FI59249B - Foerfarande foer framstaellning av hydroxialkylxantiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av hydroxialkylxantiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI59249B FI59249B FI751958A FI751958A FI59249B FI 59249 B FI59249 B FI 59249B FI 751958 A FI751958 A FI 751958A FI 751958 A FI751958 A FI 751958A FI 59249 B FI59249 B FI 59249B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- reaction
- theory
- reaction mixture
- yield
- neutralized
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
RSF^l [b] (11)KUULUTUSjULKAISU 59049 VBB& A l J 1 ’ UTLÄGGNI NGSSKRIFT 0 y ^ ^ 7 C Pat ?:'! fti ;.;y·, li/. Lty 10 j7 i^l
Patent oeddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 c 07 D 4 73/06 SUOMI —FINLAND (21) P»M"ttll»k*m«i«-l*««c»n*kiiln« 751958 (22) H«k«nlipllvl — Anittknln|*dk| . 07.78 (23) Alkupllvt—GlM|h«odag OH.07.75 (41) Tullut |ulklMkil — Bllvlt offuntllg 06.01 j6
Patentti- la rekisteri hallitut .... ,, .
* (44) Nlhavlkslpanon ja kuuLlulkalmin pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Amekan utia«d och uti.*krtft*n pubiicand 31.03.81 (32)(33)(31) •’yy^atty etuolkeea—Bagird prloHt«t Q5.07.7¾ 05.07.7¾ USA (US) i+85870, I+85869 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main-80, Saksan Liittotasa- valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Alfons Söder, Frankfurt/Main-Schwanheim, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7¾) Oy Borenius & C:o Ab (5¾) Menetelmä hydroksialkyyliksantiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hydroxialkylxantiner
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi . 0 R3 R2 1 3 jossa kaavassa toinen symboleista R ja R tarkoittaa (ω-1)-hydroksi- alkyylitähdettä, jossa on 4...8 hiiliatomia, ja jonka (ω-1)-asemassa 1 3 ei ole mitään haarautumaa, ja muut symbolit R ...R tarkoittavat suora- ketjuisia tai haarautuneita alkyylitähteitä, joissa on 1...10 hiili-. . 1 atomia, jolloin R myös voi tarkoittaa vetyä.
Tämä menetelmä tunnetaan siitä, että vastaavaan (ω-1)-alkenyyliksantii-niin liitetään vettä korkeintaan 2-normaalin hapon ollessa läsnä veden-liittämiskatalysaattorina Markownikoffin säännön mukaan. Hydroksial-kyylitähde on sopivasti 1- tai 7-asemassa ja on haarautumaton. Nyt on todettu, että keksinnön mukaista menetelmää sovellettaessa hydroksyyli-ryhmä aina liittyy Markownikoffin säännön mukaan hiiliatomiin, johon on liittynyt vähemmän vetyä, siis (ω-1)-asemaan. Tämä on sikäli yllät- 2 59249 tävää, koska Markownikoffin sääntö nimenomaan vain ehdollisesti pätee sellaisille yhdisteille, joissa on pääteasemassa olevat kaksoissidok- set. Tämän reaktion avulla valmistus on mahdollinen melkein kvantita- * tiivisin tuloksin.
DE-hakemusjulkaisusta 2.207.860 tunnetaan lääkkeitä, jotka tehollisina aineina sisältävät dimetyyliksantiinijohdannaisia, joiden 1- tai 7-ase-massa on (ω-1)-hydroksialkyylitähde. Näitä johdannaisia voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia ketoniyhdisteitä, ja niiden valmistus tapahtuu mm. halogeeniketonien kautta, jotka pelkistetään esim. metal-lihydridien avulla. Eräät halogeeniketonit ja hydridit ovat melko vähän pysyviä, mikä on haitaksi erikoisesti suurempia panoksia käsiteltäessä .
DE-patenttijulkaisuista 1.067.025 ja 1.070.634 tunnetaan edelleen menetelmä 1-(8-hydroksipropyyli)-3,7-dimetyyliksantiinin (=1 -(8-hydroksi-propyyli)-teobromiinin) valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan veden-liittämiskatalysaattoreita, kuten konsentroitua rikkihappoa käyttäen liitetään vettä 1-allyyli-3,7-dimetyyliksantiiniin. Näiden patenttijulkaisujen mukaan on tämä tunnettu reaktio ominainen ainoastaan 1-al-lyyli-teobromiinille, koska jo 7-allyyli-teofylliiniä ei voida käyttää tässä reaktiossa.
Seuraavassa on esimerkein osoitettu keksinnön mukaisen menetelmän paremmuus aikaisempiin menetelmiin verrattuna.
Vertailukoe 1
Veden liittäminen 1-allyyliteobromiiniin keksinnön mukaisesti 2.2 g 1-allyyliteobromiinia keitetään 24 tuntia 25 ml:n kanssa 1-normaalia rikkihappoa, jonka jälkeen seos neutraloidaan ja reaktiotuote uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridi haihdutetaan pois ja jäännöksenä on 1 -(2-hydroksipropyyli)-teobromiinia värittöminä kiteinä. Tuote kiteytetään uudelleen isopropanolista, jonka jälkeen sen sulamispiste on 138 °C. Saalis on 0,47 g (= 20% teoreettisesta).
Vertailukoe 2
Veden liittäminen 7-allyyliteofylliiniin keksinnön mukaisesti 2.2 g 7-allyyliteofylliiniä keitetään 24 tuntia 25 ml:n kanssa 3 59249 1-normaalia rikkihappoa. Samalla tavalla kuin vertailukokeessa 1, saadaan tällöin 7-(2-hydroksipropyyli)-teofylliiniä saaliin ollessa 0,48 g (= 20% teoreettisesta). Sulamispiste on 135...136 °C.
Vertailukoe 3 1-(5-heksenyyli)-teobromiinin reaktio DE-patenttijulkaisun 1.067.025 mukaisesti 2,6 g 1-(5-heksenyyli)-teobromiinia liuotetaan sekoittaen 3 ml:aan konsentroitua rikkihappoa, jolloin lämpötila ei saa kohota yli 30 °C. Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään tunnin aikana edelleen sekoittaen 70...80 °C:een. Reaktioseos sekoitetaan sitten 30 ml:aan vettä ja saatua liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytetään ja neutraloidaan sitten natriumhydroksidilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös keitetään isopropanolissa ja liuos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan hartsimaista polymerisaatio-tuotetta ja tämän lisäksi pieniä määriä sulfonihappoesteriä, joka ei edes usean tunnin vedessä keittämisen jälkeen hydrolysoidu, mikä osoitetaan ohutkerroskromatografoimalla.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettävät (ω-1)-alkenyyliksantiinit ovat sinänsä tunnettuja yhdisteitä.
Keksinnön mukaan voidaan valmistaa sekä hydroksialkyyli-metyyliksan-tiineja että myös niiden homologeja, joissa vähintään yksi metyyli-tähde voi olla korvattu alkyylitähteellä, jossa on 2...10 hiiliatomia. Niinpä nämä viimeksimainitut yhdisteet voivat olla sellaisia, 12 3 että vähintään yhdessä tähteessä R , R tai R on vähintään 5 hiili-atomia.
Keksinnön mukainen veden liittäminen suoritetaan vesiliuoksissa tai -suspensioissa, jolloin läsnä on happoja, esim. mineraalihappoja, kuten rikkihappoa, halogeenivetyhappoja, typpihappoa, fosforihappoa tai sulfonihappoja, kuten trifluorimetyylisulfonihappoa, jolloin happomäärä ei saa ylittää konsentraatiota, joka vastaa 2-normaalia happoa, ja sopivasti on suurempi kuin 0,5-normaali ja varsinkin 1...2-normaali. Mahdollisesti voidaan käyttää laimeisiin happoihin 4 59249 nähden inerttiä orgaanista liuotinta, kuten 1,4-dioksaania, bent-seeniä tai tolueenia, jolloin liuottimen tilavuusosuus on sopivasti yhtä suuri kuin vesimäärä tai tätä pienempi.
Veden liittäminen tapahtuu yleensä 40...150 °C:ssa, sopivasti 60...
120 °C:ssa. Reaktion edistymistä samoin kuin täydellisen reaktion ajankohtaa voidaan sangen helposti valvoa soveltamalla ohutkerros-kromatografisiä menetelmiä. Vesifaasissa olevat reaktiotuotteet voidaan eristää esim. kloorihiilivedyllä, esim. metyleenikloridilla tai kloroformilla uuttaen. Toisen - orgaanisen - faasin esiintyessä voidaan mahdollisesti haluttua tuotetta lisäksi eristää poistamalla liuotin esim. alennetussa paineessa haihduttaen.
Keksinnön mukaan saadut hydroksialkyyliksantiinit ovat ennestään tunnettuja ja terapeuttisesti monella tavoin käyttökelpoisia.
Niinpä on esim. 1-(5-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyliksantiinille tunnusomaista verenkierron edistäminen.
Esimerkki 1 1-(5-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiini a) 1-(5-heksenyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 10,3 g 1-bromi-hekseeniä-(5) ja 20,2 g teobromiininatriumia saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 120 °C:ssa sekoittaen, kunnes ohutkerroskromatogrammin avulla voidaan todeta reaktion päättyneen noin 6...8 tunnin kuluttua, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleeni-kloridia 20 °C:ssa, erotetaan liukenemattomasta natriumbromidista ja puhdistetaan pienin määrin esiintyvistä tummanvärisistä sivuaineista neutraalia aluminioksidia sisältävän pylvään avulla, n-hek-saanista tuote kiteytyy värittöminä, sikeröiksi liittyvinä neulasina, joiden sulamispiste on 76...77 °C. Saalis 24,1 g (92% teoreettisesta määrästä). Ohutkerroskromatografoinnin jälkeen, jossa käytetään Merck DC-tyyppisiä valmiita piihappogeelilevyjä 60 F254 3a eluointiin käytetään bentseeni-asetonia (tilavuussuhde 6:4), on tuotteen Rf-arvo 0,47, ja nitrometaanin, bentseenin ja pyridiinin avulla eluoitaessa (tilavuussuhteet 20:10:3) on Rf-arvo 0,60. Indikaattorina käytetään UV-valoa, jolloin eluointiaineen sisältämä pyridiini kuitenkin on poistettava 50 °C:ssa ja alennetussa pai- 5 59249 neessa fluorointia sammuttavien ominaisuuksien takia.
b) 1-(5-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiini 2.6 g kohdassa a) selitettyä 1-(5-heksenyyli)-3,7-dimetyyli-ksan-tiinia ja 25 ml 1-normaalia rikkihappoa keitetään noin 24 tuntia. Kirkkaan liuoksen näytettä tutkitaan sitten ohutkerros-kromatograa-fisesti edellä selitetyllä tavalla veden liittymisasteen suhteen, jolloin haluttu tuote osoittaa fluoroinnin sammutusta Rf-alueella 0,30...0,37 (nitrometaani/bentseenipyridiiniä). Reaktion päätyttyä tuote neutraloidaan ja uutetaan metyleenikloridilla. Haluttu tuote saadaan uutosliuoksista värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste metanolista uudelleen kiteytettyinä on 126 °C. Saalis 2.6 g (93% teoreettisesta määrästä).
Esimerkki 2 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-propyyli-ksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Tuote tutkitaan kromatograafisesti, reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 76...77 °C; saalis 88% teoreettisesta.
Esimerkki 3 1-(3-hydroksibutyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 1-(3-butenyyli)-3,7-dimetyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä. Sulamispiste 130 °C; saalis 94% teoreettisesta.
Esimerkki 4 1-(4-hydroksipentyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 1-(4-pentenyyli)-3,7-dimetyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 100 °C; saalis 89% teoreettisesta.
Esimerkki 5 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Tuote tutkitaan ohutkerros-kromatograa-fisesti ja uutetaan reaktioseoksesta. Kiteyttämällä uutosliuoksesta saadaan haluttu yhdiste jonka sulamispiste on 87 °C, saalis 90% teoreettisesta.
59249 e
Esimerkki 6 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Reaktion päätyttyä seos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 56...57 °C, saalis 86% teoreettisesta.
Esimerkki 7 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja tuote uutetaan metyleenikloridilla, josta se kiteytetään. Yhdisteen sulamispiste on 54...55 °C, saalis 95% teoreettisesta.
Esimerkki 8 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-dekyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-dekyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalisen rikkihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 37...38 °C, saalis 91% teoreettisesta.
Esimerkki 9 1-(2-metyyli-3-hydroksibutyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 1-(2-metyyli-3-butenyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja haluttu siirappimainen yhdiste saadaan 90%:sella saaliilla.
Esimerkki 10 1-(3-hydroksibutyyli)-3,7-di-n-butyyliksantiini 1-(3-butenyyli)-3,7-di-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Haluttu yhdiste eristetään uuttamalla metyleenikloridilla ja kiteytetään uutosliuoksesta. Sulamispiste 38 °C, saalis 83% teoreettisesta.
7 59249
Esimerkki 11 1-(3-hydroksibutyyli)—3-n-butyyli-7-n-pentyyliksantiini 1-(3-butenyyli)-3-n-butyyli-7-n-pentyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Reaktion päätyttyä haluttu yhdiste saadaan neutraloidusta reaktioseoksesta uuttamalla ja kiteyttämällä. Sulamispiste 80 °C, saalis 79% teoreettisesta.
Esimerkki 12 3-(5-hydroksiheksyyli)-1,7-dimetyyliksantiini a) 3-(5-heksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiini 16,3 g 1-bromihekseeni-(5):ä ja 20,2 g paraksantiininatriumia saatetaan reagoimaan sekoittaen 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 120 °C:ssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti n. 6 - 8 tunnin jälkeen todetaan reaktion päättyneen. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia 20 °C:ssä, liukenematon natriumbromidi suodatetaan pois ja tuotteesta poistetaan pieni määrä tummaa sivutuotetta puhdistamalla neutraalilla alumiiniumoksidilla. Di-isopropyylieetteristä kiteytetään 3-(5-heksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 69...70 °C. Saalis 24,4 g (93% teoreettisesta).
b) 3-(5-hydroksiheksyyli)-1,7-dimetyyliksantiini 3.9 g näin saadusta 3-(5-heksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiinista liuotetaan 40 ml:aan 1-normaalista rikkihappoa ja pidetään n.
125 °C:ssa 23 tuntia. Uuttamalla usean kerran metyleenikloridilla saadaan 3-(5-hydroksiheksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiinia, joka uudelleenkiteytettynä metyleenikloridi/dietyylieetteristä sulaa 120 °C:ssa. Saalis on 4,0 g (95% teoreettisesta).
Esimerkki 13 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-dlmetyyllksantiini a) 7-(3-butenyyli)-l,3-dimetyyliksantiini 13.9 g 4-bromibuteeni-(1):ä ja 20,2 g teofylliininatriumia saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 120 °C:ssa, kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen 6...8 tunnin jälkeen. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia 20 °C:ssa. Liukenematon natriumbromidi poistetaan suodattamalla ja tuote puhdistetaan neutraalilla aluminiumoksidilla tumman sivutuotteen poistamiseksi. Halutun yhdisteen sulamispiste on 110 °C, saalis 21,6 g (91% teoreettisesta).
8 59249 b) 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 2,5 g edellä saadusta 7-(3-butenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinista saatetaan reagoimaan 25 ml:ssa 1-normaalia rikkihappoa n. 24 tuntia kiehumapisteeseen kuumentaen. Kirkkaasta liuoksesta todetaan ohutkerroskromatograafisesti veden liittymisaste. Reaktion päätyttyä seos neutraloidaan ja uutetaan metyleenikloridistä. Uutosliuoksesta saadaan 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-dimetyyliksantii-nia, jonka sulamispiste on 124 °C. Saalis on 92% teoreettisesta.
Esimerkki 14 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-propyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-propyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 1-normaa-lin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 53 °C, saalis on 86% teoreettisesta.
Esimerkki 15 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-pentyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)l-pentyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 1-normaa-lin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 65...67 °C, saalis on 83% teoreettisesta.
Esimerkki 16 7- (5-hydroksiheksyyll)-l-isobutyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-isobutyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 1-nor-maalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 62...63 °C, saalis on 84% teoreettisesta.
Esimerkki 17 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-heksyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-heksyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 0,75-normaalin p-tolueenisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograaf isesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä jolloin todetaan , että sulamispiste on 68...69 °C ja saalis on 81% 9 59249 teoreettisesta.
Esimerkki 18 7-(2-metyyli -3-hydroksibutyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7- (2-metyyli-3-butenyyli) -1,3-dixnetyyliksantiinia kuumennetaan 0,75-normaalin p-tolueenisulfonihapon kanssa. Ohutkerroskroma-tograafisesti voidaan todeta, että reaktio on kulunut loppuun, jonka jälkeen reaktioseos neutraloidaan. Haluttu yhdiste saadaan siirappimaisena tuotteena saaliin ollessa n. 75% teoreettisesta.
Esimerkki 19 7-(4-hydroksipentyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinia lämmitetään 0,75-normaa-lin p-tolueenisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafi-sesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä, jolloin todetaan, että sulamispiste on 84 °C ja saalis on 91% teoreettisesta.
Esimerkki 20 7-(5-hydroksiheksyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinia lämmitetään 0,75-normaa-lin p-tolueenisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafi-sesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä, jolloin todetaan, että sulamispiste on 93...94 °C ja saalis on 89% teoreettisesta.
Esimerkki 21 7-(6-hydroksiheptyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7-(6-heptenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 109 °C, saalis on 87% teoreettisesta.
Esimerkki 22 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti 59249 10 todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 58.. .60 °C, saalis on 79% teoreettisesta.
Esimerkki 23 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 52 °C, saalis on 86% teoreettisesta.
Esimerkki 24 7- (6-hydroksiheptyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(6-heptenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-nor-maalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu 20 yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Kiertoluku nD on 1,5318, saalis on 76% teoreettisesta.
Esimerkki 25 7-(7-hydroksioktyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(7-oktenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 57.. .58 °C, saalis on 82% teoreettisesta.
Esimerkki 26 7-(3-hydroksibutyyli)-3-n-butyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 143...144 °C, saalis on 85% teoreettisesta.
Esimerkki 27 7-(4-hydroksipentyyli)-1-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-nor-maalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan 11 59249 reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 72...73 °C, saalis on 80% teoreettisesta.
Esimerkki 28 7-(7-hydroksioktyyli)-3-n-butyyliksantiini 7-(7-oktenyyli)-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 125...126 °C, saalis on 86% teoreettisesta.
Esimerkki 29 7-(3-hydroksibutyyli)-l-n-pentyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-l-n-pentyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu 20 yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Kiertoluku nQ on 1,5222, saalis on 73% teoreettisesta.
Esimerkki 30 7-(4-hydroksipentyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1,2-nor-maalin trifluorimetyylisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograaf isesti todetaan reaktion kuluneen loppuun. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan reaktioseoksesta uuttamalla. Sulamispiste on 45...46 °C, saalis 82% teoreettisesta.
Esimerkki 31 7-(4-hydroksipentyyli)-3-n-butyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1,2-normaalin trifluorimetyylisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograa-fisesti todetaan reaktion kuluneen loppuun. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan reaktioseoksesta uuttamalla. Sulamispiste on 149...150 °C, saalis on 85% teoreettisesta.
Esimerkki 32 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-di-n-pentyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-1,3-di-n-pentyyliksantiinia lämmitetään 1,2-normaalin trifluorimetyylisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograaf isesti todetaan reaktion kuluneen loppuun. Reaktioseos neut-
Claims (2)
12 59249 raloidaan ja haluttu yhdiste saadaan reaktioseoksesta uuttamalla. 2 0 Kiertoluku on = 1,5208, saalis on n. 77% teoreettisesta. Esimerkki 33 7-(6-hydroksiheptyyli)-3-n-butyyliksantiini 7-(6-heptenyyli)-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1,2-normaalin trifluorimetyylisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafi-sesti todetaan reaktion kuluneen loppuun. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan reaktioseoksesta uuttamalla. Sulamispiste on 153...154 °C, saalis on 84% teoreettisesta. Patenttivaatimus Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten hydroksialkyyliksantiinien valmistamiseksi
0 R3 r1\ Xl N. i “M ί JO l2 1 3 jossa kaavassa toinen symboleista R ja R tarkoittaa (ω-1)-hydroksi- alkyylitähdettä, jossa on 4...8 hiiliatomia, ja jonka (ω-1)-asemassa 1 3 ei ole mitään haarautumaa, ja muut symbolit R ...R tarkoittavat suora- ketjuisia tai haarautuneita alkyylitähteitä, joissa on 1...10 hiili- 1 ... atomia, jolloin R myös voi tarkoittaa vetyä, tunnettu siitä, että vastaavaan (ω-1 )-alkenyyliksantiiniin liitetään vett-ä korkeintaan 2-normaalin hapon ollessa läsnä vedenliittämiskatalysaattorina Markow-nikoffin säännön mukaan.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48587074A | 1974-07-05 | 1974-07-05 | |
| US48586974 | 1974-07-05 | ||
| US05/485,869 US4108995A (en) | 1973-07-11 | 1974-07-05 | Hydroxyhexyl-alkylxanthines and pharmaceutical compositions containing hydroxyhexyl-alkylxanthines |
| US48587074 | 1974-07-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751958A FI751958A (fi) | 1976-01-06 |
| FI59249B true FI59249B (fi) | 1981-03-31 |
| FI59249C FI59249C (fi) | 1981-07-10 |
Family
ID=27048497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751958A FI59249C (fi) | 1974-07-05 | 1975-07-04 | Foerfarande foer framstaellning av hydroxialkylxantiner |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5250800B2 (fi) |
| AR (1) | AR210330A1 (fi) |
| AT (1) | AT339917B (fi) |
| CA (1) | CA1062710A (fi) |
| CH (2) | CH622519A5 (fi) |
| DK (1) | DK140214B (fi) |
| ES (1) | ES439141A1 (fi) |
| FI (1) | FI59249C (fi) |
| FR (1) | FR2277089A1 (fi) |
| GB (1) | GB1500039A (fi) |
| LU (1) | LU72897A1 (fi) |
| NL (1) | NL166476C (fi) |
| NO (1) | NO143224C (fi) |
| SE (2) | SE420097B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
-
1975
- 1975-07-02 CH CH859275A patent/CH622519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-03 JP JP50081475A patent/JPS5250800B2/ja not_active Expired
- 1975-07-03 LU LU72897A patent/LU72897A1/xx unknown
- 1975-07-03 DK DK301775AA patent/DK140214B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 NO NO752423A patent/NO143224C/no unknown
- 1975-07-04 AT AT517275A patent/AT339917B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 GB GB28341/75A patent/GB1500039A/en not_active Expired
- 1975-07-04 ES ES439141A patent/ES439141A1/es not_active Expired
- 1975-07-04 FI FI751958A patent/FI59249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 AR AR258487A patent/AR210330A1/es active
- 1975-07-04 NL NL7507976.A patent/NL166476C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 SE SE7507726A patent/SE420097B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 FR FR7521043A patent/FR2277089A1/fr active Granted
- 1975-07-04 CA CA230,790A patent/CA1062710A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-14 SE SE7807853A patent/SE427183B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-29 CH CH331680A patent/CH622018A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK140214C (fi) | 1979-12-03 |
| NO143224C (no) | 1981-01-02 |
| SE427183B (sv) | 1983-03-14 |
| SE7507726L (sv) | 1976-01-07 |
| NL7507976A (nl) | 1976-01-07 |
| NO752423L (fi) | 1976-01-06 |
| CA1062710A (en) | 1979-09-18 |
| FI751958A (fi) | 1976-01-06 |
| ATA517275A (de) | 1977-03-15 |
| DK140214B (da) | 1979-07-09 |
| GB1500039A (en) | 1978-02-08 |
| NL166476C (nl) | 1981-08-17 |
| CH622018A5 (en) | 1981-03-13 |
| FR2277089A1 (fr) | 1976-01-30 |
| FR2277089B1 (fi) | 1978-03-17 |
| NL166476B (nl) | 1981-03-16 |
| DK301775A (fi) | 1976-01-06 |
| AU8275575A (en) | 1977-01-06 |
| AR210330A1 (es) | 1977-07-29 |
| JPS5250800B2 (fi) | 1977-12-27 |
| CH622519A5 (en) | 1981-04-15 |
| NO143224B (no) | 1980-09-22 |
| LU72897A1 (fi) | 1976-05-31 |
| ES439141A1 (es) | 1977-02-16 |
| JPS5134194A (fi) | 1976-03-23 |
| SE420097B (sv) | 1981-09-14 |
| AT339917B (de) | 1977-11-10 |
| FI59249C (fi) | 1981-07-10 |
| SE7807853L (sv) | 1978-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3450693A (en) | Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof | |
| Neilson et al. | Oligoribonucleotide Synthesis. II. Preparation of 2′-O-tetrahydropyranyl Derivatives of Adenosine and Cytidine Necessary for Insertion in Stepwise Synthesis | |
| SU893135A3 (ru) | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида | |
| SU1528320A3 (ru) | Способ получени 2-бром- @ -эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей | |
| FI59249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxialkylxantiner | |
| CA1062709A (en) | Hydroxyalkyl substituted xanthine derivatives | |
| US5756737A (en) | Process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine | |
| Scott et al. | Studies in the Pyrazole Series. I. Halogenation of the 1-Guanylpyrazoles1 | |
| HU196207B (en) | Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine | |
| SU576951A3 (ru) | Способ получени производных лейрозина или их солей | |
| EP0055248A1 (en) | Acetic acid derivatives | |
| Zvilichovsky et al. | Purine N-oxides. XLIV. Cyclization of 6-amino-5-nitrosouracil with formaldehyde. Preparation and properties of 7-hydroxyxanthine | |
| Makarova et al. | Synthesis and properties of substituted oxo-and thioxohexahydropyrimidine-5-carboxylic acids | |
| GB2109378A (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers | |
| US3966720A (en) | Process for producing desacetoxy cephalosporanic acid compound | |
| Fujii et al. | Facile syntheses of 4-(trifluoromethyl)-L-spinacine and 4-(trifluoromethyl) spinaceamine | |
| Saldabol et al. | Bromination of 2-acetyl-5-methylfuran | |
| EP0564006A2 (en) | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives | |
| Anzai et al. | Tubercidin: Its Conversion to 2′, 3′-Didehydro-2′, 3′-dideoxy Derivatives | |
| Ross et al. | Quaternary Ammonium Borodisalicylates and Borodihydroxynaphthoates | |
| CA2152863A1 (en) | Preparation of acyclovir | |
| JPH02215781A (ja) | ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法 | |
| US4124759A (en) | Preparation of auranofin by O-acetylation | |
| JPH083168A (ja) | ４−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］プリン−９−オン類 | |
| Meszaros et al. | Saturated and unsaturated cyclic isourea derivatives of D-glucofuranosylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AG |