HU182589B - Apparatus for transmission of pharmacons and other chemical materials during long time, into aquous, liquide-containing environment - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya folyadék-közegben elhelyezhető eszköz gyógyszer és vegyszer elnyújtott leadására, mely eszköz a közegben oldhatatlan tárolóval és egy 5 pórusos anyagból készült fallal rendelkezik, mely utóbbi legalább egy részén a tárolóval érintkezik. A találmány szerinti eszközt az jellemzi, hogy a pórusos anyag pórusai a retard kioldódás biztosítására hidrogéllel, azaz, gélesített cellulóz-triacetáttal, vagy 10 poli-vinil-alkohollal vannak impregnálva. -1-

Description

A találmány tárgya eszköz vizes, folyadék-tartalmú környezetben, nyújtott időszakra való gyógyszer- vagy más vegyianyag-leadásra.

Ezek az eszközök alkalmasak arra, hogy gyógyszert vagy más vegyianyagot szabályozott sebességgel bocsássanak ki a gyógyszert tartalmazó tárolóból valamely vizes folyadékot tartalmazó környezetbe, különösen állati vagy emberi testbe. A találmány elsősorban olyan eszközökre vonatkozik, amelyek legalább részben pórusos fallal vagy falakkal — beleértve a pórusos szöveteket is — rendelkeznek, amelyeknek a pórusai hidrogélt tartalmaznak. A pórusos anyag érintkezésben van valamely gyógyszerrel vagy gyógyszert tartalmazó tárolóval. A találmány elsősorban olyan nagy pilulákra vonatkozik, amelyek ilyen rendszereket tartalmaznak, gyógyszerek kérődzőknek történő szabályozott adagolására szolgálnak és amelyek megmaradnak az állatok recés gyomrában.

Gyógyszeradagoló rendszerek és eszközök jól ismertek a szakterületen gyógyszerek szabályozott kibocsátására, például szabályozott, tartós, vagy időben elnyúló adagolására. Számos ilyen módszert ismertet az irodalom. Ezek közé tartozik az elnyeletés vagy a kiválasztás fiziológiai módosítása, az oldószer változtatása, a gyógyszer kémiai módosítása, a gyógyszernek valamely oldhatatlan vivőanyagon való megkötése, szuszpenziók és behelyezett pelletek használata (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11, 54T—66T, 1959). Más ilyen módszerek közé tartozik olyan vivőanyaggal való összekeverés, amelyet a környezet, például a testfolyadék elbont és ennek eredménye az, hogy gyógyszer válik szabaddá. Viaszok, olajok, zsírok és oldhatók polimerek szolgálnak vivőanyagokként.

Ismert a szakterületen az is, hogy a gyógyszert szilárd ágyazóanyagban diszpergálják, amelyen keresztül a gyógyszer diffúzió útján kikerül, vagy a gyógyszert valamely polimer falat vagy falakat tartalmazó kapszulába zárják, amelyből az szintén diffúzió útján kerül ki (3,279.996 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás).

A 3,975.350 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban hidrogél-vivőanyagrendszerek vannak leírva, amelyek poliuretán polimereket foglalnak magukban gyógyászati, rovarirtó, algairtó és hasonló alkalmazásra.

Az 1,693.890 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás gélszerű, pórusos cellulózacetátmembránok készítését ismerteti, dialízis céljára. Az eljárás során a cellulózacetátot ennek oldatából kicsapják ecetsavban, olyan oldószer, például víz hozzáadásával, amely azt nem oldja. Az így készített membránt vízzel impregnálják, de eltávolítható a víz alkohollal, acetonnal vagy valamely vízoldható folyadékkal való mosással.

A 3,985.298 számú Amerikai Egyesült Államok-beli* szabadalmi leírásban cellulóz polimer-folyadék-kompozíciójú (PLC) film, szál vagy mikroszférikus alakú anyagokat — beleértve a eellulózészt ereket, így a cellulóztriacetátot vagy a cellulóznitrátot, vagy az ezekből alkotott molekuláris elegyeket is — írnak le vivőanyagokként különböző anyagok szabályozott kibocsátására. A kibocsátandó anyaggal a cellulóz-PLC anyagot impregnálják, így a folyadékfázist (alkohol vagy víz vagy ezek elegye) vagy annak egy részét a cellulóz-PLC a mikropórusaiban tartalmazza.

A 3,846.404 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban félig áteresztő, gélesített cellulóztriacetát-membránokat írnak le vivőanyagokként más anyagok, így gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező folyadékok számára. Sima kikészítésű, szövés nélküli polietilén szálasanyag és sima pamutszövetek gélesített cellulóztriacetáttal való impregnálása után cellulóztriacetát-hidrogéles anyagokat kapnak hordozóanyagokként. Gyógyászati hatású anyaggal telített gélesített triacetát-termékek használatát, mint állatokba behelyezett, a hatóanyagot lassan kibocsátó jellegű anyagokat, írják le, amelyeket úgy készítenek, hogy gélesített cellulóztriacetátot öntenek szövött vagy nem-szövött hordozós rétegelt anyaggá.

Gyógyszert szabályozottan kibocsátó eszközök, amelyek gyógyszerből és szilárd vagy folyékony vivőanyagból alkotott tárolót tartalmaznak és a tárolóval érintkezve vagy azt körülvéve számos különféle anyagból — ideszámítva olyan mikropórusos anyagot is, amelynek a mikropórusai áteresztő (diffuzív) közeget (például folyékony fázist, így oldatot, kolloid-oldatot, szuszpenziót vagy szólt) foglalnak magukban, amelyen a gyógyszer átdiffundál — álló falat tartalmaznak, a 3,993.072, a 3,993.073, a 3,896.819, a 3,948.254, a 3,948.262, a 3,828.777, a 3,797.494, a 4,060.084 és a 3,996.634 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások írnak le.

A 3,993.073 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban alkalmas falképző anyagokként az akrilsav- és metakrilsav és térhálósított polivinilalkohcl észtereinek hidrofil hidrogéljeit is leírják. E szabadalmi leírások szerinti eszközök fő jellemzője egy olyan fal használata, amely legalább részben olyan mikropórusos anyagból áll, amelynek a pórusai a gyógyszer-kibocsátás sebességét szabályozó és a gyógyszer számára átjárható közeget, valamint olyan vivőanyagot foglalnak magukban, amelyen a gyógyszer nagyobb sebességgel tud áthaladni, mint a mikropórusos fal pórusaiban levő szabályozó közegen. Kérődzőknek gyógyászati célokra vagy tápanyagok beadására alkalmas, áteresztő, vízoldhatatlan anyagot tartalmazó és az anyagon áthaladó kapilláris vagy egymáshoz kapcsolódó pórusokkal rendelkező eszközöket, amelyek vízoldhatatlan polimerekkel részlegesen impregnált papírt vagy szövedéket foglalnak magukban, az 1,318.259 számú angol szabadalmi leírásban ismertetnek

A 3,394.469 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban magnéziumot és vasat tartalmazó pelleteket írnak le, amelyeket kérődzőknek adnak be avégett, hogy azok szervezetét hosszabb időre ellássák ilyen fémekkel. Egy másik kiviteli alak esetében, a pellet magnéziumötvözetből álló hengeres cső, amelybe bizonyos mennyiségű biológiailag aktív

-2182589 anyag van töltve. A cső mindkét végét pórusos lap zárja le.

A 3,938.515 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a gyógyszer hosszabb ideig tartó folyamatos adagolására alkalmas eszközt ismertet, amely a gyógyszert és a szilárd vagy folyékony vivőanyagot tartalmazó, a gyógyszer számára átjárható falú tárolót és a tárolót körülvevő olyan polimer falat foglal magában, amely kisebb sebességgel engedi át a gyógyszert, mint a vivőanyagot.

A 3946.734 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban inplantációs diffúziós cellát írnak le, amely valójában egy olyan kapilláris, amelynek az egyik vége valamely át-nem-eresztő anyaggal van lezárva, míg a cső fennmaradó részét és a másik végét pórusos, semleges hidrogél zárja el. A biológiailag aktív anyagot az át-nem-eresztő anyaggal szemben helyezik el a kapillárisban és utána a kapillárist megtöltik a hidrogéllel (agaróz, poliakrilamid), amelyen keresztül diffundál a biológiailag aktív gyógyszer.

Anyagokat szabályozott sebességgel kibocsátó korábbi eszközök nagy része nulla fokozatú kibocsátó eszközként van leírva. Ezek az eszközök képesek fenntartani nulla fokozatú kibocsátási sebességeket az előirányzott élettartamuk viszonylag rövid töredékére és nincs gyakorlati jelentőségük hosszabb ideig tartó alkalmazás esetén, például kérődzőknél. A találmány szerinti eszközök azonban szabályozott, előre meghatározható nulla fokozatú kibocsátási sebességeket érnek el és tartanak fenn egy adott gyógyszerre hosszabb időszakon keresztül. Ezenkívül a korábbi eszközök, beleértve azokat is, amelyek legalább részben mikropórusos anyagból kialakított fallal körülvett tárolót tartalmaznak és amelyek pórusai a gyógyszer kibocsátási sebességét szabályozó és a gyógyszer számára átjárható közeget (diffuzív közeg) foglalnak magukban, fizikai akadályoztatásnak vagy károsodásnak vannak kitéve bizonyos környezetben, például a kérődzők recés gyomrában való használat esetén. Az akadályoztatás miatt csökken, sőt meg is szűnik az eszköz gyógyszerkibocsátása, amely pedig éppen ezt a célt szolgálja. A találmány szerinti eszközök, ahol a pórusos anyag pórusai érintkezésben vannak a hidrogélt tartalmazó, gyógyszert magában foglaló tárolóval, lényegében mentesek az ilyen problémáktól és alkalmasak gyógyszereknek szabályozott és előre meghatározható sebességgel való kibocsátására valamely vizes folyadékot tartalmazó közegbe hosszabb időtartamon át.

Abban az esetben, ha a szabályozott kibocsátáshoz nagy mértékben vízoldható gyógyszereket használnak, akkor a korábbi eszközöknél (így a 3,993.073, a 3,993.072, a 3,967.618, a 3,948.262, a 3,948.254 és a 3,896.819 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett típusoknál) előnyös, ha a fal és/vagy a tároló olyan anyagból készül, amely lényegében nem engedi át a vizet. Ezzel megelőzik azt, hogy a tárolóban levő gyógyszert hígítsák a testfolyadékok és így csökkenjen a gyógyszerkibocsátás sebessége. Ennélfogva ezek az eszközök nem 4 alkalmasak vízoldható gyógyszerek különösen viszonylag nagy sebességgel történő kibocsátására. Az említett szabadalmi leírások legtöbbjében ismertetett eszközök megkívánják, hogy a tárolót körülvevő pórusos fal pórusaiban levő és a gyógyszer kibocsátási sebességét szabályozó közeg gyógyszeráteresztő képessége kisebb legyen, mint a tárolóban levő folyékony vivőanyagnak a gyógy szer áteresztő képessége. Ezeknél az eszközöknél a gyógyszernek a falon ily módon való átjuttatása a sebességszabályozó lépés. A találmány szerinti eszközök ettől teljesen mentesek, azokban ilyen megszorítások nincsenek. Jelentős különbség valójában az itt leírt eszközök és a korábbi eszközök között az, hogy a tárolóval érintkező pórusos anyag pórusaiban nagy áteresztőképességű hidrogél van. Az említett eszközök függnek valamely vizes folyékony környezetből — amelyben el vannak helyezve — a víznek a folyadékkal telített pórusokon vagy csatornákon a hidrogélbe és a tárolóba való diffúziójától, továbbá a gyógyszernek a tárolóból a környezetbe történő diffundálásától. Meglepő módon a találmány szerinti tárolóban levő oldott gyógyszer koncentrációja nem csökken, amely annak az eredménye, hogy lényegében hosszú időszakaszban állandó a kibocsátási sebesség. Mindazonáltal ha a tárolóba oldott gyógyszert helyezünk, annak mennyisége folyamatosan változik a találmány szerinti eszközök élettartama alatt.

Kis mennyiségű moranteltartarátnak nevezett féregellenes szernek, amely transz-l,4,5,6-tetrahidro-l metil-2-[2-(3-metil-2-tienil)]-vinill-pirimidin, borjak ivóvizében való használatát írják le Dowing és mtsai. az Irish Vet. J., 221, November, 1974 irodalmi helyen és az 1 530 161 számú angol szabadalmi leírásban. A borjak folyamatosan hozzáférhetnek a gyógyszertartalmú vízhez, amely endoparaziták irtására szolgál. A borjak féregellenes gyógyszerrel áprilistól július közepéig végezett ilyen kezelése útján, gátolták a férgek peterakását a kezelt borjaknál és megelőzték, vagy legalább csökkentették a legelők lárvákkal való nagymérvű fertőződését.

Meghatározott mennyiségű moranteltartarát szarvasmarháknak való adagolásával, amelyet július közepéig végeztek, sikeresen vissza tudták szorítani a paraziták útján való gasztroenterális és tüdőféregfertőzéseket és ezzel csökkenteni tudták a legelők fertőzöttségét, amelyek így alkalmassá váltak szarvasmarhák legeltetésére, ahogy Jones és mtsai, a Brit. Vet. J. 134. 166 (1978) irodalmi helyen leírják.

A találmány szerinti eszköz tehát vizes, folyadéktartalmú környezetben, nyújtott időszakra való használatra szolgál, mely eszköz egy tárolóval, és legalább részben egy pórusos anyagból kialakított fallal rendelkezik és a pórusos fal legalább egy részén a tárolóval érintkezik, mely tároló oldhatatlan a vizes, folyadéktartalmú környezetben és alakját megtartja a nyújtott időszakon keresztül való felhasználás során. Az eszközt az jellemzi, hogy a pórusos anyag pórusai hidrogél közeggel vannak impregnálva és a vizes folyadékot átengedik.

-3182589

A találmány tehát vegyianyagokat — ideszámítva a gyógyszert is — áteresztő rendszerekre és eszközökre vonatkozik, amelyek ezeket az anyagokat fiziológiailag és farmakológiailag hatásos, szabályozott sebességgel boesájtják ki egy vegyszert magában foglaló tárolóból, valamely vizes folyadékot tartalmazó környezetbe, különösen állati vagy emberi testbe.

A találmány különösen olyan eszközökre vonatkozik, amelyeknek a fala vagy falai legalább részben pórusos anyagból — ideszámítva a pórusos szöveteket is — állnak, amelyek pórusai hidrogélt tartalmaznak és a pórusos anyag valamely vegyszert vagy gyógyszert tartalmazó tároló legalább egy részével érintkezik. A találmány elsősorban olyan nagy pilulákra vonatkozik, amelyek ilyen rendszereket tartalmaznak és gyógyszerek kérődzőknek történő szabályozott adagolására szolgálnak. E pilulák megmaradnak a kérődzők recés gyomrában.

A vegyianyagot, ideszámítva a gyógyszert is (a megjelölést váltakozva használjuk) áteresztő, találmány szerinti eszközök nagy jelentőségűek gyógyszereknek és más vegyianyagoknak vizes folyadékot tartalmazó környezetbe való kibocsátására, és nagyon értékesek állatoknak és embereknek orálisan történő adagolásra, ezenkívül különböző gyógyszerek esetén használhatók. Emellett az eszközök különösen jól használhatók nagy mértékben vízoldható anyagoknak nagy sebességgel történő adagolására, amely a korábbi eszközökkel nem volt elérhető. A találmány szerinti eszközök megtartják fizikai és kémiai sajátságaikat, nem halmozódnak fel a környezetben és jól alkalmazhatók nagy pilulákként kialakított formában, kérődzőknek való beadásra. Ezek a rendszerek elsősorban gyakorlati eszközt szolgáltatnak vegyianyagoknak, ideszámítva a gyógyszereket is, valamely vizes folyadékot tartalmazó környezetbe való szabályozott és folyamatos kibocsátására, ennélfogva egy régóta fennálló, különösen az állattenyésztésben meglevő szükségletet elégít ki.

A találmány szerinti, szabályozott sebességű kibocsátó rendszerek és eszközök egy gátat vagy falat foglalnak magukban, amely a vegyszert tartalmazó tároló legalább egy részével érintkezik, a fal részben vagy egészben valamely pórusos anyagból — ideszámítva a pórusos szövött anyagokat is — áll és a pórusok hidrogélt tartalmaznak, amelyek átengedik a folyadékot a környezetből a pórusokon át a hidrogélbe, valamint lehetővé teszik a vegyianyag kijutását a tárolóból diffúzió útján. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eszközök használatban vannak, a hidrogél folyadékot vesz fel a környezetből, amely a hidrogél felületén vagy a hidrogélben levő csatornákban (pórusokban) helyezkedik el és pályaként szolgál a környezeti folyadék diffúziója és a gyógyszer továbbítása számára.

A találmány szerinti rendszerek és eszközök számos formában és méretben alakíthatók ki a felhasználási célnak megfelelően. Az eszközök például kapszula alakúak lehetnek embereknek és állatoknak történő orális beadásra, de lehetnek hengeralakúak is, behe8 lyezés (inplantáció) céljára, vagy nagy pilulák, kérődzőknek való beadásra.

A találmány szerinti eszköz legtágabb szempontból tekintve olyan pórusos anyagot foglal magában, amelynek a pórusai hidrogélt, előnyösen olyan gélesített cellulóztriaeetátot tartalmaznak, amely áteresztő lévén lehetővé teszi a folyadék át jutását a környezetből, valamint a gyógyszer diffúzió útján való átjutását a pórusokon a hidrogélbe. A pórusos anyag a felhasználáskor érintkezik a tárolóban levő vegyianyag, illetve a gyógyszer legalább egy részével és kívánt esetben a megfelelő vízoldható folyékony töltőanyaggal továbbá kívánt esetben valamely felületaktív anyaggal is. Az eszköz nagy pilula alakban készül és gyógyszerek kérődző állatoknak — különösen szarvasmarháknak és juhoknak — történő szabályozott adagolására szolgál elnyújtott időszakaszon keresztül. Ilyen nagy pilulákat különösen paraziták, elsősorban férgek irtására, továbbá gasztroenterális úton és tüdőférgekkel való fertőzések megelőzésére és a fertőzött állatok, elsősorban szarvasmarhák és juhok gyógyászati kezelésére használjuk, továbbá a legelők férgekkel történő fertőződésének a megakadályozására alkalmazzuk. Az itt használt „nagy pilula” megjelölés olyan eszközökre vonatkozik, amelyek általában hengeresek, gömbalakúak, közel gömbalakúak, elliptikus vagy más formákkal rendelkeznek, továbbá mentesek éles sarkoktól és kiemelkedésektől.

A korábban ismert eszközöknek bizonyos követelményeknek kell eleget tenniök és több szempontot kell figyelembe venni használatuknál. Ezeknél az eszközöknél jelentős szerepe van a tárolóban alkalmazott vivőanyagnak, a vivőanyag oldhatóságának és/vagy áteresztőképességének a tárolóban levő gyógyszer tekintetében, a tárolót körülvevő mikropórusos fal természetének, a mikropórusos fal pórusaiban levő diffúzív közegnek, továbbá szerepet játszik a diffúzív közeg és a vivőanyag viszonylagos áteresztési sebessége a gyógyszer irányában, a gyógyszer viszonylagos oldhatósága a diffúzív közegben és a vivőanyagban, valamint az a követelmény, hogy lényegében egyenletes mennyiségű oldott gyógyszert kell fenntartani a tárolóban.

A találmány szerinti eszközök ezzel szemben sokkal egyszerűbbek forma és működés tekintetében. Egy adott eszköznél a vegyianyag kibocsátási sebessége a felhasználáskor széles tartományban változhat a tárolóval érintkező pórusos anyag — ideszámítva a pórusos szövött anyag is — felületének és vastagságának a változásával, amelynek a pórusai hidrogéllel vannak töltve. így csupán két paraméter megfelelő változtatása lehetővé teszi a kibocsátott vegyianyag mennyiségének a szabályozását.

Az 1—5. ábrák a találmány szerinti eszközök néhány példáját mutatják be. A találmány köre nem korlátozódik azonban csaupán a bemutatott példákra és a találmány kiterjed más, a találmány körébe tartozó lehetséges változatokra is.

Az 1. ábra a találmány szerinti, alkalmazásban levő, eszköz egy távlati keresztmetszeti rajza. A 10 adagoló 5

-4182589 eszköz 11 hengeres fallal rendelkezik, amely egy, a vegyianyagot magában foglaló tárolóval van kapcsolatban. A 11 fal pórusos anyag, amelynek a 14 pórusai (nem jelölt) hídrogélt tartalmaznak, amelyen keresztül folyadék diffundál át a vizes folyadékot tartalmazó környezetből a 12 tárolóba és vegyianyag diffundál ki a tárolóból a környezetbe, magában a hidrogélben levő csatornákon vagy pórusokon keresztül. A 12 tároló 15 vegyianyagot, a találmány előnyös kiviteli alakja esetén gyógyszert, és valamely vízoldható kötőanyagot tartalmaz. Az eszköz 17 végei nem-áteresztő fedelek vagy zárak formájában vannak kialakítva.

A 2. ábra a találmány szerinti, az 1. ábrán bemutatott típusú kibocsátó eszköz vázlatos rajza, amelyben azonban például rozsdamentes acélból, vasból, műanyagból és hasonlókból készült, 18 perforált hüvely van elhelyezve és arra szolgál, hogy szabályozza a pórusos fal által megtartott hidrogél felületét, továbbá -— amennyiben a 18 hüvely fém — növelje az eszköz súlyát.

A 3. ábra a találmány szerinti 10 eszköz 11 pórusos falának nagyított képe, amelynek 14 pórusai 19 hidrogélt tartalmaznak. A fal érintkezik a 12 vegyszertárolóval, amely felhasználáskor 15 vegyszert és 16 vízoldható folyékony kötőanyagot tartalmaz.

A 4. ábra egy kapszulaként kialakított, találmány szerinti kibocsátó eszközt mutat be, amely csupán egy 17 zárral van ellátva.

Az 5. ábra egy másik, a találmány szerinti 10 eszközt mutat be, ahol a pórusos anyag, amelynek a 14 pórusai hidrogélt (nines feltüntetve) tartalmaznak, a 10 eszköz végfalait alkotja. A 18 hengeres fal egy nemáteresztő, nem pórusos anyag, jelen esetben rozsdamentes acél, amely a hidrogéllel átitatott 14 végfalakkal együtt egy 12 tárolót zár le, amely felhasználáskor vegyianyagot és 16 kötőanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eszközök, ahogy már említettük, valamely vegyianyagot — ideszámítva a gyógyszert is — tartalmazó tárolóval rendelkeznek, amely vegyianyagot, előnyös formában pedig vegyianyagot és vízoldható folyékony kötőanyagot tartalmaz. A vízoldható folyékony kötőanyag több fontos feladatot lát el, így eltávolítja a levegőt a tárolóból, ezzel nagyobb „töltés” vihető be az eszközökbe készítésük során, továbbá növeli a keveredést a tároló belsejében (ez pedig szabályozott sebességű kibocsátást biztosít). Ezenkívül a vízoldható folyékony kötőanyag további szerepe abban van, hogy amikor a vegyianyag oldódik, tehát, ha az szilárd vagy kristályos állapotból oldat állapotába megy át, nem jelentkezik térfogatváltozás.

Jellegzetes vízoldható folyékony kötőanyagok a monoolok és poliolok, valamint ezek éterei, így az etanol, etilénglikol, propilénglikol, glicerol, polietilénglikolok, szorbitol, di- és trietilénglikol, di- és tripropilénglikol, 1,2-dímetoxietán, az etilén- és propilénglikolok mono-Cj^-4-alkiléterei; N,N-dimetilformamid, dimetilszulfoxid és hasonlók. A kötőanyagoknak természetesen összeférhetőknek kell lenniök a hidrogéllel.

Abban az esetben természetesen, ha az itt leírt esz6 közök állatoknál és embereknél, vagy vizes folyadékot tartalmazó környezetben, például akváriumban, halastavakban, emlősök vagy baromfiak ivóvizében vagy vízalattí rendszerekben kerülnek alkalmazásra, a vízoldható folyékony kötőanyagnak valamely fiziológiailag elfogadható anyagnak kell lennie.

A gyógyszer súlyegységére számított vízoldható folyékony kötőanyag a gyógyszer jellemzőitől függ. Általában elegendő kötőanyagot kell használni ahhoz, hogy lehetővé váljék a gyógyszer-kötőanyag kombináció valamely tömör masszában és egyszerű eszközökkel könnyen meghatározhatónak kell lennie.

Detergenseket egészen 20 súly%-ig terjedő mennyiségben használhatunk a tárolóban annak teljes súlyára (vegyianyag, beleértve a gyógyszert is, kötőanyag, amennyiben használunk, és detergens) számítva avégett, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük és eszköz akadályoztatását használat közben. Detergensekként szervetlen és szerves jellegű vegyületek egyaránt számításba jöhetnek, így a nátrium- és káliumhexametafoszfátok, valamint -trifoszfátok, a nátriumlaurilszulfát, a nátriumglicerilmonolaurilszulfát, a dioktil-nátriumszulfoszukcinát, a bisz(l-metilamil)nátriumszulfoszukcinát, polioxietilénszorbitán-monooleát és más zsírsavészterek, valamint a szakterületen ismert egyéb vegyületek. A detergensek mennyiségének, amennyiben felhasználásra kerülnek, nincs döntő jelentősége, de célszerű azt minél alacsonyabb szinten tartani annak érdekében, hogy több vegyianyagot lehessen bevinni a tárolóba. A legkedvezőbb mennyiséget a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel határozzuk meg.

A leírásban és az igénypontsorozatban a „tároló”, a „vegyianyagot tartalmazó tároló” és a „gyógyszert tartalmazó tároló” megjelöléseket felváltva használjuk. Mivel a találmány szerinti eszközöket főként gyógyszerek szabályozott kibocsátására használjuk, következésképpen a „gyógyszert tartalmazó tároló” az előnyösen alkalmazott megjelölés.

Az itt használt „pórusos anyagok”, „pórusos membránok” vagy „pórusos falak” megjelölések pórusos szilárd anyagokra vonatkoznak. Ezeket az anyagokat a következőkben ismertetjük. Az alkalmazott pórusos anyagok izotrópok, azaz homogén pórusos szerkezettel rendelkeznek az anyag teljes keresztmetszetében, vagy anizotropok, azaz nem-homogén pórusszerkezetűek. Ezek természetesen oldhatatlanok, így nem reagálnak a környezetben és a tárolóban levő anyaggal. Általában olyan pórusos anyagokat használhatunk a vegyianyagot szabályozottan kibocsátó eszközökben, amelyeknek a pórusmérete körülbelül 1 mikron és 100 mikron között változik. Olyan pórusszerkezettel rendelkező pórusos anyagokat kell alkalmazni, amelyek folytonos pórusokat tartalmaznak, azaz a pórusok a pórusos fal mindkét végén nyitottak. Annak érdekében, hogy megkönnyítsük a gyógyszernek a tárolóból a környezetbe jutását a gyógyszer szabályozott kibocsátására alkalmas találmány szerinti eszközök használata esetén, a pórusos anyag pórusait vagy a pórusok egy részét hidrogéllel töltjük meg. A pórusos

-5182589 η

anyag, amelynek a pórusait kisebb-nagyobb mértékben hidrogéllel töltjük meg, olyan eszközt eredményez, amely képes meggátolni szokásos használati körülmények között az eltömődést és megtartja fizikai sértetlenségét, továbbá olyan környezetben és helyzetben használható, ahol az előzőekben leírt, ismert hidrogéles eszközök tönkremennek vagy hatástalanokká válnak és alkalmatlanok lesznek arra, hogy gyógyszereket boesássanak ki hosszú időn keresztül. Az itt leírt eszközök különös jelentőséggel bírnak kérődzőkben, elsősorban szarvasmarhákban és juhokban való használatra. A hidrogéltartalmú pórusok lehetővé teszik, hogy folyadék (víz) jusson a pórusokon keresztül a hidrogélbe diffúzió révén, abból a környezetből, amelyben a gyógyszert szabályozottan kibocsátó eszközök el vannak helyezve, és oldja a gyógyszert. Ezután a gyógyszer a folyadék segítségével a pórusos anyag hidrogéltartalmú pórusaiba diffundál. A diffúzió sebessége a tárolóban levő oldat gyógyszerkoncentrációjától, a gát által kifejtett ellenállástól, például a hidrogél pórusaiban levő folyadéktól és a fal pórusos részének a hatásos felületétől függ.

Mihelyt a gyógyszer eltávozik az eszközből, fokozatosan egy „kimerülő” zóna alakul ki és ez egy mozgó gyógyszer/oldathatárt hoz létre. Víznek az eszközbe történő diffúziója a környezetből a fal hidrogéltartalmú pórusaiban levő nyílásokon át a tárolóba elősegíti a bejövő vizes fázisnak az eszköz tárolójában levő oldattal való konvektív keveredését. A mozgató erő ennél a keverésnél a két oldat sűrűsége közötti különbségből ered, amelyet a koncentrációban való nagy eltérések okoznak. A vízoldható folyékony kötőanyag egyik feladata — ahogy az előzőekben említettük — az, hogy segítsen fenntartani a nagy sűrűségkülönbséget, amivel előmozdítja a döntő jelentőségű keveredést. A konvektív keveredés állandó gyógyszerkoncentrációt eredményez a tárolóban, ez pedig a gyógyszer szabályozott kibocsátását teszi lehetővé hosszú időn keresztül, így nulla nagyságrendű gyógyszerkibocsátást biztosít, mivel nem-oldott gyógyszer marad az eszközben. Abban az esetben, ha gyógyszer kerül ki a tárolóból és vizes folyadék diffundál a környezetből a tárolóba, a tárolóban levő oldott gyógyszermennyiség folyton változik az eszköz élettartama alatt, azaz a gyógyszerkibocsátás meghosszabbodott időtartama folyamán. Ez a gyógyszerkibocsátási mechanizmus bármilyen esközméreteket megenged, a tároló mérete és alakja nem korlátozott. Ez teljes ellentétben van a 3,993.073 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eszközökkel, amelyeket úgy kell készíteni, hogy lényegében állandó oldott gyógyszermennyiséget lehessen fenntartani a tárolóban. A hivatkozott leírás szerinti eszközök függnek a tárolóban oldott gyógyszer diffúziójától, amelynek segítségével gyógyszer jut a falhoz, ennélfogva komoly korlátái vannak mind a méret, mind pedig az alak megválasztásának.

Az itt alkalmazott „hidrogél” megjelölés valamely víztartalmú gélre vonatkozik és a Hackh-féle Chemical Iliét ionary Eorth Edition, Grant, 332., 1969 irodalmi helyen leírt meghatározás szerint „vizet magában záró kolloid koagulációjával előállított gél”. Pórusos anyagok pórusainak a töltésére használható hidrogélek közül a következőket említjük meg : gélesített ceílulóztriacetát, amely az 1,693.890 és a 3,846.404 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban van leírva, továbbá olyan cellulózacetát hidrogélek, amelyek 20—40% acetil-tartalmú cellulózacetátból származnak; polimer hídroximetilmetakrilát; térhálósított poiivinilalkohol; agaróz; poliakrilamid; térhálósított, részben hidrolizált polivinilacetát, hidroxietilakrilát, dietilénglikolmonoakrilát, dietilénglikolmonometakrilát, 2-hidroxipropilakriIát, 2-hidroxi-propilmetakrilát, 3-hidroxipropilakrilát, 3-hidroxipropilmetakrilát, dipropílénglikol-monometilakrilát, vinilpirrolidon, akrilamid, metakrilamid, N-propilakrilamid, N-izopropil-metakrilamid, N-metakrilamid, N-2hidroxietilmetakrilamid; poliuretán-hidfogélek, amelyek izocianát végcsoportú prepolimerek kissé térhálósított polimerjeit tartalmazzák, ez egy poli(alkilénoxijpoliol vízzel vagy szerves poliaminnal kissé térhálósított szerves diizocianáttal képezett reakcióterméke, amelyek a 3,939.105 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban vannak leírva; etilénesen telítetlen hidroxialkilakrílát és -metakrilát monomerek és alkoxialkilénglikolakrilát és -metakrilát monomerek kopolimerjei, amelyeket a 4,038.264 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertet ; poliéter-poliuretángyanták, amelyek valamely szerves diizocianátnak legalább két diói elegyével való reagáltatása útján állíthatók elő, e diolok egyike egy 3000 —30 000-es molekulasúlyú víz oldható polialkilénglikol, a másika pedig valamely 2—20 oxialkilén-csoportot tartalmazó oxialkilezett difenol, de lehetnek más, a szakterületen ismert anyagok is.

Előnyös hidrogélek a találmány szerinti eszközökben való alkalmazásra a poliuretánok; polimerhidroxirövidszénláncú alkilakrilátok vagy -metakrilátok, vinilpírrolidon, akrilamid, N-rövidszénláneú-alkilakrilamidok és metakrilamidok, különösen azok, amelyek hidroxialkilakriláttal vagy -nietakriláttal vannak kopolimerizálva vagy a térhálósított termékek, amelynek eredményeként vízoldhatatlan kopolimer keletkezik. Az előnyös hidrogélek elsősorban a gélesített cellulóztriacetát, polimer hidroxietilmetakrilát és a térhálósított poiivinilalkohol. Különösen előnyös a gélesített cellulóztriacetát, amely az itt leírt vegyianyag szabályozott kibocsátására szolgáló eszközök zavartalan és hatásos működését biztosítja.

A hidrogél pórusaiban levő vizet könnyen helyettesíthetjük vízoldható folyadékokkal, így a fent megadott vízoldható folyékony kötőanyagokkal. Más vízoldható folyadékokat is használhatunk a víz helyettesítésére, így 1—4 szénatomos alkoholokat. Egy gyakorlati módszer a találmány szerinti eszközök stabilizálására, különösen akkor, ha a hidrogél gélesített cellulóztriacetát, abban áll, hogy a hidrogélben levő vizet olyan megfelelő vízoldható folyadékkal helyettesítjük, amelynek a gőznyomása kisebb a víz gőznyomásánál, így az eszközök tárolhatók anélkül, hogy 7

-6182589 veszítenének hatásosságukból, amelyet szokásosan a hidrogél kiszáradása idéz elő. Abban az esetben, ha vízoldható folyékony kötőanyag-gyógyszer kombinációt használunk a tárolóban, célszerű, ha ugyanazt a folyadékot használjuk a víznek a hidrogélből való kiszorítására.

A hidrogélek maguk pórusosak, olyan értelemben, hogy olyan területeket és zónákat, például csatornákat vagy pórusokat tartalmaznak, amelyek vízzel vagy folyadékkal vannak töltve. így tehát, ha a leírásban arra hivatkozunk, hogy vegyianyagok vagy gyógyszerek diffundálnak vagy jutnak át a falakon, „amelyeknek a pórusai hidrogélt tartalmaznak”, vagy hasonló megjelöléseket használunk a vegyianyag diffúziójára vagy a gyógyszer továbbítására, akkor arra· gondolunk, hogy a diffúzió vagy az átjutás inkább ezeken a zónákon át történik, mint magán a hidrogélen. A hidrogél folyadékkal töltött pórusokkal rendelkezik, amelyek diffúziós pályákként szolgálnak, és valójában átengedik a környezeti folyadékot és a vegyianyagot a tárolóból.

A gyógyszert ta^almazó tárolóval érintkező pórusos fal különböző anyagokból készülhet. A pórusos anyag vagy teljesen körbefogja a tárolót, vagy annak csak egy részét alkotja. Megfelelő pórusos anyagok a pórusos fémek, pórusos kerámiák, zsugorított polietilén, zsugorított poli(vinilklorid), zsugorított polipropilén, zsugorított polisztirol és a zsugorított poli(tetrafluoretilén), hőre lágyuló gyantákból fázis-szétválasztási módszerekkel készített pórusos polimerek, amelyek előállítási módjai a Chem. Eng. News, 1978. december 11., 23. oldalon vannak leírva, de előállíthatok a szakterületen ismert más módszerekkel is.

Alkalmas pórusos anyagok a polipropilén és polietilén, különösen „szűrőszövet”-ként ismert termékek, továbbá az üveg, a poli(tetrafluoretilén), a nylon, a pamut és modakril-rostok vagyis például olyan hosszúláncú szintetikus polimer akril-rostok, amelyek 35— 85% akrilnitril-egységet tartalmaznak; továbbá akrilszálak, például olyan szintetikus polimerek, amelyek legalább 85% akrilnitrilt tartalmaznak; ezenkívül poliészterek ; például olyan hosszúláncú szintetikus polimerek, amelyek legalább 85 súly% olyan észtert foglalnak magukban, amely kétértékű alkoholból és tereftálsavból állítható elő; további ilyen anyagok a poli(vinilacetát), poli(vinilklorid), poli(vinilacetát-kovinilklorid), poli(vinilalkohol), poli(vinilalkohol-ko-vinilacetát), poli(vinilalkiléterek); vinilidóncianid, vinilidénklorid, vinilidénfluorid polimerek; valamint polikarbamidok és más, a szakterületen ismert anyagok [Encyclopedia of Polimer Science and Technology, Vol. 1, 342 (1964); Vol. 8, 812 (1968); Vol. 9, 403 (1968); Vol. 10, 327, 206 (1968); Vol. 6, 275 (1967); Vol. 11, 62, 445 és 506 (1969); Vol. 14, 305, 575 (1971), Interscience Publishers, New York]. Ezenkívül fémsziták vagy szűrőszövetek, így a rozsdamentes acélból, szénacélból, sárgarézből, rézből, alumíniumból, különböző ötvözetekből, így nikkel-rézötvözetből és hasonlókból készített sziták és szövetek alkalmazhatók.

Az egyes anyagokat úgy kell megválasztani, hogy összeférjenek a hidrogéllel, amelyet impregnálásukhoz használunk és megfeleljenek az eszköz végső használatának. így például olyan eszköznél, amelyet nagy pilulaként alkalmazunk gyógyszer beadásához emlősöknél hosszú időtartamra, pamutot nem használhatunk pórusos anyagként, mivel azt elbontja a kérődzők gyomra. Olyan eszközben azonban, amely vegyianyag vizes környezetbe való szabályozott kibocsátására szolgál, így akváriumban vagy tárolóban kerül alkalmazásra, használhatunk pamutot.

Nylont nem használhatunk pórusos anyagként akkor, ha gélesített cellulóztriacetát szolgál hidrogélként, mivel az impregnálásnál használt hangyasav vagy ecetsav elbontja azt.

A hidrogéllel impregnált pórusos anyagoknak természetesen elég szilárdaknak, tartósaknak, a gyógyszerrel és a környezettel szemben közömböseknek kell lenniök, hogy a belőlük készült és vegyianyagokat szabályozottan kibocsátó eszközök fizikai és kémiai károsodást ne szenvedjenek alkalmazásuk idején.

A pórusos anyagot valamely megfelelő hidrogéllel szokásos módon impregnáljuk. Egy előnyös és viszonylag egyszerű módszer a pórusos anyagnak gélesített cellulóztriacetáttal, amely egy előnyös hidrogél, való impregnálására abban áll, hogy hangyasavval vagy ecetsavval készített cellulóztriacetát-oldatot beviszünk a pórusos anyag pórusaiba oly módon, hogy az anyagot a cellulóztriacetát-oldatba merítjük, vákuum alatt tartott edénybe. Az impregnálást követően a cellulóztriacetáttal „töltött” műanyagot ezután koaguláltatjuk, oly módon, hogy nagy mennyiségű vízzel érintkcztetjük az egyensúly eléréséig, hidrogéllel impregnált anyag előállítása érdekében. Abban az esetben, ha a pórusos anyag színterezett polietilén és a hidrogél cellulóztriacetát, akkor az ecetsav előnyösebb oldószer a cellulóztriacetát számára, mint a hangyasav, mivel jobban nedvesíti a polietilént, mint a hangyasav és így megkönnyíti a hidrogéllel impregnált pórusos anyag készítését.

Abban az esetben, ha a hidrogél etilénglikoldimetakriláttal térhálósított 2-hidroxietilmetakrilátból származik, ahogy a 3,520.949 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban le van írva, akkor a pórusos anyag impregnálását úgy végezzük, hogy megtöltjük annak pórusait 2-hidroxietilmetakrilátetilénglikoldimetakrilát-eleggyel és utána polimerizáljuk a pórusokban levő elegyet szabadgyökös katalizátor, így terc-butilperoktoát hozzáadása útján. Hasonló módon más hidrogélek is bevihetők ily módon a pórusos falakba és az ilyen „in situ” módszerekkel elvégezhető az impregnálás megfelelő anyagokkal. Abban az esetben, ha a hidrogél térhálósított polivinilalkohol, akkor a pórusokat megtöltjük polivinilalkohol (10%-os vizes oldat) a rezorcinol (2—3%) elegyével a fent leírt módon és a térhálósítást in situ végezzük. Más — a szakterületen ismert — térhálósító szerek is használhatók természetesen erre a célra.

Használat előtti tárolásra stabil eszközök készítésénél a hidrogéllel töltött pórusokat megszabadítjuk a víztől annak érdekében, hogy lehetővé tegyük egyen-7182589 súlyukat a fent felsorolt vízoldható folyékony kötőanyagokban. Ahogy már említettük, előnyösen a pórusos falú anyag pórusaiban levő hidrogélben a vizet ugyanazzal a vízoldható folyékony anyaggal cseréljük ki, amelyet kötőanyagként használunk a tárolóban, ha a tároló vegyianyag-kötőanyag összetételű elegyet tartalmaz. Abban az esetben, ha a vegyianyag egymagában foglalja el az eszköz tárolóterét, akkor a víznek a pórusos fal hidrogéllel töltött pórusaiban levő hidrogélből való kiszorítására használt vízoldható folyadékot csupán az eszköz végső használata szabja meg, így például egy fiziológiailag elfogadható vízoldható folyadék lehet. Az ilyen folyadékot célszerűen akkor visszük be a hidrogélbe, amikor a pórusos falat készítjük, amelynek a pórusait az eszköz tárolója előtt töltjük meg, a fent leírtak szerint.

A találmány szerinti eszközökhöz legközelebb álló korábbi eszközök, például a 3,993.073 és a 3,993.072 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett eszközök, a pórusos fal pórusaiban levő közeg és a tárolóban levő gyógyszerhordozó fázis átbocsátási sebessége közötti különbségtől függenek. A fenti szabadalmi leírásban leírt eszközökre megadott nulla nagyságrendű kibocsátási sebesség elérése szempontjából lényeges az, hogy az eszközök falaiban levő közeg átbocsátóképessége a gyógyszerre nézve kisebb legyen, mint a tárolóban levő gyógyszervivőanyagé. A falban levő közeg, így az eszköz gyógyszerkibocsátó sebességének a szabályozó részévé válik.

Az oldott gyógyszer elég gyorsan átdiffundál a jobban áteresztő vivőanyagon a belső falhoz, így a fal a gyógyszerkibocsátó sebesség szabályozó része lesz. Ez nulla nagyságrendű kibocsátási sebességet eredményez annyi időre, ameddig a visszamaradó gyógyszer mennyisége elég nagy lesz ahhoz, hogy kiegyenlítse a vivőanyag és a falban levő közeg áteresztőképességében levő különbséget, ezután azonban nulla nagyságrendű sebességek már nem érhetők el. Emiatt az ilyen eszközök sikeres gyakorlati használata korlátozott és nem alkalmasak nagy mennyiségű gyógyszerek nulla nagyságrendű adagolására a gyakorlatban, tehát ez nem egy használható adagolási forma.

A találmány szerinti eszközök a technika állásához tartozó eszközökhöz képest, használat közben, vizes közeget tartalmaznak a falban levő közegként és a tárolóban. Bár az átbocsátóképesség a gyógyszerre nézve ugyanaz a falban levő folyadékban és a tárolóban, mégis el lehet érni nulla nagyságrendű kibocsátási sebességeket nagy frakciókra az eszköz élettartama alatt. Ezenfelül nulla nagyságrendű kibocsátás fenntartása nem függ a tárolóban levő vivőanyag diffúziójától, így nincsenek méretbeli vagy adagolásbeli megszorítások ezeknél az eszközöknél és az első időben nagy gyógyszermennyiségeket lehet szállítani nulla nagyságrendű sebességeknél gyakorlati méretek és alakok esetén.

A találmány szerinti szabályozott kibocsátásra alkalmas rendszerek és eszközök leghatásosabb üzemeltetése érdekében a szivárgás és az eldugulás csökkentésére, nagyon fontos az, hogy a pórusos anyagot a lehető legnagyobb mértékben impregnáljuk a hidrogéllel. Ugyanazzal a felülettel rendelkező eszközök egy adott gyógyszerre különböző adagolási sebességeket és kibocsátási időket adhatnak a membránfal jellemzőinek, mégpedig vastagságának, pórusméretének és pórusosságának a változásával, továbbá a tárolóban levő töltés nagyságának a változtatásával.

Ahogy már említettük, a találmány szerinti eszköz egy előnyös kiviteli alakját képezik a nagy pilulák, amelyek gyógyszereknek kérődző állatok, így szarvasmarhák és juhok részére hosszú időn át történő szabályozott kibocsátására alkalmasak. A nagy pilulákat előnyösen úgy adjuk be, elsősorban orálisan, hogy azok hosszú ideig maradjanak a kérődző állatok recés gyomrában és ezalatt szabályozott kibocsátási sebességgel folyamatosan ellássák az állatokat gyógyszerrel. Ilyen eszközök tehát különböző farmakológiai és fiziológiai körülmények (profilaktikus és terápiás) szabályozását teszik lehetővé, és ehhez az eszközöket egyszerűen orálisan adjuk be az állatoknak.

Annak érdekében, hogy a nagy pilula, amelyet beviszünk a szarvasmarha recés gyomrába, hosszabb ideig ott maradjon, az szükséges, hogy a pilula sűrűsége legalább 2,0 g/ml legyen. A gyakorlatban a sűrűség 2,0 és 7 között változik vagy ennél nagyobb. A sűrűség természetesen a legjelentősebb olyan tényező, amely befolyásolja a nagy pilula megmaradását a recés gyomorban. A nagy pilula teljes mérete a beviendő adagtól és a gyakorlatilag beadható nagyságtól függ. Ennek alapján, ha a kívánt méretet meghatároztuk, akkor a súly növelhető a sűrűség növelése érdekében. Amennyiben lehetséges, célszerű a megengedett legnagyobb méret alkalmazása, mivel egy adott sűrűségnél a nagyobb pilulák jobban visszatarthatok, mintha ugyanazon nagyságnál a sűrűség kisebb. Amennyiben azonban a nagy pilula átlagsűrűsége körülbelül 5,0 fölé emelkedik, a pilula méretének növelésével jelentős mértékben nem növekszik a visszatartó tényező. Az előnyös átlagsűrűség tartománya nagy pilula esetén körülbelül 2,5—5 g/ml.

A pilula mérete természetesen függ magától a kezelendő állattól is. Kérődzőknél, így juhoknál és kecskéknél, a pilula mérete és súlya kisebb, mint a szarvasmarháknál. Az egyes állatoknál használható pilula méretét az állatoknak való beadásnál jelentkező nehézségek határozzák meg. Juhoknak történő beadásra egy 4 g/ml sűrűségű pilula súlya ahhoz, hogy bent tartható legyen, körülbelül 1 gramm. A pilula mérete a pilula sűrűségétől függően változik. Szarvasmarháknak való beadásra egy 4 g/ml sűrűségű pilula legkisebb súlya körülbelül 5 gramm. A felső mértékhatárokat, ahogy említettük, ismét a szóban forgó állatoknak való beadás kényelmessége és a pilula legkisebb átlagsűrűsége határozza meg. így például körülbelül 7,5 cm hosszú és 2,5 cm átmérőjű és 2,2 g/ml sűrűségű pilula súlya körülbelül 90 gramm körül van.

Csupán a fent felsorolt elemeket tartalmazó pilulák sűrűsége általában a fent megadott szint alatt van. Éppen ezért szükséges a pilula átlagsűrűségének a növelése. Erre a célra megfelelő nagy sűrűségű anyagokat , 9

-8182589 így fémeket (vaspor, vassörét, aeélsörét) vagy más sűrűségnövelőket, ásványi anyagokat, így CaSO₄-et, alkalmazunk és így elérjük a sűrűség kívánt értékekre való növelését. Más változat szerint az átlagsűrűséget kényelmesen úgy növelhetjük, hogy a pilulába belső hüvelyként nagy sűrűségű perforált anyagot, például fémet (így rozsdamentes acélt, acélt, mégpedig kis széntartalmú acélt, vagy vasat) helyezünk be, amely közrefogja a hidrogéllel impregnált pórusos membránt. A hüvelyen levő perforálásnak elég nagynak kell lennie annak érdekében, hogy lehetővé váljék a gyógyszer és a környezetből a folyadék vándorlása a hidrogéllel impregnált pórusos membránon keresztül. Egy ilyen hüvely fő feladata az, hogy olyan mértékben növelje a pilula átlagsűrűségét, hogy az megmaradjon a recés gyomorban. További feladata az, hogy szabályozza a gyógyszert tartalmazó tárolóval érintkező, hidrogéllel impregnált anyag felületét. Ezen túlmenően a hüvely — bár ez nem szükséges — növeli a pilula fizikai stabilitását is, ezzel biztosítja azt, hogy annak fizikai alakja lényegében megmarad az alkalmazás körülményei között. Egy további előnyös kiviteli alaknál a nagy pilula fém-, így acél- vagy vashengert foglal magában, amelynek egyik vagy mindkét vége olyan pórusos membránnal van befedve, amelynek a pórusai hidrogéllel vannak impregnálva. Az ilyen típusú pilulák előnyösek egyszerűségük és ipari előállításuk gazdaságossága miatt, továbbá azért, mert sűrűségüket könnyű beállítani. Valamely kis széntartalmú acélt nagyon előnyös szerkezeti anyagként alkalmazhatunk ilyen hengerek előállításánál. Az előzőeken kívül még más változatok is lehetségesek a szakterületen.

A vegyianyag szabályozott kibocsátására alkalmas, találmány szerinti eszközök számos olyan célra és helyzetben alkalmazhatók, ahol gyógyszer vagy más vegyianyag szabályozott kibocsátására van szükség, így alkalmazhatók gyógyszerek adagolására és vegyianyagok szolgáltatására az eszközök közelében. Ezek az eszközök megfelelő készülékek segítségével megfelelő helyen elhelyezhetők az állat testében, ahol érintkezhetnek a testfolyadékkal, például az állatok gyomrában, így a kérődzők recés gyomrában. A vegyianyagot szabályozottan kibocsátó, találmány szerinti eszközök behelyezett tárolóként is alkalmasak arra a célra, hogy gyógyszert adagoljanak folyamatosan a gazdaállatnak. A behelyezett eszköz csupán alakjában különbözik a már ismertetett, találmány szerinti eszköztől, hogy ezt a célnak megfelelő formában kell elkészíteni. További alkalmazási lehetőségek a nyelv alatti és száj tabletták, pesszáriumok, kúpok, kötések és bőrtapaszok. A vegyianyag szabályozott kibocsátására alkalmas, találmány szerinti eszközök további alkalmazási területeiként említjük meg a mezőgazdaságot, ahol műtrágyák és kártevőirtószerek adagolására használhatók, a haltenyésztést, ideszámítva az akváriumokat és a halastavakat is, a vízlecsapoló árkokat, csatornákat és a tárolókat, ahol algairtásnál kerülnek felhasználásra, továbbá a vízadagolókat, amelyek olyan vizet szállítanak emlősöknek és baromfiaknak, amelybe gyógyszert viszünk be gyógyító és megelőző kezelés érdekében.

A találmány szerinti eszközökben való használatra szánt megfelelő anyagokkal, gyógyszerekkel vagy vegyianyagokkal szemben az a követelmény, hogy kielégítően oldódjanak vízben annak érdekében, hogy a kérdéses gyógyszert vagy vegyianyagot olyan sebességgel tudják kibocsátani az eszközök, hogj’ a kívánt eredmény elérhető legyen. Éppen ilyen okokból a sav vagy a bázis formában levő gj’ógyszereket célszerű fiziológiailag és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alakjában használni. A gyógyszernek vágj’ vegyianyagnak az itt leírt eszközökből való kibocsátási sebessége különböző tényezőktől, ígj’ a falvastagságtól, a rendelkezésre álló felülettől, a tényleges pórusátmérőtől, a fal pórusosságától, a hidrogél természetétől, a tárolóban levő anyag koncentrációjától és annak a körülvevő folj’adékban való oldhatóságától függ. Égj’ adott anyag oldhatóságát az alábbiakben ismertetésre kerülő módon határozzuk meg.

A találmánj’ szerinti eszközökben használható gyógyszerek közül a következőket soroljuk fel: féregellenes szerek, így morantel-, pirantel-, oxantelsók, piperazin, dimetilkarbamazin, levamizol, tetramizol sói, és higromicin B; baktériumellenes szerek, így a tetraciklinek, például az 5-oxitetraciklin, klórtetraciklin, doxiciklin sói és ezek Mannich-bázisai; penicillinek, így az ampicillin, penicillin G; aminoglikozidok, így a neomicin, sztreptomicin, apramicin, bacitracin és ennek cink- vagy metilén-diszalicilsav-származéka; makrolidok, így az eritromicin, oleandomicin és tilozin; baktériumellenes, növekedést elősegítő szerek, így az avoparicin, polimixin, linkomicin, bambermicin és efrotomicin sói; hormonális növekedést elősegítő szerek, így a dietilsztirilbesztrol, zearalanol; parazitaellenes szerek, így az amprolium; táplálkozási hiánybetegségek kiküszöbölésére szolgáló (nutricionális) szerek, ígj’ vízoldható magnézium-, szelén- és rézsók, valamint vitaminok, ígj’ a tiamin-hidroklorid; szulfagyógyszerek, ígj’ a szulfametazin, molluszcicidek, így az N-tritilmorfin; és felfúvódást megelőző szerek, így alkoholetoxilátok és poli(oxietilén)-poli(oxipropilén)poli(oxietilén)-polimerek, például a poloxalán.

A gj’ógyszert tartalmazó tároló — a hogj· az előzőekben már említettük — a találmánj’ szerint előnyösen gyógyszert és vízoldható kötőanyagot tartalmaz. Az ilyen szerkezetű eszközöknek az az előnye, hogj’ nagyobb mennyiségű gyógyszert tudnak leadni és meghosszabbodik az élettartamuk. A tároló azonban csak magát a választott gyógyszert is-tartalmazhatja.

A találmánj’ szerinti eszközök különlegesen előnyösek mint hosszú ideig ható nagy pilulák féregfertőzések gátlására (terápiás és profilaktikus) kérődzőknél, különösen borjaknál. A szabad legelőn tenyésztett állatok védelme ígj’ viszonylag kénj’elmessé válik. Mérsékelt égöv alatt az előző évi fertőzésből eredően a legelőn maradt lárvák kismérvű, koratavaszi szaporodása megsokszorozódik azzal, hogj' az ilj’en legelőkön élő állatokon több ciklusban átmennek és ilymódon nyáron erősen megnövekszik a legelők fertőzöttsége. Ez a

-9182589 körülmény elősegíti a nyári legeltetési idény során az ilyen legelőkön élő állatok súlycsökkenését.

Féregölő szerek, például morantel, folyamatos és szabályozott kibocsátása a legelő állatok recés gyomrába az idény elején, amikor a legelő fertőzöttsége még kis mértékű, visszaszorítja a peterakást és a lárvák fejlődését, így megtöri az előbb említett ciklust, ezzel a legelő és az állatok férgekkel való terhelését alacsony szinten tarthatjuk. Az ilyen legelőkön élő kérődzők parazitákkal való fertőzöttségét a nyári idényben ily módon kis értékre leszoríthatjuk. A férgek irtásának ez a módja nagyon előnyös és hasznos borjaknál, mivel ezek nagyon érzékenyek férgekre, ha először kerülnek legelőre. Ilyen pilulák következetes használata csökkenti a fertőző férgek megmaradását egy adott helyen. Féregellenes szereket tartalmazó találmány szerinti pilulák ily módon való alkalmazásával megelőzzük, vagy legalább csökkentjük a lárvák idényjellegű fejlődését a legelőkön. Ez a praziták által okozott gyomor- és bélhurut megszűnését, valamint egyéb káros hatások csökkenését okozza a legelőkön élő állatokban a későbbiekben. Az irtásnak ez a módja, azaz gyógyszernek a tavaszi szaporodás idején való kibocsátása, nem a nagymérvű legelőfertőzöttség, lárvafejlődés és féregfertőzés idejére esik, amelyek klinikai betegséget és súlycsökkenést idéznek elő. Éppen ezért az alkalmazásnak ezt a módját „közvetett irtás”nak nevezzük. Más néven azoknál a legelőkön tartott állatoknál, amelyeknek recés gyomrában egy vagy több itt leírt eszközt helyezünk el, amely lehetővé teszi féregellenes szereknek, például morantelnek szabályozott és folyamatos kibocsátását a korai idényben legelőn tartott állatok gyomrába, például amikor a lárvaszennyezettség a legkisebb vagy a legkisebb szint körül van, lehetőség nyílik arra, hogy a legkisebbre csökkentsük a legelők szokásos lárvaszennyezettségének idényjellegű növekedését és így megvédjék az ilyen legelőkön élő állatokat az egész legeltetési idényben.

Férgek „közvetett irtása” céljából a találmány szerinti eszközöket előnyösen nagy pilulák alakjában olyan járványciklusban adjuk a kérődzőknek, amikor a legelők férgekkel, ezek petéivel és/vagy különböző állapotú lárváival való szennyeződése a legkisebb vagy közel a legkisebb. A mérsékelt égövben ez az idő a tavaszi kihajtás idejének felel meg, azaz annak az időnek, amikor a borjakat először kiengedjük (kihajtjuk) a legelőre. Legnagyobb hatás elérésére a nagy pilulákat körülbelül 2—7 nappal a kihajtás előtt adjuk be a borjaknak. A világ nem mérsékelt égövi zónáiban, például féltrópusi és trópusi részeiben, a legelők legkisebb fertőzöttsége rendszerint közvetlenül az esős évszak előtti időre esik. Pilulákat ilyen területeken élő kérődzőknek előnyösen 2—14 nappal az esős évszak kezdete előtt adunk be. Az esős évszak beállása azonban kiszámíthatatlan, emiatt azonban a férgek irtását a nem-mérsékelt égövi zónákban jobban el lehet érni a „közvetlen irtás” útján.

A pilulák meglevő féregfertőzéseket is megszüntetnek kérődzőknél és megelőzik a féregfertőzések létre20 jöttét a nyári fejlődési idényben. Ez az alkalmazási mód a „közvetlen irtás”. Az irtásnak ez a közvetlen módja csak a féregirtószer kibocsátási idején védi meg a kérődzőket. A férgek közvetett irtásának a módja az egész idényben megvédi a legelőkön élő kérődzőket, mivel a legelők szennyezettségének általános és jelentős mértékű csökkentését teszi lehetővé. Az itt leírt eszközök — ahogy már említettük — gyógyszerek, így féregellenes szerek folyamatos kibocsátását teszik lehetővé szabályozott sebesség mellett. Különösen alkalmasak erre a célra az (E)-l,4,5,6-tetrahidro-l-metil 2-[2-(3-metil-2-tienil)etenil]pirimidin (morantel), az (E)-l,4,5,6-tetrahidro-l-metil-2-[2-(2-tienil)etenil]pirimidin (pirantel) és a (± )-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[[2,l-b]-tiazol (teramizol) vízoldható sói. A pirantel és a morantel előnyös vízoldható sói a tartarátés a citrátsók, valamint a tetramizol és a levamizol hidroklorid sói.

A találmány szerinti nagy pilulák orálisan adhatók be az állatoknak például egy labdacsbevivő eszközzel. Borjaknál való használat esetén a kívánt átlagos kibocsátandó mennyiség morantel esetén (bázisként számítva) férgek irtására 60—200 mg nagyságrendben van (morantel-bázis) naponta, körülbelül 60 napos időszakban, amely a lárvák tavaszi szaporodásának a legnagyobb szokásos túlélési idejére elegendő. Ennél hosszabb, így 60—120 napos-kibocsátási időszak szükséges közvetlen irtás esetén, mivel a legelők komoly fertőzöttsége rendszerint nyár közepétől számítva az egész őszön át fennáll. Körülbelül 60—150 mg (morantelbázisra számítva) hatóanyag kibocsátása szükséges naponta a féregfertőzések megakadályozására az egész kibocsátási időszakban. Nagy állatoknak egynél több pilulát adhatunk be. Pirantel- vagy levamizol-sókkal való közvetett féregirtásra a szükséges kibocsátási arány (bázisként számítva) 100—400 mg és 100—500 mg nagyságrendben van naponta 60 napos időszakban. Közvetlen irtásnál körülbelül 100—300 mg (szabad bázisként) pirantel esetén és körülbelül 100—400 mg (szabad bázisként) levamizol esetén a napi kibocsátandó mennyiség a féregfertőzések 60—120 napos legnagyobb mérvű fejlődési időszakban történő visszaszorítására.

Morantel folyamatos, alacsony szintű adagolása az itt leírt eszközökkel férgek irtására olyan hatásos módszer, amely előnyös és meglepő módon különbözik morantel hagyományos terápiás használatától, amely nem szabályozható. így például moranteltartarát vagy -citrát (vagy más só) nyújtott szintű fenntartása kérődzők emésztőszerveiben elősegíti tüdőféreg-fertőzések hatásos megelőzését ezeknél az állatoknál a gyógyszer kibocsátása idején. Míg a szennyezett legelőkön tartott borjak és juhok ki vannak téve annak, hogy a belekben tenyésző nematódák újrafertőzzék azokat a hagyományos terápiás adagolás után, addig azok az állatok, amelyek a találmány szerinti pilulákat kapták, lényegében mentesek kimutatható fertőzéstől és védettek maradnak újrafertőződés ellen 60 napon keresztül vagy ennél hosszabb ideig is.

A találmány szerinti nagy pilulák használata legelő11

-10182589 fertőzések visszaszorítására, például a közvetett módszerrel, egyedüli, gyakorlati és előzményekre nem támaszkodó féregirtó módszert biztosít, amelynek az alkalmazásával megvédhetők a kérődzők, különösen a legelőkön tartott kérődzők, mivel ily módon a legelőntartózkodás egész ideje alatt kezelést kapnak és ez messze felülmúlja az eddig használt módszereket. A napi súlynövekedés a kezeletlen kontroli-állatokhoz viszonyítva az egész legeltetési időszakban lényegesen nagyobb, mint a hagyományos módszerrel kezelt állatok esetében.

Gyógyszernek vagy más vegyianyagnak a gyógyszertartalmú tárolóból a találmány szerinti eszközök falain keresztül történő kibocsátási sebességét és egy, az eszközökben levő adott gyógyszer és/vagy vízoldható kötőanyag és/vagy detergens kombinációjának a hatásosságát könnyen meghatározhatjuk a szakterületen ismert módszerekkel, például átviteli vagy szorpciós-deszorpciós módszerekkel. Megfelelő pórusos anyagok és hidrogélek kiválasztására szolgáló kényelmes módszerek egyike abban áll, hogy olyan pórusos anyagot keresünk, amelynek a pórusai a kiválasztott hidrogélt tartalmazzák gátként valamely gyógyszer vagy. más vegyianyag gyorsan kevert telített oldata, amelyet szabályozottan akarunk kibocsátani, és egy gyorsan kevert oldószerfürdő között, amelynek az összetétele olyan, hogy stimulálja a környezetet, amelyben az eszközt használni kívánjuk. Mindegyik oldat hőmérsékletét állandó értéken, mégpedig közelítőleg annak a környezetnek a hőmérsékletén tartjuk, amelyben az eszközt használni akarjuk. Meghatározott időközökben mintákat veszünk az oldatfürdőből és megvizsgáljuk annak gyógyszerkoncentrációját. Gyógyszernek vagy más vegyianyagnak a pórusos anyagon, amely hidrogéllel van töltve, való átjutását szabványos módszerekkel határozhatjuk meg. Ilyen módszerek megismerhetők az Encyclopedia of Polymer Science and Technology 5. és 9. kötet 65—82. és 794—807. oldalán (1968) leírtakból, illetve az ott ismertetett hivatkozásokból, valamint a Chemical Engineers Handbook szakkönyv 17—45. oldalán ismertetett anyagból (1963, McGraw-Hill Inc.).

A találmány szerinti eszközök kibocsátási sebességének és egy adott kötőanyag vagy detergens alkalmasságának adott eszközben való meghatározására alkalmas módszert, különösen, ha a gyógyszer morantel, a következőkben foglalhatunk össze. Valamely in vitro módszer egy vízoldható morantelsónak, például tartarátnak az eszközből az idő függvényében való kibocsátására vonatkozik. Moranteltartarátot tartalmazó eszközt 1 literes kúpos lombikba teszünk, amelyet fénytől védünk a moranteltartarát fényérzékenysége miatt, és 500 ml 7 pH-jú foszfát-puffért adunk hozzá, majd a lombik és a bent levő anyag hőmérsékletét 37 °C-ig engedjük felemelkedni. Az eszközt tartalmazó lombikot percenként körülbelül 70 kilengéssel (7,62 cm) rázzuk és meghatározott időközönként 5 ml-es mintákat veszünk belőle. A kivett minták helyébe ugyanolyan mennyiségű friss 7 pH-jú foszfát-puffért teszünk és a lombik rázását folytatjuk. A morantel 12 koncentrációját a mintákban spektrofotometriásán határozzuk meg oly módon, hogy mérjük a minta abszorpcióját 318 nm-nél 7 pH-jú friss foszfát-pufferrel szemben. A mintavételt addig ismételjük, ameddig 5 g moranteltartarátot bocsát ki az eszköz. Ekkor az eszközt egy másik lombikba visszük, amely 500 ml friss 7 pH-jú foszfát-puffért tartalmaz és a módszert a leírt módon folytatjuk.

Moranteltartarátnak a találmány szerinti eszközből való in vivő kibocsátását úgy határozzuk meg, hogy az eszközt például bikáknak adjuk be, esetleg mintavevő nyílást készítünk és meghatározott időközökben, így 30, 60, 90 vagy 120 naponta kivesszük az eszközöket a mintavevő nyíláson át vagy boncoljuk az állatokat és így vesszük ki az eszközöket, amelyekben ezután meghatározzuk a maradék moranteltartarátot. E kísérletsorozat eredményei azt mutatják, hogy a moranteltartarát in vitro kibocsátási sebessége körülbelül négyszerese az in vivő kibocsátási sebességnek.

A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk. A példák csupán a találmány közelebbi szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk.

1. példa

Zsugorított poli(etilén)-ből álló nagy pilulát, amelynek a pórusai cellulóztriacetáttal vannak töltve és amely egy polietilénglikol 400-zal és nátriumhexametafoszfáttal kevert moranteltartarátot tartalmazó tárolót foglal magában, valamint perforált saválló acélhüvellyel rendelkezik, a következő módon állítunk elő:

Olyan zsugorított poli(etilén)-cső egyik végét (1. vég), amelynek az átlagos pórusmérete 10 mikron, külső átmérője 25,4 mm, belső átmérője 22,225 mm és hossza 7,938 cm, 10%-os metilénkloridos cellulózaeetát-butirát oldatba merítünk 4,763 mm mélységig. A pilulát ezután levegőn szárítjuk, a másik végét (2. vég) pedig 9,525 mm mélységig merítjük a cellulózacetát-butirát oldatba és szárítjuk. Ezt a lépést megismételjük. Az 1. véget 30 másodpercre ismét a cellulózacetát-butirát oldatba mártjuk, 60 másodpercig levegőn száradni hagyjuk, majd egy 22,225 mm átmérőjű és 3,175 mm vastag cellulózacetát-butirát korongot helyezünk a cső végébe. A cellulózacetátbutirát korongot 60 másodpercig metilénkloriddal kezeljük, mielőtt a cső 1. végébe helyezzük. A csövet ezután egy munkapad mentén hengergetjük és a korongot tartalmazó végét ujjal összenyomjuk, így biztosítjuk a tökéletes kötést a korong és a cső között. A csőbe egylyukú gumidugóval ellátott üvegcsövet helyezünk el, amelynek elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy kinyúljék egy vákuumlombik egylyukú gumidugóján keresztül, ha a cső a lombik aljáig ér. A cső kinyúló végét ezután 6%-os hangyasavas cellulóztriacetátoldatot tartalmazó lombikhoz kötjük és körülbelül 150 Hgmm nagyságú vákuumot alkalmazunk. Abban az esetben, ha a cellulóztriacetát-oldat beborítja a cső külső falait, amelyek nem merülnek a cellulózacetát-11182589 butirátba, a csövet eltávolítjuk a vákuumlombikból és a rátapadt cellulóztriacetátot letöröljük róla. A cső külső és belső nyitott végeit tisztára töröljük egy törlővel. A csövet ezután desztillált vízbe merítjük és éjszakán át kiegyenlítődni hagyjuk. Ezután kivesszük a vízből, a külsejét törlővel megszárítjuk és a felesleges vizet kirázzuk a cső belsejéből. A cső pórusainak triacetáttal való impregnálását és a desztillált vízben való kiegyenlítését megismételjük. Ezt követően csapvízben 4 óra hosszat kiegyenlítődni hagyjuk.

Ennél a lépésnél a csövet megvizsgáljuk arranézve, hogy vannak-e rajta hézagok. Ebből a célból a csövet nitrogénforráshoz kötjük és vízbe tesszük, majd 0,28 kg/cm² nagyságú nitrogénnyomásnak tesszük ki 10 másodpercig. Amennyiben hézagokat észlelünk, az impregnálást és a kiegyenlítést megismételjük.

A csövet ezután polietilénglikol 400-ban éjszakán át kiegyenlítjük, utána kivesszük a polietilénglikol 400ból és fordított helyzetben víztelenítjük 4 órán keresztül. A polietilénglikol-felesleget egy törlővel eltávolítjuk a cső külső felületéről, majd egy 22,225 mm külső átmérőjű, 18,923 mm belső átmérőjű és 6,985 cm hosszú, perforált rozsdamentes acélcsövet, amely 16 darab, egymástól egyenlő távolságra elhelyezett 7,114 mm átmérőjű körkörös nyílást tartalmaz, csúsztatunk a csőbe egészen a lezárt végéig. A cellulóztriacetátforgácsot, amely a hüvelynek a csőbe való becsusztatásánál keletkezett, eltávolítjuk a csőből. Ezután egy 3,175 mm-es cellulózacetát-butirát korongot helyezünk a cső nyitott végébe olyan mélyen, amíg az eléri a rozsdamentes hüvelyt és a csövet úgy alakítjuk, hogy annak vége a koronggal érintkezzék. Ezután a korongot kivesszük és a csőbe 63,31% morantelacetátot, 26,61% polietilénglikol 400-at és 10,08% nátriumhexametafoszfátot tartalmazó homogén elegyet töltünk a rozsdamentes acélhüvely végéig terjedő magasságig. A cső nyitott végét megtöltjük 10%-os cellulózacetát-oldattal, amelyet közvetlenül ezután leöntünk és a cső nyitott végét cellulózacetát-butirát oldatba merítjük 6,35 mm mélyen, majd megszáradni hagyjuk. Egy cellulózacetát-butirát korongot (amelyet közvetlenül a használat előtt metilénkloridban tartottunk 60 másodpercig) benyomunk a cső nyitott végébe annyira, hogy a rozsdamentes acélhüvelyig érjen. A csövet ezután egy munkaasztalon hengergctjíik és ujjunkkal akkora nyomást gyakorolunk rá, amellyel tökéletes kötést tudunk kialakítani a korong és a cső között. A csövet ezután egy óra hosszat száradni hagyjuk, utána mindkét végét 10%-os cellulózacetát-butirát oldatba mártjuk 6,35 mm mélységig, majd száradni hagyjuk. A nagy pilula súlya közelítőleg 90 g, amelyből 24,8 g a gyógyszerkeverék. A pilula sűrűsége 2,2 g/ml. Az eszköz körülbelül 250 mg moranteltartarátot bocsát ki in vivő naponta borjak gyomrába 60 napon át.

2. példa

Három eszközt készítettünk az 1. példában leírt módon és in vitro kísérletben vizsgáltuk azokat a leírt módon 4—17 napos időszakban közelítőleg állandó kibocsátási sebesség mellett. A három pilula átlagos kibocsátási sebessége 0,927 g moranteltartarát naponta.

Halmozott moranteltartarát g-ban

Napok in vitro	1. pilula	2. pilula	3. pilula
1.	0,357	0,295	0,284
2.	0,804	0,723	0,66
4.	1,63	1,63	1,38
5.	2,12	2,24	1,86
6.	2,61	2,96	2,4
8.	4,05	6,31	3,7
11.	6,55	9,0	5,76
13.	8,24	11,34	7,67
15.	11,38	13,4	9,74
19.	14,52	16,2	13,2
25.	17,99	17,4	15,4
29.	17,13	17,3	15,9
Másik három eszközt	készítettünk	az 1. példában

leírt módon és in vivő kísérletben borjak recés gyomrába helyeztük azokat. Ekkor 0,224 g/nap nagyságú moranteltartarát kibocsátási sebességet kaptunk, amelyet a 30 napig tartó alkalmazás után állapítottunk meg. Az in vitro/in vivő arány így 4:1 nagyságú.

3. példa

Két másik pilulát készítettünk az 1. példában leírtak szerint és in vitro kísérletben a leírt módon vizsgáltuk azokat 0—14 napos időszakban. Az áltagos moranteltartarát kibocsátási sebesség 0,96 g/nap nagyságú volt.

Halmozott moranteltartarát g-ban

Napok in vitro	4. pilula	5. pilula
1.	0,51	0,59
2.	1,5	2,16
3.	2,4	2,2
5.	4,9	5,4
6.	5,1	5,9
7.	6,5	6,1
10.	9,7	9,7
12.	11,0	11,7
14.	13,5	12,6
17.	14,8	13,6
19.	16,4	14,6
21.	17,1	14,7
24.	16,8	14,7
26.	16,9	14,8

-12182589

Ugyanilyen pilulákat helyeztünk borjak recés gyomrába 30—60 napos időszakra in vivő kísérletben. A kapott eredmények a következők:

Pilula száma	Napok in vivő	Átlagos moranteltartarát naponta g-ban
6.	30	0,222
7.	30	0,228
8.	45	0,238
9.	45	0,335
10.	49	0,174
11.	60	0,198
12.	60	0,178

Az összes vizsgálatból számított kibocsátási sebesség 0,224 g/nap, az in vitro/in vivő arány pedig körülbelül 4:1.

4. példa

Nagy pilulákat készítünk rozsdamentes acélcsövekből, amelyek méretei a következők: külső átmérő 22,225 mm, belső átmérő 21,336 mm, falvastagság 0,889 mm és a hosszúság 3 cm. A csövek végeire csavarmenetet vágunk 0,5 mm hosszban mindegyik végén, amely egy szorítókarima felvételére szolgál. Ez a karima egy hidrogéllel impregnált pórusos szövetkorongot tart meg a helyén. A korong, amelynek a külső átmérője 22,225 mm és vastagsága 3,175 mm, polipropilénből készült szűrőszövet, átlagos pórusmérete 50 mikron és gélesített cellulóztriacetáttal van impregnálva. Az impregnálást úgy végezzük, hogy a korongot 6%-os hangyasávas cellulóztriacetát-oldatba merítjük olyan edényben, amelyben 25 Hgmm-es vagy ennél kisebb vákuumot tudunk létesíteni. Az edényt és tartalmát körülbelül 10 percig vákuum alatt tartjuk, a korongokat kivesszük és a felesleges cellulóztriacetátot letöröljük róluk. Ezt követően a korongokat desztillált vízbe merítjük és éjszakán át hagyjuk kiegyenlítődni azokat. A korongokat ezután kivesszük a vízből, törlővel megszárítjuk és polietilénglikol 400ban hagyjuk kiegyenlítődni éjszakán át, majd kiveszszük és törlővel megszárítjuk azokat.

Az impregnált korongokat mindegyik cső egyik végébe helyezzük be oly módon, hogy két 0,254 mm vastag és az acélcsővel megegyező átmérőjű alátét közé tesszük. Az acélcsővel szomszédos alátét cellulózacetát-butirát, a másik pedig fogkaucsuk. A végeket ezután rozsdamentes szorítókarimával fedjük le, amely 21,336 mm átmérőjű nyílással rendelkezik. A csöveket ezután megtöltjük 63,3% moranteltartarátot, 26,6% polietilénglikol 400-at és 10,1% nátriumhexametafoszfátot tartalmazó eleggyel és a csövek másik végét is lezárjuk a megadott módon.

Az eszközök 21,4 g moranteltartarátot tartalmaznak, súlyuk 97 g és átlagsűrűségük 3,30 g/ml.

Az eszközöket bikák gyomrába helyezzük fisztula segítségével valamely behelyező készülékkel és 30, 45, 60, 75 és 90 napos időközökben kivesszük azokat onnan annak érdekében, hogy meghatározzuk az eszközökben maradt gyógyszer mennyiségét, amelyből azután a moranteltartarát átlagos napi kibocsátási

sebességét számítottuk.
Eszköz	Napok száma	Kibocsátási sebesség (mg/nap)
1.	30	67
2.	30	108
3.	45	82
4.	45	58
5.	60	136
6.	60	91
7.	75	71
8.	75	68
9.	90	67
10.	90	106

Az átlagos kibocsátási sebesség 85 mg/nap nagyságú volt 25 mg szabványos eltéréssel.

Mindegyik bikánál megfigyelhető volt a parazita peték számának jelentős csökkenése az ürülékben.

5. példa

Négy eszközt készítünk szinterezett poli(etilén)-ből, amelyeknek a pórusait (átlagos pórusméret 10 μ) gélesített cellulóztriacetáttal töltjük meg, és amelyeknek csak egy részébe helyezünk rozsdamentes acélhüvelyeket (így a pilulák teljes hosszának egy része mentes marad a hüvelytől). A tárolókba 63,3% morantelcitrátból, 26,6% polietilénglikol 400-ból és 10,1% nátriumhexametafoszfátból álló elegyet töltünk. A pilulákat az 1. példában leírt módon állítjuk elő, de a perforált rozsdamentes acélhüvely helyett perforálatlan hüvelyeket használunk, amelyek hossza 5,08 cm, 4,445 cm, 3,175 cm és 1,905 cm. A hüvelyek falvastagsága 0,165 cm. Az egyes pilulákba töltött gyógyszerkeverék sávszélessége 6,35, 12,70, 25,40 és 38,10 mm lesz az egyes hüvelyek felett. Ezután 12,7 mm vastag és 22,225 mm átmérőjű rozsdamentes acéldugót teszünk mindegyik pilulába a gyógyszerkeverék fölé. Az acéldugóval ellátott pilulák végeit úgy méretezzük, hogy lehetővé váljék egy cellulózacetát-butirát korongnak a behelyezése a dugó fölé és szintbe lehessen hozni a pilulák végével. Az egyes pilulák teljes súlya így 120,0, 115,4, 106,2 és 97,0 g. A gyógyszerelegy súlya körülbelül

25,5 g-tól 27,4 g-ig terjed pilulánként. A pilulák sűrűsége sorrendben 3,1, 2,98, 2,75 és 2,51 g/ml.

-13182589

6. példa

Az 5. példa szerinti piluláknál ín vitro kísérletekben a morantelcitrát-kibocsátási sebesség mindegyik pilula esetében állandónak mutatkozott 3—21 napos időszakban. Az 5. példa szerinti pilulák közül a legkönnyebb pilula (amelynél a hüvely 1,905 cm hosszú) átlagos kibocsátási sebessége 774,8 mg morantelcitrát/ nap a 3—21 napos kibocsátási időszakban állandó volt.

7. példa

Az 1. példa szerint készített tizennégy pilula borjaknál végzett in vivő kísérletben 238 mg/nap moranteltartarát-kibocsátási sebességet mutatott 60 napos időszakban. A szabványos eltérés 67 mg volt (28%).

8. példa

Az 1. példában ismertetett módon készítettünk pilulákat, de az ott használt gyógyszerkeverék helyett a következő vegyianyagokat alkalmaztuk a tárolóban: piranteltartarát (63,3%), polietilénglikol 400 (26,6%), nátriumhexametafoszfát (10,1%); moranteltartarát (100%); pirantel-hidroklorid (100%); tetramizol-hidroklorid (100%); levamizol-hidroklorid (85,0%), glicerol (15,0%); dietilkarbamazincitrát (100%); hidromicin B (100%); doxiciklin-hemihidrát-hemialkoholát (100%); bacitracin-metiléndiszalicilsav (66,0%), szorbitol (22,0%), nátriumlaurilszulfát (12,0%); ampicillin-nátriumsó (63,5%), polietilénglikol (26,5%), nátrium-hexametafoszfát (10,0%); nátriumpenicillin G (67,3%), N,N-dimetilformamid (22,2%), nátriumgliceril-monolaurilszulfát (10,5%); neomicin-komplex (68,5%), dimetilszulfoxid (22,5%), nátriuni-laurilsziilfát (10,0%); sztreptomicin-trihidroklorid (100%); oleandomicin-hidroklorid (80%), polietilénglikol 400 (20%); tilozin-hidroklorid (100%); polimixin-hidroklorid (79,5%), glicerol (15,0%), nátrium-laurilszulfát (5,5%); linkomicin-hidroklorid-hemihidrát (100%); magnéziumacetát-tetrahidrát (77%), szorbitol (15%), dioktildinátrium-szulfoszukcinát (8%).

9. példa

Az 1. példában ismertetett, zsugorított poli(etilén)ből, amelynek a pórusai (átlagos méret 100 μ) térhálósított polivinilalkohol-hidrogélleí vannak töltve, és egy morantelcitrátot (63,3%), polietilénglikol 400-at (26,6°/) és nátrium-hexametafoszfátot (10,1%) tartalmazó, tárolóból álló és egy perforált rozsdamentes acélhüvellyel rendelkező pilulát készítünk, A cellulóztriacetát-hangyasav oldat helyett azonban a hidrogéloldat olyan 10%-os vizes polivinilalkohol-oldatot (88% hidrolizált polivinilacetát) foglal magában, amely 3% rezorcínolt tartalmaz. A csövet a pórusok megtöltése és vákuumkezelése után tisztára töröljük és 0 °C-tól —10 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban tartjuk 5 óra hosszat a polimer gélesítése érdekében. A csó'nek a vízben való kiegyenlítése szükségtelen.

A csövet ezután megvizsgáljuk hézagok vonatkozásában, polietilénglikolban kiegyenlítjük, megtöltjük és lezárjuk, úgy mint az 1. példa esetében.

In vitro kísérlet azt mutatja, hogy az eszköz szabályozottan bocsát ki morantelcitrátot.

10. példa

Az 1. példa szerinti módszert megismételtük, de fele olyan hosszú és fele olyan átmérőjű szinterezett poli(etilén)-csöveket készítettünk, mint az említett 1. példa esetében. A kapott pilulákat juhoknak adtuk be, ezek a pilulák féregirtó, illetve féregűző szert bocsátottak ki szabályozottan juhokban in vivő hosszú időn át.

11. példa

Az 1—5. példák szerinti módszereket megismételjük, de a következő mikropórusos anyagokat alkalmazzuk zsugorított polí(etilén) helyett: pórusos kerámia, pórusos acél, zsugorított poli(propilén); zsugorított poli(tetrafluoretilén); zsugorított poli(vinilklorid); zsu30 gorított polisztirol (átlagos pórusméret mindegyik anyag esetében 100 mikron nagyságú).

Az ily módon készített pilulák mindegyike a vegyianyag szabályozott kibocsátását biztosította elnyújtott időszakban is vitro kísérletben.

12. példa

Rozsdamentes acélcsövekből készített pilulák mé40 rétéi a következők: külső átmérő 22,225 mm, belső átmérő 21,336 mm (falvastagság = 0,889 mm) és a hossz 7,72 cm. A csövek végeit menettel látjuk el (0,5 mm hosszban minden véget), amely arra szolgál, hogy felfogja a pórusos, hidrogéllel impregnált korong helyén való rögzítésére szolgáló karimát. A gélesített cellulóztriacetáttal impregnált zsugorított polietilén korongokat (22,225 mm külső átmérő és 3,175 mm vastag) úgy készítjük, hogy 6%-os ecetsavas cellulóztriacetát-oldatba merítjük azokat olyan edényben, amelyben 25 Hgmm-es vagy ennél kisebb vákuum létesíthető. Az edényt és tartalmát körülbelül 10 percig vákuum alatt tartjuk, a korongokat ezután kivesszük és a felesleges cellulóztriacetát-oldatot letöröljük róluk. Ezután desztillált vízbe merítjük eze55 két és éjszakán át kiegyenlítődni hagyjuk. Ezt követően a korongokat kivesszük a vízből, törlővel megszárítjuk és éjszakán át polietilénglikol 400-zal kiegyenlítjük. A korongokat kivesszük és törlővel letöröljük.

Az impregnált korongokat mindegyik cső egyik vé15

-14182589 gébé szereljük két 0,254 mm vastag és az acélcsővel megegyező átmérőjű alátét közé. Az acélcsővel szomszédos alátét cellulózacetát-butirát, a másik pedig fogkaucsuk. A végeket rozsdamentes acélkarimákkal, amelyek 21,336 mm átmérőjű nyílással rendelkeznek, lezárjuk. A csöveket ezután a kívánt vegyianyagokkal megtöltjük és másik végüket is lezárjuk a leírt módon.

Ily módon készített csövek (pilulák) a kövekező vegyianyagokat tartalmazzák a tárolóban: morantelcitrát (63,3%), politeilénglikol 400 (26,6%), nátriumhexametafoszfát (10,1%); oxitetraciklin-hidroklorid (100%); pirantelcitrát (88%), glicerol (12%); piranteltartarát (63,3%), polietilénglikol 400 (26,6%), nátrium-laurilszulfát (10,1%); tetramisol-hidroklorid (100%); poloxalén (100%); eritromicin-hidroklorid (100%); tiamin-hidroklorid (100%).

13. példa

Az 1. példában leírt módszert rnegismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a pilulát moranteltartaráttal töltjük és nem moranteltartarát, polietilénglikol 400 és nátrium-hexametafoszfát elegyével. A pilula súlya 84,0 g, amelyből 18,6 g moranteltartarát.

A pirulát in vitro kísérletben vizsgáltuk a leírt módszert szerint, amelynek során a pilula szabályozottan és közelítőleg azonos sebességgel moranteltartarátot bocsátott ki 8—20 napos időszakban 1,36 g/nap kibocsátási átlagsebességgel.

A korong/perem zárási folyamatot megismételjük a kész pilula előállítása érdekében. A pilula összsúlya 145,1 g, amelynek 41,4 g-ja a gyógyszerkeverék. A pilula sűrűsége 2,8 g/ml.

A cső végeken levő alumíniumperem 3,25 cm² feietű középponti nyitott felülettel rendelkezik, a teljes felület tehát 6,5 cm², amely a gyógyszer adagolását biztosítja. A pilula szabályozottan bocsát ki moranteltartarátot borjaknak, közelítőleg 90 napos időszak alatt.

15. példa

Egy 6 cm hosszú, 2,1 cm külső átmérőjű és 0,1 cm falvastagságú alumíniumhengert a nyitott végénél horonnyal látunk el zárként szolgáló alumíniumperem befogadására, A hengert 70% levamisol-hidrokloridból és 30% polietilénglikol 400-ból álló eleggyel töltjük meg és egy zsugorított nagy sűrűségű (0,95—0,97 g/ml) polietilén-koronggal zárjuk le, amelyet gélesített cellulóztriacetáttal impregnáltunk a megadott módon. A tároló 23,46 g gyógyszerkeveréket tartalmaz, amely egyenértékű 16,42 g levamisol-hidrokloriddal. Az alu25 míniumzár egy körkörös nyílással van ellátva a közepén, amelynek az átmérője 1,1 cm és egy 0,95 cm²-es szállítófelületet biztosít.

In vitro kísérletekben 37 °C-on a pilula szabályozott sebességgel bocsát ki levamisol-hidrokloridot.

Napok in vitro	Halmozott moranteltartarát g-ban
1,7	0,04
5,7	1,03
8,7	2,74
12,7	7,63
15,7	12,3
19,7	17,5
23,7	18,3
26,7	18,6
14. példa

Napok in vitro

3

10 11

18

22

Kibocsátott le vamisol- hidroklorid

0,815

1,572

1,805

2,33

2,64

2,79

2,83

2,87

4.66

5,10

6.67

Szénacélcsövet használunk, amelynek hossza 8,77 cm, belső átmérője 2,16 cm, külső átmérője pedig 2,54 cm, mindkét végétől számítva 0,1 cm távolságban egy-egy 0,3 cm mély és 0,6 cm széles körbefutó horonynyal van ellátva, mely utóbbi alumíniumperem befogadására szolgál. A cső egyik végét nagy molekulasúlyú (átlagosan 2—4 millió) zsugorított polietilénkoronggal zárjuk le, amelynek a pórusmérete 10 mikron és a 15. példában leírt gélesített cellulóztriacetáttal van impregnálva. A 2,54 cm átmérőjű és 0,16 cm vastag korongot egy alumíniumperemmel erősítjük a csőhöz. A csövet ezután megfordítjuk és 54,4% moranteltartarát, 35,6% polietilénglikol 400 és 10% nátrium-hexametafoszfát homogén elegyével töltjük meg. 16

16. példa

A példa olyan kísérletet ír le, amelyet 40 darab azonos fajta, azonos súlyú (körülbelül 150 kg) és azonos nemű, előzőleg szabad legelőn nem tartott borjúval végeztünk. A borjakat négy, egyenként 10— 10 állatból álló csoportra osztottuk testsúlyuk alapján.

Két csoport gyógyszert kapott, kettő pedig kontrollként szolgált. Egy-egy féregmentes jelzőborjút adtunk az azonos súlyú borjak négy csoportjához a kísérletmegkezdésekor és később négyhetenként. Mindegyik jelzőborjút a saját legelőjén tartottuk két hétig, utána

-15182589 kivettük onnan és három hétig még életben hagytuk a férgek megszámlálását lehetővé tevő boncolás előtt.

A kísérleti és a jelzőborjakat ezután olyan fertőzött legelőre hajtottuk ki, amelyeken előző nyáron és őszszel fertőzött állatok legeltek. A legelő elég nagy volt ahhoz, hogy 44 állatot tápláljunk rajta az egész legeltetési idényben és négy egyenlő, egymástól elválasztott parcellára osztottuk a legelőt.

A két gyógyszerezett csoportba tartozó állatoknak az 1. példa szerint készített 60 napig ható pilulát adtunk be orálisan. A pilulák folyamatosan bocsátottak ki moranteltartarátot 250 mg/állat mennyiségben (amely 150 mg morantel-bázissal egyenlő) naponta, 60 napon keresztül. A gyógyszerrel ellátott állatok két nappal azelőtt kapták meg a pilulákat, mielőtt tavasszal kihajtottuk őket a legelőre. A pilulának az egyes gyógyszerezett állatokban való jelenlétét fémdétektorral állapítottuk meg 24 órával a beadás után. A pilulák bentiétét ezután kéthetes időközökben ellenőriztük. Valamennyi gyógy szerezett, kontroll és jelzőállatot megmértünk kiha jtás előtt és- utána is mértük négyhetes időszakokban.

Kéthetes időközökben fűmintákat vettünk a legelőről négy héttel a kísérlet kezdete előtt egészen a kísérlet befejezéséig Taylor módszere szerint (Parasitology 31, 473, 1939).

Ürülékmintákat vettünk a kísérlet kezdete előtt, majd ezt követően kéthetes időszakokban McMaster peteszámláláshoz és a tüdőféreg-lárvák számának a megállapításához. Az első nyolc héten ezek rektális minták voltak (mindegyik állatból egy). Ezután rektális mintákat minden négy hétben vettünk, amely egybeesett az állatok mérési idejével. A közbenső időkben minden csoport esetében 10 mintát vettünk a legelőről (Gibson, Veterinary Bulletin N° 7, 403— 410, 1965).

A levágott állatoknál	teljes	féregszámlálást vé-	Kísér-	Állatok	Kezelt	Felhalmozott	%-os
geztünk az oltógyomorban, ideszámítva a nyálat is, a		let	száma/	előnye	peték	száma	csökke-
vékonybelekben és a tüdőben.			száma	csoport	a kont-	kezelt kontroll	nés
			40			rolihoz képest
Csoport Kezelés	Legelő	Állatok száma		1.	12.	17,0 kg	0	79	100
1. moranteltartarát	A	10+1 jelzőállat		2.	13.	9,0	33	146	77
250 mg/nap		mind a négy hét	45	3.	12.	32,5	67	408	84
2. moranteltartarát	B	10+ l jelzőállat		4.	11.	9,5	145	436	67
250 mg/nap		mind a négy hét		5.	17.	18,2	135	886	85
3. kontroll	C	10 + 1 jelzőállat		6.	18.	13,4	23	62	63
		mind a négy hét		7.	24.	17,1	34	150	77
4. kontroll	D	10+1 jelzőállat	50	8.	31.	36,5	14	28	50

mind a négy hét zett állatoknál ellenben a súlynövekedés közel azonos mértékben folytatódik az egész idény folyamán.

A 7. és a 8. ábra a paraziták szaporodását mutatja a legeltetési idényre gyógyszerezett és kontroll állatoknál. A peték egy gramm ürülékre (jobb oldali ordináta és a lárvák számát egy kg száraz fűre (bal oldali ordináta) vonatkoztatva tüntetjük fel grafikusan. A borjakat május közepén hajtottuk ki a legelőre és a gyógyszert orálisan adtuk be 60 napig tartó hatású pilulák formájában két nappal a kihajtás előtt, amely július közepéig biztosított számukra kezelést.

A kihajtás idején az ürülékben levő peték és a legelőn levő lárvák száma kicsi volt. A kongroll-csoportnál, amelyet a 7. ábra mutat, a peték június elején kezdtek mégjelenní az ürülékben, június végén pedig maximálisra növekedett a, számuk, majd lassan csökkent augusztusban és szeptemberben. Ezeknek a petéknek az eredményeként megnövekedett a lárvák száma július végén, augusztusban pedig maximumot ért el.

A gyógyszerezett csoport állatainál, amelyet a 8. ábra szemléltet, a petetermelés június és július folyamán igen alacsony szintre csökkent, és ennek eredményeként a legelők lárvaszennyezettsége is jelentős mértékben esett július és szeptember folyamán.

17. példa

A 16. példához hasonló kísérleteket végeztünk, de csak egy gyógyszerezett és egy kontroll csoportot használtunk minden kísérletnél. A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

Átlagos súlynövekedés

Az adatokat a 6., 7. és 8. ábrák grafikusan szemléltetik. A 6. ábra a súlynövekedést mutatja a legeltetési idényben gyógyszerezett és kontroll csoportoknál 55 egyaránt. Azt találtuk, hogy a súlynövekedés mindkét csoportnál közel azonos az első három hónapban. Ezután a kontroli-csoportok súlynövekedése lelassul, sőt csökken abban az időszakban, amely egybeesik a paraziták számának a növekedésével. A gyógyszere- 60

18. példa

A 4. példa szerinti módszert megismételjük, de poli(propilén) helyett, amelyet gélesített cellulóztriacetáttal impregnált szűrőfátyolként használtunk, a következő gélesített cellulóztriacetát pórusos termékeket alkalmazzuk:

-16182589

Pórusos termék	Átlagos pórusméret
poli (etilén)	75 μ
poli (tetrafluoretilén)	100 μ
üveg	60 μ
rozsdamentes aeélszűrő	80 μ
szövedék
réz-szita	30 μ
modakril-szála’	10 μ
nikkel-réz ötvözet szita0	50 μ

“) akrilnitril (40%) és vinilklorid (60%) kopolimer Dynel védjegy b Morei védjegy

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok:

   t 1. Folyadék-közegben elhelyezhető eszköz gyógyszer és vegyszer elnyújtott leadására, mely eszköz a közegben oldhatatlan tárolóval és egy pórusos anyag34 ból készült fallal rendelkezik, mely utóbbi legalább egy részén a tárolóval érintkezik, azzal jellemezve, hogy a pórusos anyag pórusai a retard kioldódás biztosítására hidrogéllel, azaz, gélesített cellulóz-triace5 táttal, vagy poli-vinil-alkohollal vannak impregnálva. (Elsőbbsége: 1978. május 8.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eszköz kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy a hidrogél-közeg gélesített cellulóztriacetát. (Elsőbbsége: 1978. május 8.)

   10
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eszköz kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy az eszköz sűrűsége legalább 2,0 g/1. (Elsőbbsége: 1978. május 8.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eszköz kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy pórusos anyagként zsugorított

   15 polietilént, zsugorított polipropilént, zsugorított politetrafluoretilént, zsugorított polivinilkloridot vagy zsugorított polisztirolt tartalmaz. (Elsőbbsége: 1979. május 7.)