek och form.When morantel leaves the system, a depletion zone is eventually formed, which gives rise to a variable boundary between morantel and solution. the diffusion of the water into the system from the environment through the pores in the hydrogel-containing pores in the wall into the reservoir gives rise to convective mixing of the inflowing liquid phase and the solution in the reservoir. The driving force for this mixture is the difference between the densities of the two solutions, which is caused by their large differences in concentration. A function of the water-soluble liquid excipient is, as pointed out above, to facilitate the maintenance of this large density difference and thereby increase this critical mixing. The convective mixing results in a constant morantel concentration in the store, which in turn provides controlled release of morantel for a long time and thus ensures the release of morantel of the zero order as long as there is undissolved morantel in the system. When morantel leaves the storage and aqueous liquid from the environment diffuses into the storage, the amount of dissolved morantel in the storage continuously varies throughout the life of the system, ie. during the long period of morantel delivery. This mechanism for morantclav enabling makes it possible to arbitrarily geometrically design the system and the size and shape of the stock are not limited. This is in direct contrast to prior art systems of U.S. Pat. No. 3,993,073, which operate so (and are so manufactured that this function is achieved) that there is a substantially constant amount of dissolved medicine in the storeroom and that loose medicine diffuses in the storeroom to the wall. This system therefore has serious limitations regarding size and shape.
Med "hydrogel" avses i förevarande sammanhang gelat cellu- losa-triacetat, som innehåller vatten; jämför de amerikanska patentskrifterna l 693 890 och 3 846 404.By "hydrogel" in the present context is meant gelled cellulose triacetate containing water; Compare U.S. Patent Nos. 1,693,890 and 3,846,404.
Vattnet i hydrogelets porer kan lätt utbytas mot vatten- lösliga vätskor, såsom vattenlösliga, vätskeformiga excipienter av ovan angivet slag. Andra vattenlösliga vätskor kan också an- vändas i stället för vattnet, bl.a. alkoholer med l-4 kolatomer.The water in the hydrogel pores can be easily exchanged for water-soluble liquids, such as water-soluble, liquid excipients of the type indicated above. Other water-soluble liquids can also be used instead of water, e.g. alcohols with 1-4 carbon atoms.
Det är praktiskt att utbyta vattnet i hydrogelet mot en lämplig, vattenlöslig vätska, som har lägre ångtryck än vatten, detta för att stabilisera systemen enligt förevarande uppfinning, i synner- het när hydrogelet är gelat cellulosa-triacetat. Ett sådant system kan då lagras utan den effektivitetsförlust, som är ett resultat av att hydrogelet torkar. När en vattenlöslig, vätskeformig exci- pient-morantelkombination användes i förrådet är det lämpligt att använda samma vätska för att utbyta vattnet i hydrogelet.It is convenient to exchange the water in the hydrogel for a suitable, water-soluble liquid, which has a lower vapor pressure than water, in order to stabilize the systems of the present invention, especially when the hydrogel is gelled cellulose triacetate. Such a system can then be stored without the loss of efficiency which results from the hydrogel drying. When a water-soluble, liquid excipient-morantel combination is used in storage, it is convenient to use the same liquid to exchange the water in the hydrogel.
Hydrogelen själva är porösa genom att de innehåller områden eller regioner, dvs. kanaler eller porer, fyllda med vatten el- ler annan vätska. När man sålunda i förevarande sammanhang talar om diffusion eller transport av morantel genom väggar, "vilkas porer innehåller ett hydroqel“ eller dylikt, avses därmed, att diffusion eller transport av morantel sker via dessa regioner och icke genom hydrogelet som sådant. Hydrogelet självt har vätskefyllda porer, som tjänar som diffusionsvägar och anses i själva verket vara genomträngliga för miljöns vätska och mor- antel i förrådet.The hydrogels themselves are porous in that they contain areas or regions, ie. channels or pores, filled with water or other liquid. Thus, in the present context, when referring to diffusion or transport of morantel through walls "whose pores contain a hydrocele" or the like, it is meant that diffusion or transport of morantel takes place via these regions and not through the hydrogel as such. The hydrogel itself is liquid-filled. pores, which serve as diffusion pathways and are in fact considered to be permeable to the liquid and moraine of the environment in the store.
Den porösa väggen som står i kontakt med det morantelhal~ tiga förrådet utgöres av polypropen- eller polyetenvävnader, i synnerhet av filterduktypen.The porous wall which is in contact with the morantel-containing stock consists of polypropylene or polyethylene fabrics, in particular of the filter cloth type.
Den valda vävnaden måste givetvis vara förenlig med hydro- gelet, varmed den skall impregneras, och med systemets använd- ningsändamål.The selected fabric must, of course, be compatible with the hydrogel with which it is to be impregnated and with the intended use of the system.
Det porösa vävnadsmaterialet impregnerat med hydrogelet måste givetvis ha tillräcklig hållfasthet och varaktighet och vara till- räckligt inert gentemot morantel och den miljö i vilken systemet är avsett att användas, så att det bibehåller sin fysikaliska l0> ' 4o_ 7903973-1 -l2-1 och kemiska integritet under hela livslängden.The porous tissue material impregnated with the hydrogel must, of course, have sufficient strength and durability and be sufficiently inert to the morantel and the environment in which the system is intended to be used, so that it retains its physical l2> '4o_ 7903973-1 -l2-1 and chemical integrity throughout its life.
Det porösa materialet impregneras med hydrogelet på för fackmannen på här ifrågavarande område välkänt sätt. Ett lämp- ligt och relativt enkelt förfarande för impregnering av poröst material med gelat cellulosa-triacetat innefattar att man tvingar en lösning av cellulosa-triacetat i myrsyra eller ättiksyra in i det porösa materialets porer genom att doppa materialet i cellu- losa-triacetatlösningen i en behållare, som kan utsättas för ett vakuum. Efter impregneringen kan det med cellulosa-triacetat impregnerade materialet underkastas koagulering genom kontakt under jämviktsinställing med en stor volym vatten, så att det bildas ett med hydrogelet impregnerat material. När det porösa 'materialet är sintrad polyeten föredrages ättiksyra framför myr- syra som lösningsmedel för cellulosa-triacetatet, enär ättiksyra bättre än myrsyra väter polyetenen, varigenom impregneringen underlättas.The porous material is impregnated with the hydrogel in a manner well known to those skilled in the art in the field in question. A suitable and relatively simple process for impregnating porous material with gelled cellulose triacetate comprises forcing a solution of cellulose triacetate in formic acid or acetic acid into the pores of the porous material by dipping the material in the cellulose triacetate solution in a containers, which may be subjected to a vacuum. After the impregnation, the material impregnated with cellulose triacetate can be subjected to coagulation by contact under equilibrium with a large volume of water, so that a material impregnated with hydrogel is formed. When the porous material is sintered polyethylene, acetic acid is preferred over formic acid as the solvent for the cellulose triacetate, since acetic acid better than formic acid wets the polyethylene, thereby facilitating impregnation.
För framställning av system som är lagringsdugliga före användningen befrias de med hydrogel fyllda porerna från vatten genom att de bringas till jämvikt i en lämplig vattenlöslig vätska, exempelvis någon av de ovan uppräknade, vattenlösliga, vätske- formiga excipienterna. Det är, såsom ovan påpekats, bekvämt att utbyta vattnet i de med hydrogel fyllda porerna i det porösa väggmaterialet med samma vattenlösliga vätska som användes som excipient i förrådet, när förrådet innehåller en kombination av morantel och excipient. Om förrådet består endast av morantel bestämmas valet av vattenlöslig vätska för utbyte av vattnet i hydrogelet i de med hydrogel skilda porerna i den porösa väggen _enbart av systemets användningsändamål. En sådan vätska inblandas lämpligen i hydrogelet vid tiden för framställningen av den porösa väggen, vars porer innehåller ett hydrogel och innan förrådet införes i systemet på i förevarande sammanhang angivet sätt.For the production of systems which are storable before use, the hydrogel-filled pores are freed from water by equilibrating them in a suitable water-soluble liquid, for example one of the above-listed, water-soluble, liquid excipients. As pointed out above, it is convenient to exchange the water in the hydrogel-filled pores of the porous wall material with the same water-soluble liquid used as the excipient in the reservoir, when the reservoir contains a combination of morantel and excipient. If the supply consists only of morantel, the choice of water-soluble liquid for the exchange of the water in the hydrogel in the pore-separated pores in the porous wall is determined solely by the purpose of use of the system. Such a liquid is suitably mixed into the hydrogel at the time of preparation of the porous wall, the pores of which contain a hydrogel and before the storage is introduced into the system in the manner indicated in the present context.
De tidigare kända systemen som mest liknar det enligt före- varande uppfinning, dvs. de som beskrivas i de amerikanska patent- skrifterna 3 993 073 och 3 993 072, bygger på principen, att medicinen i förrådet har en permeabilitetsgrad i mediet i porer- na i den porösa väggen och en annan i bäraren i förrådet. Det på- stås i dessa patentskrifter, att systemens avgivninqshastighet är av nollte ordningen och för att möjliggöra detta är det väsent- ligt, att mediet i väggarna har lägre permeabilitet för medicinen än bäraren i förrådet. Mediet i väggen blir då den faktor, som bestämmer systemets avgivningshastighet. 40 7903973-1 _13- Löst medicin diffunderar genom den mera permeabla bäraren till väggens insida med tillräcklig hastighet för att väggen skall bestämma systemets avgivningshastighet. Detta resulterar i avgiv- ningshastighet av nollte ordningen under en liten tid, till dess att den vikande gränslinjen i systemet blir tillräckligt stor för att upphäva skillnaden mellan bärarens och väqgmediets permeabili- teter, varpå hastigheter av nollte ordningen icke längre kan upp- rätthållas. På grund härav är dessa systems framgångsrika använd- ning i praktiken begränsad och om de är framställda i praktisk, användbar doseringsform och -storlek är de icke lämpliga för av- givning av stora mängder med en hastighet av nollte ordningen.The previously known systems which are most similar to that of the present invention, i.e. those described in U.S. Pat. Nos. 3,993,073 and 3,993,072 are based on the principle that the medicine in the storage has a degree of permeability in the medium in the pores of the porous wall and another in the carrier in the storage. It is claimed in these patents that the rate of release of the systems is of the zero order and to enable this it is essential that the medium in the walls has a lower permeability to the medicine than the carrier in the storage. The medium in the wall then becomes the factor which determines the release rate of the system. Dissolved medicine diffuses through the more permeable carrier to the inside of the wall at a rate sufficient for the wall to determine the rate of delivery of the system. This results in zero-order delivery rate for a short time, until the folding boundary line in the system becomes large enough to cancel the difference between the carrier and wall medium permeabilities, whereupon zero-order velocities can no longer be maintained. Due to this, the successful use of these systems is limited in practice and if they are manufactured in a practical, useful dosage form and size, they are not suitable for delivering large quantities at a zero order rate.
Systemen enligt förevarande uppfinning har i motsats till de tidigare kända vid användning ett Vattenhaltigt medium i mïíljiån, i väggmediet och i förrådet. Ehuru morantelens permeabilitet är den- samma i vätskan i väggen och i förrådet uppnås avgivningshastighe- ter av nollte ordningen under stora delar av systemets totala livs- längd. Dessutom kan påpekas, att upprätthållandet av avgivning av nollte ordningen icke beror på diffusion i förrådsbäraren och det föreligger följaktligen icke några restriktioner beträffande geomet- ri eller dos och med dessa system är det för första gången möjligt att avge stora mängder morantel med hastigheter av nollte ordningen samtidigt som systemen kan utformas med praktiskvstorlek och form.The systems of the present invention, in contrast to those previously known in use, have an aqueous medium in the environment, in the wall medium and in the storage. Although the permeability of the morantelle is the same in the liquid in the wall and in the storage, release rates of the zero order are achieved during large parts of the total service life of the system. In addition, it can be pointed out that the maintenance of zero order delivery does not depend on diffusion in the storage carrier and consequently there are no restrictions on geometry or dose and with these systems it is possible for the first time to deliver large amounts of morantel at zero order speeds. at the same time as the systems can be designed with practical size and shape.
För att uppnå den mest effektiva funktionen hos systemen en- ligt förevarande uppfinning och minska läckage och tilltäppning är det av vikt att det porösa materialet impregneras med hydrogelet så fullständigt som möjligt. System med en och samma ytarea kan ge olika doseringshastigheter och avgivningstider för morantel genom att man varierar membranväggens karaktäristika, i synnerhet dess tjocklek, porstorlek och porositet och genom att man varierar storleken hos förrådets laddning.In order to achieve the most efficient function of the systems according to the present invention and to reduce leakage and clogging, it is important that the porous material is impregnated with the hydrogel as completely as possible. Systems with one and the same surface area can provide different dosing rates and delivery times for morantel by varying the characteristics of the membrane wall, in particular its thickness, pore size and porosity and by varying the size of the storage charge.
Såsom ovan påpekas, är en föredragen utföringsform av anord- ningen enligt förevarande uppfinning ett stort piller för använd- ning för reglerad avgivning av morantel till idisslare, i synner- het nötkreatur och får, under en lång tid. Pillret administreras på djuren på sådant sätt, företrädesvis oralt, att det kvarstannar i rumen-retikulum under en lång tid, varunder de oavbrutet avger morantel till djuret med en reglerad hastighet. Nämnda system möj- liggör sålunda genom en enkel, oral administration profylaktisk och terapeutisk behandling av olika farmakologiska och fysiologiska betingelser, för vilka djuren utsättes.As pointed out above, a preferred embodiment of the device according to the present invention is a large pill for use in the controlled delivery of morantel to ruminants, in particular cattle and sheep, for a long time. The pill is administered to the animals in such a manner, preferably orally, that it remains in the rumen reticulum for a long time, during which they continuously deliver morantel to the animal at a controlled rate. Said system thus enables, by a simple, oral administration, prophylactic and therapeutic treatment of various pharmacological and physiological conditions to which the animals are exposed.
För att det stora pillret en gång infört i rumen-retikulum JO 7903973-1 _ 14 _ skall kvarstanna där under en lång tid är det nödvändigt, att det har en densitet av minst 2,0 g/ml. I praktiken kan densiteten va- riera mellan 2,0 och 7 g/ml och t.o.m. vara ännu högre. Densite- ten är givetvis den viktigaste faktorn, som påverkar pillrets re- tention i rumen-retikulum. Pillrets totala storlek är en funk- tion av den erforderliga dosen och den storlek, som i praktiken kan administreras. Sedan den önskade storleken bestämts, kan yt- terligare viktökning åstadkommas för uppnäende av den önskade me- deldensiteten. Det är önskvärt, att, om möjligt, använda maximalt tillåten storlek, ty stora piller med en given densitet bibehål- les bättre än de med lägre densitet. När den genomsnittliga den- síteten hos píllret stiger över ett värde av ca 5,0 ökas icke vä- sentligt retentionsfaktorn. Den föredragna medeldensiteten ligger alltså mellan ca 2,5 och ca 5 mg/ml.In order for the large pill once inserted into the rumen reticulum to remain there for a long time, it is necessary that it has a density of at least 2.0 g / ml. In practice, the density can vary between 2.0 and 7 g / ml and up to be even higher. Density is of course the most important factor, which affects the retention of the pill in the rumen reticulum. The total size of the pill is a function of the required dose and the size that can be administered in practice. Once the desired size has been determined, additional weight gain can be achieved to achieve the desired average density. It is desirable, if possible, to use the maximum allowable size, because large pills with a given density are maintained better than those with a lower density. When the average density of the pillar rises above a value of about 5.0, the retention factor does not increase significantly. The preferred average density is thus between about 2.5 and about 5 mg / ml.
Pillrets storlek beror givetvis på det för behandling av- sedda djuret. För sâdana idisslare som får och getter är pillren och vikten mindre än för ett kreatur. Maximal storlek bestämmes av praktiska synpunkter på administrationen.The size of the pill depends, of course, on the animal intended for treatment. For such ruminants as sheep and goats, the pills and weight are less than for a cattle. Maximum size is determined by practical views on the administration.
För får är ca 1 g den minsta vikt, som ett piller med en densitet av 4 g/ml mäste ha för att kvarhâllas. Pillrets stor- lek varierar alltefter pillrets densitet. För administration på nötkreatur är 5 g den minsta vikten hos ett piller med en genom- snittlig densitet av 4 g/ml. Även i detta fall bestämmes pillrets största storlek av praktiska överväganden och av pillrets minsta genomsnittliga densitet. Sålunda har exempelvis ett piller med en längd av ca 7,5 cm en diameter av 2,5 cm och en densitet av 2,2 g/ml en vikt av ung. 90 g.For sheep, about 1 g is the minimum weight that a pill with a density of 4 g / ml must have in order to be retained. The size of the pill varies according to the density of the pill. For administration to cattle, 5 g is the minimum weight of a pill with an average density of 4 g / ml. Also in this case, the largest size of the pill is determined by practical considerations and by the minimum average density of the pill. Thus, for example, a pill with a length of about 7.5 cm has a diameter of 2.5 cm and a density of 2.2 g / ml has a weight of young. 90 g.
Piller innehållande endast de ovan uppräknade elementen har i allmänhet en densitet under den ovan angivna lägsta gränsen.Pills containing only the elements listed above generally have a density below the minimum limit indicated above.
Det är följaktligen nödvändigt att öka den genomsnittliga densi- teten hos pillren genom införlivning däri av ett lämpligt mate- rial med hög densitet, exempelvis en metall (järnpulver, järn- eller stålhagel) eller dylikt eller också mineral, såsom CaSO4.Accordingly, it is necessary to increase the average density of the pellets by incorporating therein a suitable high density material, for example a metal (iron powder, iron or steel shot) or the like or also a mineral, such as CaSO 4.
Alternativt kan pillrens genomsnittliga densitet på ett bekvämt sätt ökas genom att man i pillren införlivar en inre, perforerad hylsa med hög densitet, exempelvis av metall, såsom rostfritt stål, stål, i synnerhet stål med låg kolhalt eller järn, vilken i sin tur är omgiven av det med hydrogel ímpregnerndc, porösa membranet. Perforationerna i hylsan bör vara tillräckligt stonr för att medge fri passage av morantel och vätska från omgiv- 40 7903973-1 _.l5_ ningen genom det med hydrogel impregnerade porösa membranet. Hyl- sans huvudfunktioner är att öka pillrets genomsnittliga densitet till ett sådant värde, att pillret kvarhålles i rumen-retikulum och reglerar ytarean hos det med hydrogel impregnerade, porösa mate- rialet, som står i kontakt med det morantelhaltiga förrådet. Dess- utom förbättrar en sådan hylsa, även om detta icke är nödvändigt, pillrets fysikaliska stabilitet och tillförsäkrar att dess fysi- kaliska form väsentligen bibehålles under användningsbetingelserna.Alternatively, the average density of the pellets can be conveniently increased by incorporating in the pellets a high density inner perforated sleeve, for example of metal, such as stainless steel, steel, in particular low carbon steel or iron, which in turn is surrounded of the porous membrane impregnated with hydrogel. The perforations in the sleeve should be large enough to allow free passage of morantel and liquid from the environment through the hydrogel impregnated porous membrane. The main functions of the sleeve are to increase the average density of the pellet to such a value that the pellet is retained in the rumen reticulum and regulates the surface area of the hydrogel-impregnated, porous material which is in contact with the morantel-containing stock. In addition, such a sleeve, although not necessary, improves the physical stability of the pill and ensures that its physical form is substantially maintained under the conditions of use.
Ytterligare ett och föredraget alternativ är ett piller med en cylinder av metall (stål eller järn), som vid den ena eller båda ändarna är tillsluten med ett poröst membran, vars porer är im- pregnerade med ett hydrogel. Piller av denna typ föredrages på grund av deras enkelhet och ekonomiska framställning och den lätt- het, varmed deras densitet kan injusteras. En cylinder av stål med låg kolhalt föredrages i hög grad. Andra alternativ är uppenbara för fackmannen på området.Another and preferred alternative is a pellet with a cylinder of metal (steel or iron), which at one or both ends is closed with a porous membrane, the pores of which are impregnated with a hydrogel. Pills of this type are preferred because of their simplicity and economical manufacture and the ease with which their density can be adjusted. A low carbon steel cylinder is highly preferred. Other options are obvious to those skilled in the art.
Systemet enligt förevarande uppfinning kan användas för ett flertal ändamål och i ett flertal situationer, för vilka en reglerad avgivning av morantel erfordras. Det kan användas för administra- tion av morantel intill eller på avstånd från systemets applika- tionsställe. De kan anbringas med lämpliga medel på lämpliga stäl- len i djurets kropp, där de kommer i kontakt med kroppsvätskor, exempelvis i magsäcken hos husdjur, i synnerhet i rumen-retikulum hos idisslare. De kan också inplanteras som depå för administra- tion av morantel med reglerad hastighet. Inplantat skiljer sig från andra utföringsformer endast med avseende på formen, som givetvis måste anpassas till inplantationen. Andra ändamål är sublingual- eller buckaltabletter, pessarer, suppositorier, ban- dage och hudbitar.The system of the present invention can be used for a variety of purposes and in a variety of situations for which a controlled delivery of morantel is required. It can be used for administration of morantel next to or at a distance from the system's application site. They can be applied by suitable means to suitable places in the body of the animal, where they come into contact with body fluids, for example in the stomach of domestic animals, in particular in the rumen reticulum of ruminants. They can also be implanted as depots for the administration of morantel at a regulated rate. Implants differ from other embodiments only in the shape, which of course must be adapted to the implant. Other purposes are sublingual or buccal tablets, pessaries, suppositories, bandages and pieces of skin.
Såsom ovan påpekats, innehåller morantelförrådet i en före- dragen utföringsform av systemet enligt uppfinningen morantel och en vattenlöslig excipient. Så konstruerade system har fördelen av att ge en större mängd morantel per enhet och längre livslängd åt systemet. Förrådet kan emellertid endast innehålla morantel.As pointed out above, in a preferred embodiment of the system according to the invention, the morantel stock contains morantel and a water-soluble excipient. Systems designed in this way have the advantage of giving a larger amount of morantel per unit and longer service life to the system. However, the store can only contain morantel.
Systemet enligt förevarande uppfinning är speciellt värde- fullt för långtidsverkande piller för terapeutisk och profylaktisk bekämpning av helmintinfektioner hos idisslare, i synnerhet nöt- kreatur. Skydd av husdjur blir relativt bekväm. I tempererade klimat är på betesmarkerna under den tidiga våren larvpopulatio- nen (resten från föregående säsong) relativt låg, men förökas 40 7903973-1 _16.. genom cykling genom de där betande djuren, sä att den under som- maren kraftigt ökas. Detta ger upphov till klinisk parasitism under sommarbetningen och försämring av tillståndet hos de be- tmmedflnmn Man kan genom den oavbrutna och reglerade avgívningen av morantel, i rumen-retikulum hos betande djur under den tidiga säsongen, när betesnedsmittningen är ringa, undertrycka den efterföljande larvutvecklingen och därmed bryta den ovannämnda cykeln och hålla masknivân i betesmarkerna och hos djuren låg. Härigenom minskas till ett minimum parasitinfektion hos idisslare, som betar på samma betesmarker under sommaren. Det- ta sätt att bekämpa helminter är speciellt attraktivt och värde- fullt för kalvar, enär dessa är höggradigt känsliga för helminter, när de först släppes ut på bete. Oavbruten användning av piller enligt uppfinningen minskar mängden helminter på ett givet om- råde. Genom att använda de anthelmintiska píllren enligt före- varande uppfinning på detta sätt, förhindras eller åtminstone minskas till ett minimum den säsongsberoende ökningen av larverna . på betesmarkerna, som orsakar parasitisk gastroenteritis och försämring av betande djur senare under säsongen. När man genom- för bekämpningen på detta sätt, överensstämmer tiden för medicin- avgivningen med vârförökningsfasen och icke med perioden för kraftig betesinfektion, larvangrepp och maskínfektering som ger klinisk sjukdom och försämring. Det är av detta skäl, som denna bekämpningsmetod betecknas som "indirekt bekämpning". Med andra ord, om man låter idisslare - på vilka man administrerat en eller flera av de enligt förevarande uppfinning avsedda systemen, vil- ka möjliggör reglerad och kontinuerlig avgivning av morantel - beta på betesmarker tidigt under säsongen, d.v.s. när larvinfektionen är vid eller nära sitt minimum, möj- liggör man en minskning till ett minimum av den vanliga säsongs- ökningen av larvínfekteringen av betesmarkerna, varigenom djuren som betar på dessa betesmarker skyddas under hela betessäsongen.The system of the present invention is particularly valuable for long-acting pills for the therapeutic and prophylactic control of helminth infections in ruminants, in particular cattle. Pet protection becomes relatively comfortable. In temperate climates in the pastures during the early spring, the larval population (the rest from the previous season) is relatively low, but is increased by cycling through the grazing animals there, so that it increases sharply during the summer. This gives rise to clinical parasitism during the summer grazing and deterioration of the condition of the beetmmen fl nmn One can, through the uninterrupted and regulated release of morantel, in the rumen reticulum of grazing animals during the early season, when the grazing infestation is low, suppress the subsequent larval development. thereby breaking the above cycle and keeping the worm level in the pastures and in the animals low. This reduces to a minimum parasitic infection in ruminants, which graze on the same pastures during the summer. This way of controlling helminths is especially attractive and valuable for calves, as they are highly sensitive to helminths when they are first released to pasture. Continuous use of pills according to the invention reduces the amount of helminths in a given area. By using the anthelmintic pills according to the present invention in this way, the seasonal increase of the larvae is prevented or at least reduced to a minimum. on the pastures, which cause parasitic gastroenteritis and deterioration of grazing animals later in the season. When the control is carried out in this way, the time for drug delivery corresponds with the spring propagation phase and not with the period of severe grazing infection, larval infestation and machine infection that results in clinical disease and deterioration. It is for this reason that this method of control is referred to as "indirect control". In other words, if ruminants - on which one or more of the systems intended according to the present invention, which enable regulated and continuous release of morantel - are allowed, are allowed to graze on pastures early in the season, i.e. when the larval infection is at or close to its minimum, a reduction to a minimum of the usual seasonal increase in the larval infection of the pastures is made possible, whereby the animals grazing on these pastures are protected throughout the grazing season.
För " indirekt bekämpning" av helminter administreras på idisslare systemet enligt uppfinningen, helst i form av ett stort piller under en tidsperiod i nämnda helmínters epidemiologiska cykel, då betesmarkernas infektering med nämnda helminter, deras ägg och/eller larver befinner sig i ett minimum eller i närheten därav. I tempererade zoner motsvarar detta tiden för kalvarnas utsläppning pâ betesmarkerna på våren. För maximal effektivitet so. 7903973-1 _17.. administreras pillret på kalvarna ca 2-7 dagar innan kalvarna släpps ut på betet. I icke tempererade zoner, exempelvis i semi- tropiska eller tropiska områden inträffar perioden för minsta betesmarksinfektering normalt före regnperioden. Administrationen av pillren på idisslarna i sådan områden sker lämpligen 2-14 dagar före regnperiodens början. Helmintbekämpningen i icke tem- pererade zoner åstadkommas emellertid bäst genom "direkt bekämp- ning" på grund av svårigheten att förutbestämma regnperiodens början.For "indirect control" of helminths is administered on the ruminant system according to the invention, preferably in the form of a large pill for a period of time in said epidemiological cycle of said helminths, when the grazing of the pastures with said helminths, their eggs and / or larvae is at a minimum or in close to it. In temperate zones, this corresponds to the time for the calves to be released onto the pastures in the spring. For maximum efficiency so. 7903973-1 _17 .. the pill is administered to the calves about 2-7 days before the calves are released on the pasture. In non-temperate zones, for example in semi-tropical or tropical areas, the period of least grazing infection normally occurs before the rainy season. The administration of the pills on the ruminants in such areas preferably takes place 2-14 days before the start of the rainy season. However, helminth control in non-temperate zones is best achieved through "direct control" due to the difficulty of predetermining the beginning of the rainy season.
De stora pillren enligt förevarande uppfinning eliminerar också etablerad hermintinfektion hos idisslare och förhindrar etablering av maskinfektion under sommarperioden med kraftigt an- grepp. Detta användningssätt betecknas som "direkt bekämpning".The large pills according to the present invention also eliminate established hermint infection in ruminants and prevent the establishment of machine infection during the summer period with severe attack. This use is referred to as "direct control".
Genom den direkta metoden skyddas idisslare endast under perioden för det anthelmintiska medlets avgivning. Den indirekta metoden skyddar däremot idisslare, som betar på en given betesmark, un- der hela säsongen, enär den väsentligen minskar infekteringen av betesmarken. Speciellt användbara för sådana ändamål är vat- tenlösliga salter av fE)-1,4,5,6-tetrahydro-l-metyl-2-/2-(3- metyl-2-tienyl)etenyl/pyrimidin (morantel). Representativa bland de föredragna vattenlösliga salterna av morantel är tartraten och citrateten.Through the direct method, ruminants are protected only during the period of the release of the anthelmintic. The indirect method, on the other hand, protects ruminants who graze on a given pasture throughout the season, as it significantly reduces the infection of the pasture. Particularly useful for such purposes are water-soluble salts of fE) -1,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-2- [2- (3-methyl-2-thienyl) ethenyl / pyrimidine (morantel). Representative of the preferred water-soluble salts of morantel are tartrate and citrate.
De stora pillren enligt förevarande uppfinning administre- ras oralt på ur exempelvis medelst intubation (balling gun). Vid administration på kalvar är den lämpliga, genomsnittliga avgiv- ningshastigheten för morantel (beräknat som basen) för indirekt bekämpning av helminter ungefär 60-200 mg (morantelbas) per dag under ungefär 60 dagar, vilket täcker den normala maximala över- levnadstiden för vårpopulationen av larver. För direkt bekämp- ning är det lämpligt med längre avgivningstider, nämligen 60-120 dagar, enär perioden för exponering för kraftig betes- marksinfektion normalt sträcker sig från midsommar till höst. Av- givningshastigheter av ca 60-150 mg (räknat som morantelbas) per dag ger effektiv bekämpning av helmintinfektioner under sådana ' 7903973-1 ' 40 _ 18- avgivningsperioder. Pâ större djur kan man administrera fler än ett piller. För indirekt bekämpning av helminter med användning av salter av pyrantel eller levamisol är den önskvärda, genom- snittliga avgivningshastigheten (beräknat som fri bas) ca 100-400 respektive ca 100-500 mg/dag under en period av ca 60 dagar. För direkt bekämpning ger avgivningshastigheter av ca 100-300 mg (som fri bas) pyrantel respektive ca 100-400 mg (som fri bas) le- vamisol per dag effektiv bekämpning av helmintinfektíoner under 60-120 dagar av kraftigaste angrepp.The major pills of the present invention are administered orally to, for example, by intubation (balling gun). When administered to calves, the appropriate average release rate of morantel (calculated as the base) for indirect control of helminths is approximately 60-200 mg (morantel base) per day for approximately 60 days, covering the normal maximum survival time of the spring population of larvae. For direct control, longer delivery times are appropriate, namely 60-120 days, as the period of exposure to severe grazing infection normally extends from midsummer to autumn. Release rates of about 60-150 mg (calculated as morantel base) per day provide effective control of helminth infections during such '7903973-1' 40 _ 18 release periods. In larger animals, more than one pill can be administered. For indirect control of helminths using salts of pyrantel or levamisole, the desired average release rate (calculated as free base) is about 100-400 and about 100-500 mg / day, respectively, over a period of about 60 days. For direct control, release rates of about 100-300 mg (as free base) pyrantel and about 100-400 mg (as free base) levamisole per day provide effective control of helminth infections for 60-120 days of most severe attacks.
Genom kontinuerlig administration av morantel med låg do- seringsnivâ med hjälp av systemet enligt förevarande uppfinning i och för helmintbekämpning erhålles en effektiv profil, som icke hade kunnat förutses och som helt överraskande och fördelaktigt skiljer sig från den som observeras vid konventionell terapeu- tisk användning av morantel. Sålunda förhindras effektivt exempel- vis lungmaskinfektion hos djuren under medicinavgivningsperíoden genom prolongerat upprätthållande av nivån av moranteltartrat el- ler -citrat (eller annat salt) i idisslarnas matsmältningskanal.By continuous administration of low dose dosage of morantel by the helminth control system of the present invention, an effective profile is obtained which could not have been foreseen and which quite surprisingly and advantageously differs from that observed in conventional therapeutic use of helminths. morantel. Thus, for example, lung machine infection in the animals is effectively prevented during the drug delivery period by prolonged maintenance of the level of morantel tartrate or citrate (or other salt) in the digestive tract of the ruminants.
Vidare kan påpekas, att nötkreatur och får som betar på nedsmit- tande betesmarker och som underkastats konventionell terapeutisk behandling omedelbart infekteras på nytt med intestinal-nematoder, då däremot djur som behandlats med systemet enligt förevarande uppfinning väsentligen befrias från etablerad infektion och skyd- das frân förnyad infektion under en period av 60 dagar eller läng- re.Furthermore, it can be pointed out that cattle and sheep grazing on infectious pastures and which are subjected to conventional therapeutic treatment are immediately re-infected with intestinal nematodes, whereas animals treated with the system according to the present invention are substantially freed from established infection and protected from renewed infection for a period of 60 days or longer.
Användning av systemet enligt förevarande uppfinning för bekämpning av infektion i betesmarker, d.v.s. indirekt bekämp- ning, är en egenartad, praktisk och överraskande metod för hel- mintbekämpning och skydd av idisslare, i synnerhet betande idiss- lare, vilken metod överträffar alla tidigare kända metoder, och djuren skyddas under hela betessäsongen. Den dagliga viktökníngen i jämförelse med obehandlade kontrolldjur under betessäsongen är väsentligt större än den som erhålles medelst konventionella, terapeutiska metoder.Use of the system of the present invention for controlling infection in pastures, i.e. indirect control, is a unique, practical and surprising method of helminth control and protection of ruminants, in particular grazing ruminants, which method surpasses all previously known methods, and the animals are protected throughout the grazing season. The daily weight gain compared to untreated control animals during the grazing season is significantly greater than that obtained by conventional therapeutic methods.
Den hastighet, varmed mOrantel av- går från förrådet genom väggarna i systemet och effektiviteten hos en given kombination av ncmanufl.och/eller vattenlöslig exci- pient och/eller detergent i systemet kan lätt fastställas av fack- mannen, exempelvis medelst transmissionsmetoder eller sorption- desorptionsmetoder. En teknik som bekvämt kan tillämpas för val av lämpliga porösa material och hydrogeler innefattar användning 40 všósevs-1 _ 19 _ av ett valt, poröst material, vars porer är fyllda med det valda hydrogelet och som användes som en barriär mellan en snabbt omrörd mättad lösning av morantel, av vilken man önskar uppnå reglerad avgivníng, och ett under snabb omrörning hållet lös- ningsmedelsbad, vars sammansättning simulerar den vattenhaltiga vätskemiljön, i vilken systemet enligt förevarande uppfinning an- vändes. Var och en av lösningarnas temperatur upprätthàlles vid konstant värde, företrädesvis vid ett värde, som ligger ungefär vid den temperatur, som råder i den miljö, i vilken systemet är avsett att användas. Prover uttages med förutbestämda intervall från lös- ningsmedelsbadet ochnmrantelkoncentrationenfastställes i dessa prover. Man kan också tillämpa de standardförfaranden, som öeskri- ves i Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 5 och 9, sidorna 65-82 respektive 794-807, 1968, och där givna referenser liksom även i Chemical Engineers Handbook, p. 17-45, 1963, McGraw Hill, Inc.The rate at which mOrantel departs from the storage through the walls of the system and the efficiency of a given combination of ncmanu och and / or water-soluble excipient and / or detergent in the system can be readily determined by those skilled in the art, for example by transmission methods or sorption methods. desorption methods. One technique that can be conveniently applied to select suitable porous materials and hydrogels involves the use of a selected porous material, the pores of which are filled with the selected hydrogel and which are used as a barrier between a rapidly stirred saturated solution. of morantel, from which it is desired to achieve controlled release, and a solvent bath kept under rapid agitation, the composition of which simulates the aqueous liquid environment in which the system according to the present invention is used. Each of the temperatures of the solutions is maintained at a constant value, preferably at a value which is approximately at the temperature prevailing in the environment in which the system is intended to be used. Samples are taken at predetermined intervals from the solvent bath and the mantle concentration is determined in these samples. One can also apply the standard procedures described in the Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 5 and 9, pages 65-82 and 794-807, 1968, respectively, and references therein as well as in the Chemical Engineers Handbook, pp. 17-45, 1963, McGraw Hill, Inc.
Ett förfarande, som är speciellt värdefullt för bestämning av avgivningshastigheten ur ett system enligt förevarande uppfin- ning och de relativa mcriterna hos en given excipíent eller deter- gent för användning i ett givet system, Här m@díCin@n är morantel, kan sammanfattas på följande sätt: förfarandet in vitro är baserat på avgivningen som funktion av tiden för ett vat- tenlösligt salt av morantel, exempelvis tartrat ur ett system en- ligt förevarande uppfinning. Ett system innehållande moranteltar- trat placeras i en enliters, konisk kolv, som skyddas mot ljus pä grund av moranteltartratets ljuskänslighet och 500 ml av en fos- fatbuffert med pH 7 tillsättes. Temperaturen i kolvens innehåll injusteras på 37°C och hålles vid detta värde. Kolven innehållan- de systemet enligt förevarande uppfinning skakas med ca 70 slag (7,62 cm) per minut och 5 ml prover uttages periodiskt. Det ut- tagna provets volym ersättes med en lika stor volym ny fosfathuf- fert med pH 7 och skakningen fortsättes. Morantelkoncentrationen i proverna bestämmes spektrofotometriskt genom mätning av absorp- tionen vid 318 nm och som blindprov användes ny fosfatbuffert med pH 7. Samplingen fortsättes till dess att 5 g moranteltartrat avgivits, och vid denna tidpunkt överföres systemet till en annan kolv innehållande 500 ml ny fosfatbuffert med pH 7, varpå för- farandet fortsättes på samma sätt som ovan angives.A method which is particularly valuable for determining the rate of release from a system of the present invention and the relative mcrites of a given excipient or detergent for use in a given system, where m @ díCin @ n is morantel, can be summarized in the following method: the in vitro method is based on the release as a function of time for a water-soluble salt of morantel, for example tartrate from a system according to the present invention. A system containing morantel tartrate is placed in a one liter, conical flask, which is protected from light due to the photosensitivity of the morantel tartrate and 500 ml of a phosphate buffer with pH 7 is added. The temperature in the contents of the flask is adjusted to 37 ° C and maintained at this value. The flask containing system of the present invention is shaken at about 70 strokes (7.62 cm) per minute and 5 ml samples are taken periodically. The volume of the sample taken is replaced with an equal volume of new phosphate buffer at pH 7 and the shaking is continued. The morantel concentration in the samples is determined spectrophotometrically by measuring the absorbance at 318 nm and as a blank sample new phosphate buffer with pH 7 was used. Sampling is continued until 5 g of morantel tartrate is released, and at this time the system is transferred to another flask containing 500 ml of new phosphate buffer pH 7, after which the procedure is continued in the same manner as indicated above.
Avgivning in vivo av moranteltartrat från systemet enligt före- varande uppfínning bestämmes genom administration av systemet, exem- l0 40 7903973-1 _20- pelvis på normala ungtjurar eller ungtjurar försätta med rumen- fistel, och efter en viss tid, exempelvis 30, 60, 90 eller l20 dagar uttages systemet via fisteln eller också slaktas djuren och systemen tíllvaratages för bestämning av resterande mängd moranteltartrat i systemen. Prover av detta slag har visat att avgivningshastigheten för moranteltartrat in vitro är ungefär ifyra gånger så hög som avgivningshastigheten in vivo.In vivo release of morantel tartrate from the system of the present invention is determined by administration of the system, for example to normal young bulls or young bulls with rumen fistula, and after a certain time, for example 30, 60, 90 or 120 days, the system is taken out via the fistula or the animals are slaughtered and the systems are taken into account to determine the remaining amount of morantel tartrate in the systems. Samples of this kind have shown that the release rate of morantel tartrate in vitro is about four times as high as the release rate in vivo.
Följande exempel belyser uppfinningen men denna är givet- vis icke begränsad till det som beskrivas i dessa exempel utan kan varieras inom de efterföljande patentkravens ram.The following examples illustrate the invention, but this is of course not limited to what is described in these examples but can be varied within the scope of the following claims.
Exempel l: Ett stort piller av sintrad polyeten med porerna fyll- da med gelat cellulosa-triacetat och en förråd innehållande mo- ranteltartrat blandat med polyetylen-glykol 400 och natrium-hexa- metafosfat och med en perforerad hylsa av rostfritt stål fram- ställdes på följande sätt: Ett rör av sintrad polyeten med genomsnittlig porstorlek av 10 pm, yttre diameter 25,4 mm, inre diameter 22,225 ml och en längd av 7,938 cm doppades med sin ena ände (vilken i fort- , sättningen betecknas som änden 1) i en 10% lösning av cellulosa- acetat-butyrat i metylenklorid till ett djup av 4,763 mm. Där- aefter torkades röret i luften och den andra änden (som i fort- sättningen betecknas som änden 2) doppades i cellulosaacetat- butyratlösningen till ett djup av 9,525 mm och torkades. Detta upprepades och änden l doppades på nytt i cellu1osaacetat-buty- ratlösningen i 30 sekunder, fick torka i luften i 60 sekunder och en cellulosaacetat-butyratpropp med diameter 22,225 mm och tjock- lek 3,175 mm infördes i änden l, så att dess yttre yta låg i rör- ändens yta. Cellulosaacetat-butyratproppen hade hållits i mety- lenklorid i 60 sekunder före införingen i änden l. Rörets rulla- des därefter utefter bordskivan, under det att man utövade finger- tryck mot änden 1 för att tillförsäkra fullständig infästning av proppen i röret. En gummipropp nr 3 med genomgående kanal och ett i denna infört glasrör infördes i rörets ände Z. Glasröret var så långt, att dess ur gummiproppen utskjutande del nådde igenom en gummipropp i den vakuumkolv, när röret vilade på vakuumkolvens botten. Glasrörets ur vakuumkolvens propp utskjutande ände För- bands med en kolv innehållande en 6% lösning av cellulosa-tri- acetat i myrsyra och vakuum av ungefär l5O mm Hg upprättades i vakuumkolven. När cellulosa-triacetatlösningen täckte rörets yt- 40 '7903973~1 _ 21 _ re väggar, som icke doppats i cellulosaacetat-butyrat uttogs rö- ret ur vakuumkolven och huvudmängden av cellulosa-triacetatet av- torkades. Röret vändes därefter upp och ned, så att cellulosa- triacetatet rann ut ur röret. Den yttre och den inre öppna änden på röret torkades rena med en duk. Röret nedsänktes därefter i destillerat vatten, i vilket det fick kvarstanna hela natten för åstadkommande av jämvikt. Det uttogs därefter ur vattnet, den yttre ytan torkades med en duk och överskott på vatten urskakades ur rörets inre. Impregneringen av rörets porer med ce1lulosa-tri- acetat och jämviktinställning i destíllerat vatten upprepades.Example 1: A large sintered polyethylene pellet with pores filled with gelled cellulose triacetate and a stock containing morantel tartrate mixed with polyethylene glycol 400 and sodium hexametaphosphate and with a perforated stainless steel sleeve was prepared on the following method: A sintered polyethylene tube with an average pore size of 10 μm, outer diameter 25.4 mm, inner diameter 22.225 ml and a length of 7.938 cm was dipped with one end (which is hereinafter referred to as end 1) in a 10% solution of cellulose acetate butyrate in methylene chloride to a depth of 4.763 mm. The tube was then dried in air and the other end (hereinafter referred to as end 2) was dipped in the cellulose acetate butyrate solution to a depth of 9.525 mm and dried. This was repeated and the end 1 was dipped again in the cellulose acetate butyrate solution for 30 seconds, allowed to air dry for 60 seconds and a cellulose acetate butyrate stopper 22.225 mm in diameter and 3.175 mm thick was inserted into the end 1 so that its outer surface was in the surface of the pipe end. The cellulose acetate butyrate stopper had been held in methylene chloride for 60 seconds before insertion at the end 1. The tube was then rolled along the table top, while finger pressure was applied to the end 1 to ensure complete attachment of the stopper to the tube. A No. 3 rubber stopper with a continuous channel and a glass tube inserted therein was inserted into the end Z of the tube. The glass tube was so long that its part projecting from the rubber stopper reached through a rubber stopper in the vacuum flask when the tube rested on the bottom of the vacuum flask. The end of the glass tube projecting from the plug of the vacuum flask was connected to a flask containing a 6% solution of cellulose triacetate in formic acid and a vacuum of approximately 150 mm Hg was established in the vacuum flask. When the cellulose triacetate solution covered the surface walls of the tube, which were not dipped in cellulose acetate butyrate, the tube was removed from the vacuum flask and the bulk of the cellulose triacetate was dried. The tube was then turned upside down so that the cellulose triacetate flowed out of the tube. The outer and inner open ends of the tube were wiped clean with a cloth. The tube was then immersed in distilled water, in which it was allowed to stand overnight to equilibrate. It was then taken out of the water, the outer surface was wiped with a cloth and excess water was shaken out of the inside of the tube. The impregnation of the pores of the tube with cellulose triacetate and equilibration in distilled water was repeated.
Jämvikt ínställdes därefter i rinnande vatten i 4 timmar.Equilibrium was then set in running water for 4 hours.
Röret provades därefter beträffande läckor genom att det förbands med en kvävekälla, varpå man nedsänkte röret i vatten och applícerade ett tryck av 0,28 kg/cmz kväve i 10 sekunder. Om det fanns läckor, upprepades impregnering och jämviktsinställ- ning i vatten.The tube was then tested for leaks by connecting it to a nitrogen source, then immersing the tube in water and applying a pressure of 0.28 kg / cm 2 of nitrogen for 10 seconds. If there were leaks, impregnation and equilibrium in water were repeated.
Jämvikt insüüldes därefter i röret i polyetylenglykol 400 hela natten, varpå röret uttogs ur polyetenglykolen 400 och Fick rinna av i upp-och nedvänt läge i 4 timmar. Uverskott på polyety- lenglykol 400 avtorkades från rörets yttre med en duk och en per- forerad hylsa av rostfritt stål med yttre diameter 22,225 mm, in- re diameter 18,923 mm och längd 6,985 cm, vilken hylsa var för- sedd med 16 på inbördes lika avstånd befintliga cirkulära häl med diameter 7,114 mm infördes i röret så, att dess ände befann sig i samma plan som rörets tillslutna ände. Spân av celJulosa-triace- tat som bildats vid införing av den tätt ínpassande hylsan i rö- ret avlägsnades. En propp av cellulosaacetat-butyrat 3,175 mm in- fördes därefter i rörets öppna ände, så att den anlág mot den rostfria hylsans ände och röret renskars så att dess ände kom att ligga i samma plan som proppens yttre yta. Proppen uttogs och röret fylldes med en homogen blandning av 63,31% moranteltartrat, 26,61% polyetylenglykol 400 och 10,08% natríum-hcxametafosfat än- da upp till nivån för den rostfria stâlhylsans ände. Rörets öpp- na ände fylldes med 10% cellulosaacetat-butyratlösning, som där- efter omedelbart uttömdes, varpå rörets öppna ände doppades i en cellulosaacetat-butyratlösning till ett djup av 6,35 mm och fick torka. En propp av cellulosuacetat-butyrat (som doppulu i meny- lenklorid i 60 sekunder omedelbart före användningen) pressndes därefter in i rörets öppna ände med tillräcklig kraft för att trycka proppen mot den rostfria stålhylsan. Röret rullades där- 10_ 40 79-03973-1 22 efter över bordsytan, varvid man utövade ett tillräckligt starkt fingertryck för åstadkommande av fullständig fixering mellan prop- pen och röret. Röret fick därefter torka i 1 timme, varpå vardera änden av röret doppades i en 10% cellulosaacetat-butyratlösning till ett djup av 6,35 mm och fick torka. Vikten hos det så erhåll- na pillret var ungefär 90 g, varav 24,8 g utgjordes av medicin- blandningen. Dess densitet var 2,2 g/ml. Detta piller avgav ca 250 mg moranteltartrat per dag in vivo på nötkreatur i ungefär 60 dagar.Equilibrium was then infused into the polyethylene glycol 400 tube overnight, after which the tube was removed from the polyethylene glycol 400 and allowed to drain in an upside down position for 4 hours. Excess polyethylene glycol 400 was wiped from the outside of the tube with a cloth and a perforated stainless steel sleeve having an outer diameter of 22.225 mm, an inner diameter of 18.923 mm and a length of 6.985 cm, which sleeve was provided with 16 equal parts. distance existing circular heels with a diameter of 7.114 mm were inserted into the tube so that its end was in the same plane as the closed end of the tube. Clamps of celJulosa triacetate formed upon insertion of the tight-fitting sleeve into the tube were removed. A plug of cellulose acetate-butyrate 3.175 mm was then inserted into the open end of the tube, so that it abuted against the end of the stainless steel sleeve and the tube was cleaned so that its end came to lie in the same plane as the outer surface of the plug. The plug was removed and the tube was filled with a homogeneous mixture of 63.31% morantel tartrate, 26.61% polyethylene glycol 400 and 10.08% sodium hexametaphosphate all the way up to the level of the end of the stainless steel sleeve. The open end of the tube was filled with 10% cellulose acetate butyrate solution, which was then immediately drained, after which the open end of the tube was dipped in a cellulose acetate butyrate solution to a depth of 6.35 mm and allowed to dry. A stopper of cellulose acetate butyrate (as doppulu in menuene chloride for 60 seconds immediately before use) was then pressed into the open end of the tube with sufficient force to press the stopper against the stainless steel sleeve. The tube was then rolled over the table surface, exerting a sufficiently strong finger pressure to achieve complete fixation between the stopper and the tube. The tube was then allowed to dry for 1 hour, after which each end of the tube was dipped in a 10% cellulose acetate butyrate solution to a depth of 6.35 mm and allowed to dry. The weight of the pill thus obtained was about 90 g, of which 24.8 g consisted of the drug mixture. Its density was 2.2 g / ml. This pill released approximately 250 mg of morantel tartrate per day in vivo in cattle for approximately 60 days.
Exempel 2: Tre piller framställda på sätt som angives i Exempel 1 provades in vitro på ovan beskrivet sätt och gav en ungefärlígen konstant avgivningshastighet under 4-17 dagar med en genomsnitt- lig avgivningshastighet för alla tre pillren om 0,927 g morantel- tartrat per dag. g g Ackumulerad mängd moranteltartrat, g Försök in vitro Piller 1 Piller 2 Piller 3 ilsifí i 1 0,357 0,295 0,284 2 0,804 0,723 0,66 _ 4 1,63 1,63 1,38 2,12 2,24 1,86 6 2,61 2,96 2,4 8 4,05 6,31 3,7 11 6,55 9,0 5,76 13 8,24 11,34 7,67 11,38 13,4 9,74 19 14,52 16,2 13,2 17,99 17,4 15,4 29 17,13 17,3 15,9 Tre andra piller framställdes på sätt som angives i Exem- pel 1 och placerades i rumen-retikulum hos nötkreatur. När pillren uttogs vid slutet av den 30 dagen för dessa försök in vivo, vi- sadeidet sig, att avgivningshastigheten hade varit 0,224 g moran- teltartrat per dag. Detta innebär ett förhållande mellan in vitro och in vivo av 4:1.Example 2: Three pills prepared as described in Example 1 were tested in vitro as described above and gave an approximately constant release rate for 4-17 days with an average release rate for all three pills of 0.927 g morantel tartrate per day. gg Accumulated amount of morantel tartrate, g Try in vitro Pills 1 Pills 2 Pills 3 ilsifí i 1 0.357 0.295 0.284 2 0.804 0.723 0.66 _ 4 1.63 1.63 1.38 2.12 2.24 1.86 6 2, 61 2.96 2.4 8 4.05 6.31 3.7 11 6.55 9.0 5.76 13 8.24 11.34 7.67 11.38 13.4 9.74 19 14.52 16.2 13.2 17.99 17.4 15.4 29 17.13 17.3 15.9 Three other pills were prepared in the manner set forth in Example 1 and placed in the rumen reticulum of cattle. When the pills were taken at the end of the 30 day for these in vivo experiments, it was found that the release rate had been 0.224 g of moran tartrate per day. This means an in vitro to in vivo ratio of 4: 1.
Exempel 3: Två piller framställdes på sätt som angives i Exempel 1 och provades in vitro på ovan angivet sätt. Man erhöll en ge- 7903973--1 _ 23 _ nomsnittlig avgivningshastíghet under den tid, varunder avgiv- níngen var konstant, nämligen mellan O och 14 dagar, uppgående till 0,96 g moranteltartrat per dag.Example 3: Two pills were prepared in the manner set forth in Example 1 and tested in vitro as indicated above. An average rate of release was obtained during the time during which the release was constant, namely between 0 and 14 days, amounting to 0.96 g of morantel tartrate per day.
Ackumulerad mängd moranteltar- Försök in vitro É3ÉÉ¿-g dagar Piller 4 2illg3_§ 1 0,51 0,59 2 1,5 2,56 3 2,4 2,2 4,9 5,4 6 5,1 5,9 7 6,5 6,1 9,7 9,7 12 11,0 11,7 14 13,5 12,6 17 14,8 13,6 19 16,4 14,6 21 17,1 17,7 24 16,8 14,7 26 16,9 14,8 Försök in vivo med identiskt lika piller införda 1 rumen- retíkulum hos nötkreatur under en tid av 30-60 dagar gav följan- de resultat: Piller nr. Försök in vívq, Genomsnittlig avgiv- dagar ning av moranteltar- trat, g/dag 6 so o,zzz 1 so 0,228 s 45 0,238 9 45 ogsss 1o 49 0,174 11 oo 0,198 12 60 0,171; Den genomsnittliga avgivningcn por dag var U,¿Z4 g och Für- hållandet mellan försök in vitro och försök in vivo var ungefär 4:1. 10k 40 '7903973-1 _ 24 _ Exempel 4: Piller framställdes av hylsor av rostfritt stål med yttre diameter 22,225 mm, inre diameter 21,336 mm, väggtjocklek 0,889 mm och längd 3 cm. Hylsornas ändar var gängade 0,5 mm vid vardera änden för att man skulle kunna fasthålla kragar, som i sin tur var avsedda att fasthålla med hydrogel impregnerade ski- vor av porös vävnad. Dessa som hade yttre diameter 22,225 mm och tjocklek 3,175 mm bestod av polypropenfilt med porer med en genom- snittlig storlek av 50 pm. De var impregnerade med gclat cellulosa- triacetat och är framställda genom neddoppníng i en 6% lösning av cellulosa-triacetat i myrsyra i ett kärl, som kunde sättas under vakuum 25 mm Hg eller mindre. Kärlets innehåll hölls i ca T0 mi- nuter under vakuum, varpå skivorna uttogs, torkades fria från överskott på cellulosa-triacetatlösning, varpå de lades i dos- tillerat vatten hela natten för att uppnå jämvikt.Skivorna upptogs därefter ur vattnet, torkades med en duk och nedsänktes i poly- etylenglukol 400 hela natten för åstadkommande av jämvikt. Ski- vorna uttogs därefter och torkades med en duk.Accumulated amount of moran tent - Experiment in vitro É3ÉÉ¿-g days Pills 4 2illg3_§ 1 0.51 0.59 2 1.5 2.56 3 2.4 2.2 4.9 5.4 6 5.1 5.9 7 6.5 6.1 9.7 9.7 12 11.0 11.7 14 13.5 12.6 17 14.8 13.6 19 16.4 14.6 21 17.1 17.7 24 16 , 8 14.7 26 16.9 14.8 Experiments in vivo with identical pills introduced into the rumen reticulum of cattle for a period of 30-60 days gave the following results: Pills no. Attempts at vívq, Average release date of morantel tartrate, g / day 6 so o, zzz 1 so 0.228 s 45 0.238 9 45 ogsss 1o 49 0.174 11 oo 0.198 12 60 0.171; The mean daily release was U, ¿Z4 g and the ratio between in vitro and in vivo experiments was approximately 4: 1. 10k 40 '7903973-1 _ 24 _ Example 4: Pills were made of stainless steel sleeves with outer diameter 22.225 mm, inner diameter 21.336 mm, wall thickness 0.889 mm and length 3 cm. The ends of the sleeves were threaded 0.5 mm at each end in order to be able to hold collars, which in turn were intended to hold hydrogel-impregnated sheets of porous tissue. These having an outer diameter of 22.225 mm and a thickness of 3.175 mm consisted of polypropylene felt with pores with an average size of 50 μm. They were impregnated with glazed cellulose triacetate and are prepared by immersion in a 6% solution of cellulose triacetate in formic acid in a vessel which could be placed under vacuum 25 mm Hg or less. The contents of the vessel were kept for about T0 minutes under vacuum, after which the discs were removed, dried free of excess cellulose triacetate solution, then placed in dosed water all night to achieve equilibrium. The discs were then taken out of the water, dried with a cloth and immersed in polyethylene glucol 400 overnight to equilibrate. The discs were then removed and dried with a cloth.
Impregnerade skivor monterades på den ena änden av varje hylsa genom att de skíktlaminerades mellan två brickor med tjock- lek 0,254 mm och med samma diameter som stâlhylsan. Brickan in- till stålhylsan var av cellulosaacetat-butyrat och den andra av gummiduk för dentalbruk.'Ändarna tíllslöts därefter med kragar av rostfritt stål med en öppning med diameter 2T,336 mm. Hylsorna fylldes därefter med moranteltartrat (63,3%}, polyetylenglukol 400 (26,6%), natrium-hexametafosfat (T0,1%) och den andra änden på var och en av hylsorna tillslöts på ovan angivet sätt.Impregnated boards were mounted on one end of each sleeve by layer-laminating between two washers 0.254 mm thick and with the same diameter as the steel sleeve. The washer inside the steel sleeve was made of cellulose acetate butyrate and the other of rubber cloth for dental use. The ends were then closed with stainless steel collars with an opening with a diameter of 2T, 336 mm. The sleeves were then filled with morantel tartrate (63.3%}, polyethylene glucol 400 (26.6%), sodium hexametaphosphate (T0.1%) and the other end of each of the sleeves was sealed as above.
Pillren innehöll 21,4 g moranteltartrat, vägde 97 g och hade en genomsnittlig densitet av 30,30 g/ml.The pills contained 21.4 g of morantel tartrate, weighed 97 g and had an average density of 30.30 g / ml.
Pillren administrerades på ungtjurar med rumen fistel me- delst intubation och uttogs via fisteln efter 30, 45, 60, 75 och 90 dagar för bestämning av mängden kvarvarande medicin i pillren.The pills were administered to young bulls with the rumen fistula by intubation and taken via the fistula after 30, 45, 60, 75 and 90 days to determine the amount of medicine remaining in the pills.
Med hjälp av de så erhållna uppgifterna kunde man beräkna den ge- .nomsnittliga, dagliga avgivningen av morateltartrat.With the help of the data thus obtained, it was possible to calculate the average daily release of moraine tartrate.
Piller Antal dagar i ungtjuren Avgivníngshastighet, mg/dag 1 30 07 2 30 108 3 45 82 4 45 58 60 136 40 7903973-1 _ 25 _ (forts.) Piller Antal dagar i ungtjuren Avgivningshastighet, __ mg/dag 6 60 91 7 75 71 8 75 68 9 90 67 90 106 Den genomsnittliga avgívningshastigheten var 85 mg/dag med en standardavvikelse av 25 mg.Pills Number of days in the young bull Delivery rate, mg / day 1 30 07 2 30 108 3 45 82 4 45 58 60 136 40 7903973-1 _ 25 _ (continued) Pills Number of days in the young bull Delivery rate, __ mg / day 6 60 91 7 75 71 8 75 68 9 90 67 90 106 The mean release rate was 85 mg / day with a standard deviation of 25 mg.
För varje ungtjur observerades väsentlig minskning av an- talet parasitägg i avföringen.For each young bull, a significant reduction in the number of parasite eggs in the faeces was observed.
Exemgel 5: På sätt som angives i Exempel 1 framställdes Tyra pil- ler. Var och en av dess bestod av ett rör av sintrad polyeten, vars porer hade en medelstorlek av 10 ym och var fyllda med gelat cellulosa-triacetat. Hylsan av rostfritt stål sträckte sig endast genom en del av röret, så att en annan del av röret, så att en annan del därav var fri från hylsan. Förrådet innehöll morantel- citrat (63,3%), blandat med polyetenglukol 400 (26,6$) och nat- rium-hexametafosfat (10,1%). I stället för den perforerade hyl- san av rostfritt stål användes i detta fall en icke perforerad hylsa med en längd av 5,08 cm, 4,445 cm, 3,175 cm respektive 1,905 cm. Hylsans väggar hade en tjocklek av 0,165 cm. En medi- cínblandning infördes i vart och ett av nillren sä, att man er- höll en medícinzon över hylsan av 6,35, 12,70, 25,4 respektive 38,1 mm. En propp av rostfritt stål med tjocklek 12,7 mm och dia- meter 22,224 mm infördes i vart och ett av rören ovanpå medicin- blandningen. De med stålpropp försedda ändarna renskars så, att man kunde införa en skiva av cellulosaacetat-butyrat ovanför propparna i nivå med pillrens änàua Pillren totala vikt var 120,0, 115,4, 106,2 respektive 97,0 g. Medicinblandningens vikt variera- de mellan ca 25,5 g och ca 27,4 g/piller och pillrens densitet var 3,1, 2,98, 2,75 respektive 2,51 g/ml.Example Gel 5: In the manner set forth in Example 1, Tyra pills were prepared. Each of them consisted of a tube of sintered polyethylene, the pores of which had an average size of 10 μm and were filled with gelled cellulose triacetate. The stainless steel sleeve extended only through one part of the tube, so that another part of the tube, so that another part thereof was free from the sleeve. The stock contained morantel citrate (63.3%), mixed with polyethylene glucol 400 ($ 26.6) and sodium hexametaphosphate (10.1%). Instead of the perforated stainless steel sleeve, a non-perforated sleeve with a length of 5.08 cm, 4.445 cm, 3.175 cm and 1.905 cm, respectively, was used in this case. The walls of the sleeve had a thickness of 0.165 cm. A drug mixture was introduced into each of the needles so as to obtain a drug zone over the sleeve of 6.35, 12.70, 25.4 and 38.1 mm, respectively. A stainless steel stopper with a thickness of 12.7 mm and a diameter of 22.224 mm was inserted into each of the tubes on top of the medicine mixture. The ends provided with steel plugs were cleaned so that a disc of cellulose acetate butyrate could be inserted above the plugs at the level of the pellets. The total weight of the pellets was 120.0, 115.4, 106.2 and 97.0 g, respectively. The weight of the drug mixture varied. they were between about 25.5 g and about 27.4 g / pill and the density of the pills was 3.1, 2.98, 2.75 and 2.51 g / ml, respectively.
Exemgel 6: Vid prov in vitro beträffande avgivningshastigheten för morantelcitrat med de enligt Exempel 5 framställda pillren, visade det sig, att var och en av dessa gav konstant avgivning av medicinen under en period av 3-21 dagar. De lättare av de fyra pillren enligt Exempel 5 (med 1,905 cm lång hylsa) hade en genom- snittlig avgivningshastighet av 774,8 mg morantelcitrat per dag 40 79Û3973V1i' ' _25; , under den tid av 3-21 dagar, varunder avgivningen var konstant.Example Gel 6: In vitro test for the release rate of morantel citrate with the pills prepared according to Example 5, it was found that each of these gave constant release of the drug for a period of 3-21 days. The lighter of the four pills of Example 5 (with 1.905 cm long sleeve) had an average release rate of 774.8 mg of morantel citrate per day; , during the period of 3-21 days, during which the release was constant.
Exemgel 7; Fjorton piller framställdes på sätt som angives i Exem- pel l och provades in vivo på nötkreatur; De uppvisade en genom- snittlig avgivningshastighet för morantel~tartrat av 238.mg/dag under en period om 60 dagar. Standardavvikelsen var 67 mg (28%).Example 7; Fourteen pills were prepared in the manner set forth in Example 1 and tested in vivo on bovine animals; They showed an average morantel-tartrate release rate of 238 mg / day for a period of 60 days. The standard deviation was 67 mg (28%).
Exemgelfß; Det i Exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att de sintrade polyetenrörens längd och diameter var hälften av vad som anqives i Exempel l. De så erhållna pillren är avsedda för får och:gav_reglerad avgivning.av:anthelmintika under en lânq tid in vivo.Exemgelfß; The procedure described in Example 1 was repeated with the change that the length and diameter of the sintered polyethylene tubes were half of what is indicated in Example 1. The pellets thus obtained are intended for sheep and gave controlled release of anthelmintics for a long time in vivo. .
Exemgel 9;_De i Exemplen 1 bchr5 beskrivna förfarandena uppre~» gadesnæd den ändringen, att man i stäl1et.för“sintrad-polyetenv använde sintradrpolypropen; varvid den genomsnittligarporstorßr 1eken'var=l00.}um;.EXAMPLE 9 The procedures described in Examples 1 to 5 were repeated with the modification that instead of sintered polyethylene, sintered polypropylene was used; whereby the average porstorßr 1eken'var = l00.} um ;.
De så framställda pillren gav reglerad avgivning av moran-~~ tel under lån§'tid vid prov in vitrn: Exemgel 10;_Piller:framställdes?med användning av hylsor av rost- fritt stâl medföljande dimensioner;fnämligen: 225225 mm yttre diameter, 2l;336Émm:inre:diameter;iväg§tjock1ek*0,889*mm*och“längd 7,62 cm. Hylsornas ändar var gängade 0,5 mm vid vardera änden för 'fastsättning av en,krage;>som i sin.tur var avsedd att fasthålla en porös, med hydrogel impregnerad skivan Skivorna som hade yttre diameter 22,225 mm och tjocklek 3,175 mm bestod av polyeten im* - pregnerad med gelat cellulosa-triacetatg'De'främställdes'genomv neddoppning i en-6% lösning av cellulosaatriacetat i ättiksyrafi ett kärl, som kunde sättas under vaknum 25'mm;Hg*eller=mindre.The pellets so produced gave controlled release of moran- ~~ tel during the loan period during the in vitro test: Exemgel 10; _Pills: were made? Using stainless steel sleeves supplied dimensions; namely: 225225 mm outer diameter, 2l ; 336Émm: inner: diameter; away§thick1ek * 0.889 * mm * and length 7.62 cm. The ends of the sleeves were threaded 0.5 mm at each end for attaching a collar, which in turn was intended to hold a porous, hydrogel-impregnated disc. imp * - impregnated with gelled cellulose triacetate.
Kärlets innehåll hölls.under vakuum i ungefär 10 minuter, varpå skivorna uttogs och:torkades fri från ett.överskott på cellulosa- triacetatlösning.*De.fick därefteriíigga i destillerat vatten- hela natten.för.jämviktsinställning;;Skivorna1upptogs därefter ur vattnet, torkades med en duk och lades i polyetylenglykol 400 hela natten i och för jämviktsinställning. Slutligen uttogs skivorna och torkades med en duk.The contents of the vessel were kept under vacuum for about 10 minutes, after which the slices were removed and dried free of an excess of cellulose triacetate solution. They were then left in distilled water all night for equilibration; the slices were then taken out of the water and dried. with a cloth and placed in polyethylene glycol 400 all night in order to balance. Finally, the discs were removed and dried with a cloth.
De impregnerade;skivorna monterades vid den ena änden av~ _ varje rör genom skïktlaminering mellan två brickor med tjocklek ~ 0,254 mm och samma diameter som stålhylsan. Brickan intill stål- 7903973-1 _27- hylsan bestod av cellulosaacetat-butyrat och den andra av gummi- duk för dentalbruk. Ändarna tillslöts med kragar av rostfritt stål med en öppning med diameter 21,336 mm. Rören fylldes där- efter med de önskade kemikalierna och den andra änden på varje rör tillslöts på ovan angivet sätt.The impregnated sheets were mounted at one end of each tube by layer lamination between two trays ~ 0.254 mm thick and the same diameter as the steel sleeve. The washer next to the steel sleeve consisted of cellulose acetate butyrate and the other of rubber cloth for dental use. The ends were closed with stainless steel collars with an opening with a diameter of 21.336 mm. The tubes were then filled with the desired chemicals and the other end of each tube was sealed in the manner indicated above.
På detta sätt framställdes rör (piller) med följande kemi- kalier i förrådet: morantelcitrat (63,3%), polyetylenglykol 400 (26,6%), natriumhexametafosfat (l0,l%).In this way, tubes with the following chemicals were prepared in the stock: morantel citrate (63.3%), polyethylene glycol 400 (26.6%), sodium hexametaphosphate (10.1%).
Exemgel ll: Det i Exemplet l beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att pillren fylldes med moranteltartrat i stället för med den i nämnda exempel angivna blandningen av moranteltar- trat, polyetylenglykol 400 och natriumhexametafosfat. Pillren väg- de 84,0 g, varav moranteltartratet utgjorde 18,6 g.Example III: The procedure described in Example 1 was repeated with the change that the pills were filled with morantel tartrate instead of with the mixture of morantel tartrate, polyethylene glycol 400 and sodium hexametaphosphate given in said example. The pill weighed 84.0 g, of which the morantel tartrate was 18.6 g.
Pillren gav vid prov in vitro på ovan angivet sätt en reg- lerad och nästan konstant avgivning av moranteltartrat under prov- ningsperioden 8-20 dagar med en genomsnittlig avgivningshastighet av l,36 g/dag.In the in vitro test above, the pills gave a controlled and almost constant release of morantel tartrate during the test period 8-20 days with an average release rate of 1.36 g / day.
Prov in vitro, dagar Ackumulerad mängd morantel- tartrat, g 1,7 0,04 ,7 1,03 8,7 2,74 12,7 7,63 ,7 12,3 19,7 17,5 23,7 18,3 26,7 18,6 Exemgel 12: En hylsa av stål med låg kolhalt, längd 8,77 cm, inre diameter 2,16 cm, yttre diameter 2,54 cm och ett 0,3 cm djupt och 0,6 cm brett spår i hylsans hela omkrets 0,1 cm från vardera än- den avsedd för insnappning av en aluminiumkapsyl (aluminium crimp) tillslöts vid den ena änden med en skiva av sintrad polyeten med ultrahög molekylvikt (en polyeten med en qcnomsnittlífi molekvlvikt av 2-4 millioner tillverkad av Glasrock, Porex Division, Fairburn, GA.) Skivan hade genomsnittlig porstorlek 10 Pm och var impreg- l0 4o- 79039734 _23- nerad med gelat cellulosa-triacetat på sätt som angives i Exempel . Skivan hade en diameter av 2,54 cm och en tjocklek av 0,16 cm.In vitro test, days Accumulated amount of morantel tartrate, g 1.7 0.04, 7 1.03 8.7 2.74 12.7 7.63, 7 12.3 19.7 17.5 23.7 18 .3 26.7 18.6 Exemgel 12: A steel sleeve with low carbon content, length 8.77 cm, inner diameter 2.16 cm, outer diameter 2.54 cm and a 0.3 cm deep and 0.6 cm wide groove in the entire circumference of the sleeve 0.1 cm from each end intended for snapping in an aluminum cap (aluminum crimp) was closed at one end with a sheet of sintered polyethylene with ultra-high molecular weight (a polyethylene with an average molecular weight of 2-4 million made by Glasrock, Porex Division, Fairburn, GA.) The disc had an average pore size of 10 Pm and was impregnated with gelled cellulose triacetate as indicated in Example. The disc had a diameter of 2.54 cm and a thickness of 0.16 cm.
Den fästes vid hylsan med hjälp av en aluminiumkapsyl. Hylsan vän- des därefter och fylldes med en homogen blandning av 54,4% moran~ teltartrat, 35,6% polyetylenglykol 400 och 10% natriumhexameta- fosfat. Den ovan angivna tillslutningen upprepades, varigenom man erhöll det slutliga pillret. Dess totala vikt var 145,1 g, varav 41,4 g utgjordes av medicinblandningen. Dess densitet var 2,8 g/ml.It is attached to the sleeve by means of an aluminum cap. The sleeve was then inverted and filled with a homogeneous mixture of 54.4% moraneal tartrate, 35.6% polyethylene glycol 400 and 10% sodium hexametaphosphate. The above closure was repeated, whereby the final pill was obtained. Its total weight was 145.1 g, of which 41.4 g consisted of the drug mixture. Its density was 2.8 g / ml.
Aluminiumkapsylen vid vardera änden på hylsan hade en 3,25 cmz central öppning, varigenom den totala ytarean för medícinav- givning uppgick till 6,5 cmz. De så framställda pillren gav en reglerad avgivning av moranteltartrat på nötkreatur under ca 90 dagar.The aluminum cap at each end of the sleeve had a 3.25 cm 2 central opening, whereby the total surface area for drug delivery was 6.5 cm 2. The pills so produced gave a regulated release of morantel tartrate on cattle for about 90 days.
Exempel 13: I detta exempel beskrives ett fältförsök genomfört med 40 kalvar som försöksdjur. Kalvarna var av samma ras,-vikt (medel- vikt 150 kg) och kön och hade tidigare icke varit ute på bete.Example 13: This example describes a field experiment performed with 40 calves as experimental animals. The calves were of the same breed, weight (average weight 150 kg) and sex and had not previously been out grazing.
Kalvarna uppdelades i.4 grupper om vardera 10 djur alltefter kropps- vikt. Två av grupperna var medicinerade replikgrupper och de två andra kontroll-replikgrupper. En maskfri referenskalv (tracer calf) fogades till var och en av de fyra grupperna av försöksdjur'vid> fältförsökets början och var fjärde vecka därefter. Varje referens- kalv hölls i sin hage i 2 veckor, uttogs därefter och hölls i stal- 'let 3 veckor före slakten i och för maskräkning.The calves were divided into 4 groups of 10 animals each according to body weight. Two of the groups were medicated replica groups and the other two control replica groups. A tracer calf was added to each of the four groups of experimental animals at the beginning of the field trial and every four weeks thereafter. Each reference calf was kept in its pasture for 2 weeks, then taken out and kept in the stable 3 weeks before slaughter for the sake of worm counting.
Försöks- och referenskalvarna släpptes ut.på infekterat be- te, på vilket infekterat nötboskap betat föregående sommar och höst. Betet var tillräckligt stort för 44 djur under hela betnings- säsongen och var uppdelat.i 4 inbördes lika stora och från varand- ra åtskilda hagar; På var och en av kalvarna i de medicinerade replikgrupper-~ na administrerades oralt ett 60 dagars piller framställt på sätt som angives i Exempel l. Pillren gav kontinuerlig avgivning av 'moranteltartrat med 250 mg/djur (ekvivalent med 150 mg morantel- bas) per dag i 60 dagar. Djuren i de medicinerade grupperna fick pillren oralt 2 dagar innan de släpptes ut på vårbetct. Med hjälp av en metalldetektor bekräftades, att vart och ett av försöksdju- ren hade pillret 24 timmar efter administrationen. Pillerkvar-~ hållningen kontrollerades med 2 veckors intervall därefter. Alla de medicinerade djuren, kontrolldjuren och referensdjuron vägdos före utsläppningen på betet och med intervall om 4 veckor. l5 40 7903973-1 _2g_ Betesprover uppsamlades enligt den av Taylor beskrivna me- toden (Parasitology, 3l, 473, 1939) med två veckors intervall och med början 4 veckor innan fältförsöket igångsattes och uopsam- lingen fortsattes till slutet av försöket.The experimental and reference calves were released on infected pasture, on which infected cattle grazed the previous summer and autumn. The pasture was large enough for 44 animals during the entire grazing season and was divided into 4 equally large and from each other separate pastures; On each of the calves in the medicated replica groups, a 60 day pill prepared orally as administered in Example 1 was orally administered. The pill gave continuous delivery of morantel tartrate at 250 mg / animal (equivalent to 150 mg morantel base) per day for 60 days. The animals in the medicated groups received the pills orally 2 days before they were released on the spring bed. Using a metal detector, it was confirmed that each of the experimental animals had the pill 24 hours after administration. Pill retention was checked at 2-week intervals thereafter. All the medicated animals, control animals and reference animals are weighed before placing on the pasture and at intervals of 4 weeks. Grazing samples were collected according to the method described by Taylor (Parasitology, 3l, 473, 1939) at two week intervals and starting 4 weeks before the field trial was started and the collection was continued until the end of the trial.
Avföringsprover uppsamlades för räkning av McMasterägg och lungmasklarver i början av försöket och med intervaller om 2 veckor därefter. Under de första 8 veckorna utgjordes dessa prover av rektalprover (ett från varje djur). Därefter uppsamlades rek- talproverna var fjärde vecka, så att de sammanföll med vägningen av djuren. Vid mellanliggande tidpunkter uppsamlades prover (10 för varje grupp) från betet (Gibson, Veterinary Bulletin No. 7, 403-410, 1065).Stool samples were collected for McMaster eggs and lungworm larvae at the beginning of the experiment and at 2-week intervals thereafter. During the first 8 weeks, these samples consisted of rectal samples (one from each animal). Thereafter, the rectal samples were collected every four weeks, so that they coincided with the weighing of the animals. At intermediate times, samples (10 for each group) were collected from the bait (Gibson, Veterinary Bulletin No. 7, 403-410, 1065).
Total maskräkning genomfördes i abomasum inklusive ruko- saldigestion, tunntarmen och lungorna hos slaktade djur. grupp Behandling gagg Antal djur l moranteltartrat A l0 plus en referens- 250 mg/dag kalv var fjärde vecka 2 moranteltartrat B 10 plus en referens- 250 mg/dag kalv var fjärde vecka 3 Kontrolldjur C 10 plus en referens- kalv var fjärde vecka 4 Kontrolldjur D 10 plus en referens- kalv var fjärde vecka Dessa data presenteras grafiskt i Pig. 6, 7 och 8. I Fig. 6 visas viktökningen under betningssäsongen både för de medicin- behandlade djuren och kontrolldjuren. För samtliga djur var vikt- ökningen ungefär densamma under de tre första månaderna. Därefter bromsades kontrolldjurens viktökning och övergick till och med till en viktminskning under en viss tid, som sammanföll med en ökning av antalet parasiter i betesmarkerna. De medicinbehandla- de djuren fortsatte därefter sin viktökning med nästan samma has- tighet som under den tidigare betessäsongen.Total worm counts were performed in the abomasum including rucosal digestion, small intestine and the lungs of slaughtered animals. group Treatment gag Number of animals l morantel tartrate A l0 plus one reference 250 mg / day calf every four weeks 2 morantel tartrate B 10 plus one reference 250 mg / day calf every four weeks 3 Control animals C 10 plus one reference calf every four weeks 4 Control animal D 10 plus a reference calf every four weeks These data are presented graphically in Pig. 6, 7 and 8. Fig. 6 shows the weight gain during the grazing season for both the medicine-treated animals and the control animals. For all animals, the weight gain was approximately the same during the first three months. Thereafter, the weight gain of the control animals was slowed down and even led to a weight loss for a certain period of time, which coincided with an increase in the number of parasites in the pastures. The medically treated animals then continued their weight gain at almost the same rate as during the previous grazing season.
I Fig. 7 och 8 visas parasitpopulationen under betnings- säsongen för de medicinbehandlade djuren och för kontrolldjuren.Figures 7 and 8 show the parasite population during the grazing season for the medicine-treated animals and for the control animals.
Antalet ägg per gram avföring (den högra ordinutun; ooh antnlef larver per kilo torrt bete (den vänstra ordinatan) anges som funk- tion av tiden. Kalvarna släpptes ut på bete i mitten av maj. Pâ de medicinbehandlade kalvarna administrerades oralt 60-dagars 7 9039:73 '1 _30... 7 piller två dagar innan kalvarna utsläpptes på betet, vilket gav en behandling till mitten av juli..The number of eggs per gram of feces (the right ordinutun; ooh antnlef larvae per kilo of dry pasture (the left ordinate) is given as a function of time. The calves were released to pasture in mid-May. On the medically treated calves, 60-day-olds were orally administered 9039: 73 '1 _30 ... 7 pills two days before the calves were released on the pasture, which gave a treatment until mid-July ..
När kalvarna släpptes ut på betet, var antalet ägg i av- föringen och antalet larver i betesmarkerna låga. I kontrollgrup- pen (se Fig. 7) började äggen uppträda i avföringen i början av juni och nådde ett maximum i slutet av juli, varpå en långsam minskning skedde under augusti och september. Dessa ägg gav i slu- tet av juli upphov till ökning av larverna i betesmarkerna och denna ökning nådde sitt maximum i augusti.When the calves were released on the pasture, the number of eggs in the faeces and the number of larvae in the pastures were low. In the control group (see Fig. 7), the eggs began to appear in the faeces at the beginning of June and reached a maximum at the end of July, after which a slow decrease took place during August and September. At the end of July, these eggs gave rise to an increase in the larvae in the pastures and this increase reached its maximum in August.
Hos de medicinbehandlade djuren (se Fíg. 8) var~äggpro- duktionen under juni och juli dramatiskt reducerad, vilket åter-- speglades i en väsentlig minskning av antalet larver i betesmar- kerna under juli och september: Exempel 14: Samma fältprov som i Exempel 13 genomfördes men med användning av endast en grupp medicinbehandlade djur i varje för- sök. De därvid erhållna data är sammanställda i följande tabell. 7903973-1 3 3 3 _. mám S. w 1__ E E: E _. ii 3 ß Q., 3 Q 2 ._ _12 f Q å 02 m2 _. ïï ï m S 93 E; _. må I .N ä E; Z ._ QS ï m E . El 2 _, cá i N E: 3. O ä. GQ.. N. _ nßfinßnucox anwa æwfifåmwmä .nmhnmflfifiopucox :oo :ohsfiu mfimfiwcwzmnflwu mcfic Hmucæmmm Äwwë mv .Sw ømwfiøvß mmsnm oÛm> åflwøfiä w fåumfisëox LÅT, :wåfløë :ouwmflflxw H .Éflflmxmmnnm 1222 h: xmwnwmIn the medicine-treated animals (see Fig. 8), egg production was dramatically reduced during June and July, which was reflected in a significant reduction in the number of larvae in the pastures during July and September: Example 14: The same field samples as in Example 13 was performed but using only one group of drug-treated animals in each experiment. The data thus obtained are compiled in the following table. 7903973-1 3 3 3 _. mám S. w 1__ E E: E _. ii 3 ß Q., 3 Q 2 ._ _12 f Q å 02 m2 _. ïï ï m S 93 E; _. må I .N ä E; Z ._ QS ï m E. El 2 _, cá i NE: 3. O ä. GQ .. N. _ nß fi nßnucox anwa æw fi fåmwmä .nmhnm flfifi opucox: oo: ohs fi u m fi m fi wcwzmn fl wu mc fi c Hmucæmmm Äwwë mv .Sw ømw Û øm m> å. É flfl mxmmnnm 1222 h: xmwnwm
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90407878A | 1978-05-08 | 1978-05-08 | |
US90404978A | 1978-05-08 | 1978-05-08 | |
US06/014,387 US4220152A (en) | 1978-05-08 | 1979-02-22 | Delivery system |
US06/014,388 US4220153A (en) | 1978-05-08 | 1979-02-22 | Controlled release delivery system |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7903973L SE7903973L (en) | 1979-11-09 |
SE440449B true SE440449B (en) | 1985-08-05 |
Family
ID=27486383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7903973A SE440449B (en) | 1978-05-08 | 1979-05-07 | DEVICE FOR REGULATED AND CONTINUOUS ADMINISTRATION FOR A LONG TIME OF THE ANTHELMINTICUM MORANTEL |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5514080A (en) |
AR (1) | AR219795A1 (en) |
AT (1) | AT389463B (en) |
AU (1) | AU513656B2 (en) |
BE (1) | BE876074A (en) |
CA (1) | CA1113395A (en) |
CH (1) | CH643140A5 (en) |
CS (1) | CS236761B2 (en) |
DD (2) | DD143504A5 (en) |
DE (1) | DE2918522C2 (en) |
DK (1) | DK153917C (en) |
EG (1) | EG15524A (en) |
ES (1) | ES480320A0 (en) |
FI (1) | FI75735C (en) |
FR (1) | FR2425242A1 (en) |
GB (1) | GB2020181B (en) |
GR (1) | GR73637B (en) |
HK (1) | HK13384A (en) |
HU (1) | HU186995B (en) |
IE (1) | IE48751B1 (en) |
IL (1) | IL57227A (en) |
IN (1) | IN152178B (en) |
IT (1) | IT1202924B (en) |
KE (1) | KE3367A (en) |
LU (1) | LU81233A1 (en) |
MA (1) | MA18423A1 (en) |
MX (1) | MX5953E (en) |
NL (1) | NL179703C (en) |
NO (1) | NO147902C (en) |
NZ (1) | NZ190386A (en) |
PH (1) | PH17566A (en) |
PL (1) | PL126835B1 (en) |
PT (1) | PT69583A (en) |
RO (1) | RO81625B (en) |
SE (1) | SE440449B (en) |
SG (1) | SG65583G (en) |
SU (1) | SU1222186A3 (en) |
YU (1) | YU44183B (en) |
ZA (1) | ZA792129B (en) |
ZM (1) | ZM4079A1 (en) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8305797D0 (en) * | 1983-03-02 | 1983-04-07 | Graham N B | Hydrogel-containing envelopes |
GB8328916D0 (en) * | 1983-10-28 | 1983-11-30 | Castex Prod | Pharmaceutical pellet |
GB8403138D0 (en) * | 1984-02-07 | 1984-03-14 | Graham N B | Sustained release of active ingredient |
GR851195B (en) * | 1984-06-02 | 1985-11-25 | Castex Prod | |
US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
DE3533369A1 (en) * | 1985-09-19 | 1987-03-19 | Alois Prof Dr Med Bloemer | ANTIBIOTIC CONTAINER AND ITS USE AS SURGICAL PLASTIC MATERIAL |
US4717567A (en) * | 1985-11-25 | 1988-01-05 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
US5342624A (en) * | 1989-02-16 | 1994-08-30 | British Technology Group Ltd. | Dispensing device |
DE4100920A1 (en) * | 1991-01-15 | 1992-07-16 | Degussa | ACTIVE SUBSTANCE PREPARATION FOR ORAL ADMINISTRATION TO Ruminants |
EP0706353A1 (en) * | 1993-07-02 | 1996-04-17 | Materials Evolution and Development USA, Inc. | Implantable system for cell growth control |
US6479066B1 (en) | 1999-12-16 | 2002-11-12 | Rst Implanted Cell Technology, Llc | Device having a microporous membrane lined deformable wall for implanting cell cultures |
CN1305953C (en) * | 2005-04-06 | 2007-03-21 | 福建师范大学 | Method for producing agglomerate of plastic agricultural film possessing function for expelling pests |
EP4037666B1 (en) | 2020-12-08 | 2024-05-01 | Ruminant Biotech Corp Limited | Improvements to devices and methods for delivery of substances to animals |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1693890A (en) * | 1922-09-11 | 1928-12-04 | Duclaux Jacques | Ultrafilter membrane |
US3279996A (en) * | 1962-08-28 | 1966-10-18 | Jr David M Long | Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents |
US3948262A (en) * | 1969-04-01 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3993073A (en) * | 1969-04-01 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3777015A (en) * | 1970-01-19 | 1973-12-04 | Alza Corp | Device for suppressing fertility |
BE789524A (en) * | 1971-09-30 | 1973-01-15 | Alza Corp | DRUG RELEASE SYSTEM |
US3948254A (en) * | 1971-11-08 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3975350A (en) * | 1972-08-02 | 1976-08-17 | Princeton Polymer Laboratories, Incorporated | Hydrophilic or hydrogel carrier systems such as coatings, body implants and other articles |
US3846404A (en) * | 1973-05-23 | 1974-11-05 | Moleculon Res Corp | Process of preparing gelled cellulose triacetate products and the products produced thereby |
US3961628A (en) * | 1974-04-10 | 1976-06-08 | Alza Corporation | Ocular drug dispensing system |
-
1979
- 1979-03-21 IN IN188/DEL/79A patent/IN152178B/en unknown
- 1979-03-26 DK DK122779A patent/DK153917C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 ZA ZA792129A patent/ZA792129B/en unknown
- 1979-05-03 MA MA18616A patent/MA18423A1/en unknown
- 1979-05-04 GB GB7915602A patent/GB2020181B/en not_active Expired
- 1979-05-06 CS CS793159A patent/CS236761B2/en unknown
- 1979-05-07 JP JP5560979A patent/JPS5514080A/en active Granted
- 1979-05-07 YU YU1066/79A patent/YU44183B/en unknown
- 1979-05-07 MX MX797956U patent/MX5953E/en unknown
- 1979-05-07 NL NLAANVRAGE7903549,A patent/NL179703C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 AU AU46742/79A patent/AU513656B2/en not_active Expired
- 1979-05-07 NO NO79791514A patent/NO147902C/en unknown
- 1979-05-07 PT PT69583A patent/PT69583A/en unknown
- 1979-05-07 CH CH426279A patent/CH643140A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 RO RO97439A patent/RO81625B/en unknown
- 1979-05-07 ES ES480320A patent/ES480320A0/en active Granted
- 1979-05-07 GR GR59048A patent/GR73637B/el unknown
- 1979-05-07 LU LU81233A patent/LU81233A1/en unknown
- 1979-05-07 IT IT22426/79A patent/IT1202924B/en active
- 1979-05-07 BE BE0/195018A patent/BE876074A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 FR FR7911434A patent/FR2425242A1/en active Granted
- 1979-05-07 NZ NZ190386A patent/NZ190386A/en unknown
- 1979-05-07 HU HU823729A patent/HU186995B/en unknown
- 1979-05-07 SE SE7903973A patent/SE440449B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 SU SU792761214A patent/SU1222186A3/en active
- 1979-05-07 IL IL57227A patent/IL57227A/en unknown
- 1979-05-07 FI FI791452A patent/FI75735C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 AT AT0339379A patent/AT389463B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 EG EG265/79A patent/EG15524A/en active
- 1979-05-07 CA CA327,100A patent/CA1113395A/en not_active Expired
- 1979-05-08 ZM ZM40/79A patent/ZM4079A1/en unknown
- 1979-05-08 PL PL1979215452A patent/PL126835B1/en unknown
- 1979-05-08 DE DE2918522A patent/DE2918522C2/en not_active Expired
- 1979-05-08 AR AR276441A patent/AR219795A1/en active
- 1979-05-08 DD DD79212725A patent/DD143504A5/en unknown
- 1979-08-08 IE IE891/79A patent/IE48751B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-21 PH PH23528A patent/PH17566A/en unknown
- 1980-05-08 DD DD80223101A patent/DD152482A5/en unknown
-
1983
- 1983-11-02 SG SG65583A patent/SG65583G/en unknown
-
1984
- 1984-01-13 KE KE3367A patent/KE3367A/en unknown
- 1984-02-16 HK HK133/84A patent/HK13384A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4220152A (en) | Delivery system | |
US4220153A (en) | Controlled release delivery system | |
JP3301612B2 (en) | Long-term delivery device including loading dose | |
US4601893A (en) | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use | |
US5830546A (en) | Reservoir system for prolonged diffusion of an active principle | |
KR0176724B1 (en) | Osmotic dosage system for liquid drug delivery | |
FR2580500A1 (en) | OSMOTIC INITIAL DELIVERY TIME DELIVERY DEVICE | |
US4034756A (en) | Osmotically driven fluid dispenser | |
FI111516B (en) | Device intended for controlled delivery of a useful agent | |
US3995631A (en) | Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient | |
EP0266929B1 (en) | Stressed polymeric device for controlled release of a substance to an ambient environment | |
CA1283829C (en) | Dosage form comprising solubility regulating member | |
NL194956C (en) | Preparation for the release of a beneficial agent. | |
SE440449B (en) | DEVICE FOR REGULATED AND CONTINUOUS ADMINISTRATION FOR A LONG TIME OF THE ANTHELMINTICUM MORANTEL | |
JPS6234576A (en) | Feed instrument controlled for administering useful drug to acceptor | |
KR20010033412A (en) | Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices | |
EP0153070B1 (en) | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment | |
US4643893A (en) | Programmed release device and method of use thereof | |
JP3399527B2 (en) | Long-term administration device containing hydrophobic loading drug | |
KR830001661B1 (en) | Manufacturing Method of Improved Delivery System | |
AU753759B2 (en) | Improvements in and relating to implants for delivering B12 compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7903973-1 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7903973-1 Format of ref document f/p: F |