KR20010033412A - 서방성 약물 송달 장치용 속도 조절막 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시간의 경과에 대해 안정하고, 보다 예측 가능하고 일정한 막기능을 나타내는 서방성 약물송달장치용 속도조절막을 제공한다. 본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 본 발명의 막은 상승된 투과도를 갖는다. 본 발명에 따르면, 서방성 약물송달장치의 속도조절막은 승온에서 예정된 시간 동안 처리하고, 이어서 서방성 약물송달장치에 통합시키기 전 대기으로 냉각시키는 예비-처리 단련공정을 거친다.

Description

서방성 약물 송달 장치용 속도 조절막{RATE CONTROLLING MEMBRANES FOR CONTROLLED DRUG DELIVERY DEVICES}
약물송달장치로부터 약물을 조절하여 송달하기 위한 속도조절막의 사용이 공지되어 있다. 예를 들어, 속도조절막을 포함하는 경피약물송달장치가 미국특허 제 3,797,494 호, 제 4,031,894 호, 제 4,201,211 호, 제 4,379,454 호, 제 4,436,741 호, 제 4,588,580 호, 제 4,615,699 호, 제 4,661,105 호, 제 4,681,584 호, 제 4,698,062 호, 제 4,725,272 호, 제 4,832,953 호, 제 4,908,027 호, 제 5,004,610 호, 제 5,310,559 호, 제 5,342,623 호, 제 5,344,656 호 및 제 5,364,630 호에 개시되어 있고, 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 상기 특허에 개시되어 있는 바와 같이, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리에틸렌을 포함하여 다양한 물질이 경피약물송달 시스템용으로 유용한 속도조절막을 형성시키는 데 사용될 수 있다. 문헌 ["Preparation and Evaluation of Cellulose Acetate Films as Rate Controlling Membranes for Transdermal Use", K.P.R. Chowdary et al., Indian Drug 29(7)]에는 경피약물송달 장치용 속도조절막을 형성시키기에 유용한 기타물질들이 개시되어 있다.
선택된 막물질에 대해 중합체 펠렛을 막으로 전환시킨 후, 조성, 공극크기, 또는 속도조절막의 두께를 변화시키거나, 적절한 제형에 의해 투여되는 약제의 점도를 조절하거나 또는 상기에 열거된 미국특허 제 3,797,494 호에 개시된 바와 같은 확산적 매질로 막의 공극을 스며들게 함으로써 경피약물송달 장치용으로 필요한 속도조절을 수득한다. 이어서 속도조절막을 다른 부가적인 처리없이 경피약물송달 장치에 통합시킨다.
속도조절막을 함유하는 확산 및 삼투압적 유체-흡입 제형이 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 참고로 통합된 미국특허 제 3,845,770 호 및 제 3,916,899 호에는 환자에게 송달하기 위한 약물을 포함하는 부분을 둘러싼 벽을 함유하는 장치가 개시되어 있다. 장치의 벽은 유체에 투과성이다. 벽의 투과도 및 벽을 가로지르는 삼투압 구배에 의해 결정되는 속도로 벽을 통해 장체에 흡입된 유체에 의해 약물이 장치로부터 방출된다. 기타 확산 및 삼투압적 유체-흡입 제형이 미국특허 제 3,987,790 호, 제 4,111,202 호, 제 4,111,203 호, 제 4,203,439 호, 제 4,327,725 호, 제 4,612,008 호, 제 4,865,845 호, 제 5,034,229 호, 제 5,057,318 호, 제 5,059,423 호, 제 5,110,596 호, 제 5,112,614 호, 제 5,137,727 호, 제 5,234,692 호 및 제 5,234,693 호에 개시되어 있고, 그것들은 모두 그 전체가 본 발명에 참고로 통합된다.
또한, 미국특허 제 4,931,295 호, 제 5,024,842 호 및 제 5,160,743 호에는 약물을 둘러싸는 코팅을 함유하는 제형이 개시되어 있다. 코팅은 수용성 피막(overcoat) 중합체 및 부피막(subcoat)을 함유한다. 피막 및 부피막은 단련되어, 약물을 둘러싸고 있고 유용한 수용성 환경에 용해되는 연속적인, 불용성 막 또는 필름을 제공한다.
열가소성 중합체로부터 형성되는 선행기술의 속도조절막에 관련된 문제 중 하나는, 그것들은 종종 장시간 경과 후 영역 구조의 상분리에 기인한 형태학적 변화를 일으키는 것이다. 상기 형태학적 변화는 막기능을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 유체-흡입 장치의 막을 통한 수투과 또는 수편취 속도는 시간에 따라 변화하여 장치의 일관성 없는 작동을 야기할 수 있다.
서방성 약물송달장치에서 사용되는 선행기술의 속도 비-단련 속도 조절막에 관련된 또 다른 문제는, 막의 투과도가 저장기간에 따라, 특히 그와 같은 장치가 승온에 노출되었을 때 변할 수 있다는 것이다. 이것이 발생하면, 시스템은 저장시간의 함수로서 안정한 약물방출속도를 갖지 않는다. 이것은 예를 들어, 시스템이 승온에 노출되어 약물에 대한 속도조절막의 투과도가 바람직한 범위를 넘어 상승하는 경우 특히 바람직하지 않다.
약물의 투여속도의 변화는 효능에 영향을 끼칠 수 있고, 바람직하지 않은 부작용을 일으킨다. 본 기술분야의 당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 저장에 따른 약물송달장치의 속도조절막의 성능의 변화는 속도조절막을 함유하는 어떤 막에서도 일어날 수 있고, 심각한 문제를 일으킬 수 있다.
용어의 간단한 설명
여기서 사용되는 용어 "약물"은 몇몇 생물학적, 이로운, 치료적 또는 예를 들어 그것이 적용된 기관에 대해 투과력을 상승시키는 것과 같은 기타 의도된 효과를 일으키는 임의의 물질을 의미하는 것으로 가장 광범위한 의미로 이해된다.
여기서 사용되는 용어 "개체"는 살아있는 포유동물을 의미하고, 제한없이 인간 및 기타 영장류, 가축 및 소, 돼지 및 말과 같은 스포츠 동물 및 고양이와 개 같은 애완동물을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "막기능"은 막이 사용되는 약물송달장치의 목적하는 속도조절의 정도에 영향을 주는 막의 특성을 의미하고, 예를 들어 약물 투과도, 수투과도, 및/또는 수편취(water uptake)를 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "경피"는 경피 및 점막투과 투여, 즉 피부 또는 점막조직을 통해 전신순환으로 약물이 통과하는 것 모두를 의미한다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 막을 약물송달장치에 통합하기에 앞서 또는 이어서, 서방성 약물송달장치에 사용하기 위한 속도조절막이 단련공정에 의해 예비처리된다. 본 발명의 단련공정은 시간에 대해 일정한 막기능을 나타내는 속도조절막을 제공한다. 한 구현예에서, 본 발명의 단련된 속도조절막은 비-단련 막에 비해 상승된 투과능을 갖고, 특히 저장 경시를 통한 열적 변화에 대해 보다 예측가능하다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 단련공정을 거친 속도조절막은 승온에 노출된 후 조차 투과도를 바람직한 범위 내로 유지한다.
따라서, 본 발명의 일면은 선행기술의 막과 관련된 단점을 극복한 서방성 약물송달장치에서 사용하기 위한 속도조절막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 시간의 경과에 대해 일정한 막기능을 나타내는 속도조절막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 열적 변화에 대해 보다 예측가능한 약물 투과도를 갖는 경피약물송달 시스템용 속도조절막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 저장시간의 함수로서 안정한 약물 투과도를 갖는 경피약물송달장치용 속도조절막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 상승된 약물 투과도를 제공하는 경피약물송달 장치용 속도조절막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 저장기간 동안 일정한 수투과도 및 수편취를 나타내는 유체-흡입 약물송달 장치용 속도조절막을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기의 일면을 하나 또는 조합하여 함유한다:
약 30 ℃ 내지 막 중합체의 융점 약 5 ℃ 미만의 승온에서 약 1 - 250 시간의 예정된 기간 동안 처리하고 이어서 송달장체에 통합한 것이 특징인 서방성 약물송달장치용 속도조절막.
막 물질은 에틸렌 옥사이드 공중합체, 예를 들어 상표명 Engage(DuPont Dow Elastomers), 폴리아미드, 셀룰로스성 물질, 폴리우레탄, 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 예를 들어 상표명 PEBAX(Elf Atochem North America, Inc.) 및 폴리비닐 아세테이트를 포함하여 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 에틸렌의 공중합체, 폴리올레핀으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
장치는 지지층과 접착층 사이에 약물저장층을 함유하고, 속도조절막이 약물 저장층의 피부근접면에 있는 경피약물송달 장치일 수 있다. 약물 저장고는 또한 투과 촉진제 및/또는 기타 부형제를 포함할 수 있다.
장치는 지지층, 지지층 근접면 피부에 대한 투과 촉진제를 포함하는 투과 촉진제 저장고, 투과 촉진제 저장고의 근접면 피부에 경피 투여되는 약물 하나 이상을 포함하는 약물 저장층 및 투과 촉진제 저장고와 약물 저장고 사이에 위치한 속도조절막이 존재하는, 피부와의 약물전달에 있어서의 상기 약물장치 유지수단을 함유하는 경피약물송달 장치일 수 있다.
이와 달리, 막은 유체-흡입 약물송달장치의 불침투성 저장고의 한쪽 끝의 내부표면과 피막관계로 위치할 수 있고, 여기서 유체흡입 약물송달장치는 저장고를 약물 포함 챔버와 수-팽윤제(water-swellable agent) 포함 챔버로 나누고, 수-팽윤제 포함 챔버에 막으로 된 외곽이 제공되는, 피스톤을 포함하는 불침투성 저장고를 함유한다. 층을 포함하는 제제는 류프롤리드를 함유할 수 있다.
막은 송달장치로 통합되기 전 대기조건까지 냉각시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 하기를 함유하는 서방성 약물송달장치에서 사용되는 속도조절막 제조방법에 관한 것이다:
a) 막을 약 30 ℃ 내지 막 중합체의 윰점 약 5 ℃ 미만의 예정된 온도에 노출시키고;
b) 막을 약 1 내지 250 시간동안 예정된 온도에서 유지시키고; 및
c) 상기 막을 약물송달장치로 통합시킨다.
본 발명의 상기 및 기타 양상, 특징, 및 장점들은 하기의 상세한 설명 및 도면으로부터 보다 명백해 질 것이다.
본 발명은 장치로부터 환자에로의 약물방출속도를 조절하기 위한 속도조절막이 통합된 약물송달장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명에 따른 단련공정을 거치는 것이 특징인 약물송달장치용 속도조절막에 관한 것이다. 본 발명의 속도조절막은 특히 저장시간에 관한 개선된 막 기능을 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따라 이용될 수 있는 경피치료 약물송달장치의 구현예 중 하나의 단면도이다.
도 2는 본 발명에 따라 이용될 수 있는 경피치료 약물송달장치의 또 다른 구현예의 단면도이다.
도 3은 본 발명에 따라 이용될 수 있는 경피치료 약물송달장치의 또 다른 구현예의 단면도이다.
도 4는 본 발명에 따라 이용될 수 있는 유체-흡입 약물송달장치의 구현예 중 하나의 단면도이다.
도 5는 비닐 아세테이트를 9 % 함유하고, DSC 프로필이 10 ℃/분의 속도로 가열된 -50-150 ℃의 온도범위에서 시험되는, 비-단련 에틸렌 비닐 아세테이트 필름용 DSC 프로필이다.
도 6은 비닐 아세테이트를 9 % 함유하고, DSC 프로필이 10 ℃/분의 속도로 가열된 -50-150 ℃의 온도범위에서 시험되는, 단련 에틸렌 비닐 아세테이트 필름용 DSC 프로필이다.
도 7은 시험관 내 실험에서, 단련 및 비-단련 속도조절막을 갖는 본 발명에 따른 시스템으로부터의 펜타닐 피부유동의 플롯이다.
도 8은 시험관 내 실험에서, 단련 및 비-단련 속도조절막을 갖는 본 발명에 따른 시스템으로부터의 에탄올 피부유동의 플롯이다.
도 9는 시험관 내 실험에서, 펜타닐의 피부유동 대 단련온도의 플롯이다.
도 10은 단련 및 비-단련 폴리우레탄 막의 수편취를 나타내는 플롯이다.
도 11은 수편취 대 폴리우레탄 플러그 막의 단련 시간을 나타내는 플롯이다.
도 12는 단련 및 비-단련 막을 함유하는 시스템에 있어서 시스템 중량 수득 대 시간을 나타내는 플롯이다.
도 13은 단련 및 비-단련 막을 함유하는 시스템으로부터 평균 시스템 방출속도 대 시간을 나타내는 플롯이다.
도 14 및 15는 건조 또는 1 % 수분조건의 단련 오븐 내에서 다양한 폴리우레탄 막에 대해 수편취 대 단련온도를 나타내는 플롯이다.
도 16은 폴리우레탄의 경질단편의 용융온도에 대한 단련온도 및 수분함량의 효과를 나타내는 플롯이다.
본 발명에 따르면, 서방성 약물송달 시스템용 속도조절막은 중합체 펠렛의 막으로의 전환 후 또는 전환 공정 동안 속도조절막을 단련온도(Ta)로 특정한 시간동안 단련시키는 것을 포함하는 단련공정을 거친다. 막을 예정된 시간동안 단련온도로 유지시키고, 이어서 0.1 내지 150 시간, 바람직하게는 0.1 내지 48 시간 동안 대기조건으로 냉각시킨다. 이어서 막을 서방성 약물송달 시스템으로 통합시킨다.
적합한 단련조건은 유리전이온도(Tg), 융점(Tm), 분자량, 분자량 분포, 및 결정 동력학을 포함하여 그의 열적 특성에 기초한 특정 중합체막에 따라 선택된다. 다양한 범위의 단련조건이 선택될 수 있다. 단련온도 Ta는 막물질의 Tg초과 및 Tm미만이다. 가장 빠른 단련공정은 Tg및 Tm중간 Ta에서 일어난다. 가장 큰 결정생성은 Tm바로 및 Ta에서 관찰된다. 본 발명에 따른 바람직한 단련온도는 약 30 ℃ 내지 최소한 중합체 막물질의 Tm5 ℃ 미만의 범위 내, 보다 바람직하게는 약 45 ℃ 내지 80 ℃이다. 막은 바람직하게는 약 1 내지 250 시간 동안, 보다 바람직하게는 약 1 내지 75 시간 동안 단련온도로 유지된다. 바람직한 구현예에 따르면, 단련단계에 앞서 완화를 위해 막을 예정된 시간 동안 실온에서 방치하는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예는 열적 전이에 대해 보다 예측가능한 속도조절막에 관한 것이다. 본 구현예에 따르면, 본 발명의 단련공정을 거친 속도조절막의 투과도는 시스템이 열적 전이에 노출 후 예정된 최대 수준 미만으로 유지된다. 본 구현예에 따른 막 단련은 총 투여기간 내에서 예정된 투여간격에 대해 예정된 송달속도를 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에는 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 공중합체를 함유하는 속도조절막에 관한 것이다. 목적하는 막투과도는 적절한 단련조건과 함께 공중합체의 비닐 아세테이트(VA) 함량의 적절한 선택에 의해 수득된다. 일반적으로, 막투과도는 EVA 막의 VA 함량이 감소함에 따라 감소한다. 본 구현예에 따른 바람직한 단련조건은 약 45-75 ℃, 가장 바람직하게는 약 52 ℃-72 ℃의 단련시간, 약 1 시간 내지 72 시간, 가장 바람직하게는 2 내지 36 시간의 기간 동안, 및 4-18 %, 가장 바람직하게는 5-12 %의 VA 함량을 함유한다.
막의 단련정도를 측정하기 위해 상이한 스케닝 열량계(DSC) 분석법이 이용될 수 있고, 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. EVA 공중합체 속도조절막을 함유하는 바람직한 구현예에 따르면, 약 60 ℃ 초과의 단련온도에서 DSC 프로필에 있어서 상당한 변화가 나타난다. 상기 온도에서, 도 5 및 6에 나타난 바와 같이, 첫번째 피크(Tm)가 약 98 ℃에서 관찰되고 다양한 단련온도에서 본질적으로 일정하게 남아있다. 그러나, 비-단련 EVA 막(9 % 비닐 아세테이트)(도 5)에 대해 약 51 ℃에서 나타나는 것으로 관찰되는 두번째 피크는, 약 40 ℃ 이상(도 6에 나타난 바와 같이 60 ℃에서 2 시간 단련한 EVA (9 % 비닐 아세테이트) 막에 대해 약 71 ℃에서 두 번째 피크) 온도에서의 단련에 대해 고온에서 나타난다. EVA 공중합체 속도조절막을 위한 바람직한 구현예는 약 51-80 ℃, 가장 바람직하게는 56-75 ℃ 범위 내의 온도에서 두번째 피크를 갖는 DSC 프로필을 나타내는 속도조절막에 관한 것이다. 또한, 덜 중요한 세번째 피크는 단련 EVA에 대해 바람직하게는 32-40 ℃범위 내에서 관찰된다.
폴리우레탄막을 함유하는 바람직한 구현예에 따르면, DSC 분석결과 단련온도의 상승은 용융온도를 미소상승시키는 것으로 나타났다. 유사하게, 수분함량에 있어서 0 에서 1 %의 미소상승은 용융온도의 미소상승을 일으켰다. 상기 구현예에 따르면 건조조건에서 단련시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 단련공정을 거친 속도조절막은 선행기술막의 단점을 극복한다. 구현예 중 하나에 따르면, 본 발명에 따른 막단련은 놀랍게도 본 발명에 따라 처리되지 않은 막에 비해 약물에 대한 투과도가 향상된 속도조절막을 수득시킨다. 이것은 단련된 속도조절막의 고밀도에 기인하여 약물 투과도가 낮을 것이라는 예상과 상반된다. 예를 들어, 중합체의 밀도 및 결정도는 중합체의 투과도 계수에 영향을 미치는 인자들에 속한다. 일반적으로, 밀도 및 결정도가 높을수록 투과도 계수 및 생성된 막투과도가 낮다. 문헌 ["Permeability and Diffusion Data" Polymer Handbook, 3판, J. Bradley ＆ E.H.Immergut, J. Wiley, 1989, p.435] 참고. 어떠한 특정 이론에 제한되는 것은 아니나, 본 발명자들은 본 구현예에 따라, 본 발명의 단련공정이 단련막의 결정부위를 연결시키는 무정상의 이동성을 상당히 상승시키고, 따라서 단련막에서 관찰되는 상승된 투과도를 야기시킨다고 믿는다.
본 발명의 바람직한 구현예는 도 1에 나타낸 바와 같은 경피 약물송달장치에서 사용되는 속도조절막에 관한 것이다. 도 1에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템 1은 불투과성 백킹 2로부터 형성된 파우치, 속도조절막 3, 및 제거할 수 있는 보호 방출 라이너 5로 커버된 접착층 4를 함유한다. 불투과성 백킹은 거기에 약물이 용해 및 현탁된 겔의 형태인 약물 저장고 6를 포함하는 주부피를 제공하도록 배치되어 있다. 인-라인(in-line) 접착층 4 이외의 수단은, 시스템으로부터 피부로의 외부 접착의 말초고리 약물유동경로와 같이, 피부 상에서 시스템 유지용으로 이용될 수 있다. 벨트 및 탄력성 밴드와 같은 접착층 또는 조임기구가 또한 고려될 수 있다.
이제 본 발명에 따른 다층 유형의 경피 치료 시스템을 나타내는 도 2에 대해 언급한다. 장치 10은 바람직하게는 약물 및 사용된다면 거기에 분산된 투과 촉진제 모두를 포함하는 매트릭스 형태인 약물 저장고 12를 함유한다. 저장고 12는 바람직하게는 약물 및 투과 촉진제 혼합물 모두에 불투과성인 백킹층 14와 속도조절막 16 사이에 끼워져 있다. 도 2에서, 약물 저장고 12는 형상을 유지하기에 충분히 점성인, 바람직하게는 중합체성 물질로 형성되어 있다. 장치 10은 접착층 18에 의해 피부 17의 표면에 부착된다. 임의의 제형에 있어서, 접착층 또는 기타 조임수단이 인-라인 접착에 바람직할 수 있다. 층 18을 위한 접착제는 시스템 성분 및 피부와 상용 가능하고, 약물 또는 기타 시스템 성분과 어떤 방식으로도 기능을 변화시키는 반응을 하지 않도록 선택된다. 접착층 18은 촉진제 및/또는 약물을 선택적으로 포함할 수 있다. 제거할 수 있는 라이너(보이지 않음)는 통상 접착층 18의 노출 표면을 따라 제공되고, 장치 10을 피부 17에 적용하기에 앞서 제거된다.
도 3은 피부 27로 대치하여 나타낸 본 발명의 또 다른 구현예 장치 20을 나타낸다. 본 구현예에서, 경피 약물송달장치 20은 22 내지 24 존 2개 이상을 갖는 다층 약물 제형/촉진제 저장고 21을 함유한다. 22 존은 본질적으로 도 2에 대해 기재한 것과 같은 약물 저장고로 구성된다. 24 존은 본질적으로 22 존에서 사용된 것고 같은 매트릭스로 만드는 것이 바람직한 투과 촉진제 저장고를 함유한다. 24 존은 분산되어 있고, 과포화된 어떠한 약물도 함유하지 않는 투과 촉진제를 함유한다. 24 존으로부터 22 존으로의 투과 촉진제 방출속도를 조절하기 위한 속도 조절막 23은 두 개의 존 사이에 위치한다. 22 존으로부터 피부로의 촉진제 및/또는 약물의 방출속도를 조절하기 위한 (나타나지 않은) 속도 조절막 또한 선택적으로 이용되고, 피부 27과 22 존 사이에 존재할 수 있다. 불투과성 백킹 25 및 접착층 26이 장치 20의 약물 제형/촉진제 저장고 상에 겹쳐져 있다. 백킹층 25는 바람직하게는 약물 및 투과 촉진제에 대해 불투과성이고, 24 존에서 접착층 26과 바람직하지 않게 반응하는 것을 방지하기 위하여 24 존 보다 약간 큰 것이 바람직하다. 상기에서 기재한 인-라인 접착과 같은 기타 조임기구가 이용될 수 있다. 또한, (나타나지 않은) 제거할 수 있는 라이너는 바람직하게는 사용에 앞서 장치상에 제공되고, 장치 20을 피부 27에 적용하기에 앞서 제거된다.
속도 조절막은 본 기술분야에서 송달장치의 내부 및 외부로의 약물속도를 조절하는 것으로 공지되거나, 또는 상기에서 언급한 본 명세서에 참고로 통합된 선행 특허에 개시된 투과성, 반-투과성 또는 미세막공 물질로부터 제조될 수 있다. 적합한 물질로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리에틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하여 폴리올레핀이 포함된다. 고밀도 폴리에틸렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체가 본 발명에 따른 바람직한 속도 조절막 물질을 대표한다.
도 1-3의 경피 장치의 다양한 층을 제조하기에 적합한 다양한 물질이 당업계에 공지되어 있거나, 또는 상기에서 언급한 본 명세서에 참고로 통합된 선행 특허에 개시되어 있다. 예를 들어, 도 1-3의 약물 저장고/투과 촉진제 저장고를 만드는 매트릭스는 겔 또는 중합체일 수 있고, 수성 또는 비-수성 조성물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 매트릭스 물질로는, 제한없이, 천연 및 합성 고무, 또는 기타 중합체성 물질, 증점 미네랄 오일, 실리콘 유체, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 또는 석유 젤리가 포함된다.
임의의 약물 및 투과 촉진제에 더하여, 필요하다면 매트릭스는 또한 안정화제, 염료, 안료, 불활성 충진제, 점착제, 부형제 및 본 기술분야에서 공지된 경피 송달장치의 기타 통상적인 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 경피 치료 장치는 예를 들어, 본 명세서에서 앞서 나열한 특허에 기재되어 있는 공정과 같이 본 기술분야에서 공지된 방법으로 제조된다.
도 4에 나타낸 또 다른 바람직한 구현예는 상기에 나열된 특허에 기재되고 통상 본 명세서에 참고로 통합된 출원일련번호 제 08/791,699 호에 속하는 유체-흡입 장치와 같이 분산적 또는 삼투압적 약물송달장치에서 사용되는 막의 제공에 관한 것이다. 상기 장치들은 환자에게 이식되어 예정된 투여기간 동안 조절된 방법으로 약물을 방출할 수 있다. 일반적으로, 상기 장치들은 외부 환경으로부터 유체를 흡입하고 상응하는 양이 약물을 방출함으로써 작동한다. 상기 시스템의 부피적 송달 속도는 고안, 차수 및 속도조절막의 물성에 의해 결정되고, 막물질의 수편취와 밀접하게 관련되어 있다. 막물질의 수편취가 높을수록 막을 통한 수투과도가 높다.
몇 몇 막물질, 예를 들어 높은 수편취 친수성 폴리우레탄에서는 연질부분의 무정형 영역은 수편취의 조절에 있어서, 따라서 막의 수투과율에 있어서 중요한 역할을 한다. 공정 후, 수편취 및 수투과도와 같은 막기능이, 상분리가 일어나는 것처럼 시간의 경과에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 따른 막단련은 형태학적 변화를 가속화하고 막 성능을 안정화시켜서 지속적이고 예측 가능한 막 기능을 제공한다. 폴리우레탄과 같은 반-결정성 물질과 함께, 단련은 또한 경질 및 연질 부분의 상 분리를 가속화시켜 결정성 (경질) 부분이 함께 연속 비정형 (연질) 비-결정 영역 내에 분산된 미세-결정 영역을 형성하도록 한다.
본 구현예에 따라 단련된 막은 비-단련막에 비해 보다 안정한 수편취 및 수투과도를 나타낸다.
단련 후, 막을 도 4에 나타낸 유체-흡입 장치에 통합시킨다. 유체-흡입 장치 30은 피스톤 34에 의해 두개의 챔버로 나누어진 불투과성 저장고 32를 함유한다. 첫 번째 챔버 36은 약물을 포함하도록 사용되고, 두 번째 챔버 38은 유체-흡입제를 포함하도록 사용된다. 바람직한 유체-흡입제는 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 카르복시 메틸셀룰로스, 물, 및 소듐 폴리아크릴레이트와 같은 적절한 타정제와 함께 염화나트륨이다. 기타 적절한 유체-흡입제는 예를 들어, 본 명세서에 참고로 통합된 미국특허 제 5,413,572 호에 기재된 삼투제제 및 삼투 중합체이다. 막 40은 불투과성 저장고의 한쪽 말단의 내부 표면을 둘러 싸도록 위치한다. 막은 시트 같은 층이 될 수 있거나 또는 사출식 성형, 사출 등과 같은 공지된 방법에 의해 임의의 목적하는 형태로 성형될 수 있다. 바람직한 구현예는 도 4에 나타낸 막 플러그를 함유한다. 도 4에 나타낸 구현예에서, 유체-흡입 장치 30은 또한 관통된 역-확산 조절 아웃렛 44 및 저장고 32의 내부 표면 상의 관통 46 사이에 형성된 유동 경로 42를 함유한다.
막 40은 플루이드가 장치로 흡입되는 곳에서 속도를 조절하고, 이에 제한되는 것은 아니나, 가소화된 셀룰로스성 물질, 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)와 같은 강화 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리우레탄 및 폴리아미드와 같은 열가소성 탄성 물질, 폴리에테르-폴리아미드 공중합체, 상표명 PEBAX와 같은 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 열가소성 공중합체 등을 포함하여 통상 중합체성 물질로 구성되어 있다. 열가소성 탄성물질로는 수편취 및 수투과도 범위가 넓고, 사출성형 가능하고, 쉽게 진행되고, 수화하면 부풀고, 가스켓과 봉합용으로 널리 사용되는 듀로미터에서 사용가능한 물질들이 바람직하다.
혼합 또는 비-혼합 폴리우레탄이 특히 바람직한 막물질이다. Thermedics Inc, Woburn MA 사에서 제조한 상표명 Tecophilic인 고수편취, 의약등급, 지방족 폴리에테르 폴리우레탄이 특히 바람직한 막물질이다.
수편취 및 수투과도와 같은 본 구현예에 있어서 바람직한 막기능은 저수편취 물질 및 고수편취 물질을 혼합하거나 또는 수편취를 변화시키는 물질을 직접 합성함으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, Tecophilic은 지방족 "경질부" 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 다른 부분 및 폴리테트라메틸렌 글리콜(PTMG) "연질부"로 구성되어 있고, PEG 및 PTMG 부분은 중합체 합성 도중 변화되어 목적하는 수편취 및 수투과도를 제공할 수 있다. 일반적으로, 고수편취 및 고투과도 물질은 높은 비율의 PEG를 함유한다. 도 4의 유체-흡입 장치의 기타 성분 제조를 위한 다양한 물질들이 당업계에 공지되어 있고, 앞서 참고로 통합한 선행하는 특허들에 개시되어 있다.
본 구현예에 따른 바람직한 단련온도는 약 50 ℃-100 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃-80 ℃, 가장 바람직하게는 약 55 ℃-75 ℃이다. 단련시간은 약 1-250 시간, 바람직하게는 약 4-72 시간, 가장 바람직하게는 약 12-48 시간이다. 단련에 앞서, 막을 이완시키기 위해, 공정 후 바람직하게는 12 시간 내지 7 일 이상, 보다 바람직하게는 약 2 내지 3 일 이상 실온에서 저장한다. 단련에 이어 막을 이완시키기 위한 시간의 조합은 보다 빠른 속도에서 스테디-스테이트 기능에 도달하는 막을 생성시킨다. 본 구현예에 따른 막단련은 또한 막의 기계적 강도를 강화시킨다.
본 발명은 다양한 약물의 송달에 관하여 유용하다고 여겨진다. 본 발명의 장치에 의해 하나 이상의 약물이 송달될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 장치에 의해 투여하기에 적합한 약물이 참고로 통합된 앞서 언급한 특허 및 특허출원들에 개시되어 있다. 일반적으로, 본 발명의 실시는 이에 한정되는 것은 아니나 ACE 저해제, 아데노히포포실 호르몬, 교감신경 차단제, 부신피질 스테로이드, 부신피질 스테로이드 생합성 저해제, 알파-아드레날린 작동약, 알파-아드레날린 길항제, 선택적인 알파-2-아드레날린 작동약, 진통제, 해열제 및 소염제, 남성 호르몬, 국소 및 전신 마취제, 안티어딕티브 약물, 안티안드로겐, 항부정맥제, 항천식제, 항콜린성 약물, 항콜린에스테라제 약물, 항응고제, 항당뇨병 약물, 지사제, 항이뇨제, 항구토제 및 프로키네틱 약물, 항전간제, 항에스트로겐, 항진균제, 항고혈압제, 항생제, 항편두통약, 항무스카린제, 항신생물 약물, 구충제, 항파킨슨제, 항혈소판제, 항프로게스틴, 항갑상선제, 진해제, 항바이러스제, 비정형적 항우울제, 아자스피로데카네디온, 바르비투에이트, 벤조디아제핀, 벤조티아디아지드, 베타-아드레날린 작동약, 베타-아드레날린 길항제, 선택적인 베타-1-아드레날린 길항제, 선택적인 베타-2-아드레날린 작동약, 담즙염, 인체의 수액 부피 및 조성에 영향을 미치는 약물, 부티로페논, 칼슘화에 영향을 미치는 약물, 칼슘 채널 차단제, 심혈관제, 카테콜아민 및 교감신경 흥분제, 부교감신경 작동약, 콜린에스테라제 재활성화제, 피부과약, 디테닐부틸피페리딘, 이뇨제, 맥각 알칼로이드, 에스트로겐, 강글리온 차단제, 강글리온 자극제, 히단토인, 위산 조절제 및 위궤양 치료제, 조혈제, 히스타민, 항히스타민제, 5-히드록시트립타민 길항제, 고리포프로테인혈증 치료제, 수면제 및 안정제, 면역억제제, 완하제, 메틸크산틴, 모노아민 옥시다제 저해제, 신경근 차단제, 유기 질산염, 마약성 진통제 및 길항제, 췌장 효소, 페노티아진, LHRH 및 류프로리드와 같은 그의 유사체, 프로게스틴, 프로스타글란딘, 정신이상 치료제, 레티노이드, 나트륨 채널 차단제, 강직성 및 급성 경련용 제제, 숙신이미드, 티오크산틴, 혈전용해제, 갑상선제, 삼환계 항우울제, 유기 화합물의 관수송 저해제, 위장관 운동에 영향을 미치는 약물, 혈관확장제, 비타민 등을 포함하여, 모든 주요 분야의 치료약물 송달에 사용되는 장치를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 실시를 설명하기 위해 제공되고, 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
수용성 에탄올 젤을 포함하는 경피 치료 시스템을 하기 과정에 따라 준비하였다. 펜타닐 기재를 95 % 에탄올 및 정제수의 혼합물에 첨가하였다. 히드록시에틸 셀룰로스 젤화제 2 % 를 교반하에 그 용액에 서서히 첨가하고 스무드 젤이 얻어질 때까지 혼합하였다 (약 1 시간). 아민 저항성 실리콘 의료용 접착제 (XCF 2992, Dow Corning, Midland MI) 를 헵탄 내의 용액으로부터 폴리에스테르 필름에 주조하는 용액으로해서, 0.05 mm 두께 밀착 접착제층을 시스템용 방출 라이너상에 형성시켰다.
EVA (9 % VA) 로 이루어진 단련 또는 비-단련 속도 조절막을 하기 표 1 에 나타낸 시스템 배열에 따라 노출된 접착제에 가압 라미네이트화 했다. 본 발명 (시스템 2 및 4) 에 따른 단련 과정에 의거한 속도 조절막을 약 24 시간의 시간 주기동안 약 60 ℃ 에서 유지하였고 이어서 대기 조건으로 2 일간 냉각한 후 접착제에 가압 라미네이트화 했다.
시스템 배열
시스템(도 7의 기호) 막 단련(membrane annealing) 막 두께(mil)
1(*) 아니오 2.0
2() 예 3.0
3() 아니오 3.5
4(△) 예 2.0
5(△) 아니오 2.0
폴리에스테르 틸렌, 알루미늄, 폴리에스테르 및 EVA (Scotchpak 1220, 3M 사제, St. Paul, MN) 의 다층으로 구성된 지지원을 또한 제공하였고 수용성 젤을 회전 열-봉합기 상에서 지지원과 방출 라이너/접착제/속도 조절막간에 넣었다. 크기 5 ㎠ 의 봉합된 주머니를 염료절단하고 즉시 졸라매서 에탄올의 손실을 막았다. 주머니화한 시스템은 두주 이상 평형상태에 이르도록 하여 속도 조절 및 접착제층에서 약제 및 에탄올의 평형상태 농도에 이르게 했다.
라미네이트의 박피가능한 라이너를 제거시키고 펜타닐 방출 표면을 사용전 미리 건조 블롯시켜둔 사람 표피 디스크의 얇은 피부각질층에 맞닿도록 두었다. 과량의 표피로 장치 주위를 감싸서 장치 가장자리가 수용체 용액에 노출되지 않도록 했다. 표피로 덮힌 장치는 이어서 나일론 메쉬와 금속 줄을 이용하여 방출 속도 막대의 테플론 홀더 (Teflonholder) 상에 설치하였다. 이어서 막대를 35 ℃ 에서 고정된 부피의 수용체 용액 (0.05 M 포스페이트 완충용액, pH 6.5) 내에서 왕복운동시켰다.
시간 간격을 두고, 전체 수용체 용액을 시험관에서 제거하고, 사전에 35 ℃ 에서 평형상태로 맞춘 같은 부피의 새로운 수용체 용액으로 대치하였다. 수용체 용액은 HPLC 분석으로 펜타닐 기재나 에탄올 함량을 분석하기 전까지 4 ℃ 에서 마개로 막은 바이알에 보관하였다. 약제의 농도 및 수용체 용액 부피, 투과 면적 및 시간 간격으로부터, 하기와 같이 약제의 유동율을 계산하였다: (약제의 농도 X 수용체의 부피)/(면적 X 시간) = 유동율 (㎍/㎠ hr)
도 7 은 상기 설명된 바에 따라 제조된 시스템으로부터 피부를 통해 펜타닐의 시험관 내 (in vitro) 유동율을 보여주고 있다. 도 7 에 보는 바대로, 단련 속도 조절막을 함유하는 시스템은 비-단련 시스템에 비하여 단련 속도 조절막을 통한 펜타닐의 유동율이 보다 많다는 것을 나타내고 있다. 단련막을 함유하는 시스템간 약제 유동율의 편차는 비-단련막을 함유하는 시스템사이에 관찰되는 유동율의 편차에 비하여 상당히 적다.
도 8 은 상기한 바대로 제조된 시스템으로부터 피부를 통한 에탄올의 시험관 내 (in vitro) 유동율을 보여주고 있다. 도 8 에 보는 바대로, 단련 속도 조절막을 함유하는 시스템은 비-단련막 시스템에 비하여 단련 속도 조절막을 통한 에탄올의 유동율이 보다 일관적이고 보다 높다는 것을 나타내고 있다.
실시예 2
2 mil, 3 mil, 또는 3.5 mil EVA (9 % VA) 막과 10 ㎠ 의 표면적으로 구성되는 시스템을 실시예 1 에 설명한 과정에 따라 제조하였다. 롤 형태의 2.0 mil EVA 막을 60 ℃ 사우나실에서 2 - 34 시간동안 단련시켰고, 반면 3.0 mil 및 3.5 mil EVA 막은 60 ℃ 오븐에서 2 시간동안 단련시켰다. 이어서 단련된 막을 함유하는 시스템으로부터 펜타닐 및 에탄올의 방출 속도를 측정하고 비-단련된 막을 함유하는 조절 시스템의 방출 속도와 비교하였다.
35 ℃ 에서 고정된 양의 수용체 용액 (0.05 M 포스페이트 완충용액, pH 6.5) 을 포함하는 밀폐 용기 내에 시스템을 둠으로써 방출 속도를 측정하였다. 시간 간격을 두고, 전체 수용체 용액을 용기에서 제거하고 사전에 35 ℃ 에서 평형상태로 맞춘 같은 부피의 새로운 수용체 용액으로 대치하였다. 수용체 용액은 HPLC 분석으로 펜타닐 기재나 에탄올 함량을 분석하기 전까지 4 ℃ 에서 마개로 막은 바이알에 보관한다. 약제의 농도 및 수용체 용액 부피, 투과 면적 및 시간 간격으로부터, 하기와 같이 약제의 유동율을 계산하였다: (약제의 농도 X 수용체의 부피)/(면적 X 시간) = 유동율 (㎍/㎠ hr). 펜타닐 및 에탄올의 평균 시험관 내 (in vitro) 유동율을 표 2 에 나타내었다.
단련 대 비-단련 시스템으로부터 펜타닐 및 에탄올의 평균 방출 속도
막 펜타닐 방출 속도(㎍/㎠ hr) 에탄올 방출 속도(㎍/㎠ hr)
2 mil 대조군 3.6 35
2 mil 단련 4.6 47
3 mil 대조군 3.3 20
3 mil 단련 4.0 39
3.5 mil 대조군 3.2 29
3.5 mil 단련 4.6 35
실시예 3
펜타닐 유동상 단련 온도의 효과를 연구했다. 시스템을 실시예 1 에 설명한 과정에 따라 만들었다. 속도 조절막을 두 시간동안 45 - 80 ℃ 범위의 다양한 온도에서 단련시켰다. 이어서 상기 시스템으로부터 펜타닐의 유동율을 실시예 1 에서 기술된 피부 유동율 시험으로 측정하였다. 결과는 도 9 에 나타내고 있는데, 이는 시스템의 적용 대 단련과정의 온도를 따라 2 - 29 시간 주기에 걸쳐 펜타닐의 평균 유동율 (㎍/㎠ hr) 을 보이는 도면이다. 도 9 에서 보듯이, 2 - 29 시간 주기동안 펜타닐의 평균 유동율은 단련 온도의 증가에 따라 선형으로 대폭적으로 증가하였다.
실시예 4
EVA 막의 투과 안정성에 미치는 저장의 효과를 조사하였다. 95 % 에탄올 및 정제수의 혼합물에 펜타닐 기재를 가하여 공여체 용액을 제조하였다. 히드록시 셀룰로스 젤화제 2 % 를 스무드 젤이 수득될 때까지 (약 1 시간) 그 용액에 교반하에 서서히 가하고 혼합하였다. 유동 실험을 행하여 공여체 용액으로부터 9 % 비닐 아세테이트 포함 단련 EVA 필름 (EVA 9) 을 통한 펜타닐의 유동율을 측정하고 비-단련 EVA 9 막을 통한 펜타닐의 유동율과 비교하였다. EVA 9 막을 60 ℃ 에서 2 시간동안 단련하였다. 막 1 은 유동율 실험에 15 개월 앞서 단련시킨반면, 막 2 는 유동율 실험일에 단련시켰다.
공여체 부분 및 수용체 부분으로 이루어진 표준 유리 확산 셀을 이용하여 실험을 행하였다. 속도 조절막을 하측의 마개를 막은 수용체 부분과 상층의 마개를 막은 공여체 부분 사이에 수평하게 되도록 각 확산 셀에 위치시켰다. 수용체 부분은 기공관(마개를 엶) 및 샘플링 포트(마개로 막음)를 모두 가진다. O-링을 막과 공여체 부분 사이에 위치시키고, 클램프로 그 부분들을 함께 지지했다. 수용체 용액, 0.05 M 포스페이트 완충용액, pH 6.5 를 각 수용체 부분에 가하였다. 셀을 35 ℃ 의 온도 조절 물중탕 교반기에 넣고 수용체 용액을 가하기 전에 온도에 이르도록 했다. 펜타닐 젤과 일정한 정상 상태를 유지하기 위하여 과량의 펜타닐로 이루어진 공여체 용액은 30 시간의 샘플링 주기를 통하여 유동된다.
각 시간 간격에서, 수용체 용액을 시험 셀로부터 제거하고 사전에 35 ℃ 에서 평형상태로 맞춘 같은 부피의 새로운 수용체 용액으로 대치하였다. 이어서 각 시간 간격에 대한 수용체 용액을 HPLC 분석으로 분석하여 공여체 용액으로부터 막을 통하는 펜타닐의 투과 속도를 계산하였다. 약제의 농도 및 수용체 용액 부피, 투과 면적 및 시간 간격으로부터, 하기와 같이 속도 조절막을 통한 약제의 유동율을 계산하였다: (약제의 농도 X 수용체의 부피)/(면적 X 시간) = 유동율 (㎍/㎠ hr).
EVA 9 막 투과성에 대한 저장의 효과
막 단련 펜타닐 유동율(㎍/㎠ hr)
막 1 2 시간 동안 60 ℃ 11.0
막 2 2 시간 동안 60 ℃ 10.8
막 3 없음 6.5
표 3 에서 보듯, 막 1 의 투과성은 실온에서 15 개월 저장 후 안정적이었다.
실시예 5
니코틴을 모델 약제로 이용하여 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 필름상 단련의 효과를 연구하기 위한 시험을 행하였다. 60 중량% 에틸렌 비닐 아세테이트 (39 % 비닐 아세테이트) 및 40 중량% 니코틴 기재를 혼합하여 약제 저장고를 제조하고 실온에서 평형상태에 이르도록 하였다. 약 0.4 그램의 약제 저장고를 주사기를 사용하여 스카치팩 폴리에스테르 지지체의 열봉합(실버면)에 둠으로써 10 ㎠ 팻취를 제조했다. HDPE 수지 (LR723, LR734 및 LS901, Millenium, Texas) 를 필름으로 주조하고 이어서 이것을 70 ℃ 오븐에서 두 시간 주기 동안 가열하였다. 시험할 HDPE 수지를 약물 저장고 혼합물 위에 두고, 테플론 필름 조각을 그 HDPE 필름 위에 두었으며 그 필름을 함께 가열봉합했다. 열봉합된 영역 주위를 핸드 펀칭하여 제조한 라미네이트로부터 완성된 시스템을 절단하였다.
시험관 내 (in vitro) 방출 속도 실험을 행하여 단련된 HDEP 필름을 통하여 니코틴이 방출되는 것을 측정하고 비-단련 HDPE 막을 통하여 니코틴이 방출되는 것과 비교하였다. 방출 라이너를 제거하고 장치는 이어서 나일론 메쉬와 금속 선을 이용하여 방출 속도 막대의 테플론 홀더 (Teflonholder) 상에 설치하였다. 이어서 막대를 32 ℃ 에서 고정된 부피의 수용체 용액 (증류수) 내에서 왕복운동시켰다.
시간 간격을 두고, 전체 수용체 용액을 시험관에서 제거하고 사전에 32 ℃ 에서 평형상태로 맞춘 같은 부피의 새로운 수용체 용액으로 대치하였다. 증류수 수용체 내 니코틴 농도를 260 nm 에서의 UV 흡광도로 측정하였다. 약제의 농도 및 수용체 용액 부피, 투과 면적 및 시간 간격으로부터, 하기와 같이 약제의 유동율을 계산하였다: (약제의 농도 X 수용체의 부피)/(면적 X 시간) = 유동율 (㎍/㎠ hr). 결과를 표 4 에 나타내었다.
단련 및 비-단련 HDPE 필름을 통한 니코틴 유동율 (㎍/㎠ hr)
HDPE 수지 필름 처리 두께 (mil) 니코틴 유동율
LP 5102 비-단련 1.90 31.47
LP 5102 단련 1.90 44.13
LR 723 비-단련 2.40 20.67
LR 723 단련 2.40 26.19
LR 734 비-단련 2.13 11.41
LR 734 단련 2.13 15.15
LS 901 비-단련 1.23 19.09
LS 901 단련 1.23 22.78
표 4 에서 보듯이, 단련 막을 함유하는 시스템은 비-단련 속도 조절막을 함유하는 시스템보다 니코틴의 유동율이 훨씬 크다.
실시예 6
테스토스테론을 모델 약제로 이용하여 EVA 속도 조절막의 투과성에 대한 비닐 아세테이트 함량의 효과를 조사하였다. 테스토스테론, 95 % 에탄올을 혼합하고 히드록시프로필 셀룰로스를 혼합하면서 첨가하여 테스토스테론 26 중량%, 히드록시프로필 셀룰로스 1 - 2 중량%, 및 나머지는 95 % 에탄올을 함유하는 저장고 젤을 제조하였다.
폴리이소부틸렌(MW 1,200,000), 폴리이소부틸렌(MW 35000) 및 경광유를 혼합함으로써 밀착 접착제 조성물을 제조했다. 밀착 접착제의 50 미크론 두께 층을 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박피가능한 라이너의 75 미크론 두께 필름상에 주조했다. 생성된 두층의 부조립부에서 밀착 접착제면을, 표 5 에 설명된 다양한 비닐 아세테이트 함량을 갖는 단련 또는 비-단련 에닐렌 비닐 아세테이트 (EVA) 공중합체 50 미크론 두께 필름에 라미네이트화했다. 단련된 EVA 막을 42 ℃ 에서 5 일간 가열했다. 젤화된 테스토스테론-에탄올 혼합물을 EVA 막상에 두었다. 알루미늄화 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 EVA 열봉합코팅물로 구성된 지지원을 젤상에 두고 회전 열 봉합기를 사용하여 EVA 공중합체에 열-봉합했다. 순환펀치를 사용하여 라미네이트로부터 완성된 시스템을 염료-절단하여 봉합된 주머니내에 두어 휘발성분의 손실을 방지했다.
라미네이트의 박피가능한 라이너를 제거하고 이어서 시스템을 테플론 막대 (Teflonrod) 에 설치하였다. 이어서 부피를 알고 있는 수용체 용액 (0.10 % 페놀/H2O) 을 시험관 내에 두고 35 ℃ 에서 평형상태에 이르게 했다. 이어서 결착된 시스템과 함께 테플론 막대를 35 ℃ 물중탕 내에 두었다. 일정한 수직 혼합을 유발하는 모터에 결착함으로써 혼합을 행하였다.
시간 간격을 두고, 전체 수용체 용액을 시험관에서 제거하고 사전에 35 ℃ 에서 평형상태로 맞춘 같은 부피의 새로운 수용체 용액으로 대치하였다. 수용체 용액은 HPLC 분석으로 테스토스테론 함량을 분석하기 전까지 4 ℃ 에서 마개로 막은 바이알에 보관하였다. 약제의 농도 및 수용체 용액 부피, 투과 면적 및 시간 간격으로부터, 하기와 같이 약제의 유동율을 계산하였다: (약제의 농도 X 수용체의 부피)/(면적 X 시간) = 유동율(㎍/㎠ hr).
다양한 VA 함량의 단련 및 비-단련 EVA 막을 통한 테스토스테론의 평균 방출 속도
% 비닐 아세테이트(VA) AVG (12 - 30 hr)비-단련막을 통한 테스토스테론 방출 속도 (㎍/㎠ hr) AVG (12 - 30 hr)단련막을 통한 테스토스테론 방출 속도 (㎍/㎠ hr)
12.2 1.39 1.56
9 1.04 1.22
9 1.02 1.21
6.6 0.46 0.50
실시예 7
펜타닐을 포함하는 10 ㎠ 시스템을 실시예 1 에 설명한 바대로 제조하였다. 6.6 % VA 함유 EVA 막(두께 50 미크론) 을 9 % VA 함유 시스템과 비교하였다. 실시예 1 에 설명된 공정에 따르는 시험관내 방출 속도 연구에 앞서서, 시스템을 다양한 열 자극에 노출시켜서 막 투과성이 열 자극 후 바람직한 최대 한계점를 초과했는지를 알아보았다. 시스템으로부터의 최대방출량은 바람직하게는 적용 후 0 - 2 시간 주기동안 34.5 ㎍/㎠ hr 미만, 적용 후 2 - 12 시간 주기동안 6.8 ㎍/㎠ hr 미만, 적용 후 12 - 24 시간 주기동안 4.7 ㎍/㎠ hr 미만이다. 표 6 에서 보듯이, 50 ℃ 에서 하루동안 열자극한 후에 단련 EVA 9 막은 0 - 2 및 2 - 12 시간 간격에 대해 예정된 한계점을 초과한 반면, 단련 EVA 6.6 막은 이러한 한계점 내에 있었다.
열 자극 후 펜타닐의 방출 속도
% VA 열자극 0 - 2 시간 방출(㎍/㎠ hr) 2 - 12 시간 방출(㎍/㎠ hr) 12 - 24 시간 방출(㎍/㎠ hr)
6.6 없음 6.1 1.8 1.45
9 없음 12.9 3.6 2.76
6.6 단련 없음 7.5 3.49 2.78
6.6 단련 45 ℃, 16 시간 27.4 6.4 3.8
6.6 단련 45 ℃, 40 시간 27.8 6.3 3.95
6.6 단련 50 ℃, 4 시간 22.1 5.75 3.85
6.6 단련 50 ℃, 16 시간 24.8 6.4 4.0
6.6 단련 50 ℃, 24 시간 27.3 6.26 3.59
9 단련 50 ℃, 24 시간 41.0 8.9 3.6
실시예 8
폴리우레탄 막의 수편취에 있어서 단련의 효과를 관찰하기 위한 시험을 행하였다. 폴리우레탄 막 (Thermedics 사제의 TecophilicHP-60D-35 의 65 % 및 TecoflexEG-85A 의 35 % 혼합물) 을 0, 4, 8, 16, 24, 및 32 시간 동안 52 ℃ 에서 가열 후 무게를 재고 실온에서 봉합된 백 내에 저장하였다. 이어서 그 막을 37 ℃ 에서 7 일간 15 ml 의 수 중에 두고, 이전하였으며, 건조 블롯하여 표면 수분을 완전제거 후 무게를 쟀다. 수편취율은 다음과 같이 계산하였다: 수편취율 (H2O %) = (Ww/Wd) X 100, 여기서 Ww는 물로부터 이전 후의 막의 무게이고 Wd는 열처리 후의 건조 막 무게이다. 도 10 은 시험에 앞서서 시간의 함수로서 단련 및 비-단련 막의 수편취율을 보여준다. 도 10 에서 보듯이, 단련막은 비-단련 막에 비교하여 단련막이 훨씬 일관된 수편취율 값을 나타낸다. 도 11 은 단련 시간의 함수로서 수편취율을 보여준다.
실시예 9
단련 및 비-단련 막을 통합한 도 4 에 도시된 장치의 무게 증가를 측정함으로써 폴리우레탄 막의 수분 투과성에 있어서 단련의 효과를 관찰하기 위한 시험을 행하였다. 폴리우레탄 막 플러그 (Thermedics 사제의 TecophilicHP-60D-35) 두 세트를 사출 성형으로 형성하였다. 한 세트는 65 ℃ 에서 24 시간동안 단련시켰고 다른 세트는 단련시키지 않았다. 막의 각 세트의 반을 즉시 무게 증가 시험 (1일) 용 시스템으로 제조했고 다른 반은 28 일간 저장했는데 이 시간동안 시스템을 제조하고 무게 증가의 시험을 행한 것이다. 피스톤 34 및 저장고 32 를 가볍게 실리콘 의료용 플루이드로 윤활시켰다. 이어서 피스톤 34 를 챔버 36 의 개구부에 삽입시켰다. 이어서 막 플러그 40 을 완전히 저장고에 들어갈 때까지 플러그를 저장고를 따라 일렬로 하고 그 플러그를 부드럽게 밀어서 삽입시켰다. 이어서 그 시스템을 시험배지 (37 ℃ 탈이온수) 에 두고 시간의 함수로서 시스템의 무게를 중량측정하였다. 물이 구멍을 통해 제형 챔버에 침투하는 것을 막기 위하여, 막의 끝은 배큐테이너내에 들어가고 구멍은 용기 밖으로 돌출하도록 이 시스템을 배큐테이너의 뚜껑의 거품-고정구에 삽입하였다. 전체 조립물을 봉합하여 37 ℃ 물 중탕내에 둔 두번째 바이알에 넣었다. 배큐테이너로부터 시스템을 옮기고, 그것을 닦아서 건조하고, 무게를 재고, 이어서 물 중탕으로 채워진 배큐테이너에 다시 넣고 이어서 이를 가열된 물중탕기에 다시 넣는 식으로 하여 시스템의 무게 증가를 측정하였다. 무게 증가율은W/t = [W(i)- W(i-1)]/[t(i)- t(i-1)] 에 따라 계산하는 바, 여기서 W(i)는 시간 t(i)에서의 시스템 무게이다. 결과를 도 12 에 도시하였다.
실시예 10
단련 및 비-단련 막을 함유하는 시스템으로부터의 방출 속도를 비교하였다. 실시예 9 에 따라 막을 제조하고 시스템 내에 두었다. 막의 각 세트의 반을 즉시 시스템으로 구성하고 방출 속도 (1일) 를 시험하였으며 다른 반은 다른 반은 28 일간 저장했는데 이 시간동안 시스템을 구성하고 방출 속도의 시험을 행한 것이다. 그 시스템을 98 - 99 % 수 내 1 - 2 % 청색 염료로 이루어진 청색 염료 용액으로 채웠다. 염료로 채워진 시스템을, 미리 데운 용액 (35 ml 의 증류수 또는 포스페이트 완충된 염수) 으로 채워진 유리 시헌관 내에 둠으로써 시험을 행하였다. 새롭게 미리 채우고 미리 데운 시험관에 시스템을 전이하고 기존의 시험관 내 염료의 양을 측정하여 130 일간에 걸쳐 주기적인 샘플링을 행하였다.
방출 속도는 분광광독계를 이용하여 둘러싸고 있는 방출 배지의 흡광도를 측정하여 결정한다. 청색 염료에 대한 표준 설정은 630 nm 이고 모든 제형에 대한 표준 커브를 준비했다. 방출 속도 (μl/하루) 는 표준 커브에 대해 방출 배지의 흡광도를 비교함으로써 결정하였다. 결과를 도 13 에 도시하였다.
실시예 11
단련 막 플러그의 수편취에 대한 단련 온도와 수분 함량의 효과를 조사하였다. 폴리우레탄 (Thermedics 사제의 HP-60D-35, HP-60D-20) 막 플러그를 사출 성형으로 형성하였다. 이어서 막 플러그를 50 ℃, 65 ℃, 또는 80 ℃ 에서 0 또는 1 % 의 수분 조건에서 24 시간 동안 단련시켰다. 실시예 8 에 기술된 공정에 따라 수편취 정도를 결정하였다. 도 14 는 HP-60D-35 막의 결과를 도시하고 도 15 는 HP-60D-20 막의 결과를 도시한다. 도 16 은 상기 단련 온도 및 수분 조건에서 딱딱한 폴리우레탄 단편의 융점에 대한 효과를 보여준다.
이상과 같이 일반적으로 우리의 발명 및 그것의 특정한 구현예들을 제시하였는 바, 출원인들이 생각하기에 본 발명의 실현에 가장 좋은 구현예를 포함하여, 본 발명에 대한 다양한 개변이 하기 청구 범위만으로 규정되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자들에 의해 가능하다는 것을 쉽게 알 수 있다.

Claims (33)

  1. 약 30 ℃ 내지 막 중합체의 융점 약 5 ℃ 미만의 승온에서 약 1 - 250 시간의 예정된 기간 동안 처리하고 이어서 송달장체에 통합한 것이 특징인 서방성 약물송달장치용 속도조절막.
  2. 제 1 항에 있어서, 막물질이 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 에틸렌 공중합체, 에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리아미드, 셀룰로스성 물질, 폴리우레탄, 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 폴리비닐 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택되는 속도조절막.
  3. 제 1 항에 있어서, 막이 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 함유하는 속도조절막.
  4. 제 3 항에 있어서, 비닐 아세테이트 함량이 약 4-18 % 인 속도조절막.
  5. 제 4 항에 있어서, 막이 약 94-99 ℃에서 첫번째 피크를 갖고, 약 50 ℃ 초과에서 두번째 피크를 갖는 DSC가 특징인 속도조절막.
  6. 제 5 항에 있어서, 비닐 아세테이트 함량이 약 5-12 % 인 속도조절막.
  7. 제 2 항 또는 5 항에 있어서, 장치가 지지층과 접착층 사이에 약물저장층을 함유하고, 약물 저장층의 피부근접면 상에 있는 속도조절막.
  8. 제 7 항에 있어서, 약물 저장고가 테스토스테론, 에스트라디올, 및 펜타닐로 구성된 군으로부터 선택된 약물을 함유하는 속도조절막.
  9. 제 2 항 또는 5 항에 있어서, 장치가 지지층, 지지층의 피부 근접면 상에 투과 촉진제를 포함하는 투과 촉진제 저장고, 투과 촉진제 저장고의 피부 근접면 상에 경피 투여되는 약물 하나 이상을 포함하는 약물 저장층, 및 피부와의 약물전달에 있어서의 상기 약물장치 유지수단을 함유하는 경피약물송달 장치이고, 투과 촉진제 저장고와 약물 저장고 사이에 위치한 속도조절막.
  10. 제 2 항에 있어서, 막이 폴리우레탄 또는 폴리에테르 블록 아미드 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 물질을 함유하는 속도조절막.
  11. 제 10 항에 있어서, 막이 유체-흡입 약물송달장치의 불침투성 저장고의 한쪽 끝의 내부표면과 피막관계로 위치하고, 여기서 유체흡입 약물송달장치는 저장고를 약물 포함 챔버와 수-팽윤제(water-swellable agent) 포함 챔버로 나누고, 수-팽윤제 포함 챔버에 상기 막으로 된 외곽이 제공되는, 피스톤을 포함하는 불침투성 저장고를 함유하는 속도조절막.
  12. 제 11 항에 있어서, 약물 포함 챔버가 류프롤리드를 함유하는 속도조절막.
  13. 제 1 항에 있어서, 승온이 약 45-80 ℃ 이고, 예정된 기간이 약 1 - 75 시간인 속도조절막.
  14. 제 1 항에 있어서, 송달장치에 통합하기 전에 막을 대기조건으로 냉각시키는 것이 특징인 속도조절막.
  15. 제 3 항에 있어서, 승온이 약 52-72 ℃ 이고, 예정된 시간이 약 2 - 36 시간인 속도조절막.
  16. 제 10 항에 있어서, 승온이 약 55-75 ℃ 이고, 예정된 시간이 약 12 - 48 시간인 속도조절막.
  17. 하기를 함유하는 서방성 약물송달장치에서 사용되는 속도조절막 제조방법:
    a) 막을 약 30 ℃ 내지 막 중합체의 윰점 약 5 ℃ 미만의 예정된 온도에 노출시키고;
    b) 막을 약 1 내지 250 시간동안 예정된 온도에서 유지시키고; 및
    c) 상기 막을 약물송달장치로 통합시킨다.
  18. 제 17 항에 있어서, 예정된 온도가 약 45-80 ℃ 인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 막이 예정된 온도에서 약 1-75 시간 동안 유지되는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 막을 장치에 통합하기에 앞서, 약 0.1-150 시간에 걸쳐 막을 대기조건으로 냉각시키는 방법.
  21. 제 17 항에 있어서, 막이 경피약물송달 장치에 통합되고, 같은 물질의 비-단련막에 비해 상승된 약물 투과도를 함유하는 방법.
  22. 제 17 항에 있어서, 막이 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 에틸렌 공중합체, 에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리아미드, 셀룰로스성 물질, 폴리우레탄, 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 폴리비닐 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택된 물질로부터 형성되는 방법.
  23. 제 17 항에 있어서, 막이 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체로부터 형성되는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 막이 4-18 %의 비닐 아세테이트를 함유하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 막이 5-12 %의 비닐 아세테이트를 함유하는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 예정된 온도가 약 52-72 ℃ 이고, 기간이 약 2 - 36 시간인 방법.
  27. 제 17 항에 있어서, 막이 고밀도 폴리에틸렌으로부터 형성되는 방법.
  28. 제 17 항에 있어서, 막을 상기 예정된 온도에 노출시키기에 앞서, 공정 후 대기조건에서 막을 약 12 시간 이상 동안 방치하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 막을 상기 예정된 온도에 노출시키기에 앞서, 공정 후 대기조건에서 막을 약 48 시간 이상 동안 방치하는 방법.
  30. 제 17 항에 있어서, 막이 폴리우레탄을 함유하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 예정된 온도가 약 55-75 ℃이고, 기간이 약 12-48 시간인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 막이 유체-흡입 약물송달장치의 불침투성 저장고의 한쪽 끝의 내부표면과 피막관계로 위치하고, 여기서 유체흡입 약물송달장치는 저장고를 약물 포함 챔버와 수-팽윤제(water-swellable agent) 포함 챔버로 나누고, 수-팽윤제 포함 챔버에 상기 막으로 된 외곽이 제공되는, 피스톤을 포함하는 불침투성 저장고를 함유하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 막이 플러그-형태인 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100911753B1 (ko) * 2009-02-04 2009-08-10 (주)씨에스텍 경피투여형 패치제 및 이의 제조방법

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
EP1041975B1 (en) * 1997-12-22 2002-09-04 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
CA2316886C (en) * 1997-12-30 2007-09-25 Alza Corporation Beneficial agent delivery system with membrane plug
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US6821281B2 (en) * 2000-10-16 2004-11-23 The Procter & Gamble Company Microstructures for treating and conditioning skin
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
CA2477923C (en) * 2002-03-01 2021-02-23 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
MY135711A (en) * 2002-06-17 2008-06-30 Alza Corp Osmotic delivery system with early zero order push power engine
CA2489984A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
CN100435880C (zh) * 2003-02-28 2008-11-26 微创医疗器械(上海)有限公司 一种药物洗脱介入医疗器械及其制备方法
AU2003268376A1 (en) * 2002-08-30 2004-11-26 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
CA2502378A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Alza Corporation Stabilized, solid-state polypeptide particles
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
RU2342118C2 (ru) * 2002-12-19 2008-12-27 Алза Корпорейшн Стабильные неводные однофазные гели и композиции на их основе для доставки из имплантируемого устройства
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
ATE550022T1 (de) 2003-02-28 2012-04-15 Mcneil Ppc Inc Pharmazeutische mischkristalle von celecoxib- nicotinamid
AR043810A1 (es) * 2003-03-31 2005-08-17 Alza Corp Sistema osmotico de administracion y metodo para disminuir los tiempos de llegada al regimen de funcionamiento en los sistemas osmoticos de administracion
MXPA05010605A (es) * 2003-03-31 2005-11-23 Alza Corp Bomba osmotica con medios para disipar la presion interna.
US20050008661A1 (en) * 2003-03-31 2005-01-13 Fereira Pamela J. Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles
WO2004091278A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Gabapentin compositions
US7186863B2 (en) 2003-05-23 2007-03-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
EP1648363B1 (en) * 2003-07-03 2019-03-06 Corium International, Inc. Wound dressing, ingredient delivery device and iv hold-down, and method relating to same
US20090208540A1 (en) * 2003-08-11 2009-08-20 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Implantable device for the delivery of naltrexone and methods of use thereof
AU2013200837B2 (en) * 2003-08-11 2015-08-27 Braeburn Pharmaceuticals, Inc. Manufacture of long term drug delivery devices with polyurethane based polymers
US7858110B2 (en) 2003-08-11 2010-12-28 Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
CA2437639C (en) * 2003-08-11 2016-07-05 Valera Pharmaceuticals, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
US7470266B2 (en) * 2003-09-16 2008-12-30 I-Flow Corporation Fluid medication delivery device
US20050089570A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-28 Evangeline Cruz Oros push-stick for controlled delivery of active agents
AU2004314693B2 (en) 2003-09-26 2011-04-07 Alza Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
AU2004275835B2 (en) 2003-09-26 2011-06-23 Alza Corporation Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
EP1680094A1 (en) * 2003-09-26 2006-07-19 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7241457B2 (en) 2003-09-30 2007-07-10 Alza Corporation Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
EP1694310A2 (en) * 2003-11-06 2006-08-30 Alza Corporation Modular imbibition rate reducer for use with implantable osmotic pump
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP2292213A1 (en) 2004-02-06 2011-03-09 Cephalon, Inc. Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
CA2560840C (en) * 2004-03-24 2014-05-06 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
WO2005092065A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel tricyclic compounds and related methods of treatment
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
EP1765379A4 (en) * 2004-06-17 2009-05-27 Transform Pharmaceuticals Inc CO-CRISTAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US8716425B2 (en) * 2004-07-30 2014-05-06 Bay Materials, Llc Method of reducing stress relaxation in polymer articles and articles formed thereby
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
US8541026B2 (en) * 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US8252319B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
CN101146523B (zh) 2004-10-21 2010-12-29 杜雷科特公司 透皮给药系统
US8779175B2 (en) 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US20060160783A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel omeprazole forms and related methods
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US20060263433A1 (en) * 2005-02-03 2006-11-23 Ayer Rupal A Suspension formulation of interferon
US20060188558A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems having control delivery system
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
US20060223786A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Smith David J Transdermal pain control method and device
US20070026047A1 (en) * 2005-06-21 2007-02-01 Li-Chun Tsou Thermal effect on crystalinity for drug delivery devices
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
US20070027105A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US7790671B2 (en) * 2005-10-07 2010-09-07 Codman & Shurtleff, Inc. Implantable pump for protein delivery for obesity control by drug infusion into the brain
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070248657A1 (en) * 2006-04-25 2007-10-25 Smith David J Multi-compartment transdermal pain control device
MX2008014870A (es) 2006-05-30 2009-02-12 Intarcia Therapeutics Inc Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas.
US7659344B2 (en) * 2006-06-08 2010-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Shaped articles containing poly(vinylpyrrolidone)-iodine complex
EP2363112B8 (en) * 2006-08-09 2018-11-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US9114133B2 (en) 2006-08-25 2015-08-25 U.S. Dept. Of Veterans Affairs Method of improving diastolic dysfunction
US7538652B2 (en) * 2006-08-29 2009-05-26 International Business Machines Corporation Electrical component tuned by conductive layer deletion
PT2117521E (pt) 2006-11-03 2012-09-10 Durect Corp Sistemas de administração transdérmica que compreendem bupivacaína
US8821446B2 (en) * 2007-01-22 2014-09-02 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
AU2008212816B2 (en) 2007-02-09 2014-08-07 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel antagonists of the glucagon receptor
US9114238B2 (en) 2007-04-16 2015-08-25 Corium International, Inc. Solvent-cast microprotrusion arrays containing active ingredient
EP2157967B1 (en) * 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
PL2173330T3 (pl) 2007-07-04 2012-08-31 Luye Pharma Ag Układ zasobnika z zamkniętą membraną
BRPI0815557A2 (pt) 2007-08-13 2015-02-18 Metabasis Therapeuticas Inc Atividaores de glicocinase
WO2009048607A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
JP5178132B2 (ja) * 2007-10-11 2013-04-10 キヤノン株式会社 画像処理システム並びに画像処理方法
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
BRPI0918004B8 (pt) 2008-08-13 2021-05-25 Metabasis Therapeutics Inc compostos antagonistas e agonistas inversos de receptores de glucagon, composição farmacêutica e uso dos compostos
WO2010039722A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable device for the delivery of risperidone and methods of use thereof
EP2344125A1 (en) * 2008-09-30 2011-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable device for the delivery of histrelin and methods of use thereof
CN106880596A (zh) * 2008-10-15 2017-06-23 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
US20100221313A1 (en) * 2008-12-01 2010-09-02 Innovative Pharmaceuticals, Llc Transdermal reservoir patch
HUP0900073A2 (en) * 2009-02-06 2010-11-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process and equipment for inquiry medical product on dermal surface
WO2010124255A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
AU2010298733B2 (en) 2009-09-28 2014-10-09 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011053675A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Cns Therapeutics, Inc. Improved neurturin molecules
AU2011237592B2 (en) 2010-04-08 2016-10-27 Emory University Substituted androst-4-ene diones
AU2011239636A1 (en) 2010-04-13 2012-11-22 Najib Babul Dermal pharmaceutical compositions of 1-Methyl-2',6'-pipecoloxylidide and method of use
CN103118692A (zh) 2010-04-26 2013-05-22 Atyr医药公司 与半胱氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
JP6294074B2 (ja) 2010-04-27 2018-03-14 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
JP5860032B2 (ja) 2010-04-28 2016-02-16 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 関節リウマチ薬の送達のためのデバイス
PT2563453T (pt) 2010-04-28 2017-03-15 Kimberly Clark Co Dispositivo medicinal possuindo uma nanoforma com melhor interacção celular e um método para a sua formação
CA2797271C (en) 2010-04-28 2021-05-25 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases
WO2012046149A1 (en) 2010-04-28 2012-04-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
WO2011135531A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. MEDICAL DEVICES FOR DELIVERY OF siRNA
WO2011139854A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases
US9034320B2 (en) 2010-04-29 2015-05-19 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Valyl-tRNA synthetases
EP2566495B1 (en) 2010-05-03 2017-03-01 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-trna synthetases
JP5976638B2 (ja) 2010-05-03 2016-08-23 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド アルギニルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
AU2011248230B2 (en) 2010-05-03 2016-10-06 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-tRNA synthetases
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
WO2011140267A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-trna synthetase complex
AU2011252990B2 (en) 2010-05-14 2017-04-20 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-tRNA synthetases
JP6027965B2 (ja) 2010-05-17 2016-11-16 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド ロイシルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
JP6046607B2 (ja) 2010-05-27 2016-12-21 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド グルタミニルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
US8962560B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Atyr Pharma Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Lysyl-tRNA synthetases
AU2011289831C1 (en) 2010-07-12 2017-06-15 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-tRNA synthetases
WO2012027611A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Atyr Pharma, Inc. INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES
US8919385B2 (en) 2010-11-24 2014-12-30 Pall Corporation Manifold plates and fluid treatment arrangements including manifold plates
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
US9585930B2 (en) 2011-03-20 2017-03-07 Trustees Of Boston University Therapeutic agent for emphysema and COPD
US8636696B2 (en) 2011-06-10 2014-01-28 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Transdermal device containing microneedles
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
KR102265775B1 (ko) 2011-10-27 2021-06-16 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 고점도 생체활성 제제의 경피 전달 방법
JP2015530375A (ja) * 2012-08-15 2015-10-15 ダウ コーニング コーポレーションＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 多層薬物送達システム
CA2896188C (en) 2012-12-21 2021-02-23 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
US9861801B2 (en) 2013-02-28 2018-01-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Drug delivery device
AU2014222308B2 (en) 2013-02-28 2018-11-08 Vivasor, Inc. Transdermal drug delivery device
MX2015012155A (es) 2013-03-12 2015-11-30 Corium Int Inc Aplicadores de microproyeccion.
JP2016514133A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
RU2711567C2 (ru) 2013-03-15 2020-01-17 Кориум, ИНК. Микрочип для доставки лекарственного средства и способы его использования
US20140272220A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Reduction in stress cracking of films
CA2903459C (en) 2013-03-15 2024-02-20 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
EP2968119B1 (en) 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CN105102027B (zh) 2013-04-10 2019-07-05 赛诺菲 分配速度控制机构和注射装置
EP3036226B1 (en) 2013-08-22 2020-01-08 The General Hospital Corporation Inhibitors of human 12/15-lipoxygenase
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
WO2016036866A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
EP3302354B1 (en) 2015-06-03 2023-10-04 i2o Therapeutics, Inc. Implant placement systems
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
MX2018005689A (es) 2015-11-05 2018-08-01 Massachusetts Gen Hospital Administracion intratecal de secuencias de acido nucleico que codifican abcd1 para el tratamiento de la adrenomieloneuropatia.
RU2760007C2 (ru) 2016-05-16 2021-11-22 Интарсия Терапьютикс, Инк. Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
US10869842B1 (en) * 2016-09-07 2020-12-22 David P Summers Transdermal delivery of pharmaceutical agents
CA3040906A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Peptron, Inc. Methods of delivering a neuroprotective polypeptide to the central nervous system
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
MX2019010651A (es) 2017-03-08 2020-01-13 Intarcia Therapeutics Inc Aparato y métodos para administración de un compuesto nauseogénico desde un dispositivo de administración de fármacos.
CA3101966A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
AR116632A1 (es) 2018-10-11 2021-05-26 Intarcia Therapeutics Inc Polipéptidos análogos de la amilina humana y sus métodos de uso
MA54245A (fr) * 2018-11-16 2022-02-23 Morningside Venture Investments Ltd Système d'administration transdermique de médicaments à régulation thermique
EP4090353A4 (en) 2020-01-13 2023-08-09 Durect Corporation REDUCED IMPURITY EXTENDED-RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS
CN112472688A (zh) * 2020-11-09 2021-03-12 黄家辉 一种控释膜及其制备方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3788322A (en) * 1972-12-27 1974-01-29 Alza Corp Drug delivery device with means for maintaining device in environment of use
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3987790A (en) 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4436741A (en) 1975-12-08 1984-03-13 Alza Corporation Method for administering scopolamine transdermally
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4203439A (en) 1976-11-22 1980-05-20 Alza Corporation Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4661105A (en) 1981-06-29 1987-04-28 Alza Corporation Medical bandage for administering vasodilator drug
US4725272A (en) 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US5310559A (en) 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4681584A (en) 1985-05-03 1987-07-21 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4698062A (en) 1985-10-30 1987-10-06 Alza Corporation Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents
US4865845A (en) 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4832953A (en) 1987-08-13 1989-05-23 Alza Corporation Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5364630A (en) 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5110596A (en) 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5057318A (en) 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5059423A (en) 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5034229A (en) 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5112614A (en) 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5324280A (en) * 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5234693A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234692A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
AU651654B2 (en) * 1992-01-14 1994-07-28 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Manufacture of water-swellable hydrophilic articles and drug delivery devices
US5137727A (en) 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
AU1120097A (en) * 1995-12-01 1997-06-27 Alza Corporation Improved method for preventing crystal formation in a dispersion of a liquid in a matrix
DK1238659T3 (da) * 1996-02-02 2005-01-24 Alza Corp Vedvarende frigivelse af et aktivt middel ved anvendelse af et implanterbart system
EP1041975B1 (en) * 1997-12-22 2002-09-04 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100911753B1 (ko) * 2009-02-04 2009-08-10 (주)씨에스텍 경피투여형 패치제 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP1041975A1 (en) 2000-10-11
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DE69807748T2 (de) 2003-01-02
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CA2315890A1 (en) 1999-07-01
CA2315890C (en) 2009-08-11
AR014065A1 (es) 2001-01-31

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