KR100911753B1 - 경피투여형 패치제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 기재막; 상기 기재막 상에 위치하는 약물함유막; 상기 약물함유막 상에 위치하고, 1축 또는 2축건식연신에 의해 기공의 크기가 0.05 내지 1㎛로 확장되고, 기공도가 30 내지 70%인 미세다공성 고분자 분리막; 및 상기 미세다공성 고분자 분리막 상에 위치하는 점착막을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패치제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
미세다공성 고분자 분리막, 기공, 기공도, 경피흡수제

Description

경피투여형 패치제 및 이의 제조방법{A TRANSDERMAL PATCH AND A METHOD OF PRODUCING THE SAME}
본 발명은 미세다공성 고분자 분리막, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경피투여형 패치제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 연신공정으로 기공의 크기, 기공의 형태, 기공도를 조절한 미세다공성 고분자 분리막, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경피투여형 패치제에 관한 것이다.
미세다공성 고분자 분리막의 제조방법으로는 습식연신법이 있는데, 이는 고분자, 고분자를 녹이는 용매를 이용하여 미세다공성 분리막을 제조하는 방법으로서, 고분자와 용매를 균일하게 혼합하는 공정, 기공을 형성한 후 용매를 완전히 제거하는 공정, 상기 용매를 회수 및 재활용하는 공정을 포함해야만 한다. 따라서, 습식연신법은 공정이 복잡하다.
한편, 미세다공성 고분자 분리막은 정밀여과, 한외여과(Ultrafiltration), 역삼투여과 등의 수처리분야와 여러가지 기체투과막 등을 포함한 환경여과분야에서 이용된다. 또한, 미세다공성 고분자 분리막은 일/이차 전지(리튬이온, 리튬폴리머 전지 등)용 격리막으로도 널리 이용된다. 또한, 미세다공성 고분자 분리막은 혈액 투석막, 질병진단용 기기의 센서, 경피투여형 패치제 등을 포함하는 의료용 소재로 이용된다. 이중에서 경피투여형 패치제는 미세다공성 고분자 분리막으로 구성된 기재층 상에 약제를 함유하는 점착제층이 코팅되어 있는 구조이다. 경피투여형 패치제는 근육통, 타박상 및 관절염 등의 치료를 목적으로 널리 이용되고 있다. 최근에는 경피투여형 패치제가 피부미용이나 주름개선을 위한 미용품, 금연보조제 등 다양한 분야에 이용되고 있다. 경피투여형 패치제는 현재 단순도포 및 살포식의 피부흡수제 방식에서 약물전달속도 제어형 경피패치제로 진화하고 있다.
하지만, 경피투여형 패치제는 피부발진, 가려움증, 색소점착 등의 부작용이 발생할 수 있으므로, 생체적합성, 내화학성 및 독성물질 포함여부 등의 특성을 요구하며, 이러한 특성 때문에 적용에 한계가 있다. 또한, 경피투여형 패치제의 경우 제조방법의 선택에 있어서, 용매에 독성물질이 포함될 수 있는 습식연신법을 적용하기 어려워, 제조방법의 선택에 한계가 있다.
전술한 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 경피투여형 약물을 효율적으로 피부에 전달할 수 있도록, 건식연신법에 의해 미세다공성 고분자 분리막의 기공크기 및 기공성을 조절한 경피투여형 패치제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기재막; 상기 기재막 상에 위치하는 약물함유막; 상기 약물함유막 상에 위치하고, 1축 또는 2축건식연신에 의해 기공의 크기가 0.05 내지 1㎛로 확장되고, 기공도가 30 내지 70%인 미세다공성 고분자 분리막; 및 상기 미세다공성 고분자 분리막 상에 위치하는 점착막을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패치제를 제공한다.
본 발명은 기재막을 제공하는 단계; 상기 기재막 상에 약물함유막을 형성하는 단계; 미세다공성 고분자 분리막 물질을 배합하는 단계; 상기 배합된 미세다공성 고분자 분리막 물질을 일정크기로 용융 압출하는 단계; 상기 막을 건식연신을 수행하는 단계; 상기 건식연신된 막을 표면개질하여 미세다공성 고분자 막을 형성하는 단계; 상기 미세다공성 고분자 막을 상기 약물함유막 상에 형성하는 단계; 및상기 고분자 분리막 상에 점착막을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패치제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 경피투여형 패치제는 미세다공성 고분자 분리막의 기공크기 및 기공도를 조절하여 약물의 피부투과속도 및 투과량을 조절 가능하며, 이로 인해 장시간 지속적인 약물투과효과를 기대할 수 있다. 또한 본 발명의 경피투여형 패치제는 방출제어형 약물전달 시스템이므로, 의약품 과다복용으로 인한 부작용을 최소화하여, 약물의 생체이용율을 극대화시킬 수 있다.
이하에서, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
도 1 은 본 발명의 일실시예에 따른 경피투여형 패치제를 나타낸 단면도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 경피투여형 패치제(10)는 기재막(110), 상기 기재막(110) 상에 위치한 약물함유막(120), 상기 약물함유막(120) 상에 위치한 미세다공성 고분자 분리막(130) 및 상기 미세다공성 고분자 분리막(130) 상에 위치한 점착막(140)을 포함한다.
상기 기재막(110)은 경피투여형 패치제를 지지하는 막이다. 상기 기재막(110)은 상기 약물함유막(120), 미세다공성 고분자 분리막(130) 및 점착막(140)을 지지할 수 있는 기계적 강도를 갖는 물질이라면 특별히 한정하지 않으나, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에테르 우레탄 및 폴리에스테르 우레탄으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 기재막(110) 상에 위치한 약물함유막(120)은 본 발명의 경피투여형 패치제에 적용할 수 있는 약물을 함유하는 막이다. 상기 약물함유막(120)에 함유되는 약물의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 근육통, 타박상, 관절염, 피부미백 및 주름개선을 위한 미용품 및 금연보조제일 수 있다.
상기 약물함유막(120)은 상기 기재막(110)에 코팅하여 형성하는 것이 바람직하다.
상기 약물함유막(120) 상에 위치한 미세다공성 고분자 분리막(130)은 상기 약물함유막(120)에 함유된 약물의 투과속도 및 투과양을 조절하는 막으로서, 기공의 크기가 0.05 내지 1㎛이고, 기공도가 30 내지 70%이다. 바람직하게는 기공의 크기는 0.1 내지 0.5㎛이고, 기공도는 40 내지 60%이다. 기공의 크기가 상술한 범위보다 작으면, 약물의 투과속도가 너무 낮아질 수 있다. 또한, 기공의 크기가 상술한 범위보다 크면, 약물의 투과속도 제어능력이 상실된다. 또한, 기공도가 상술한 범위보다 작으면, 약물의 투과속도가 너무 낮아질 수 있고, 상술한 범위보다 크면 필름의 기계적 강도가 너무 낮아져 패치제의 연속제조공정 시 파단이 발생할 수 있다.
상기 미세다공성 고분자 분리막(130)은 당 업계에서 사용되는 물질이라면 특별히 한정하지 않으나, 초고분자량폴리에틸렌(Ultra high molecular Weight polyethylene), 고분자량폴리에틸렌(High molecular weight polyethylene), 고밀도폴리에틸렌(High density polyethylene), 저밀도폴리에틸렌(Low density polyethylene), 선형저밀도 폴리에틸렌(Linear low density polyethylene), 폴리프로필렌(Polypropylene), 고결정성폴리프로필렌(High crystalline polypropylene) 및 폴리에틸렌-프로필렌 공중합체(Polyethylene-proopylene Co-polymer)로 이루어진 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 미세다공성 고분자 분리막(130)의 제조방법은 a)미세다공성 고분자 분리막 물질을 배합하는 단계; b)상기 배합된 미세다공성 고분자 분리막 물질을 일정크기로 용융 압출하는 단계; c)상기 막을 건식연신을 수행하는 단계 및 d)상기 건식연신된 막을 표면개질하여 미세다공성 고분자 막을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 a)단계는 헨셀 믹서, 밤바리 믹서 및 프렌터리 믹서를 이용하여 배합하는 단계인 것이 바람직하다.
상기 b)단계는 L/D(Length/diameter) 38:1 이상의 이축압출기에 코트행거(coat hanger)형의 T-다이스(dies)를 이용하여 25 내지 100㎛의 프리커서 필름(precursor film)으로 용융 압출하는 단계인 것이 바람직하다. 이때 다이스의 온도는 160 내지 220℃이며, 토출량의 균일성을 위해 멜트-펌프(melt pump)를 장착하고, 연속적으로 열풍순환조를 통과시켜 고분자 배향 및 결정화를 유도한다.
한편, 도 2는 상기 b)단계에서 이용되는 T-다이(die)의 온도에 따른 미세다공성 고분자 분리막의 결정화도를 나타낸 그래프이다. 도 3은 상기 b)단계에서 이용되는 T-다이(die)의 온도에 따른 미세다공성 고분자 분리막의 인장강도를 나타낸 그래프이다.
도 2 및 도 3을 살펴보면, T-다이의 온도가 증가함에 따라 결정화도가 감 소하는 경향을 나타내었다. 또한, T-다이의 온도가 낮은 범위에서 고분자의 점도 증가에 의한 T-다이 벽면에서의 전단응력을 많이 받게 되어 결정화도가 증가하기 때문이다. T-다이의 온도가 낮은 범위에서는 점도 증가에 의한 T-다이 벽면에서의 전단응력을 많이 받게 되어 배향도가 증가한 것으로 생각된다. 그러나 너무 낮은 온도에서는 전단응력이 심해져서 용융파탄이 일어나므로 적당하지 않았다.
도 4는 T-다이 온도에 따라 제조된 미세다공성 고분자 분리막의 기공 크기 및 다공도를 나타낸 그래프이다.
도 4를 참조하면, T-다이의 온도가 증가함에 따라 기공의 크기 및 다공성이 증가하였다. 이는 결정층의 두께가 증가하고, 비결정 영역이 상대적으로 감소함에 따른 연신율의 증가에 기인한 것으로 생각된다. T-다이의 온도가 160℃ 이하의 경우 결정화도가 너무 높고 원단필름 형성 시 용융파탄으로 인해 가공성이 현저히 나빠짐에 따라 연신 후 기공의 터짐이 관찰되었다. T-다이의 온도가 증가함에 따라 결정화도가 감소하면서 적절한 값을 갖게 되었고 가공성도 향상되어 균일한 구조의 기공들이 분리막 표면 전체적으로 균일하게 분포되어 형성되었다. T-다이 온도가 200℃일 때 가장 우수한 기공구조 및 다공도를 나타내었다. T-다이 온도가 더 증가하였을 경우, 오히려 기공의 구조가 나빠지는 경향을 나타내었는데 이러한 결과는 T-다이 온도가 높아지면 결정화도의 현저한 감소와 고분자의 점도감소에 따른 T-다이 벽면에서의 전단응력에 의한 결정층의 배향성이 떨어지기 때문이다.
상기 c)단계에서 건식연신은 기계방향(MD)으로 1축건식연신하여 기공을 슬 릿형태로 만드는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 기계방향(MD)으로 1축건식연신공정 후, 이의 수직방향(TD)으로 2축건식연신하여 미세다공성 고분자 분리막의 기공을 0.05 내지 1㎛의 구형기공으로 확장하는 단계를 더 포함할 수 있다.
여기서, 상기 1축건식연신은 저온건식연신 이후 1축고온건식연신하는 것이 바람직하다. 이는 저온건식연신시 상기 b)단계에서 형성된 막에 미세크랙(micro-craze)이 확장되면서 평균기공이 0.05 내지 0.1㎛, 기공도가 30%이상인 슬릿형태의 기공이 발달하기 때문이다. 1차건식연신으로 형성된 막의 두께는 연신비율이 증가함에 따라 얇아진다. 예를 들면 32㎛두께의 원단을 약 300% 1축고온건식연신하였을 경우, 최종분리막의 두께는 20㎛로 형성될 수 있다. 즉, 보다 얇은 두께에서 보다 많은 기공도와 기공크기를 가지므로 약물함유막의 약물이 상기 분리막을 통과하기 용이하고, 통과속도를 제어하기도 용이하다. 또한, 상기 1축건식연신은 본 발명의 경피투여형 패치제가 밴드형태 즉, 팔 또는 다리를 감싸는 구조일 때 유용하다.
상기 2축건식연신은 상기 1축고온건식연신공정 후, 상기 1축고온건식연신의 수직방향으로 2축고온건식연신을 수행한다. 이때, 2축고온건식연신을 5 내지 50%하게 되면, 상기 1축고온건식연신에 의해 형성된 슬릿형태의 기공이 원형으로 전환되고 추가적으로 기공크기 및 기공도가 증가하여 평군기공이 0.1 내지 0.2㎛, 기공도가 30 내지 70%이하로 된다. 이때 2축고온건식연신으로 형성된 분리막의 두께는 1차건식연신 이후와 별차이가 없는데, 이는 2축고온건식연신에 의해 확장된 연신비율만큼 두께가 얇아지지 않고 기공의 확장 혹은 신생에 기여되기 때문이다. 즉 1차건식연신 보다 공정은 추가되지만, 보다 우수한 기공크기 및 기공도를 구현 할 수 있으므로, 2축건식연신으로 형성된 분리막이 1축건신연신으로 형성된 분리막보다 약물함유막에 함유된 약물이 통과되기 용이하고, 통과속도도 제어하기 유리하다.
상기 c)단계로 인해 1축 또는 2축건식연신된 막이 불활성 및 소수성 특성을 갖는다. 상기 c)단계에서는 2축건식연신을 수행하는 것이 더 바람직하다.
도 5는 1축건식연신에 의한 기공구조와 2축건식연신에 의한 기공구조를 나타낸 개념도이다.
도 5를 참조하면, 1축건식연신의 경우 기공의 찌그러짐에 의해 실제적인 기공의 크기가 작다. 반면에 2축건식연신에 의해 3차원적으로 기공의 형태를 구형으로 전환시킴에 따라 실제적인 기공의 크기가 증가한다. 이와 같은 이유로 2축건식연신시, 1축건식연신보다 다공도는 증가하는 경향을 보인다.
한편, 상기 c)단계에서는 기공을 형성할 때, 고분자 결정의 구조적 특성에 따른 최적의 기공구조를 확보할 수 있다. 보다 상세하게 설명하면, 일차적으로 균일하게 형성된 고분자 결정구조를 순간적인 응력에 의해 파괴함으로써 기공이 형성될 수 있도록 시작점인 미세균열을 형성하는 저온연신단계와 미세균열을 고온에서 물리적으로 확장시킴에 의해 기공의 크기를 증가시키는 단계인 고온연신단계로 구성되는 다단계 연신공정을 적용하여 최적의 기공구조를 확보할 수 있다.
하지만, 저온연신공정에 있어서, 저온연신 비율이 너무 낮게 되면 원단을 전체적으로 균일하게 연신시키기 어렵다. 이 때문에 일정비율 이상으로 연신을 시켜야 한다. 원단의 두께가 40㎛일 때 약 50% 이하에서는 연신되는 부분과 연신되지 못하는 부분이 발생하였기 때문에 50% 이상 저온연신비가 확보되어야 한다. 반면에, 너무 높은 저온 연신비율에서는(200% 이상) 원단의 파열이 발생하기 때문에 적절한 연신비가 요구된다.
도 6은 저온연신 비율이 0%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다. 도 7은 저온연신 비율이 50%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다. 도 8은 저온연신 비율이 100%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다. 도 9는 저온연신 비율이 200%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다(다이 온도=200℃; 연신비=400; 열처리 시간=24시간, 고온연신비=300%, 고온연신온도=126℃).
도 6 내지 도 9를 참조하면, 저온연신 없이 고온연신만을 수행한 경우 기공이 생성되지 않고 단순히 늘어나는 결과를 관찰할 수 있었다. 저온연신을 수행하고 고연연신을 수행한 결과, 기공이 형성되기 시작하였으며 저온연신비가 약 100%일 때 가장 이상적인 기공구조를 나타내었다. 저온연신비가 너무 높은 경우 기공의 파단현상이 관찰되었다.
도 10은 고온연신온도가 100℃일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다. 도 11은 고온연신온도가 110℃일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다. 도 12는 고온연신온도가 120℃일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다. 도 13은 고온연신온도가 130℃일 때, 미세다공성 고분자 분리 막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다(다이온도=200℃; 연신비=400; 열처리 시간=24시간, 저온연신비=100%, 고온연신비=300%).
도 10 내지 도 13을 참조하면, 저온연신을 수행하여도, 고온연신시 온도가 너무 높으면 기공의 파단현상이 관찰되었다.
도 14는 연신비에 따른 분리막의 두께변화를 나타낸 그래프이다.
도 14를 참조하면, 연신비가 증가할수록 분리막의 두께는 얇야지는 것을 알 수있다.
도 15는 고온연신비가 100%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다. 도 16은 고온연신비가 200%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다. 도 17은 고온연신비가 300%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다. 도 18은 고온연신비가 400%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다(다이 온도=200℃; 연신비=400; 열처리 시간=24시간, 저온연신비=100%, 고온연신온도= 120℃).
도 15 내지 도 18을 참조하면, 고온 연신비가 200%일 때, 최적의 기공이 나타나고, 너무 낮은 연신비에서는 기공이 충분히 확장되지 못하고 너무 높은 연신비에서는 기공의 파단이 나타남을 알 수 있다. 따라서, 고온연신은 기공이 충분히 형성되면서 파단이 일어나지 않는 범위인 150~400% 범위에서 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 d)단계에서는 1축 또는 2축 연신된 후의 분리막은 불활성 소수성을 나타내므로 친수성 약물을 사용한 피부패치제에 적용할 경우 불활성 및 소수성 특성을 갖는 막을 표면개질하여 친수성을 갖는 막을 갖도록 코로나 방전이나 플라즈마 처리, 이온빔 처리 등을 이용하여 표면개질하는 단계인 것이 바람직하다.
상기 미세다공성 고분자 분리막(130) 상에 위치하는 점착막(140)은 피부와 본 발명의 경피투여형 패치제가 잘 점착되게 하는 층이다. 상기 미세다공성 고분자 분리막(140)을 구성하는 물질로는 당 업계에서 사용되는 물질이라면 특별히 한정하지 않으나, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘계 점착제으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경피투여형 패치제는 미세다공성 고분자 분리막의 기공크기 및 기공도를 조절하여 약물의 피부투과속도 및 투과량을 조절 가능하며, 이로 인해 장시간 지속적인 약물투과효과를 기대할 수 있다. 또한 본 발명의 경피투여형 패치제는 방출제어형 약물전달 시스템이므로, 의약품 과다복용으로 인한 부작용을 최소화하여, 약물의 생체이용율을 극대화시킬 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 경피투여형 패치제를 더욱 상세하게 설명한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정할 것을 의도하지 않는다.
실시예1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2: 경피투여형 패치제의 제조
<실시예1>
우선, 기재막으로 폴리프로필렌 필름을 제공하였다.
한편, 케토프로펜 3g을 클로로포름에 녹이고 폴리이소부칠렌 28g과 광유 14g을 헥산에 녹인 후 두 용액을 혼합하였다. 혼합된 용액에 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1.5g과 부칠레이티드 하이드록시 톨루엔 28㎎을 가하고 서로 완전히 혼화할 때까지 저었다. 완전히 혼화가 되면 기재막 상에 두께가 70㎛ 되도록 코팅하고 50℃에서 30분간 건조하여 활성성분이 함유된 약물함유막을 형성하였다. 이때 활성성분이 함유된 기질층에 붙어있는 제어막은 사용할 때 70㎠ 크기로 잘라서 샘플을 제조하였다.
한편, 초고분자량폴리에틸렌(중량평균분자량: 2,500,000)5중량%, 고밀도 폴리에틸렌(중량평균분자량: 400,000) 90중량%, 이가녹스 1010(상품명) 3중량%, 폴리에틸렌왁스 2중량%를 실온에서 1시간동안 헨셀믹서를 이용하여 배합하여 고분자 물질을 제조하였다. 상기 고분자 물질을 L/D(length/diameter) 38:1 이상의 압출기에 코트행거(coat hanger)형의 T-다이(온도: 210℃)를 이용아여, 두께가 100㎛인 제 1 예비 미세다공성 고분자 분리막을 형성하였다. 이어서, 상기 제 1 예비 미세다공성 고분자 분리막을 기계방향으로 1축건식연신하고, 실온에서 저온연신을 실시하고, 열고정하고, 열풍가열조에서 제 1 예비 미세다공성 고분자 분리막의 융점 이하의 온도에서 고온연신한 후, 보다 낮은온도에서 열고정하여, 두께가 25㎛인 제 2 예비 미세다공성 고분자 분리막을 형성하였다. 이 후, 코로나 방전으로 제 2 예비 미세다공성 고분자 분리막을 표면개질하여 기공크기가 0.8㎛이고, 기공도가 50%인 미세다공성 고분자 분리막을 완성하였다.
상기 약물함유막 상에 상기 미세다공성 고분자 분리막을 형성하였고, 상기 미세다공성 고분자 분리막 상에 아크릴점착제를 포함하는 점착막을 형성하여, 경피투여형 패치제를 완성하였다.
<실시예 2>
실시예1과 모든 제조방법이 동일하나, 미세다공성 고분자 분리막의 기공크기가 0.08㎛이고, 기공도가 50%이었다.
<비교예 1>
실시예 1의 약물함유막에 함유된 케토프로펜을 패치제로 만들지 않고 경구투여약물로 제조하였다.
<비교예 2>
실시예 1에서 제조된 약물함유막 물질을 기재막 대신 이형지에 같은 방법으로 코팅한 후 50℃에서 30분간 건조하여 활성성분이 함유된 기질층을 만들어 부착형태의 경피흡수제 샘플을 제조하였다. 이형지는 실험에 사용되기 전까지 제거하지 않았다.
시험예: 약물투과특성 비교
무모마우스의 피부에 실시예 1 및 비교예 1을 적용하여 피부 투과도를 측 정하였다. 실험은 약 8 ∼12 주령의 무모마우스 피부에 시험하고자 하는 제품을 그 면적이 2㎠ 되도록 원형으로 잘라 부착한 후, 확산 실험을 위하여 특별히 제작된 플루오뜨루(Flow-through) 확산장치에 올리고 1~5시간 간격으로 40시간동안 시료를 받아 고속액체크로마토르라피(HPLC)를 이용하여 정량한 후 시간에 따른 약물 투과량을 계산하였다. 이때 수용체 용매는 pH=7.4 인산염 완충액을 사용하였으며 온도는 37 ℃로 유지하였다. 고속액체크로마토그라피의 이동상으로는 메탄올: 물: 인산(800: 199: 1) 혼합 용액을 사용하였으며 고정산은 Zorbax Rx C8을 사용하며 자외부 250㎚에서 측정하여, 도 19에 나타내었다.
도 19를 참조하면, 비교예1의 경우, 초기에 과량의 약물이 전달되며 약효지속시간이 짧은 특성을 보였다. 비교예 2는 초기 약물 전달속도는 상대적으로 느렸으나, 유효농도 수준에 이르면 일정량의 약물이 전달되는 특성을 보였다. 즉, 비교예 2는 약물의 전달량이 제제에 포함된 약물의 농도에 의해서만 결정되며 약물의 지속시간이 상대적으로 짧은 특성이 있다.
반면 실시예 1 및 2의 경우 약물의 지속시간이 매우 길며 큰 기공크기를 갖는 분리막을 사용한 실시예 1과 작은 기공크기를 갖는 실시예 2의 비교실험을 통해 분리막의 기공의 크기에 따라 약물의 전달량을 제어할 수 있음을 확인할 수 있었다.
도 1은 본 발명의 경피투여형 패치제의 구조를 나타낸 단면도이다.
도 2는 T-다이(die)의 온도에 따른 미세다공성 고분자 분리막의 결정화도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 T-다이(die)의 온도에 따른 미세다공성 고분자 분리막의 인장강도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 T-다이 온도에 따라 제조된 미세다공성 고분자 분리막의 기공 크기 및 다공도를 나타낸 그래프이다.
도 5는 1축건식연신에 의한 기공구조와 2축건식연신에 의한 기공구조를 나타낸 개념도이다.
도 6은 저온연신 비율이 0%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다.
도 7은 저온연신 비율이 50%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다.
도 8은 저온연신 비율이 100%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다.
도 9는 저온연신 비율이 200%일 경우, 미세다공성 고분자 분리막의 표면구조를 나타낸 전자 주사현미경 사진이다.
도 10은 고온연신온도가 100℃일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 11은 고온연신온도가 110℃일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 12는 고온연신온도가 120℃일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 13은 고온연신온도가 130℃일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 14는 연신비에 따른 분리막의 두께변화를 나타낸 그래프이다.
도 15는 고온연신비가 100%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 16은 고온연신비가 200%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 17은 고온연신비가 300%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 18은 고온연신비가 400%일 때, 미세다공성 고분자 분리막의 기공구조 변화를 나타낸 전자현미경 사진이다.
도 19는 실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2의 약물투과특성을 나타낸 그래프이다.

Claims (7)

  1. 기재막;
    상기 기재막 상에 위치하는 약물함유막;
    상기 약물함유막 상에 위치하고, 2축건식연신에 의해 기공의 크기가 0.05 내지 1㎛로 확장되고, 기공도가 30 내지 70%인 미세다공성 고분자 분리막; 및
    상기 미세다공성 고분자 분리막 상에 위치하는 점착막을 포함하는 것을 특징 으로 하는 경피투여형 패치제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 기재막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리비닐리덴이플로오라이드, 폴리에테르 우레탄 및 폴리에스테르 우레탄으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패치제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 미세다공성 고분자 분리막은 초고분자량폴리에틸렌(Ultra high molecular Weight polyethylene), 고분자량폴리에틸렌(High molecular weight polyethylene), 고밀도폴리에틸렌(High density polyethylene), 저밀도폴리에틸 렌(Low density polyethylene), 선형저밀도 폴리에틸렌(Linear low density polyethylene), 폴리프로필렌(Polypropylene), 고결정성폴리프로필렌(High crystalline polypropylene) 및 폴리에틸렌-프로필렌 공중합체(Polyethylene-proopylene Co-polymer)로 이루어진 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패치제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 점착막은 아크릴계 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘계 점착제으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패치제.
  5. 기재막을 제공하는 단계;
    상기 기재막 상에 약물함유막을 형성하는 단계;
    미세다공성 고분자 분리막 물질을 배합하는 단계;
    상기 배합된 미세다공성 고분자 분리막 물질을 일정크기로 용융 압출하는 단계;
    상기 막을 건식연신을 수행하는 단계;
    상기 건식연신된 막을 표면개질하여 미세다공성 고분자 막을 형성하는 단계;
    상기 미세다공성 고분자 막을 상기 약물함유막 상에 형성하는 단계; 및
    상기 고분자 분리막 상에 점착막을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 막을 건식연신을 수행하는 단계는
    기계방향(MD)으로 1축건식연신하여 기공을 슬릿형태로 만드는 단계; 및
    상기 기계방향(MD)으로 1축건식연신 공정 후, 이의 수직방향(TD)으로 2축건식연신하여 미세다공성 고분자 분리막의 기공을 0.05 내지 1㎛의 구형기공으로 확장하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패치제의 제조방법.
  6. 삭제
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