CH622018A5 - Process for the preparation of novel monoalkenyldialkylxanthines - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Monoalkenyldialkylxanthinen der allgemeinen Formel
1 O R3
\A I (i)
Ni F1
O I 2
in der einer der Reste R1, R2 und R3 ((o-l)-Alken-l-yl mit 4 bis 8 C-Atomen, welches in (co-l)-Stellung keine Verzweigung aufweist, ist und die beiden andern Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Halogen-Ct-Cs-alken mit endständiger, jedoch kein tertiäres C-Atom enthaltender Doppelbindung mit einem entsprechenden Alkalisalz eines Dialkylxanthins umsetzt. Bevorzugt werden Halogenalkene mit unverzweigter Kohlenstoffkette eingesetzt.
Nach der Erfindung können zweckmässig Mono-alkenyldial-kylxanthine nach der Formel I hergestellt werden, in der einer der beiden Alkylreste 2 bis 12 C-Atome aufweist.
Die Reaktion des Halogenalkens mit dem Alkalisalz des Diäthylxanthins kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung von Dimethylformamid als aproti-schem Lösungsmittel bei 120°C. Der Verlauf der Reaktion sowie der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung lassen sich mit dünnschichtchromatographischen Methoden sehr leicht verfolgen.
Die Reaktionsprodukte können durch Abdampfen des Lösungsmittels z.B. unter vermindertem Druck isoliert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Alkenylxanthine sind als Ausgangsstoffe zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Hydroxyalkylxanthin-Verbindungen geeignet, von welchen sich z.B. das l-(5'-Hydroxyhexyl)-theobromin durch eine Förderung der Durchblutung auszeichnet.
Beispiel 1
l-(5'-Hexen-l/-yl)-theobromin: 10,3 g l-Bromhexen-(5) werden mit 20,2 g Theobromin-Natrium in 200 ml Dimethylformamid bei 120°C unter Rühren umgesetzt, bis im Dünn-schichtchromatogramm die Beendigung der Umsetzung nach etwa 8 h erkennbar ist, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 20°C gelöst, es wird vom unlöslichen Natriumbromid abgetrennt und zur Entfernung kleiner Mengen dunkelgefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxid gereinigt. Aus n-Hexan kristallisiert das Endprodukt in farblosen, zu Drusen vereinigten Nadeln vom Fp. 76 bis 77°C.
Ausbeute: 24,1 g (92% der Theorie)
Nach Dünnschichtchromatographie an Merck DC-Fertig-platten Kieselgel 60 F254 mit Benzol/Aceton (Vol.-Verhältnis 6:4 als Fliessmittel 1) (s. Tabelle der weiteren Beispiele) hat das Produkt einen Rf-Wert^von 0,47 und mit Nitromethan/ Benzol/Pyridin (Vol.-Verhältnis 20:10:3 als Fliessmittel 2) einen Rf-Wert von 0,60. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fliessmittels 2) wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 50°C unter vermindertem Druck entfernt werden muss.
Die Verbindung lässt sich wie folgt zum l-(5 '-Hydroxy-hexyl)-theobromin verarbeiten: 2,6 g des vorstehend beschriebenen l-(5'-Hexen-l'-yl)-theobromins werden mit 25 ml 1N Schwefelsäure 24 h zum Sieden erhitzt. Eine Probe der klaren Lösung wird dann dünnschichtchromatographisch wie vorstehend beschrieben auf den Grad der Wasseranlagerung geprüft, wobei das gewünschte Verfahrensprodukt die Fluoreszenzlöschung im Bereich von Rf 0,30 bis 0,37 (Nitromethan/Benzol/ Pyridin) zeigt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den Extraktlösungen erhält man das Verfahrensprodukt in Form farbloser Kristalle, die, aus Methanol umkristallisiert, einen Fp, 126°C aufweisen.
Ausbeute: 2,6 g (93% der Theorie).
Analog Beispiel 1 werden folgende Mono-(alken-l-yl)-dialkylxanthine hergestellt:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3 622018
Beispiel
Verbindung
Rf
Fp. °C
i)
2)
2
l-(3'-Buten-l'-yl)-theo-bromin — farblose Stäb
chen aus Aceton—
0,52
0,50
115
3
l-(4'-Penten-l'-yl)-theobromin — farblose
Nadeln aus Hexen -
0,54
0,46
94
4
7-(3'-Buten-l'-yl)-theo-phyllin - farblose Nadeln
aus Aceton
0,54
0,65
110
5
7-(4'-Penten-l'-yl)-theophyllin - farblose
Stäbchen aus Hexan —
0,66
0,52
92
6
7-(5 ' -Hexen-1 ' -yl)-theo-phyllin - farblose Stäb
chen aus Hexan
0,61
0,67
42
7
1 - (n-Hexyl)-3 -methyl- 7 -(5 ' -hexen-1 ' -yl) -xanthin
Kp. 193 (bei 0,3 mm Hg)
Claims (3)
1
I o in der einer der Reste R1, R2 und R3 (co-l)-Alken-l-yl mit 4 bis 8 C-Atomen, welches in (lo-l)-Stellung keine Verzweigung aufweist, ist und die beiden anderen Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Halo-gen-C4-Ca-alken mit endständiger, jedoch kein tertiäres C-Atom enthaltender Doppelbindung mit einem entsprechenden Alkalisalz eines Dialkylxanthins umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenalkene mit unverzweigter Kohlenstoffkette einsetzt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Monoalkenyldial-kylxanthinen der allgemeinen Formel
0 *
R1 II R
\ / \ I
Ni m t1)
3. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2 zur Herstellung von Monoalkenyldialkylxanthinen der allgemeinen Formel I, in der einer der beiden Alkylreste 2 bis 12 C-Atome aufweist.
Es sind Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoffe Theobro-mine oder Theophylline enthalten, die in 1- oder 7-Stellung einen (co-l)-Hydroxyalkylrest aufweisen. Diese sind durch Reduktion der entsprechenden Ketoverbindungen zugänglich, deren Herstellung u.a. über Halogenketone erfolgt und die z.B. mit Hilfe von Metallhydriden reduziert werden. Halogenketone und Hydride sind zum Teil wenig beständig, was sich insbesondere bei grösseren Ansätzen nachteilig auswirkt.
Weiterhin ist aus der DE-PS 1 067 025 ein Verfahren zur Herstellung von l-(ß-Hydroxypropyl)-theobromin bekannt, bei dem unter Verwendung von Wasseranlagerungskatalysatoren wie konzentrierter Schwefelsäure Wasser an 1-Allyl-theo-bromin angelagert wird. Nach dieser DE-PS ist die bekannte Umsetzung aber für 1-Allyl-theobromin spezifisch, denn schon das 7-Allyl-theophyllin ist dieser Reaktion nicht zugänglich.
Es hat sich nun gezeigt, dass diese Schwierigkeiten überwunden werden können, wenn man an Mono-(C4-Cs-alken-l-yl)-dialkylxanthine unabhängig von der Stellung der Alkenyl-gruppe Wasser in Gegenwart von verdünnter Schwefelsäure anlagert. Diese Umsetzung zu den gewünschten (co-l)-Hydro-xyalkyl-dialkyl-xanthinen ist in fast quantitativer Ausbeute möglich. Derartige Mono-(C4-C8-alken-l-yl)-dialkyl-xanthine sind jedoch bisher nicht bekannt.
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