KR830001661B1 - 개량된 전달 시스템의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도 : 본 발명 장치의 횡단면 투시도.
제2도 : 슬리브를 갖는 본 발명 장치의 개요도.
제3도 : 본 발명 장치의 다공성막 확대도.
제4도 : 본 발명 장치중 하나의 마개를 갖는 캅셀형 전달장치.
제5도 : 본 발명에 따른 또 다른 장치.
제6도 : 약물 처치군 및 대조군의 방목 기간중 체중증가를 나타내는 그래프.
제7도 : 대조군의 방목 기간을 통한 기생충 수 변화를 나타내는 그래프.
제8도 : 약물 처리군의 방목 기간을 통한 기생충 수 변화를 나타내는 그래프.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
10 : 전달장치 11 : 다공성막
12 : 저장기 14 : 구멍
15 : 약물 또는 화학물질 16 : 수용성 부형제
17 : 말단 18 : 원통형막
19 : 하이드로겔
본 발명은 약물 또는 다른 화학물질을 수성 액체-함유 환경, 특히 인간을 포함한 동물 체내 환경으로 약물 또는 화학물질-함유 저장기로부터 조절된 속도로 방출되도록 하는, 약물을 포함한 화학물질의 개선된 투과 시스템 및 장치, 이러한 시스템을 포함하는 약물 또는 화학물질 전달 장치의 제조 방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 다공성 직물을 포함한 다공성 물질로 일부 구성된 하나 또는 여러 막(이 다공성 물질의 구멍에는 하이드로겔이 함유되어 있으며 이 다공성물질은 약물 또는 약물-함유 저장기와 접하고 있다)으로 이루어진 시스템 및 장치의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 반추동물에 있어, 전위-망상낭에 머물며 약물을 일정 속도로 방출시키는 상기 시스템으로 이루어진 볼루스(boluse)제에 관한 것이다.
약물의 방출 속도를 조절하기 위한 약물 전달 시스템 및 장치, 즉 서방출성 및 지속성 방출 시스템은 이미 이 분야에 널리 알려져 있다. 흡수 또는 배설의 생리적인 변형, 용매의 변경, 약물의 화학적 변형, 약물의 불용성 담체상 흡착, 현탁제 및 이식용 펠렛의 이용 등 여러가지 방법이 문헌에 서술된 바 있다(참조; Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11, 54T-66T,1959).
체액등의 환경에서 점차로 붕해되는 담체와 약물을 혼합하여 약물을 방출시키는 방법도 있으며, 이러한 담체로는 왁스, 오일, 지방, 가용성 폴리머가 있다.
약물을 고형 매트리스 물질내에 분산시켜 확산에 의해 방출되도록 하거나 또는 폴리머성 막을 지니는 캅셀내에 약물을 충진시켜 약물이 확산에 의해 투과하도록 하는 방법은 이미 알려진 방법이다. (미합중국 특허 제 3279996호).
미합중국 특허 제 3975350호에는 의약품, 농약, 살충제, 살조제 등에 사용되는, 폴리 우레탄 폴리머로 이루어진 하이드로겔 담체 시스템에 관하여 서술되어 있다.
미합중국 특허 제 1693890호에는 투석에 사용되는 젤리 형태의 다공성 셀루로즈 아세테이트 막을 제조하는 방법이 서술되어 있다. 이 방법은 셀루로즈 아세테이트를 그의 아세트산 용액중에서 물과 같은 비용매를 가하여 침전시키는 조작을 포함한다. 필요한 경우에는, 이 막을 지지체 상에 성형시킬 수도 있다. 이와 같이하여, 형성된 막은 물과 함침되어 있으나 알콜, 아세톤 또는 수혼화성 액체로 세척하면 물을 제거할 수 있다.
미합중국 특허 제 3895298호에는 여러가지 물질의 방출을 조절하는 담체로서, 셀루로즈 트리 아세테이트 또는 셀루로즈 니트레이트 같은 셀루로즈 에스테르, 또는 그분자 혼합물을 포함하는 필름형, 섬유형 또는 미세구형의 셀루로즈성 폴리머-액체 조성물(PLC)이 보고되었다. 방출되는 물질은, 셀루로즈성 PLC의 미공내에 함유된 액상(알콜 또는 물 또는 이의 혼합물)의 일부 또는 전부로서 셀루로즈 PLC내에 함침된다.
미합중국 특허 제 3846404호는 의약 활성을 지니는 액체와 같은 물질의 담체로 사용되는 겔화 셀루로즈 트리아세테이트 반투막에 대하여 서술하고 있다. 평활가공, 부직포(nonwoven) 폴리에틸렌 직물 및 면평직에 겔화 셀루로즈 트리아세테이트를 함침시켜, 지지된 셀루로즈트리 아세테이트 하이 드로겔 물질을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 약제-함침 겔화 셀루로즈 트리아세테이트 조성물 및 동물이식용 시이트상직포 또는 부직포로 지지된 겔화 셀루로즈 트리아세테이트의 주형물 경우의 동물 이식용 서-방출제로써의 용도가 기술되어 있다.
약물 및 고체 또는 액체 약물 담체로 이루어진 저장기 및, 이와 접하거나 이를 둘러싼, 확산에 의해 약물을 투과시킬 수 있는 확산매질(예, 용액, 콜로이드성 용액, 현탁액 또는 졸로 이루어진 액상)을 함유하는 미공성 물질을 포함한 여러가지의 물질로 이루어진 막으로 구성된 약물 방출 조절 전달 장치가 다음의 미합중국 특허 하나 이상에 기술되어 있다.
3993072호, 3993073호, 3896819호, 3948254호, 3948262호, 3828777호, 3797494호, 4060084호, 3995634호.
미합중국 특허 제 3993073호에는 막을 형성하는 적합한 물질로서 아크릴산 및 메타 크릴산 에스테르의 친수성 하이드로겔 및 가교결합된 폴리 비닐 알콜을 들고 있다. 이들 장치의 가장 중요한 점은, 적어도 일부가 미공성 물질로 구성된 막(여기서 미공은 약물이 투과될 수 있는, 약물의 방출 속도를 조절하는 매질로 채워져 있다)과 미공성막의 미공에 함유된 방출 조절 매질보다 높은 투과성에 의해 큰 속도로 약물을 투과시키는 담체 및 약물로 이루어진 저장기로 구성된 사실이다. 모세관상 또는 서로 연결되는 구멍이 있는 투과성, 수-불용성 물질 및 부분적으로 수-불용성 폴리머(예. 셀루로즈 아세테이트)와 함침된 종이 또는 천중에 물질을 함유시킴을 특징으로 하는 반추동물에 치료 또는 영양 물질을 투여하는데 적합한 장치가 영국 특허 제 1,318,259호에 기술되어 있다.
미합중국 특허 제 3594469호에는 마그네슘 및 철등의 금속을 장기간 동안 반추동물에 공급하기 위한, 이들 금속을 포함하고 있는 펠렛을 서술하고 있다. 즉, 이 펠렛은 생물학적 활성이 약하며 그 지속기간이 짧은 물질로 채워지고 양끝이 다공성 디스크로 막힌 마그네슘 합금 원통형 관으로 이루어져 있다.
미합중국 특허 3938515호에는 약물과 약물이 투과될 수 있는 고체 또는 액체 담체로 이루어진 저장기와 이 담체의 속도보다 느린 속도로 약물을 투과시키는, 저장기를 둘러싼 폴리머막으로 이루어져 있어 약물을 지속적으로 장기간 투여하도록 고안된 장치가 발표되었다.
미합중국 특허 제 3946734호에는 기본적으로 한쪽 말단은 불투수성 물질로 봉해지고, 관의 나머지와 다른 말단은 다공성의 중성 하이드로겔로 봉해진 모세관으로써, 이식시켜 사용하도록 고안된 확산 셀(Cell)이 발표되었다. 생물학적으로 활성인 물질을 모세관 내에 넣고, 생물학적 활성 약제가 확산될 수 있는 하이드로겔(아가로즈, 폴리아크릴아미드)로 모세관을 충진시킨다.
방출 속도를 조절하는 종래의 대부분 장치는 0차(zero order) 방출 장치로 기술되어 있으나, 그들의 수명중 일부기간 동안만 0차 방출이 이루어지므로 예를들어 반추동물에 오랜기간 사용하기 곤란하다. 이와는 달리 본 발명의 장치에 의하면 주어진 약물에 대해 장시간 동안 0차 방출이 유지된다. 또한, 약물의 이동에 대해 투과성을 나타내는 약물 방출 조절 매질(확산 매질)을 미공중에 함유하는 미공성 물질로 적어도 일부 성형된 막으로 둘러싸인 약물-함유 저장기로 이루어진 장치를 포함하여 선행 기술에 의한 장치는 반추 동물의 전위-망상낭 같은 조건에서는 물리적 클로킹 또는 물리적 손상을 받게 된다. 클로깅에 의해 약물 방출 속도가 감소되며 약물 방출이 중단되기 까지 하여, 장치의 원하는 목적을 이루지 못하게 된다. 그러나 약물-함유 저장기와 접하고 있는 다공성 물질의 구멍에 하이드로겔이 함유된 본 발명의 장치 경우에는 그러한 문제가 거의 일어나지 않으며 수성액체-함유 환경에 대해 오랜 기간 동안 일정속도로 약물을 방출할 수 있다.
선행기술에 의한 장치(미합중국 특허 제 3993073호, 3993072호, 3967618호, 3948262호, 3948254호, 3896819호)를 수용성이 큰 약물의 방출 속도를 조절하기 위해 사용할 때, 체액의 장치내 흡수로 인한 저장기내 약물의 희석 및 약물 방출 속도의 감소를 방지하기 위하여는 막 및/또는 저장기가 거의 불수투성인 물질로 성형되는 것이 바람직하다. 따라서, 이들은 수용성 약물의 전달, 특히 비교적 고속도로 약물을 전달하기에는 적합치 못하다. 더구나, 이들 특허에 서술되어 있는 장치는, 저장기를 둘러싸고 있는 다공성막의 미공에 함유된 약물 방출 속도조절 매질의 약물 투과성이 저장기의 액체 담체의 약물 투과성보다 작아야 할 필요성이 있다. 이러한 뜻으로 볼때, 막을 통한 약물의 이동 단계가 속도 조절 단계이다. 본 발명에 따른 장치는 이러한 제한이 전혀 없다. 사실, 본 발명의 장치와 종래의 장치의 커다란 차이는 저장기에 접하고 있는 다공성 물질의 미공 내의 투수성이 매우 큰 하이드로겔이 존재한다는 점이다. 이들 장치는 수성-액체 환경으로부터 장치내 저장기로의 하이드로 겔중의 액체로 채워진 구멍 또는 채널을 통한 물의 확산, 및 저장기로부터 환경으로의 약물의 외부 확산에 의한다. 놀랍게도, 저장기내 용해된 약물의 농도는 감소되지 않고, 결과적으로 오랜 시간 거의 일정한 속도로 방출이 이루어진다. 그러나, 저장기내 용해된 약물의 양은 이 장치의 수명을 통해 지속적으로 변화된다.
내부 기생충의 구제 수단으로써, 소외 음료수에 구충제인 모란텔 타트레이트를 저농도로 함유시켜, 소로 하여금 약제 처리수에 계속 접하도록 하는 방법이 보고 되었다. [참조 : Eowning et.al., Irish Vet. J., 221, Novemer 1974; British Patent 1,530,161]. 4월 초순부터 7월 중순까지 매일 계속적으로 구충제를 투여한 결과 소의 충란 배설이 감소되었으며, 목초의 심각한 유충 감염을 막거나 최소한으로 억제할 수 있었다.
소의 경우에, 방목시부터 7월 중순까지 모란텔 타트레이트를 매일 저농도로 투여하면, 목초지의 오염을 감소시키므로써 기생충성 위장염 및 허파충 감염을 만족스럽게 억제할 수 있음이 밝혀졌다. [참조 : Jones et.al., Brit Vet. J., 134,166(1978)].
본 발명은 약물을 포함한 화학물질의 개선된 투과 시스템 및 장치에 관한 것으로, 수성 액체-함유 환경, 특히 인간을 포함한 동물 체내에서 이들 물질을 저장기로부터 생리학적으로 또는 약리 학적으로 효과적인 조절된 속도로 방출되도록 되어 있다. 특히, 적어도 그 막의 일부가 다공성 직물을 포함한 다공성 물질로 이루어지고, 그 미공에는 하이드로겔이 함유된 용기로 이루어진 그런 시스템 및 장치, 및 다공성 물질이 적어도 일부의 화학물질 또는 화학물질-함유 저장기와 접하는 장치에 관한 것이다. 보다 특히, 반추동물의 전위-망상낭에서 약물의 방출속도를 조절하는 상기 시스템으로 이루어진 볼루스에 관한 것이다.
본 발명의 약물(이 용어는 대체될 수 있다)을 포함하는 화학물질의 개선된 투과 시스템 및 장치는 약물또는 다른 화학물질을 수성액체-함유 환경에 일정한 속도로 방출시키는데 유효하며, 특히 인간을 포함하는 동물의 경구 투여용에 적합하며 여러 종류의 약물에 사용될 수 있다. 또한, 본 장치는 수용성이 매우 높은 물질을 종래의 장치로는 달성할 수 없는 높은 속도로 전달시키기에 특히 적합하다. 본 발명의 시스템 및 장치는 장시간 약물을 일정속도로 방출시키며, 생산하기 쉽고, 사용하기 쉽다. 더군다나, 여기에 서술된 장치는 그의 사용 환경에서 물리, 화학적 성질을 그대로 유지하면서, 밀폐되지 않는다. 특히 반추동물에 볼루스형으로 하여 경구로 사용하는데 유용하다. 본 발명의 장치는 최초로, 약물을 포함한 화학물질을 일정하게 지속적으로 수성 액체-함유 환경에 방출시키므로써 특히 동물 사육에서의 오랜 요구를 만족시키게 되었다.
본 발명의 방출속도 조절 시스템 및 장치는 화학물질을 함유하는 저장기의 적어도 일부에 접하고 있는 막으로 이루어져 있으며, 이 막은 다공성 섬유 물질을 포함한 다공성 물질로 일부 또는 전부 구성되어 있으며 이 다공성 물질의 구멍은, 주위 환경으로부터 하이드로겔 자체 내의 미공을 통한 액체의 이동 및 확산에 의한 화학물질의 저장기로 부터의 이동에 대해 투과성을 가지는 하이드로겔을 함유한다. 본 발명의 장치가 사용될 경우, 하이드겔은 주위 환경으로 부터의 액체를 그 자체내의 채널(구멍)에 함유하며, 이는 약물의 전달 및 액체의 확산을 위한 통로 역할을 한다.
본 발명에 따른 시스템 및 장치는 이들이 사용될 목적에 따라 여러가지 형태와 크기를 취할 수 있다. 예를 들어 인축에 경구 사용시에는 캅셀제 형태이며 반추 동물에 볼루스로 이식 또는 사용될 때에는 원통형이다.
본 발명 장치의 바람직한 형태는 광범위한 의미에서, 그의 구멍에는 하이드로겔 자체내의 구멍을 통한 주위환경으로부터의 액체 이동 및 확산에 의한 약물 이동에 투과성을 가지는 하이드로겔, 특히 겔화 셀루로즈트리아세테이트가 함유된 다공성 물질로 이루어지는데, 이는 화학물질 및 필요하면, 적절한 수용성 액체부형제, 및 또한 필요하면 청정제로 이루어진 약물을 포함한 화학물질-함유 저장기의 적어도 일부와 접하고 있으며, 이 장치는 반추동물, 특히 소 및 양의 경우에 약물의 방출을 오랜 시간 조절하는데 사용하기 위해서는 볼루스 형태로 제조된다. 이러한 볼루스의 용도는 기생충학적 용도, 소 및 양의 위장관 및 허파충감염 및 목초지의 기생충 오염에 대해 구충, 억제, 예방 및 치료목적에 적합하다. 명세서 중에서 "볼루스"란 용어는 일반적으로 원통형, 구형, 구상형, 타원형 또는 다른 형태를 말하며 예리한 모서리 및 돌출 부위가 없는 장치를 의미한다.
선행기술에 의한 장치는 사용시에 몇가지 인자를 고려, 절충할 필요가 있었다; 저장기에 사용된 담체; 저장기에 함유된 담체의 약물에 대한 용해도 및/또는 투과성; 저장기를 둘러싸고 있는 다공성막의 특성; 다공성막의 구멍에 함유된 확산매질; 확산매질 및 담체의 약물에 대한 상대 투과율; 확산매질 및 담체 중에서의 약물의 상대용해도, 및 저장기내 용해된 약물량을 거의 일정하게 유지시켜야 할 필요성.
그러나 본 발명에 따른 장치는 그 구조 및 작동에 있어 훨씬 간편하다. 주어진 장치에서 화학 물질의 방출속도는 저장기와 접하고 있는 다공성 섬유물질로 이루어진 다공성물질(이의 구멍은 하이드로겔로 채워져 있다)의 면적 또는 두께를 변화시키는 편법에 의해 광범위하게 변화시킬 수 있다. 따라서 단지 2가지의 매개 변수를 변화시켜 화학물질의 방출량을 조절할 수 있다.
제1도 내지 제5도는 본 발명에 따른 장치의 여러가지 예를 설명한다. 단지 몇가지 예만이 설명되었다고 해서 본 발명은 제한 하는 것은 결코 아니며, 많은 변형 및 등가물이 가능하다. 제1도는 본 발명 장치의 횡단면 투시도인데, 전달장치 10은 화학물질-함유 저장기 12와 접하고 있는 원통 형막 11로 이루어진다. 막 11은 다공성 물질로 이루어지며, 그 구멍 14에는 하이드로겐(이는 표시되어 있지 않다)이 함유되며, 이 자체내의 채널 또는 구멍을 통해 수성 액체-함유 환경으로부터 액체가 저장기 12내로 확산되며 저장기로부터 화학 물질이 주위 환경으로 확산된다. 저장기 12는 화학물질 15및, 본 발명의 바람직한 태양에서는, 약물 및 수용성 부형제 16으로 이루어진다. 말단 17은 비투과성 캡 또는 밀폐물이다.
제2도는 본 발명에 따른 장치의 도해이며, 제1도에 보여진 형태와 같은 전달장치이나, 이 경우에는 스텐레스 스틸, 철, 플라스틱등의 다공성 슬리브 18가 하이드로겔 함침 다공성막 14의 표면적 조절 수단으로써 금속 경우에는, 장치의 중량을 증가시키기 위해 삽입되어 있다.
제3도는 본 발명 장치 10중 다공성막 11의 확대도인데, 그 구멍 14에는 하이드로겔 19가 함유되며, 이는 화학물질 15 및 수용성 액체 부형제 16으로 이루어진 저장기 12와 접해있다.
제4도는 캅셀형 전달 장치를 나타내는데 단지 한 말단 17이 존재한다.
제5도는 본 발명에 따른 또 다른 장치를 보여주는데, 다공성물질(이 구멍 14에는, 표시되지 않은, 하이드로겔을 함유한다)이 장치의 말단 벽을 구성한다. 원통형막 18은 비투과성, 무공성 물질로 이루어지며, 이런 경우 스텐레스 스틸이 하이드로겔 함침 말단 막 14와 함께 화학물질 15 및 부형제 16으로 이루어지는 저장기 12를 둘러싼다.
상기 언급된 바와 같이 본 발명에 따른 개량된 전달 장치 또는 시스템은 화학물질 및 바람직한 형태에서는 화학물질 및 수용성 액체 부형제로 이루어진 약물을 포함한 화학물질-함유 저장기를 지닌다. 수용성 액체 부형제는 여러가지 중요한 역할을 한다. 즉, 저장기로 부터 공기를 구축시켜, 장치의 제조시에 "충진량(loading)"을 크게 하고, 저장기내에서의 대류 혼합을 촉진 시킨다(이로 인해 화학물질이 일정한 속도로 방출된다) 또한 상기 수용액 액체 부형제는 화학물질 용해제로서의 역할을 하는데, 이로 인해 화학물질이 고체 또는 결정상태에서 액체상태로 될때 외관상의 용적은 변화가 없다.
수용성 액체 담체에는 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 디 및 트리에틸렌 글리콜, 디-및 트리-프로필렌글리콜, 1,2-디메톡시에탄, 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 모노-C1-4알킬에테르 등의 모노-올 및 폴리올, 및 이들의 에테르; N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 있다. 물론 부형제는 하이드로겔과 적합해야 한다.
물론, 본 발명의 장치를 사람을 포함한 동물에게 사용할 때나 또는 수족관, 양어지, 동물 및 가금의 급수등 동물에 의해 이용되는 수성-액체 함유 환경에 사용할 때는 수용성 액체 부형제는 생리적으로 무독한 물질이어야 한다.
약물 단위 중량당 사용되는 수용성 액체 부형제의 양은 약물의 성질에 따라 달라진다. 일반적으로, 약물과 부형제가 결합하여 치밀한 괴가 형성될 수 있는 충분량의 부형제를 사용하며, 이는 간단한 시험을 통하여 결정한다.
청정제는 저장기(약물 등의 화학물질 및 만일 사용된 경우에는 부형제와 청정제 포함)의 총 중량을 기준해서 최고 20 중량 %까지 사용할 수 있는데, 이는 장치의 사용시 클로깅을 방지하기 위함이다. 대표적인 청정제는 무기 또는 유기일수 있으며, 여기에는 나트륨 및 칼륨 헥사메티포스페이트와 트리폴리포스페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 글리세릴 모노라우릴설페이트, 디옥틸 나트륨, 설포석시네이트, 비스(1-메틸아밀)나트륨 설포석시네이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노-올레에이트 및 다른 지방산 에스테르 및 이 분야 전문가에 알려진 다른 것들이 포함된다. 청정제의 양은 중요하진 않으나, 저장기내에 약물을 충진시킬 때 방해되지 않도록 최소의 양을 사용한다. 적합한 최적량은 다음에 서술된 방법에 따라 결정한다.
본 명세서 및 특허청구 범위에서 "저장기", "약물함유 저장기", "화학물질 함유 저장기"는 서로 같은 의미로 사용된다. 편의상, 본 발명의 바람직한 장치는 약물의 방출속도를 조절할 목적으로 사용되므로, 약물함유 저장기"라는 용어가 적합하다.
"다공성 물질", "다공성 막", "다공성 벽"이란 용어는 다공성 섬유물질을 뜻한다. 이들 물질의 대표적인 예는 다음과 같다. 사용되는 다공성 물질은 물질의 횡단면을 통해 균일한 다공성 구조인 등방성의 물질일 수도 있고, 비-균일다공성 구조인 비등방성의 물질일 수도 있다. 이들은 물론 주위환경 및 저장기내 성분에 불요성이며 비-반응성 이어야 한다. 일반적으로 구멍의 크기가 약 1미크론 내지 약 100미크론인 다공성 물질이 본 장치에 사용될 수 있다. 구멍이 연속된 구조를 갖는 다공성 물질, 즉 다공성막의 양쪽 표면에 통하는 구멍이 필요하다. 본 발명에 따른 방출 조절장치가 사용될 때 저장기로 부터 주위 환경으로의 약물의 이동을 촉진하기 위하여, 다공성 물질의 구멍 또는 구멍의 일부를 하이드로겔로 채운다. 본 장치의 다공성 물질의 구멍을 거의 대부분 또는 일부 하이드로겔로 채우면, 통상적인 사용 조건하에서의 클로깅 및 물리적 파손에 견딜 수 있으며, 이와같이 물리적 온전성을 유지하므로써 종래의 하이드로겔 장치라면 파괴되어 효과가 없을 환경 및 상황 아래서도 약물의 방출속도를 장시간 조절하는데 사용할 수 있다. 본 장치는 반추류, 특히 소 및 양에 사용하면 매우 효과적이다. 하이드로겔-함유 구멍에 의해 주위환경으로부터 방출 조정 장치내 저장기내로 하이드로겔 자체의 구멍을 통해 액체(물)가 확산 이동되어 약물이 용해되며, 용해된 약물을 다공성 물질막의 하이드로겔-함유 구멍의 채널중 액체를 통해 확산되는데, 그 속도는 저장기 용액의 약물농도, 막저항 즉 하이드로겔의 미공에 함유된 액체가 나타내는 저항, 및 막의 다공성부위의 유효 표면적에 좌우된다.
약물의 장치로부터 방출됨에 따라, 점차로 고갈대가 생성되어 약물/용액 경계가 이동하게 된다. 물이 막의 하이드로겔-함유 구멍내의 채널을 통해 주위 환경으로부터 장치의 저장기 내로 분산되면, 저장기의 용액과 도입되는 수성상과의 대류 혼합이 일어난다. 혼합의 원동력은 두 용액의 큰 농도 차에서 기인하는 비중차이다. 수용성 부형제의 기능은 전술한 바와 같이 이러한 큰 비중차를 유지시킴으로써 대류 혼합을 촉진하는 것이다. 대류 혼합결과 저장기내 약물 농도가 일정하게 유지되며 이로써 장시간 동안 약물이 일정 속도로 방출되어, 장치내에 미용해 약물이 남아 있는한 약물의 방출 차수는 0차가 된다. 약물이 저장기로부터 방출되고, 수성액체가 환경으로부터 저장기내로 확산됨에 따라, 저장기내의 용해된 약물량은 장치의 수명, 즉 장시간에 걸친 약물 방출을 통해 계속적으로 변화하게 된다. 이러한 약물 방출기전으로 인해 장치의 기하학은 어떤 경우라도 무방하며, 저장기의 크기 및 형태는 전혀 제약을 받지 않는다.
이와는 반대로 미합중국 특허 제 3,993,073호의 장치는 저장기내 거의 일정량의 용해된 약물, 저장기내 용해된 약물의 막을 통한 확산에 좌우되므로, 장치의 크기 및 형태에 있어 심각한 제한이 가해진다.
"하이드로겔"은 물을 함유하는 겔을 말하는 것으로 다음 참조문헌에는 물의 포함에 의해 클로이드가 응고되어 생성되는 겔로 정의되어 있다. [참조 ; Hackh's Chemical Dictionary, Fourth Edition, Grant, Page 332,1969]. 다공성 막의 구멍에 채우는데 사용할 수 있는 대표적인 하이드로겔은 다음과 같다. 겔화 셀루로즈 트리아세테이트(미합중국 특허 1693890호 및 3846404호), 20% 내지 40%의 아세틸 함량을 갖는 셀루로즈 아세테이트로부터 유도된 셀루로즈 아세테이트 하이드로겔; 하이드록시메티크릴 레이트 중합체; 가교 결합된 폴리비닐 알콜; 아가로즈; 폴리아클릴아미드; 부분적으로 가수 분해된 가교 결합 폴리 비닐아세테이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노아크릴레이트, 디에틸렌글리콜, 모노메타크릴레이트, 2-하이드록시 프로필아크릴레이트, 2-하이드록시프로필메타크릴레이트, 3-하이드록시프로필 아크레이트, 3-하이도록시프로필 메타크릴레이트, 디프로필렌글리콜 모노메틸아크릴레이트, 비닐피롤리돈, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-프로필 아크릴아미드, N-이소프로필메타크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N-2-하이드록시에틸메타크릴아미드; 미합중국 특허 제 3935105호에 서술된 바와 같이 물 또는 유기 폴리아민과 약간 가교 결합된 유기 디이소시아네이트와 폴리(알킬렌옥시) 폴리올과의 반응 생성물인, 이소시아네이트 말단 프리폴리머의 약간 가교 결합된 폴리머로 이루어진 폴리우레탄 하이드로겔; 미합중국 특허 제 4038264호에 서술된 바와 같이, 에틸렌성 불포화모노머인 하이드록시알킬 아크릴레이트와 메타 크릴레이트의 공중합체, 및 알콕 시알킬렌글리콜 아크릴레이트와 메타크릴레이트의 공중합체; 적어도 두가지의 디올(이때 한가지는 분자량 3000내지 30000의 수용성 폴리알킬렌글리콜이며, 다른 하나는 2개 내지 20개의 옥시알킬렌그룹을 지니는 옥시알킬화된 디페놀이다) 혼합물과 유기 디이소시아네이트를 반응시켜 얻어진 폴리에테르 폴리우레탄 수지 및 다른 공지의 물질.
본 발명에 따른 적합한 하이드로겔은 폴리 우레탄, 하이드록시 저급 알킬아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 중합체, 비닐 피롤리돈, 아크릴 아미드, N-저급알킬 아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 특히 하이드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트와 가교 결합되거나 공중합되어 수불용성인 공중합체이다. 바람직한 하이드로 겔은 겔화 셀루로즈 트리아세테이트, 중합체성 하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 가교 결합된 폴리비닐 알콜이다. 특히 바람직한 하이드로 겔은 겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 본 방출 장치의 작동이 유연하고 효율적으로 해준다.
하이드로겔 구멍내에 존재하는 물은 상기 언급된 수용성 액체 부형제와 같은 수용성 액체로 쉽게 대치시킬수 있다. 탄소수 1 내지 4의 알콜 등의 다른 수용성 액체도 물대치용으로 사용될 수 있다. 특히 겔화 셀루로즈 트리아세테이트를 하이드로겔로 사용한 경우에는 본 발명의 장치를 안정화시키기 위하여, 하이드로 겔내의 물을 물보다 증기압이 낮은 수용성 액체로 대치함으로써 본 장치를 하이드로겔의 건조에 따른 효율을 손실없이 저장할 수 있다. 저장기내에 수용성 액체 부형제와 약물을 혼합시켜 사용한 경우에는 하이드로겔내의 물을 대체하는데 사용한 바와 동일한 액체를 사용하는 것이 편리하다.
어떤 의미로는 하이드로겔 자신의 다공성 물질로서 물 또는 액체로 채워진 부분 즉, 채널 또는 구멍을 지니고 있다. 따라서, 막을 통하여 화학물질 또는 약물의 확산 또는 이동에 관하여 "그의 구멍은 하이드로겔을 함유한다" 또는 이와 비슷한 표현은 화학물질 또는 약물의 확산 또는 이동이 하이드로겔 자체를 통하여 일어나는 것이 아니라 이들 부분을 통하여 일어난다는 뜻이다. 하이드로겔 자신이 확산통로 역활을 하는, 액체로 채워진 구멍을 가지고 있으므로 주위환경 액체 및 저장기 화학물질의 이동에 대해 투과성을 갖는 것으로 간주된다.
약물함유 저장기와 접하고 있는 다공성막은 여러 종류의 물질일 수 있다. 이 다공성 물질은 저장기를 완전히 둘러싸거나 저장기를 둘러싸고 있는 막의 일부만을 이룰 수도 있다. 적합한 다공성 물질에는 다공성 금속, 다공성 세라믹, 소결폴리에틸렌, 소결폴리(비닐 클로라이드), 소결 폴리 프로필렌, 소결 폴리스티렌 및 소결 폴리(테트라플루오로에틸렌), 열가소성 수지로부터 상분리법에 따라 제조한 다공성 중합체[참조 ; Chem Eng. News. Decemer 11, 1978 p23] 및 이 분야 전문가에 알려진 것 등이 있다.
적합한 다공성 섬유로는 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 특히 "여포"로 일컬으는 종류, 유리, 폴리(테트라폴루오로에틸렌), 나일론, 목면, 35내지 85%의 아크릴로니트릴 단위를 함유하는 장쇄 합성 중합체로 이루어진 아크릴섬유 즉, 모드아크릴섬유; 최소한 85중량 %의 아크릴로니트릴을 지니는 합성 중합체인 아크릴섬유; 적어도 85%의 이가 알콜 및 테레프탈산의 에스테르로 이루어진 장쇄 합성중합체인 폴리에스테르류; 폴리 (비닐아세테이트), 폴리(비닐클로라이드), 폴리(비닐 아세테이트-코-비닐 클로라이드), 폴리(비닐알콜), 폴리(비닐알콜-코-비닐 아세테이트), 폴리(비닐 알킬 에테르류) ; 비닐리덴 시아나이드, 비닐리덴 클로라이드, 비닐리덴 플루오라이드의 폴리머; 폴리 우레아 및 다른 공지의 물질이 있다.
[참조 ; Fncyclopediad of Polymer Science and Technology, Vol. 1,342(1964); Vol 8,812(1968) ; Vol 9,403(1968); Vol 10,347206(1969); Vol 11,6,275(1967); Vol 11,62,445, and 506(1969); Vol 14,305,575(1971), Interscience Publishers, New York].
또한, 스텐레스 강, 탄소강, 놋쇠, 구리, 알루미늄, 및 니켈-구리등의 여러 합금으로 부터 짠 금속 스크린 또는 여과포가 적합하다.
선택된 특정한 직포는 물론 이와 함께 함침시킬 하이드로겔에 적합해야 하며 장치의 용도와 적합해야 한다. 따라서 장치를 반추 동물에게 장시간 동안 약물을 투여할 목적의 볼루스로 사용할 때는, 목면은 반추 동물에 의해 분해되므로 사용할 수 없다. 그러나, 수족관 또는 저수지 등의 수성 환경에 화학물질을 방출시킬 목적으로 사용할 때는 목면을 사용할 수 있다.
겔화 셀루로즈 트리아세테이트를 하이드로겔로 사용할 때는 나일론을 사용할 수 없는데, 그 이유는 함침 과정중에 사용되는 포름산 또는 아세트산에 의해 나일론이 분해되기 때문이다.
하이드로겔을 함침시킨 다공성 직물은 물론 충분한 강도와 내구성을 지녀야 하며 약물 및 주위 환경에 대해 불활성이어야 한다. 이는 그로부터 제조되는 방출조절장치가 그의 물리 화학적 온전성을 수명기간을 통해 유지하도록 하기 위함이다.
다공성 물질은 이 분야의 공지 방법으로 적합한 하이드로 겔과 함침시킨다. 바람직한 하이드로겔인 겔화셀루로즈 트리아세테이트를 다공성 물질에 함침시키는 적합하고도 비교적 단순한 방법은, 진공으로 할 수 있는 용기에 함유된 셀루로즈 트리아세테이트의 포름산 또는 아세트산 용액에 다공성 물질을 침잠시켜, 다공성 물질의 구멍중에 트리아세테이트의 포름산 또는 아세트산 용액을 충진시키는 방법이다. 함침에 이어, 셀루로즈 트리아세테이트가 "충진된"플라스틱을 다량의 물과 접촉 평형화시키면 응고되어 하이드로겔 함침물이 생성된다. 다공성 물질이 소결 폴리에틸렌이고, 하이드로겔이 겔화 셀루로즈 트리아세테이트인 경우에는, 아세트산이 포름산에 비해 폴리 에틸렌을 더 잘 습윤시켜서 하이드로겔이 함침된 다공성 물질이 쉽게 제조되도록 하기 때문에 포름산보다는 아세트산이 용매로 더 적합하다.
하이드로겔이 미합중국 특허 제 3520949호에 서술되어 있는 바와 같이 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트와 가교 결합된 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트로부터 유도된 것일 경우에는, 다공성 물질의 구멍을 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트와 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트의 혼합물로 채우고 이어서 t-부틸 퍼옥토에이트등의 유리 래디칼 촉매를 가하여 구멍내 에서 중합시킴으로써 함침 과정을 진행시킨다. 이와 비슷한 방법으로 적절한 반응제로 부터 그와 같은 구멍내 자체 과정에 의해 다공성 막내로 하이드로겔을 함침시킨다. 하이드로겔이 가교 결합된 폴리비닐 알콜인 경우에는, 이 구멍을 폴리비닐 알콜(10% 수용액)-레조르시놀(2내지 3%) 혼합물로 채우면 상술한 바와 같은 과정에 의해 구멍 자체내에서 가교 결합이 이루어진다. 물론 이 분야에 공지된 다른 가교 결합제도 사용할 수 있다.
사용전 저장에 대해 안정한 장치를 생성하기 위해, 수용성 부형제 등의 적합한 수용성 액체중에서 평형화 시키므로써 하이드로겔로 채워진 구멍으로 부터 물을 제거한다. 저장기가 화학물질-부형제로 이루어져 있을 때는, 하이드로겔로 채워진 다공성 물질의 구멍내의 물을 저장기 부형제로 사용된 것과 동일한 수용성 액체로 바꾸는 것이 편리하다. 상기 장치의 저장기가 화학물질 만으로 이루어진 경우에는, 물과 대치시킬 수 있는 수용성 액체의 선택은 단지 장치의 목적하는 용도에 달려 있다; 즉, 생리적으로 무득한 수용체 액체가 필요한지에 관계있다. 그와 같은 액체는 편리 하게는 다공성막제조시 저장기를 채우기 전에 하이드로겔내에 충진시킨다.
본 발명의 장치와 가장 유사한 종래의 장치 즉, 미합중국 특허 제 3993073호 및 제 3993072호에 발표된 장치들은 다공성막의 구멍에 함유되어 있는 매질을 통한 약물의 투과율과 저장기내 약물-담체층내의 약물 투과율의 차이에 기본을 둔 것이다. 상기 특허에 주장된 0차 방출 속도를 얻기 위하여는 장치의 막내의 매질이 저장기내의 약물 담체보다 약물에 대한 투과도가 낮아야 하며, 이렇게 하므로써 막내의 매질이 이들 장치의 약물 방출속도 결정 부위의 역할을 하게 된다.
용해된 약물은 투과성이 보다 큰 담체를 통해 막으로 확산되어 막이 그 장치의 약물 방출속도 결정 부위 역할을 하게 된다. 이 결과 장치내의 뒤로 물러나는 약물 경계가 담체와 막 매질간의 투과성 차이를 상쇄하기에 충분한 정도로 넓어지기까지의 얼마동안 사이에는 0차 방출 속도가 유지되나, 그 시간 후에는 유지되지 않는다. 이러한 이유로, 이러한 장치의 실제 사용은 제한을 받아 만족스럽지 못하며 실제의 유용한 용량형에서 다량의 약물을 0차로 방출시키는데는 적합치 못하다.
본 발명의 장치는 선행기술에 의한 장치와는 달리, 사용시에 저장기뿐 아니라 막 매질중에 수성 환경매질을 함유하게 된다. 막 및 저장기 내 액체의 약물에 대한 투과성은 동일하나, 장치의 전 수명기간동안 0차 방출이 유지된다. 또한, 0차 방출의 유지는 저장기 담체에서의 확산과 관계되지 않으므로, 이들 장치에 대한 기하학적 또는 용량 제한은 없으며, 본 발명에 이르러 처음으로 실용적인 크기 및 형태에서 다량의 약물을 0차 속도로 전달할 수 있게 되었다.
본 발명의 방출 조절 시스템 및 장치를 가장 효율적으로 작동시키기 위해 누출 및 클로깅을 감소시키려면, 다공성 물질을 하이드로겔로 가능한한 완전히 함침시키는 것이 중요하다. 동일 표면적의 장치에 있어 막의 성질, 특히 그의 두께, 구멍 크기 및 다공도를 변화시키고 저장기의 충진량을 변화시키므로써 주어진 약물에 대해 용량 및 방출 시간을 달리할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명 장치의 바람직한 형태는 반추동물, 주로 소 및 양의 경우에 장시간 동안 약물의 방출을 조절하기 위해 사용할 볼루스 형태이다. 볼루스는 반추동물에 바람직하게는 경구로 투여하며, 오랜 시간 동안 전위-망상낭중에 머물게 되며, 이 기간동안 일정한 속도로 지속적으로 약물이 방출된다. 따라서 상기 장치를 동물에 경구 투여하면 동물이 처해있는 여러 약리학적 및 생리적 상태를 조절(예방 및 치료)할 수 있다.
일단 소의 전위-망상낭중에 도달된 볼루스가 오랜시간 머물기 위해서는 볼루스의 비중이 적어도 2.0g/ml이어야 한다. 실제로 비중의 범위는 2.0내지 7이며 7을 초과할 수도 있다. 물론, 비중이 전위-망상낭중에 볼루스가 머무는데 영향을 미치는 가장 중요한 인자이다. 볼루스의 전체 크기는 투여할 용량 및 실제 투여될 수 있는 크기와의 함수 관계이다. 이점에 근거하여, 일단 원하는 크기가 결정되었으면, 추가량을 가해 원하는 평균. 비중에 도달하게 할 수 있다. 가능하다면, 최대 크기로 하는 것이 바람직한데 주어진 비중의 보다 큰 볼루스가 보다 낮은 비중의 볼루스보다 오래 머물기 때문이다. 그러나, 볼루스의 평균 비중이 약 5.0을 초과하게 되면, 볼루스 크기의 증가가 체류 인자를 현저히 개선시키지 못한다. 볼루스의 바람직한 평균 비중 범위는 약 2.5 내지 약 5g/ml이다.
볼루스의 크기는 물론, 처리할 동물에 관계된다. 양 및 염소와 같은 반추동물의 경우, 볼루스의 크기 및 중량은 소의 경우에 요구되는 크기 및 중량 보다 적을 것이다. 어떤 동물에 사용할 볼루스의 최대 크기는 그와 같은 볼루스를 동물에 투여하는데 따르는 실제의 어려움에 의해 결정된다.
양에 투여할 경우, 비중이 4인 볼루스의 체류 최소 중량은 약 1g이다. 볼루스의 크기는 비중에 따라 변한다. 소에 투여할 경우, 평균비중이 4인 볼루스의 최소 중량은 약 5g이다. 상기 언급한 바와 같이 크기의 상한선은 문제 동물에 대한 투여의 편의성 및 볼루스의 최소 평균 비중에 의해 결정된다. 예를들어, 길이가 약 7.5cm, 직경이 2.5cm이며 비중이 2.5인 볼루스의 중량은 대략 90g이 된다.
상기 열거한 성분으로만 이루어진 볼루스의 비중은 일반적으로 전기한 비중 범위의 하한선에 못 미친다. 따라서, 볼루스의 평균 비중을 증가시키는 것이 필요한데, 금속(철분, 철, 쇼트, 강철 쇼트)같은 적절한 고밀도 물질 또는 다른 치밀화제, CaSo4같은 광물질을 혼합하여 원하는 정도로 비중을 증가시킨다. 또는, 평균 비중을 고밀도, 유공성 물질(예, 스텐레스 강. 강철, 특히 저탄소강, 또는 철같은 금속)을 내부 슬리브로써 볼루스중에 도입하는 통상적 방법으로 증가시킬 수 있는데, 슬리브는 하이드로겔로 함침된 다공성막으로 둘러싸이게 된다. 슬리브의 구멍은 약물 및 환경 액체의 하이드로겔로 함침된 다공성 막을 통한 자유이동을 방해하지 않을 정도의 크기여야 한다. 그런 슬리브의 주요한 기능은 볼루스의 평균 비중을 증가시켜 볼루스가 전위-망상낭중에 머물도록하며 약물-함유 저장기와 접하는 하이드로겔-함침 다공성 막의 표면적을 조절하는 것이다. 또한, 그런 슬리브는 반드시는 아니지만, 볼루스의 물리적 안정성을 개선시켜 그의 물리적 형태가 사용 조건하에서 거의 그대로 유지되도록 한다. 또다른, 바람직한 볼루스 형태에는 두말단중 한쪽이 다공성막으로 덮혀있고 막의 구멍은 하이드로겔로 함침된 금속, 강철 또는 철, 원통형이 있다. 이형태의 볼루스는 제조의 간편성 및 경제성, 비중 조절의 용이성을 고려할 때 바람직하다. 저탄소강이원통형 볼루스의 구성 물질로 매우 바람직하다. 이 분야 전문가라면 또 다른 경우도 생각할 수 있을 것이다.
본 발명의 방출 조절장치는 약물 또는 다른 화학물질의 방출을 조절하는 것이 바람직한 여러가지 목적및 상황에 사용할 수 있다. 이들은 장치의 적용 위치로부터 가깝거나 먼 부위에 약물을 투여하고 화학물질을 제공키 위해 사용된다. 이들은 동물체내의 체액과 접하는 적절한 부위(예. 가축의 위, 특히 반추 동물의 전위-망상낭)에 적합한 수단에 의해 위치시킬 수 있다. 본 발명의 방출 조절 장치에는 약물을 호스트에 일정한 속도로 투여하기 위한 데포 이식제로 사용하는 장치도 포함된다. 물론 이식 적용되는 이식제와 다른 목적을 위한 본 발명 장치의 차이는 단지 그 형태이다. 다른 용도에는 설하 또는 구중정, 페서리, 좌제, 밴디지 및 피부 패치가 포함되며, 본 발명의 방출 조절 시스템 및 장치는 농업에서 비료 및 농약의 투여, 수족관 및 양어지를 포함한 양어; 배수구, 운하 및 탱크의 조류 조절; 및 치료 또는 예방을 위한 약물 처리가 필요한 동물 및 가금에 대한 급수에 이용된다.
본 발명 장치에 사용할 적절한 물질, 약물 또는 화학물질의 조건은, 사용 환경에서 이들의 방출속도가 원하는 결과를 얻는데 충분하도록 수용성이 높아야 한다는 것이다. 이러한 이유로, 산 또는 염기인 약물 또는 화학물질은 그의 생리학적으로 또는 약리학적으로 허용되는 염형태로 사용하는 것이 바람직하다. 약물 또는 화학물질의 상기한 장치로 부터의 방출 속도는 막의 두께, 유효표면적, 구멍의 유효직경, 막의 다공성, 하이드로겔의 성질, 저장기내 물질의 농도, 및 환경 액체에 대한 물질의 용해도와 같은 몇가지 인자에 좌우된다. 주어진 물질의 적합성은 후기한 바에 의해 결정된다.
본 장치에 사용될 수 있는 대표적인 약물은 다음과 같다 : 모란텔, 피란텔, 옥산텔, 피페라진, 디에틸 카바마진, 레바미솔, 테프라미솔, 히그로 마이신 B의 염을 포함한 구충제; 5-옥시테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 독시사이클린 같은 테트라사이클린의 염및 그의 만니히 염기를 포함하는 항균제, 암피실린, G등의 페니실린류, 네오마이신, 스트렙토마이신, 아프라마이신, 아연 또는 메틸렌 디살리실산 유도체로써의 바시트라신 같은 아미노글리코사이드, 에리스로마이신, 올레안도마이신, 타일로신 등의 마크로리드류; 아보파리신, 폴리믹신, 린코마이신, 밤베르 마이신, 에프로토 마이신의 염과 같은 항균성 성장 촉진제; 디에틸 스틸베스트롤, 제아랄라놀등의 호르몬성 성장 촉진제; 암프롤륨등의 항기생충제; 마그네슘, 셀레늄, 구리의 가용성염과 티아민 염산염 등의 비타민류와 같은 자양제; 설파메타진 등의 설파제와 알콜 에톡실레이트, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)-중합체(예, 플록살렌)등의 고창증 방지제; N-트리틸모르핀 등의 살연체 동물제.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 형태에서 약물-함유 저장기는 약물 및 수용성 부형제로 이루어진다. 이와같이 구성된 장치는 장치당 더 많은 양의 약물을 제공하며 장치의 수명이 연장된다는 장점이 있으나, 단지 선택된 약물만을 함유할 수 있다.
본 발명의 장치는 반추동물, 특히 소의 기생충 감염을 조절(치료 및 예방)하는 지속성 블루스로 특히 효과적이다. 방목 구역 동물의 보호는 비교적 편하다. 온대 기후에서, 초봄에는 전 계절 오염의 잔재인 목초지 유충의 수가 적으나, 방목 동물을 거쳐 순환되면서 번식하여 여름에 이르면 목초지 감염도가 급격히 증가하게 된다. 이로 인해, 여름 방목계절동안 그 목초지에서 방목되는 동물에 피부병이 발생되고 능력이 저하된다.
목초지 오염도가 낮은 초봄에 모란텔 등의 구충제를 방목 동물의 전위-망상낭중에 지속적으로 일정속도로 방출시키면 충란 및 유충이 억제되어 상기 언급된 주기가 깨져 목초지 및 동물의 기생충 감염을 낮은 정도로 유지할 수 있다. 따라서 동일 목초지에서 방목되는 반추 동물의 기생충 감염을 최소화 할 수 있다. 기생충 구제의 이런 방법은 송아지의 경우에 특히 효과적인데, 처음 목초지에 방목될 때 기생충에 대해 감수성이 높기 때문이다. 볼루스의 지속적인 사용은 그 지역의 감염성 기생충의 저장원을 감소시킨다. 본 발명의 구충제-함유 볼루스를 이와 같은 방법으로 사용하면, 방목 후반에 방목 동물의 기생충성 장염 및 능력의 저하를 야기시키는 목초지 유충의 계절성 증가를 막거나 최초화 할 수 있다. 이런 구충법에서, 약물 방출시기는 봄의 증식기이며, 질병 및 능력의 저하가 발생하는 심각한 목초지 오염기, 유충의 활동 및 성충의 출현 시기가 아니다. 이용법을 "간접 억제법"이라 하는 것은 그러한 이유이다. 다시 말하면, 전위-망상낭중에 상기의 장치(이 장치는 모란텔 등의 구충제를 낭중으로 일정한 속도로 지속적으로 방출시킨다)하나 이상을 가지는 반추 동물을 목초지에 방목기 초기(즉 유충오염도가 최소 수준 또는 그 근처이다)에 방목하면, 목초지 유충 오염의 통상적인 계절성 증가를 최소화할 수 있어 전방목 계절을 통해 방목 동물을 보호할 수 있다.
기생충의 "간접 억제법"을 위해, 본 발명의 장치, 바람직하게는 볼루스 형태의 장치를, 기생충, 충란 및 또는 유충에 의한 목초지 오염이 최소 수준 또는 그 근처일 때 상기 기생충의 전염병 학적 주기의 한 시기에 반추동물에 투여한다. 온대에서, 이 시기는 봄 방목기에 해당한다. 즉, 송아지의 최초 방목기이다. 최대 효과를 위해서, 볼루스를 방목하기 2 내지 7일전에 송아지에 투여한다. 온대 이외의 지역, 예를들어 아열대 및 열대에서, 목초지의 최저 감염도 시기는 통상 우기에 앞선 시기이다. 그러나, 우기에 관한 예측이 힘들기 때문에, 비-온대의 구충은 "직접 억제법"에 의해 가장 효과적으로 이루어진다.
상기 기술된 볼루스는 또한 기생충의 활동이 왕성한 여름기간 동안 반추 동물의 감염 기생충을 박멸하고 또 다른 감염을 막는다. 이런 용법을 "직접 억제법"이라 한다. 직접 억제법에 의하면 구충제가 방출되는 시간 동안만 반추동물을 보호하게 된다. 간접적-구충법에 의하면, 목초지 오염을 전체적으로 현저히 감소시키므로 전 방목기에 걸쳐 그 목초지의 방목 반추동물을 보호한다. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 장치는 구충제를 포함하는 약물을 일정속도로 지속적으로 방출시킨다. 이런 목적에 특히 유용한 것은 (E)-1,4,5,6-테트라 하이드로-1-메틸-2-[2-(3-메틸-2-티에닐)에테닐] 피리미딘(모란텔), (E)-1,4,5,6,-테트라하이드로-1-메틸-2-[2-(2-티에닐)에테닐] 피리미딘(피란텔) 및 (±)-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조[2,1-b] 티아졸(테트라미솔) 및 이의 L-(-)-형인 레바미솔의 수용성 염이다. 피란텔 및 모란텔의 대표적인 수용성 염은 타타르 산염 및 시트르 산염이며, 테트라미솔 및 레비미솔의 수용성 염은 염산염이다.
본 발명에 따른 볼루스는 예를들어, 볼링건(balling gun)에 의해 동물에게 경구로 투여한다. 송아지에게 사용할 때, 기생충의 간접적 구제를 위한 모란텔(염기로 계산)의 바람직한 평균 방출속도는 약 60일에 걸쳐 1일에 대략 60 내지 200mg (모란텔 염기)인데, 이는 봄 동안의 유충의 정상적인 최대 생존 기간을 카바한다. 직접 억제법의 경우에는 60 내지 120일의 보다 긴 방출 기간이 바람직한데, 심한 목초지 오염에 노출되는 기간이 통상적으로 여름 중반부터 가을에 걸쳐 계속 되기 때문이다. 1일 약 60 내지 150mg (모란텔 염기로 계산)의 방출 속도면 그런 방출기간 동안 효과적으로 기생충 오염을 조절할 수 있다. 보다 큰 동물에 대해서는 하나 이상의 볼루스를 투여할 수 있다. 피란텔 또는 레바미솔의 염을 사용한 간접적인 구충 방법에서 각각(유기염기로 계산)의 바람직한 평균 방출속도는 약 60일에 결쳐 각각 1일 약 100 내지 400mg, 100 내지 500mg이다. 직접적인 방법에서는 피란텔의 경우에는 1일 약 100 내지 300mg(유리염기로), 레바미솔 경우에는 1일 약 100내지 400mg(유리염기로)의 방출속도로 오염이 심한 60내지 120일에 걸쳐 기생충 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
기생충 구제를 목적으로 본 발명에 따른 장치를 사용하여 모란텔을 저농도로 계속적으로 투여하면, 모란텔을 종래의 방법으로 투여하여 관찰된 결과에 비하여 효력이 놀라울 정도로 우수하다. 예를 들어, 반추 동물의 위장 관내에 모란텔 타트레이트 또는 시트레이트(또는 다른 염)를 장시간 동안 일정농도로 유지시키면 약물 방출 기간동안 상기 동물이 허파충에 감염되는 것을 효과적으로 방지할 수 있다. 더군다나, 오염된 방목지상에서 소나 양을 방목시킬 때는 이들은 통상의 치료제를 사용한 후 곧 장내 선충류에 의해 재 감염되는데 반하여, 볼루스를 투여한 동물을 60일 동안 또는 그 이상 이미 감염되었던 동물은 거의 치료되고 또한 재감염을 방지할 수 있다.
방목지 오염방지에 볼루스를 사용하는 것은 즉, 간접적인 방법은 이 방법으로 처리한 반추동물을 전방목 계절동안 기생충으로 부터 보호하는 특유하고도 실질적인 방법이며 종래에 없던 방법이다. 또한 이는 종래의 방법에 비하여 월등한 수확이익을 제공해 준다. 방목 계절전반에 걸쳐 1일 체중 증가량은 통상의 치료법에서 보다 매우 크다.
본 발명에 따른 장치의 막을 통하여 약물 함유 저장기로 부터 약물 또는 다른 화학물질을 방출시키는 속도와 상기 장치중에서 주어진 약물 및/또는 수용성 부형제 및 /또는 청정제 혼합물의 효과는 이 분야에서 널리 알려진 방법에 따라 쉽게 측정할 수 있다. 즉, 예를들면, 전달법 및 수착-탈착법이 있다. 적합한 다공성 물질 및 하이드로겔을 선택하는데 통상 사용할 수 있는 방법은, 택한 다공성 물질(이의 구멍은 선택한 하이드로겔로 채워짐)을 방출 조절이 필요한 약물 또는 다른 화학물질의 신속 교반되는 포화용액과 신속히 교반되는 용매욕(이의 조성은 방출 조절 장치가 사용되는 수상 액체 함유 환경과 유사하다) 사이의 경계(barrier)로써 사용하는 것이다. 각 용액의 온도는 바람직하게 본 장치가 사용되는 주위 환경의 평균 온도 정도로 일정하게 유지시킨다. 샘플을 용매욕으로부터 일정 시간 간격으로 취해 약물 농도를 분석한다. 약물 또는 다른 화학물질의 다공성막(이의 구멍은 하이드로겔로 채워져 있다)을 통한 투과율을 결정하는 표준 방법은 다음 참조 문헌에 기재되어 있는 방법에 따른다. [Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vols. 5and 9, Page 65-82 and 794-807, 1968; references cited therein; Chemical Engineers Handbook, Page 17-45,1963, Published by Mcgraw Hill, Inc.].
본 장치의 방출 속도 및 주어진 장치에서 주어진 부형제 또는 청정제의 상대적인 장점을 측정하는데, 특히 약물이 모란텔인 경우에 특히 효과적인 방법이 다음에 요약되어 있다. 시험관내 방법인 이 방법은 모란텔의 수용성 염(예. 타트레이트)이 본 발명 장치로부터 시간에 따라 방출되는 것을 기본으로 하고 있다. 본 발명의 모란텔 타트레이트-함유 장치를 차광(모란텔 타트레이트의 감광성 때문)한 1ℓ들이 원추형 플라스크에 넣고, 500㎖의 PH 7의인산염완 충액을 가하고 플라스크 및 내용물의 온도를 37℃로 조정, 유지시킨다. 플라스크를 1분에 약 70회(7.62㎝)의 속도로 진탕하고 5㎖의 샘플을 일정 시간 간격으로 취한다. 취한 양과 동량의 PH7 인산염 완충액에 대해 측정하여 결정한다. 5g의 모란텔 타트레이트가 방출될 때까지 본 샘플링 조작을 되풀이하고, 이때 본 장치를 500㎖의 새로운 PH7 인산염 완충액이 들어있는 다른 플라스크로 옮겨 이 조작을 반복한다.
본 발명에 따른 장치의 모란텔 타트레이트의 생체내 방출시험은, 본 장치를 전위 누관을 가진 숫 송아지나 전상 숫송아지에게 투여하고, 30,60,90, 또는 120일과 같은 일정 시간 후에 본 장치를 누관에 의해 회수하거나, 동물을 죽여 장치를 회수하여 장치내에 남아 있는 모란텔 타트데이트의 양을 측정한다. 본 실험결과 시험관내 시험에서의 모란텔 타트레이트 방출속도가 생체내 방출 속도의 거의 4배 임이 밝혀졌다.
다음 실시예는 본 발명을 설명할 뿐이며, 결코 그 범위를 제한하지 않는다. 이 분야 전문가라면 많은 변형이 가능함을 이해할 것이다.
실시예 1
소결 폴리(에틸렌) [이 폴리에틸렌의 구멍은 겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 채워져 있다], 폴리에틸렌글리콜 400 및 나트륨 헥사메타포스페이트와 혼합된 모란텔 타트레이트를 함유하는 저장기로 이루어지며 유공성 스텐레스 강철 슬리브를 갖는 볼루스를 다음과 같이 제조한다.
구멍의 평균 크기가 10마이크론, 외경이 25.4mm(1인치), 내경이 22.225mm (7/8인치)이며 길이가 7.938cm (31/8 인치)인 소결 폴리(에틸렌) 튜브의 한쪽 말단 (말단 1이라 칭한다)을 셀루로즈 아세테이트 부티레이트의 메틸렌 클로라이드 10% 용액 중에 4.76mm (3/16 인치)의 깊이로 담근다. 이를 공기중에서 건조시키고, 튜브의 다른 쪽 말단(말단 2라 칭한다)을 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 용액중에 9.525mm (3/8 인치)의 깊이로 담근 후 건조시킨다. 이 단계를 여번 반복한다. 말단 1을 셀루로즈 아세테이트 부더레이트 용액중에 30초간 담근 후, 60초간 공기중에서 건조하고, 상기의 말단을 같은 높이로 고르게 하기 위하여 투브의 말단에 직경 22.225mm(7/8 인치)의 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 디스크 (3.175mm, 1/8인치 두께)를 삽입한다. 이 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 디스크는 튜브의 말단 1에 삽입하기 전에 60초간 메틸렌 클로라이드 중에 담근다. 이어서, 이 튜브를 디스크와 튜브의 결합을 완전하게 하기 위하여 디스크를 포함한 튜브의 말단을 손가락으로 압력을 가하면서 벤치를 따라서 굴린다. 튜브가 진공 플라스크의 밑바닥에 놓일 때 진공 플라스크의 단일-구멍 고무 마개를 통하여 빠져나오기에 충분한 길이를 가진 유리관을 가진 단일-구멍 #3 고무 마개를 튜브에 삽입한다. 이어서 빠져나온 튜브의 말단을 6% 셀루로즈 트리아세테이트의 포름산 융액을 함유한 플라스크에 연결시키고 약 150mm Hg의 진공상태로 한다. 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 중에 담그지 않은 튜브의 외벽이 셀루로즈 트리 아세테이트 용액으로 찼을 때, 이 튜브를 진공 플라스크로 부터 꺼내 셀루로즈 트리아세테이트의 대부분을 제거한다. 이어서 튜브의 내부로부터 셀루로즈 트리아세테이트를 빼내기 위하여 튜브를 뒤집는다. 튜브의 외부공단 및 내부공단을 타월로 닦아 깨끗이 한다. 이어서 이 튜브를 증류수에 담가 하룻밤 방치하여 평형화시킨다. 물로부터 꺼내 외부를 타월로 닦은 후 과잉의 물을 튜브로부터 빼낸다. 튜브의 구멍을 셀루로즈 트리아세테이트로 채우고 증류수에서 평형화하는 작업을 되풀이 한다. 이를 4시간 동안 흐르는 물속에 방치해 둔다.
튜브를 질소원에 연결시키고, 물에 가라앉히고, 1평방 센티미터에 대해 0.28kg의 질소압(4 psi)을 10초간 가하여 튜브가 새는 것을 조사한다. 만약 새는 곳이 있으면 함침 및 평형화 단계를 되풀이한다.
이 튜브를 폴리에틸렌글리콜 400중에서 하룻밤 평형화시키고, 꺼내서 거꾸로 하여 4시간 동안 폴리에틸렌글리콜 400을 빼낸다. 튜브 외부의 과잉의 폴리에틸렌글리콜 400을 타월로 닦아내고 16개의 원형이 구멍 직경(7.114mm, 9/32 인치)을 갖는 유공성 스텐레스 강철 튜브(외경 22.225mm 7/8인치; 내경 18.923mm, 0.745인치; 길이 6.985cm, 23/4인치)를 막힌 말단에 닿을 때까지 튜브내에 삽입한다. 꼭 맞는 슬리브를 튜브에 삽입할 때 넘친 셀루로즈 트리아세테이트를 제거한다. 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 디스크(3.175mm)를 튜브의 열려 있는 말단에 삽입하여 튜브의 말단이 이 디스크로 꽉 차게 한다. 디스크를 꺼내고 이 튜브를 63.31%의 모란텔 타트레이트, 26.61%의 폴리에틸렌 글리콜 400및 10.08%의 나트륨 헥사메타 포스페이트로 이루어진 균질 혼합물로 채워 스텐레스 강철 슬리브와 같은 높이로 한다. 튜브의 열려진 말단을 10%셀루로즈 아세테이트 부티레이트 용액으로 채우고, 이를 곧 쏟아버린 후 이 튜브의 열려진 말단을 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 용액중에 6.35mm (1/4인치) 깊이로 담가 두었다가 건조시킨다. 이어서 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 디스크(사용하기 바로 전에 60초간 메틸렌 클로라이드중에 담가 놓는다) 튜브의 열려진 말단에, 스텐레스 강철 슬리브에 대하여 충분한 압력을 가하여 디스크를 밀어넣고, 이 튜브를 벤치톱(bench top)을 따라 디스크와 튜브가 완전히 결합하도록 손가락으로 누르면서 굴린다. 이 튜브를 1시간 동안 건조시키고 튜브의 각 말단을 10% 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 용액중에 6.35mm(1/4인치)의 깊이로 담그고 이어서 건조시킨다. 이 볼루스의 무게는 약 90g으로 약물 혼합물의 무게는 24.8g이다. 이의 비중은 22g/ml이다. 이 장치는 약 60일간 소의 체내에서 모란텔 타트레이트를 하루에 250mg씩 방출한다.
[실시예 2]
실시예 1에 따라 제조한 3개의 장치를 후술한 과정으로 시험관내 시험한 결과 4 내지 17일간 거의 일정한 속도로 모란텔 타트레이트를 방출함이 밝혀졌는데 3개의 볼루스 모두에 있어 1일 평균 방출량은 0.927g이다.
실시예 1에 따라 제조한 또 다른 3개의 볼루스를 소의 전위-망상낭내에 넣어 30일간 시험한 결과 하루에 모란텔 타트레이트를 0.244g의 속도로 방출하였음이 밝혀졌다. 시험관내 실험/생체내 실험의 비는 4 : 1이다.
[실시예 3]
실시예 1에 따라 제조한 다른 2개의 볼루스를 아래에 서술되어 있는 바대로 시험관내 실험한 결과 일정 기간에 걸쳐(0 내지 14일간)모란텔 타트레이트의 1일 평균 방출속도는 0.96g 이었다.
등일한 볼루스를 소의 전위-망상낭내에서 30 내지 60일간 실험한 결과 다음과 같은 결과를 보여주었다.
생체내 총 평균속도는 1일에 0.224g이었으며, 시험관내 실험/생체내 실험의 비율은 약 4 : 1이다.
[실시예 4]
다음과 같은 스텐레스 강철 튜브로부터 볼루스를 제조한다. 외경 22.225mm (7/8인치), 내경 21.336mm (벽두께= 0.889mm, 0.035인치), 길이 3cm. 튜브의 양끝을 신장시켜(각 끝을 각각 0.5mm씩) 하이드로겔이 함침된 다공성 디스크를 지지하는 역할을 하는 접관(collar)에 연결시킨다. 구멍의 평균 크기가 50미크론인 겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 충진된 폴리에틸렌 여과포 디스크(외경 22.225mm, 두께 3.175mm 1/8인치)를 다음과 같이 제조한다;
즉, 이들은 6% 셀루로즈 아세테이트의 포름산 용액이 들어 있는 용기에 침잠시키고, 25mmHg 또는 그 이하의 진공으로 한다. 플라스크 및 내용물을 진공하에 10분간 방치하고, 디스크를 꺼내 과잉의 셀루로즈 트리 아세테이트 용액을 제거한다. 이들을 증류수중에 담가 하룻밤 평형화시킨다. 이어서 디스크를 물로부터 꺼내 타월로 닦아낸 후 폴리에틸렌 글리콜 400으로 하룻밤 평형화시킨다. 디스크를 꺼내 타월로 닦는다. 함침시킨 디스크를 두께 0.254mm (0.01 인치), 직경은 강철 슬리브와 같은 2개의 워셔(washer)사이에 끼워 넣음으로써 각 튜브의 한 끝위에 올려 놓는다. 강철 슬리브에 인접한 워셔는 셀루로즈 아세테이트 부티레이트로 만들어져 있고 다른 것은 치과용 댐검 고무로 만들어져 있다. 이끝을 직경 21.336mm인 스텐레스 강철 칼라로 씌운다. 이어서, 이 튜브를 모란텔 타트레이트(63.3%), 폴리에틸렌 글리콜 400(26.6%), 나트륨 헥사메타포스페이트(10.1%)로 충진시키고 다른 한 말단은 상기 언급된 바와 같이 봉한다.
이 볼루스는 21.4g의 모란텔 타트레이트를 포함하며 그 무게는 97g, 평균 비중은 3.30g/ml이다.
이 볼루스는 숫송아지 전위관을 통하여 투여한 후 30,45,60,75 및 90일 간격으로 누관에 의해 꺼내 볼루스내에 남아있는 약물의 양을 측정하고 이로부터 모란텔 타트레이트의 1일 평균 방출 속도를 계산했다.
평균 방출속도는 1일 85mg이었고 표준 편차는 25mg이었다. 거세 소 각각에 있어, 배설물중의 기생충란의 수는 현저히 감소하였다.
[실시예 5]
구멍을 겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 채운 소결 폴리(에틸렌) (구멍의 평균 크기는 10μ이다)으로 이루어지며, 볼루스 전체 길이의 단지 일부분에 걸친(슬리브가 없는 부분을 남기기 위해)스텐레스 강철 슬리브 및 폴리에틸렌글리콜 400(26.6%) 및 나트륨 헥사메타포스페이트(10.1%)와 혼합된 모란텔 시트레이트(63.3%)를 함유하는 저장기를 갖는 볼루스 4개를 실시예 1의 과정에 따라 제조한다. 그러나 유공성 스텐레스 강철 슬리브 대신에, 각각 5.08cm,4.445cm, 3.175cm 및 1.905cm의 비-유공성 슬리브를 사용한다. 슬리브의 벽 두께는 0.165cm이다. 약물 혼합물을 각 볼루스중에 충진시켜 약물-밴드의 폭이 각각 6.35, 12.70, 25.4 및 38.1mm가 되도록 한다. 12.7mm 두께, 22.225mm 직경의 스텐레스 강철 마개를 상기의 볼루스에 각각 삽입한다. 강철 마개가 삽입된 볼루스의 말단을 정리하여 셀루로즈 아세테이트 부티레이트 디스크를 플러그 상단에 삽입할 수 있도록 하고 볼루스의 만단의 높이를 고르게 한다. 개개의 볼루스의 총 무게는 120.0, 115.4, 106.2 및 97.0g이다. 1개의 볼루스당 약물 혼합물의 무게는 약 25.5g 내지 27.4g 사이이다. 볼루스의 비중은 각각 3.1, 2.98, 2.75, 2.51g/ml이다.
[실시예 6]
실시예 5의 볼루스를 이용한 모란텔 시트레이트의 방출 속도를 시험관내 실험한 결과 이들의 모두가 각각 3 내지 21일에 걸쳐 일정한 약물 방출을 보여주었다. 실시예 5의 4개의 볼루스중 가벼운 것(1.905cm 슬리브를 갖는 것)은 3내지 21일에 걸쳐 하루에 모란텔 시트레이트 774.8mg의 평균 방출 속도를 나타낸다.
[실시예 7]
소의 생체내에서 실시예 1에 따라 제조한 14개의 볼루스는 60일간 이상 모란텔 타트레이트 1일 평균 방출속도 238mg을 나타냈으며 그 표준편차는 67mg이다(28%).
[실시예 8]
상기 실시예에 사용한 약물 혼합물 대신 저장기내에 다음 화학물질을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 볼루스를 제조한다 : 피란텔 타트레이트(63.3%), 폴리에틸렌글리콜 400(26.6%), 나트륨 헥사메타 포스페이트(10.1%) ; 모란텔 타트레이트(100%) ; 피란텔 염산염(100%) ; 테트라미솔 염산염(100%) ; 레바미솔 염산염(85.0%), 글리세롤(15.0%) ; 디에틸 카바마진시트레이트(100%) ; 히드로마이신 B(100%) ; 독시사이클린 1/2 수화물 헤미 알콜레이트(100%) ; 바시트라신 메틸렌디살리실산(66.0%), 소르비톨(22.0%), 나트륨 라우릴 설페이트(12.0%) ; 암피실린 나트륨염(63.5%), 폴리에틸렌 글리콜(26.5%), 나트륨 헥사메타 포스페이트(10.0%) ; 나트륨 페니실린G(67.3%), N,N-디메틸포름아미드(22.2%), 나트륨 글리세릴 모노라우린 설페이트(10.5%) ; 네오마이신 복합체(68.5%), 디메틸 설폭사이드(22.5%), 나트륨 라우릴 설페이트(10.0%) ; 스트렙토 마이신 삼염산염(100%) ; 올레안도마이신 염산염(80%), 폴리에틸렌글리콜400(20%); 타일로신 염산염(100%) 폴리믹신 염산염(79.5%), 글리세롤(15.0%), 나트륨 라우릴 설페이트(5.5%); 린코마이신 염산염 1/2 수화물(100%); 마그네슘 아세테이트 사수화물(77%), 소르비톨(15%), 디옥틸 디나트륨 설포석시네이트(8%)
[실시예 9]
구멍(평균 크기는 100μ이다)을 가교 결합된 폴리비닐 알콜 하이드로겔로 채운 소결 폴리(에틸렌), 및 모란텔 시트레이트(63.3%), 폴리에틸렌 글리콜 400(26.6%) 및 나트륨 헥사메타폭스 페이트(10.1%)를 함유하는 저장기로 이루어지며 유공성 스텐레스 강철 슬리브를 갖는 볼루스를 실시예 1의 과정에 따라 제조한다. 그러나, 단 하이드로겔 용액은 셀루로즈 트리 아세테이트-포름산 용액대신 3% 레졸시놀을 함유하는 10% 폴리비닐알콜(88% 가수분해된 폴리비닐 아세테이트)의 수용액으로 이루어져 있다. 진공하에서 구멍을 충진시킨 후 튜브를 깨끗이 닦아내고 0°내지 -10℃에서 5시간동안 방치하면 폴리머가 겔화한다. 튜브를 물중에서 평형화시키는 작업은 불필요하다. 이어서 튜브가 새는 곳이 있는가를 점검하고 폴리에틸렌글리콜 400내에서 평형화시킨 후 실시예 1과 같이 충진시키고 봉한다. 시험관내 실험에서 모란텔 시트레이트가 일정속도로 방출됨이 확인된다.
[실시예 10]
실시예 1에서 사용된 튜브에 비해 길이 및 직경이 각각 절반인 소결 폴리(에틸렌)튜브를 사용하여 실시예 1의 과정을 반복한다. 얻어지는 볼루스는 양에게 사용하도록 되어 있으며 생체내에서 장시간 동안 구충제를 일정속도로 방출한다.
[실시예 11]
소결 폴리(에틸렌)대신 다음의 미공성 물질을 사용하여 실시예 1 및 5의 과정을 되풀이한다 : 다공성 세라믹, 다공성 강철, 소결 폴리(프로필렌); 소결 폴리(테트라플루오로에틸렌 ; 소결 폴리(비닐클로라이드) ; 소결 폴리스티렌(각 물질의 평균 구멍 크기는 100미크론이다).
생산된 개개의 볼루스는 시험관내 실험 결과 장시간 동안 일정한 속도로 화학물질을 방출한다.
[실시예 12]
다음의 스텐레스 강철 튜브로부터 볼루스를 제조한다 : 외경 22.225mm (7/8인치), 내경 21.336mm (벽 두께=0.889mm,0.035인치), 길이 7.62cm (3인치). 튜브의 말단을 신장시켜(각 말단을 0.5mm씩)하이드로겔을 충진시킨 다공성 디스크를 고정시켜주는 역할을 하는 칼라에 연결시킨다. 겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 충진한 소결 폴리에틸렌 디스크(외경 22.225mm, 두께 3.175mm)는, 6% 셀루로즈 트리아세테이트의 아세트산 용액이 들어있는 용기중에 디스크를 함침시켜 25mmHg 그 이하의 진공으로 하여 제조한다. 이 플라스크 및 내용물을 10분간 진공하에 방치한 후 디스크를 꺼내 과잉의 트리아세테이트 용액을 제거한다. 이어서 이들을 증류수중에 침잠시켜 하룻밤 동안 평형화 시킨다. 디스크를 물로부터 꺼내 타월로 물기를 제거하고 폴리에틸렌 글리콜 400중에서 하룻밤 평형화시킨 후 디스크를 꺼내 타월로 닦는다.
함침시킨 디스크를 두께 0.254mm (0.01인치)이고 직경이 강철 튜브와 같은 두개의 워셔(washer)사이에 끼워넣어 각 튜브의 한 끝위에 올려 놓는다. 강철 튜브에 인접한 워셔는 셀루로즈 아세테이트 부티레이트로 만들어졌고, 다른 것은 치과용 댐 검 고무로 이루어졌다. 이어서 이 끝을 직경 21.336mm인 스텐레스 강철 칼라로 씌운다. 이어서 이 튜브를 원하는 화학물질로 충진시키고 튜브의 다른 끝은 상기와 같은 방법으로 봉한다.
저장기내에 다음 화학물질을 갖는 투브(볼루스)를 제조한다. 모란텔 시트레이트(63.3%), 폴리에틸렌글리콜 400(26.6%), 나트륨 헥사메타 포스페이트(10.1%); 옥시테트라사이클린 염산염(100%) 피란텔 시트레이트(88%), 글리세롤(12%); 피란텔 타트레이트(63.3%), 폴리에틸렌 글리콜 400(26.6%). 나트륨 라우릴 설페이트(10.1%); 테트라미솔염산염(100%); 폴록살렌(100%); 에리트로마이신 염산염(100%); 티아민 염산염(100%).
[실시예 13]
모란텔 타트레이트-폴리에틸렌 글리콜 400-나트륨 헥사메타 포스페이트 대신 모란텔 타트레이트로 볼루스를 충진시켜 실시예 1의 과정을 반복한다.
볼루스의 무게는 84.0g이고 모란텔 타트레이트의 함량은 18.6g이다.
상기 언급된 과정으로 시험관내 실험을 실시한 결과 볼루스는 8 내지 20일의 실험 기간중 1일 평균 방출속도 1.36g으로 모란텔 타트레이트를 거의 일정하게 방출한다.
[실시예 14]
길이 8.77cm, 내경 2.16cm, 외경 2.54cm이며 알루미늄 크림프(crimp)를 연결하는 홈(이는 튜브의 각 말단으로부터 0.1cm 떨어진 위치에 존재하여 깊이 0.3cm, 넓이 0.6cm이다)이 튜브를 완전히 둘러싼 저 탄소 강 튜브의 한끝을, 구멍의 평균 크기가 10마이크론이며 실시예 12의 과정에 따라 겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 함침시킨 초고분자량의 소결 폴리에틸렌(평균 2백만 내지 4백만, Glasrock, porex Division, Fair burn, GA.에서 시판) 디스크로 봉한다. 알루미늄 크림프 직경 2.54cm, 두께 0.16cm의 디스크를 튜브에 봉한다. 이어서 튜브를 거꾸로 하고 54.4%의 모란텔 타트레이트, 35.6%의 폴리에틸렌글리콜400 및 10% 나트륨 헥사메타포스페이트로 구성된 균일한 혼합물로 충진시킨다. 디스크/크림프 봉함 작업을 되풀이하면 최종적인 볼루스가 얻어진다. 볼루스의 총 무게는 145.1g이고, 약물 혼합물의 함량은 41.4g이며, 그 비중은 2.8g/ml이다.
튜브의 각 말단에 있는 알루미늄 크림프는 중앙부에 3.25㎠의 열려져 있는 부분을 갖는데 양쪽을 합하면 총 6.5㎠로서 이는 약물 전달 목적에 사용된다. 이 볼루스는 소에 있어 90일 이상 모란텔 타트레이트를 일정속도로 방출한다.
[실시예 15]
길이 6cm 외경 2.1cm, 벽두께 0.1cm이며 알루미늄 크림프 실(seal)이 연결되는 홈을 열려진 말단에 지니는 알루미늄 원통을 70% 레바미솔 염산염, 30% 폴리에틸렌 글리콜 400으로 구성된 조성물로 충진시키고 겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 충진시키고 비중(0.95내지 0.97g/ml)의 소결 폴리에틸렌 디스크로 봉한다(실시예 12에 따라). 이 볼루스는 2.8g/ml의 비중을 갖고 저장기는 레바미솔 염산염 16.42g에 해당하는 약물 혼합물 23.46g을 함유한다.
사용되는 알루미늄 크림프는 중앙부에 직경 1.1cm인 원형 구멍을 갖는데 약물 이동 면적은 0.95㎠가 된다. 37℃의 실험실적 실험에서 이 볼루스는 레바미솔 염산염을 일정한 속도로 방출한다.
[실시예 16]
본 실시예는 사전에 방목시킨 일이 없는 동일한 품종, 체중(평균치=150kg), 성의 40마리의 시험용 송아지를 사용한 야외 시험에 관한 것이다. 이 송아지들을 체중에 따라 10마리씩 4그룹으로 나눈다. 이중 2그룹은 약물 처리그룹이고, 2그룹은 대조그룹이다.
기생충에 감염되지 않는 한마리의 트레이서(tracer) 송아지를 방목 실험시초에 그리고 이후 매 4주마다 4그룹의 시험 송아지 그룹에 더한다. 개개의 트레이서 송아지는 목장에 2주동안 방치하였다가 3주간 축사에 수용한 후 죽여 기생충의 수를 센다.
실험 송아지와 트레이서 송아지를 전년도 여름과 가을에 감염된 소를 놓아 기르던 감염된 방목장에 내어 놓는다. 이 방목장은 전 방목 기간동안 44마리의 동물을 유치시키기에 충분한 크기를 갖고 있으며 이는 4개의 동일한 크기의 분리된 구역으로 나누어져 있다.
2개의 약물 처리 그룹에 실시예 1에 따라 제조한 60일용 볼루스 한개씩을 경구로 투여한다. 이들 볼루스는 60일간 매일 250mlg/동물(이는 모란텔 염기 150mg에 상당)의 속도로 모란텔 타트레이트를 지속적으로 방출시킨다. 약물 처치 그룹은 봄에 방출시키기 2일전에 볼루스를 경구로 투여한다. 개개의 약물처리 동물에 있어서의 볼루스의 존재를 투여 24시간 후 금속 탐지기를 사용하여 확인한다. 볼루스가 동물 체내에 머무는 지 매 2주마다 체크한다. 모른 약물처리 동물군, 대조 동물군, 트레이서 동물군은 방목전 및 그리고 방목후 4주 간격으로 체중을 단다.
테일러 방법에 따라(Parasitology 31,473,1939)야외 시험 시작 4주전부터 시험이 끝날 때까지 2주 간격으로 목초 시료를 수집한다. 맥마스터(McMaster)충란 및 허파충 유충의 수를 측정하기 위한 배설물 샘플을 실험 시작부터, 8주 동안에는 2주 간격으로 취해 직장샘플(매동물당 1개의 샘플)로 한다. 그후에는 매 4주마다 직장 샘플을 수집하며 그와 동시에 동물의 체중을 단다. 그 중간에 매 그룹에 대해 10가지 샘플을 방목지로부터 수집한다(Gibson, Veterinary Bulletin No. 7, 403-410, 1965).
도살 동물의 점막 소화물을 포함한 제4위, 소장 및 허파에 대해 기생충 총수를 구한다.
이들 데이타를 도면 제6도, 제7도 및 제8도로 나타내었다. 제6도는 약물 처리군 및 대조군의 방목기간중의 체중의 증가를 나타내주며, 이들 두 군은 처음 3달간은 거의 비슷한 속도로 체중이 증가하였으나, 그 이후로는 대조군의 체중 증가는 느려지며 심지어는 어느 기간에는 감소하였으며 이는 방목지 기생충 수의 증가와 일치하였다. 그러나, 약물 처리군은 지속적으로 처음과 거의 일정 속도로 체중이 증가되었다. 제7도 및 제8도는 약물처리군 동물 및 대조군 동물의 전 방목기간을 통한 기생충 집단을 보여준다. 배설물 1g당 알의 수(우측)와 건초 1kg당 유충의 수(좌측)를 플로트한다. 소는 5월 중순경 방목되며, 방목하기 2일전에 60일용 볼루스를 경구로 투여하면 7월 중순까지 효과가 지속된다.
방목시에 배설물내 알의 숫자와 방목지내의 유충의 숫치는 낮다. 대조군에서는, 제7도에서 보듯이, 6월 초순경에 동물의 배설물내에 알들이 관찰되기 시작하여 7월 말경에 피크에 달하여 8월과 9월을 지나면서 서서히 감소한다. 이들 충란으로 인하여 방목지내의 관찰되는 유충의 수가 7월말쯤 증가되기 시작하여 8월에 피크에 달한다.
약물 처리군에서는 제8도에서 보듯이 6월 및 7월에 걸쳐 충란수가 급격히 감소되는데, 이는 7월내지 9월에 걸쳐 목초지 유충의 수가 현저히 감소되는 사실과 관계된다.
[실시예 17]
각각의 실험에 하나의 약물 처리군과 하나의 대조군을 사용하여 실시예 16에 따라 유사한 방목실험을 한다. 다음에 그 데이타가 기록되어 있다.
[실시예 18]
겔화 셀루로즈 트리아세테이트로 함침시킨 폴리(프로필렌)여과포 대신 다음의 겔화 셀루로즈 트리아세테이트 다공성 직물을 사용하여 실시예 4의 공정을 되풀이한다 :
(a) 아크릴로니트릴(40%)과 비닐 클로라이드(60%)의 공중합체, Dynel 상표의 시판품(union Carbide Corp., N.Y.)
(b) Morel 상표의 시판품(International Nickel CO., Inc.. N.Y.).
Claims (1)
- 적어도 일부분이 다공성 물질로 이루어진 성형막(11)으로 둘러싸인 저장기(12)내에 화학물질(15)이 함유되며, 이 다공성 물질은 저장기(12)의 적어도 일부분과 접하고 있으며, 수성액체-함유 환경에 대해 불용성이며 장시간 동안 자체 온전성을 유지함을 특징으로 하며, 다공성 물질의 구멍(14)은 화학물질(15)의 이동 및 수성 액체에 투과성을 나타내는 하이드로겔 매질(19)로 함침되어 있어, 이 장치(10)가 수성액체-함유 환경에 위치하게 되었을 때 화학물질(15)이 저장기(12)로 부터 매질(19)을 통해 생리학적으로 효과적인 일정 속도로 연속 방출되며, 이와 같이 방출된 용해된 화학물질(15)은 저장기(12)내 화학물질(15)의 지속적인 용해로 대치되고, 저장기내 용해된 화학물질(15)의 양은 장시간에 걸쳐 지속적으로 변화되므로써 장시간의 거의 대부분동안 화학물질(15)의 방출속도가 거의 일정하게 유지됨을 특징으로 하여, 장시간에 걸쳐 수성액체-함유 환경에 화학물질(15)을 일정 속도로 지속적으로 방출하는 장치(10)를 제조하는 방법.
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