FI59249B - FOER FARING FRAMSTAELLNING AV HYDROXIALKYLXANTINER - Google Patents
FOER FARING FRAMSTAELLNING AV HYDROXIALKYLXANTINER Download PDFInfo
- Publication number
- FI59249B FI59249B FI751958A FI751958A FI59249B FI 59249 B FI59249 B FI 59249B FI 751958 A FI751958 A FI 751958A FI 751958 A FI751958 A FI 751958A FI 59249 B FI59249 B FI 59249B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- reaction
- theory
- reaction mixture
- yield
- neutralized
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Description
RSF^l [b] (11)KUULUTUSjULKAISU 59049 VBB& A l J 1 ’ UTLÄGGNI NGSSKRIFT 0 y ^ ^ 7 C Pat ?:'! fti ;.;y·, li/. Lty 10 j7 i^lRSF ^ l [b] (11) ADVERTISEMENT 59049 VBB & A l J 1 'UTLÄGGNI NGSSKRIFT 0 y ^ ^ 7 C Pat?:'! fti;.; y ·, li /. Lty 10 j7 i ^ l
Patent oeddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 c 07 D 4 73/06 SUOMI —FINLAND (21) P»M"ttll»k*m«i«-l*««c»n*kiiln« 751958 (22) H«k«nlipllvl — Anittknln|*dk| . 07.78 (23) Alkupllvt—GlM|h«odag OH.07.75 (41) Tullut |ulklMkil — Bllvlt offuntllg 06.01 j6Patent oeddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 c 07 D 4 73/06 FINLAND —FINLAND (21) P »M" ttll »k * m« i «-l *« «c» n * kiiln «751958 (22) H« k «nlipllvl - Anittknln | * dk |. 07.78 (23) Alkupllvt — GlM | h« odag OH.07.75 (41) Tullut | ulklMkil - Bllvlt offuntllg 06.01 j6
Patentti- la rekisteri hallitut .... ,, .Patent register managed .... ,,.
* (44) Nlhavlkslpanon ja kuuLlulkalmin pvm. —* (44) Date of issue and date of issue. -
Patent- och registerstyrelsen ' Amekan utia«d och uti.*krtft*n pubiicand 31.03.81 (32)(33)(31) •’yy^atty etuolkeea—Bagird prloHt«t Q5.07.7¾ 05.07.7¾ USA (US) i+85870, I+85869 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main-80, Saksan Liittotasa- valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Alfons Söder, Frankfurt/Main-Schwanheim, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7¾) Oy Borenius & C:o Ab (5¾) Menetelmä hydroksialkyyliksantiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hydroxialkylxantinerPatent- och registerstyrelsen 'Amekan utia «d och uti. * Krtft * n pubiicand 31.03.81 (32) (33) (31) •' yy ^ Atty etuolkeea — Bagird prloHt« t Q5.07.7¾ 05.07.7¾ USA ) i + 85870, I + 85869 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt / Main-80, Federal Republic of Germany Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Alfons Söder, Frankfurt / Main-Schwanheim, Federal Republic of Germany Förbunds-republiken Tyskland (DE) (7¾) Oy Borenius & C: o Ab (5¾) Method for the preparation of hydroxyalkylxanthines - Förfarande för framställning av hydroxyialkylxantiner
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi . 0 R3 R2 1 3 jossa kaavassa toinen symboleista R ja R tarkoittaa (ω-1)-hydroksi- alkyylitähdettä, jossa on 4...8 hiiliatomia, ja jonka (ω-1)-asemassa 1 3 ei ole mitään haarautumaa, ja muut symbolit R ...R tarkoittavat suora- ketjuisia tai haarautuneita alkyylitähteitä, joissa on 1...10 hiili-. . 1 atomia, jolloin R myös voi tarkoittaa vetyä.The invention relates to a new process for the preparation of compounds of general formula (I). 0 R3 R2 1 3 in which one of the symbols R and R represents a (ω-1) -hydroxyalkyl radical having 4 to 8 carbon atoms and having no branch at the (ω-1) position 1 3, and other the symbols R ... R denote straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 10 carbon atoms. . 1 atom, where R can also mean hydrogen.
Tämä menetelmä tunnetaan siitä, että vastaavaan (ω-1)-alkenyyliksantii-niin liitetään vettä korkeintaan 2-normaalin hapon ollessa läsnä veden-liittämiskatalysaattorina Markownikoffin säännön mukaan. Hydroksial-kyylitähde on sopivasti 1- tai 7-asemassa ja on haarautumaton. Nyt on todettu, että keksinnön mukaista menetelmää sovellettaessa hydroksyyli-ryhmä aina liittyy Markownikoffin säännön mukaan hiiliatomiin, johon on liittynyt vähemmän vetyä, siis (ω-1)-asemaan. Tämä on sikäli yllät- 2 59249 tävää, koska Markownikoffin sääntö nimenomaan vain ehdollisesti pätee sellaisille yhdisteille, joissa on pääteasemassa olevat kaksoissidok- set. Tämän reaktion avulla valmistus on mahdollinen melkein kvantita- * tiivisin tuloksin.This process is characterized in that water is coupled to the corresponding (ω-1) -alkenylxanthine in the presence of at most 2-normal acid as a water-coupling catalyst according to Markownikoff's rule. The hydroxyalkyl residue is suitably in the 1- or 7-position and is unbranched. It has now been found that, when applying the process according to the invention, the hydroxyl group is always attached, according to Markownikoff's rule, to a carbon atom to which less hydrogen has been attached, i.e. to the (ω-1) position. This is surprising in so far as the Markownikoff rule specifically applies only conditionally to compounds with terminal double bonds. With this reaction, the preparation is possible with almost quantitative results.
DE-hakemusjulkaisusta 2.207.860 tunnetaan lääkkeitä, jotka tehollisina aineina sisältävät dimetyyliksantiinijohdannaisia, joiden 1- tai 7-ase-massa on (ω-1)-hydroksialkyylitähde. Näitä johdannaisia voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia ketoniyhdisteitä, ja niiden valmistus tapahtuu mm. halogeeniketonien kautta, jotka pelkistetään esim. metal-lihydridien avulla. Eräät halogeeniketonit ja hydridit ovat melko vähän pysyviä, mikä on haitaksi erikoisesti suurempia panoksia käsiteltäessä .DE-A-2 207 860 discloses medicaments which contain dimethylxanthine derivatives having an (ω-1) -hydroxyalkyl residue in the 1- or 7-position as active ingredients. These derivatives can be prepared by reduction of the corresponding ketone compounds, and they are prepared e.g. via halogen ketones which are reduced, for example, by means of metal dihydrides. Some haloketones and hydrides are relatively unstable, which is a disadvantage especially when handling larger batches.
DE-patenttijulkaisuista 1.067.025 ja 1.070.634 tunnetaan edelleen menetelmä 1-(8-hydroksipropyyli)-3,7-dimetyyliksantiinin (=1 -(8-hydroksi-propyyli)-teobromiinin) valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan veden-liittämiskatalysaattoreita, kuten konsentroitua rikkihappoa käyttäen liitetään vettä 1-allyyli-3,7-dimetyyliksantiiniin. Näiden patenttijulkaisujen mukaan on tämä tunnettu reaktio ominainen ainoastaan 1-al-lyyli-teobromiinille, koska jo 7-allyyli-teofylliiniä ei voida käyttää tässä reaktiossa.DE 1,067,025 and 1,070,634 further disclose a process for the preparation of 1- (8-hydroxypropyl) -3,7-dimethylxanthine (= 1- (8-hydroxypropyl) theobromine), which process comprises the use of water-coupling catalysts such as using concentrated sulfuric acid, water is added to 1-allyl-3,7-dimethylxanthine. According to these patents, this known reaction is specific to 1-allyl-theobromine, since 7-allyl-theophylline alone cannot be used in this reaction.
Seuraavassa on esimerkein osoitettu keksinnön mukaisen menetelmän paremmuus aikaisempiin menetelmiin verrattuna.The following examples demonstrate the superiority of the method according to the invention over previous methods.
Vertailukoe 1Comparative test 1
Veden liittäminen 1-allyyliteobromiiniin keksinnön mukaisesti 2.2 g 1-allyyliteobromiinia keitetään 24 tuntia 25 ml:n kanssa 1-normaalia rikkihappoa, jonka jälkeen seos neutraloidaan ja reaktiotuote uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridi haihdutetaan pois ja jäännöksenä on 1 -(2-hydroksipropyyli)-teobromiinia värittöminä kiteinä. Tuote kiteytetään uudelleen isopropanolista, jonka jälkeen sen sulamispiste on 138 °C. Saalis on 0,47 g (= 20% teoreettisesta).Addition of water to 1-allyl theobromine according to the invention 2.2 g of 1-allyl theobromine are boiled for 24 hours with 25 ml of 1N sulfuric acid, after which the mixture is neutralized and the reaction product is extracted with methylene chloride. The methylene chloride is evaporated off and the residue is 1- (2-hydroxypropyl) -teobromine as colorless crystals. The product is recrystallized from isopropanol, after which it has a melting point of 138 ° C. The yield is 0.47 g (= 20% of theory).
Vertailukoe 2Comparative test 2
Veden liittäminen 7-allyyliteofylliiniin keksinnön mukaisesti 2.2 g 7-allyyliteofylliiniä keitetään 24 tuntia 25 ml:n kanssa 3 59249 1-normaalia rikkihappoa. Samalla tavalla kuin vertailukokeessa 1, saadaan tällöin 7-(2-hydroksipropyyli)-teofylliiniä saaliin ollessa 0,48 g (= 20% teoreettisesta). Sulamispiste on 135...136 °C.Addition of water to 7-allyl theophylline according to the invention 2.2 g of 7-allyl theophylline are boiled for 24 hours with 25 ml of 3,5249 1-normal sulfuric acid. In the same manner as in Comparative Experiment 1, 7- (2-hydroxypropyl) theophylline is obtained with a yield of 0.48 g (= 20% of theory). Melting point 135-136 ° C.
Vertailukoe 3 1-(5-heksenyyli)-teobromiinin reaktio DE-patenttijulkaisun 1.067.025 mukaisesti 2,6 g 1-(5-heksenyyli)-teobromiinia liuotetaan sekoittaen 3 ml:aan konsentroitua rikkihappoa, jolloin lämpötila ei saa kohota yli 30 °C. Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään tunnin aikana edelleen sekoittaen 70...80 °C:een. Reaktioseos sekoitetaan sitten 30 ml:aan vettä ja saatua liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytetään ja neutraloidaan sitten natriumhydroksidilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös keitetään isopropanolissa ja liuos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan hartsimaista polymerisaatio-tuotetta ja tämän lisäksi pieniä määriä sulfonihappoesteriä, joka ei edes usean tunnin vedessä keittämisen jälkeen hydrolysoidu, mikä osoitetaan ohutkerroskromatografoimalla.Comparative Experiment 3 Reaction of 1- (5-hexenyl) theobromine According to DE 1,067,025, 2.6 g of 1- (5-hexenyl) theobromine are dissolved with stirring in 3 ml of concentrated sulfuric acid, so that the temperature does not rise above 30 ° C. . The reaction mixture is then heated to 70-80 ° C with further stirring for one hour. The reaction mixture is then stirred in 30 ml of water and the resulting solution is refluxed for 2 hours. The mixture is cooled and then neutralized with sodium hydroxide, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is boiled in isopropanol and the solution is evaporated to dryness. This gives a resinous polymerization product and, in addition, small amounts of sulfonic acid ester which, even after boiling in water for several hours, do not hydrolyze, as shown by thin layer chromatography.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettävät (ω-1)-alkenyyliksantiinit ovat sinänsä tunnettuja yhdisteitä.The (ω-1) -alkenylxanthines used as starting materials in the process according to the invention are compounds known per se.
Keksinnön mukaan voidaan valmistaa sekä hydroksialkyyli-metyyliksan-tiineja että myös niiden homologeja, joissa vähintään yksi metyyli-tähde voi olla korvattu alkyylitähteellä, jossa on 2...10 hiiliatomia. Niinpä nämä viimeksimainitut yhdisteet voivat olla sellaisia, 12 3 että vähintään yhdessä tähteessä R , R tai R on vähintään 5 hiili-atomia.According to the invention, both hydroxyalkylmethylxanthines and their homologues can be prepared, in which at least one methyl residue can be replaced by an alkyl residue having 2 to 10 carbon atoms. Thus, the latter compounds may be such that at least one residue R, R or R has at least 5 carbon atoms.
Keksinnön mukainen veden liittäminen suoritetaan vesiliuoksissa tai -suspensioissa, jolloin läsnä on happoja, esim. mineraalihappoja, kuten rikkihappoa, halogeenivetyhappoja, typpihappoa, fosforihappoa tai sulfonihappoja, kuten trifluorimetyylisulfonihappoa, jolloin happomäärä ei saa ylittää konsentraatiota, joka vastaa 2-normaalia happoa, ja sopivasti on suurempi kuin 0,5-normaali ja varsinkin 1...2-normaali. Mahdollisesti voidaan käyttää laimeisiin happoihin 4 59249 nähden inerttiä orgaanista liuotinta, kuten 1,4-dioksaania, bent-seeniä tai tolueenia, jolloin liuottimen tilavuusosuus on sopivasti yhtä suuri kuin vesimäärä tai tätä pienempi.The addition of water according to the invention is carried out in aqueous solutions or suspensions in the presence of acids, e.g. mineral acids such as sulfuric acid, hydrohalic acids, nitric acid, phosphoric acid or sulfonic acids such as trifluoromethylsulfonic acid, greater than 0.5 normal and especially 1 to 2 normal. Optionally, an organic solvent inert to dilute acids 4524249, such as 1,4-dioxane, benzene or toluene, may be used, the volume fraction of the solvent being suitably equal to or less than the amount of water.
Veden liittäminen tapahtuu yleensä 40...150 °C:ssa, sopivasti 60...The connection of water usually takes place at 40 ... 150 ° C, suitably 60 ...
120 °C:ssa. Reaktion edistymistä samoin kuin täydellisen reaktion ajankohtaa voidaan sangen helposti valvoa soveltamalla ohutkerros-kromatografisiä menetelmiä. Vesifaasissa olevat reaktiotuotteet voidaan eristää esim. kloorihiilivedyllä, esim. metyleenikloridilla tai kloroformilla uuttaen. Toisen - orgaanisen - faasin esiintyessä voidaan mahdollisesti haluttua tuotetta lisäksi eristää poistamalla liuotin esim. alennetussa paineessa haihduttaen.At 120 ° C. The progress of the reaction as well as the time of the complete reaction can be quite easily monitored by applying thin layer chromatographic methods. The reaction products in the aqueous phase can be isolated, for example, by extraction with chlorohydrocarbon, e.g. methylene chloride or chloroform. In the presence of a second - organic - phase, the possibly desired product can be further isolated by removing the solvent, e.g. by evaporation under reduced pressure.
Keksinnön mukaan saadut hydroksialkyyliksantiinit ovat ennestään tunnettuja ja terapeuttisesti monella tavoin käyttökelpoisia.The hydroxyalkylxanthines obtained according to the invention are known in the art and are therapeutically useful in many ways.
Niinpä on esim. 1-(5-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyliksantiinille tunnusomaista verenkierron edistäminen.Thus, for example, 1- (5-hydroxyhexyl) -3,7-dimethylxanthine is characterized by circulatory promotion.
Esimerkki 1 1-(5-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiini a) 1-(5-heksenyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 10,3 g 1-bromi-hekseeniä-(5) ja 20,2 g teobromiininatriumia saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 120 °C:ssa sekoittaen, kunnes ohutkerroskromatogrammin avulla voidaan todeta reaktion päättyneen noin 6...8 tunnin kuluttua, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleeni-kloridia 20 °C:ssa, erotetaan liukenemattomasta natriumbromidista ja puhdistetaan pienin määrin esiintyvistä tummanvärisistä sivuaineista neutraalia aluminioksidia sisältävän pylvään avulla, n-hek-saanista tuote kiteytyy värittöminä, sikeröiksi liittyvinä neulasina, joiden sulamispiste on 76...77 °C. Saalis 24,1 g (92% teoreettisesta määrästä). Ohutkerroskromatografoinnin jälkeen, jossa käytetään Merck DC-tyyppisiä valmiita piihappogeelilevyjä 60 F254 3a eluointiin käytetään bentseeni-asetonia (tilavuussuhde 6:4), on tuotteen Rf-arvo 0,47, ja nitrometaanin, bentseenin ja pyridiinin avulla eluoitaessa (tilavuussuhteet 20:10:3) on Rf-arvo 0,60. Indikaattorina käytetään UV-valoa, jolloin eluointiaineen sisältämä pyridiini kuitenkin on poistettava 50 °C:ssa ja alennetussa pai- 5 59249 neessa fluorointia sammuttavien ominaisuuksien takia.Example 1 1- (5-Hydroxyhexyl) -3,7-dimethylxanthine a) 1- (5-Hexenyl) -3,7-dimethylxanthine 10.3 g of 1-bromohexene- (5) and 20.2 g theobromine sodium is reacted in 200 ml of dimethylformamide at 120 ° C with stirring until the thin layer chromatogram shows that the reaction is complete after about 6 to 8 hours, after which the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride at 20 [deg.] C., separated from insoluble sodium bromide and purified from minor off-flavors by means of a column containing neutral alumina, the product crystallizes from n-hexane as colorless needles .77 ° C. Yield 24.1 g (92% of theory). After thin layer chromatography using Merck DC-type finished silica gel plates 60 F254 3a eluting with benzene acetone (6: 4 by volume), the product has an Rf value of 0.47, and eluting with nitromethane, benzene and pyridine (20: 10: 3 by volume). ) has an Rf value of 0.60. UV light is used as an indicator, in which case, however, the pyridine contained in the eluent must be removed at 50 ° C and reduced pressure due to its fluorination-quenching properties.
b) 1-(5-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiini 2.6 g kohdassa a) selitettyä 1-(5-heksenyyli)-3,7-dimetyyli-ksan-tiinia ja 25 ml 1-normaalia rikkihappoa keitetään noin 24 tuntia. Kirkkaan liuoksen näytettä tutkitaan sitten ohutkerros-kromatograa-fisesti edellä selitetyllä tavalla veden liittymisasteen suhteen, jolloin haluttu tuote osoittaa fluoroinnin sammutusta Rf-alueella 0,30...0,37 (nitrometaani/bentseenipyridiiniä). Reaktion päätyttyä tuote neutraloidaan ja uutetaan metyleenikloridilla. Haluttu tuote saadaan uutosliuoksista värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste metanolista uudelleen kiteytettyinä on 126 °C. Saalis 2.6 g (93% teoreettisesta määrästä).b) 1- (5-Hydroxyhexyl) -3,7-dimethylxanthine 2.6 g of 1- (5-hexenyl) -3,7-dimethylxanthine described in a) and 25 ml of 1N sulfuric acid are boiled for about 24 hours. hours. A sample of the clear solution is then examined by thin layer chromatography as described above for the degree of water incorporation, with the desired product showing quenching of fluorination in the Rf range of 0.30 to 0.37 (nitromethane / benzenepyridine). After completion of the reaction, the product is neutralized and extracted with methylene chloride. The desired product is obtained from the extraction solutions as colorless crystals with a melting point of 126 ° C recrystallized from methanol. Yield 2.6 g (93% of theory).
Esimerkki 2 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-propyyli-ksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Tuote tutkitaan kromatograafisesti, reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 76...77 °C; saalis 88% teoreettisesta.Example 2 1- (5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-propylxanthine 1- (5-Hexenyl) -3-methyl-7-propylxanthine is heated with 1N sulfuric acid. The product is chromatographed, the reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 76-77 ° C; catch 88% of theory.
Esimerkki 3 1-(3-hydroksibutyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 1-(3-butenyyli)-3,7-dimetyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä. Sulamispiste 130 °C; saalis 94% teoreettisesta.Example 3 1- (3-hydroxybutyl) -3,7-dimethylxanthine 1- (3-butenyl) -3,7-dimethylxanthine is heated with 1,5-normal phosphoric acid. After completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by extraction and crystallization. Melting point 130 ° C; catch 94% of theory.
Esimerkki 4 1-(4-hydroksipentyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 1-(4-pentenyyli)-3,7-dimetyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 100 °C; saalis 89% teoreettisesta.Example 4 1- (4-Hydroxypentyl) -3,7-dimethylxanthine 1- (4-pentenyl) -3,7-dimethylxanthine is heated with 1N sulfuric acid. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 100 ° C; catch 89% of theory.
Esimerkki 5 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Tuote tutkitaan ohutkerros-kromatograa-fisesti ja uutetaan reaktioseoksesta. Kiteyttämällä uutosliuoksesta saadaan haluttu yhdiste jonka sulamispiste on 87 °C, saalis 90% teoreettisesta.Example 5 1- (5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-ethylxanthine 1- (5-Hexenyl) -3-methyl-7-ethylxanthine is heated with 1,5N phosphoric acid. The product is examined by thin layer chromatography and extracted from the reaction mixture. Crystallization from the extraction solution gives the desired compound with a melting point of 87 ° C, yield 90% of theory.
59249 e59249 e
Esimerkki 6 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Reaktion päätyttyä seos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 56...57 °C, saalis 86% teoreettisesta.Example 6 1- (5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-butylxanthine 1- (5-Hexenyl) -3-methyl-7-butylxanthine is heated with 1,5N phosphoric acid. After completion of the reaction, the mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 56-57 ° C, yield 86% of theory.
Esimerkki 7 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia lämmitetään 1,5-normaalin fosforihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja tuote uutetaan metyleenikloridilla, josta se kiteytetään. Yhdisteen sulamispiste on 54...55 °C, saalis 95% teoreettisesta.Example 7 1- (5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-isobutylxanthine 1- (5-Hexenyl) -3-methyl-7-isobutylxanthine is heated with 1,5N phosphoric acid. After completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized and the product is extracted with methylene chloride, from which it is crystallized. The melting point of the compound is 54-55 ° C, yield 95% of theory.
Esimerkki 8 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-dekyyliksantiini 1-(5-heksenyyli)-3-metyyli-7-dekyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalisen rikkihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste 37...38 °C, saalis 91% teoreettisesta.Example 8 1- (5-Hydroxyhexyl) -3-methyl-7-decylxanthine 1- (5-Hexenyl) -3-methyl-7-decylxanthine is heated with 1N sulfuric acid. After completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 37 ... 38 ° C, yield 91% of theory.
Esimerkki 9 1-(2-metyyli-3-hydroksibutyyli)-3,7-dimetyyliksantiini 1-(2-metyyli-3-butenyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan ja haluttu siirappimainen yhdiste saadaan 90%:sella saaliilla.Example 9 1- (2-Methyl-3-hydroxybutyl) -3,7-dimethylxanthine 1- (2-methyl-3-butenyl) -3,7-dimethylxanthine is heated with 1N sulfuric acid. Upon completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized and the desired syrupy compound is obtained in 90% yield.
Esimerkki 10 1-(3-hydroksibutyyli)-3,7-di-n-butyyliksantiini 1-(3-butenyyli)-3,7-di-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Haluttu yhdiste eristetään uuttamalla metyleenikloridilla ja kiteytetään uutosliuoksesta. Sulamispiste 38 °C, saalis 83% teoreettisesta.Example 10 1- (3-Hydroxybutyl) -3,7-di-n-butylxanthine 1- (3-butenyl) -3,7-di-n-butylxanthine is heated with 1N sulfuric acid. The desired compound is isolated by extraction with methylene chloride and crystallized from the extraction solution. Melting point 38 ° C, yield 83% of theory.
7 592497 59249
Esimerkki 11 1-(3-hydroksibutyyli)—3-n-butyyli-7-n-pentyyliksantiini 1-(3-butenyyli)-3-n-butyyli-7-n-pentyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa. Reaktion päätyttyä haluttu yhdiste saadaan neutraloidusta reaktioseoksesta uuttamalla ja kiteyttämällä. Sulamispiste 80 °C, saalis 79% teoreettisesta.Example 11 1- (3-Hydroxybutyl) -3-n-butyl-7-n-pentylxanthine 1- (3-butenyl) -3-n-butyl-7-n-pentylxanthine is heated with 1N sulfuric acid. Upon completion of the reaction, the desired compound is obtained from the neutralized reaction mixture by extraction and crystallization. Melting point 80 ° C, yield 79% of theory.
Esimerkki 12 3-(5-hydroksiheksyyli)-1,7-dimetyyliksantiini a) 3-(5-heksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiini 16,3 g 1-bromihekseeni-(5):ä ja 20,2 g paraksantiininatriumia saatetaan reagoimaan sekoittaen 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 120 °C:ssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti n. 6 - 8 tunnin jälkeen todetaan reaktion päättyneen. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia 20 °C:ssä, liukenematon natriumbromidi suodatetaan pois ja tuotteesta poistetaan pieni määrä tummaa sivutuotetta puhdistamalla neutraalilla alumiiniumoksidilla. Di-isopropyylieetteristä kiteytetään 3-(5-heksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 69...70 °C. Saalis 24,4 g (93% teoreettisesta).Example 12 3- (5-Hydroxyhexyl) -1,7-dimethylxanthine a) 3- (5-Hexenyl) -1,7-dimethylxanthine 16.3 g of 1-bromohexene- (5) and 20.2 g of paraxanthine sodium are subjected to react with stirring in 200 ml of dimethylformamide at 120 ° C until, after about 6 to 8 hours, the reaction is found to be complete by thin layer chromatography. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride at 20 ° C, insoluble sodium bromide is filtered off and a small amount of dark by-product is removed by purification with neutral alumina. 3- (5-Hexenyl) -1,7-dimethylxanthine with a melting point of 69-70 ° C is crystallized from diisopropyl ether. Yield 24.4 g (93% of theory).
b) 3-(5-hydroksiheksyyli)-1,7-dimetyyliksantiini 3.9 g näin saadusta 3-(5-heksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiinista liuotetaan 40 ml:aan 1-normaalista rikkihappoa ja pidetään n.b) 3- (5-hydroxyhexyl) -1,7-dimethylxanthine 3.9 g of the 3- (5-hexenyl) -1,7-dimethylxanthine thus obtained are dissolved in 40 ml of 1N sulfuric acid and kept for approx.
125 °C:ssa 23 tuntia. Uuttamalla usean kerran metyleenikloridilla saadaan 3-(5-hydroksiheksenyyli)-1,7-dimetyyliksantiinia, joka uudelleenkiteytettynä metyleenikloridi/dietyylieetteristä sulaa 120 °C:ssa. Saalis on 4,0 g (95% teoreettisesta).At 125 ° C for 23 hours. Extraction several times with methylene chloride gives 3- (5-hydroxyhexenyl) -1,7-dimethylxanthine, which, recrystallized from methylene chloride / diethyl ether, melts at 120 ° C. The yield is 4.0 g (95% of theory).
Esimerkki 13 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-dlmetyyllksantiini a) 7-(3-butenyyli)-l,3-dimetyyliksantiini 13.9 g 4-bromibuteeni-(1):ä ja 20,2 g teofylliininatriumia saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 120 °C:ssa, kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen 6...8 tunnin jälkeen. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia 20 °C:ssa. Liukenematon natriumbromidi poistetaan suodattamalla ja tuote puhdistetaan neutraalilla aluminiumoksidilla tumman sivutuotteen poistamiseksi. Halutun yhdisteen sulamispiste on 110 °C, saalis 21,6 g (91% teoreettisesta).Example 13 7- (3-Hydroxybutyl) -1,3-dimethylxanthine a) 7- (3-Butenyl) -1,3-dimethylxanthine 13.9 g of 4-bromobutylene (1) and 20.2 g of theophylline sodium are reacted with 200 in ml of dimethylformamide at 120 ° C until the reaction is complete after 6 to 8 hours by thin layer chromatography. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride at 20 ° C. Insoluble sodium bromide is removed by filtration and the product is purified with neutral alumina to remove the dark by-product. The desired compound has a melting point of 110 ° C, yield 21.6 g (91% of theory).
8 59249 b) 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 2,5 g edellä saadusta 7-(3-butenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinista saatetaan reagoimaan 25 ml:ssa 1-normaalia rikkihappoa n. 24 tuntia kiehumapisteeseen kuumentaen. Kirkkaasta liuoksesta todetaan ohutkerroskromatograafisesti veden liittymisaste. Reaktion päätyttyä seos neutraloidaan ja uutetaan metyleenikloridistä. Uutosliuoksesta saadaan 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-dimetyyliksantii-nia, jonka sulamispiste on 124 °C. Saalis on 92% teoreettisesta.8 59249 b) 7- (3-hydroxybutyl) -1,3-dimethylxanthine 2.5 g of 7- (3-butenyl) -1,3-dimethylxanthine obtained above are reacted in 25 ml of 1N sulfuric acid for about 24 hours to boiling point. The degree of incorporation of water is determined from the clear solution by thin layer chromatography. After completion of the reaction, the mixture is neutralized and extracted from methylene chloride. The extraction solution gives 7- (3-hydroxybutyl) -1,3-dimethylxanthine, m.p. 124 ° C. The catch is 92% of theory.
Esimerkki 14 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-propyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-propyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 1-normaa-lin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 53 °C, saalis on 86% teoreettisesta.Example 14 7- (5-Hydroxyhexyl) -1-propyl-3-methylxanthine 7- (5-Hexenyl) -1-propyl-3-methylxanthine is heated with 1-normal sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 53 ° C, yield 86% of theory.
Esimerkki 15 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-pentyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)l-pentyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 1-normaa-lin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 65...67 °C, saalis on 83% teoreettisesta.Example 15 7- (5-Hydroxyhexyl) -1-pentyl-3-methylxanthine 7- (5-Hexenyl) -1-pentyl-3-methylxanthine is heated with 1-normal sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 65-67 ° C, yield 83% of theory.
Esimerkki 16 7- (5-hydroksiheksyyll)-l-isobutyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-isobutyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 1-nor-maalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 62...63 °C, saalis on 84% teoreettisesta.Example 16 7- (5-Hydroxyhexyl) -1-isobutyl-3-methylxanthine 7- (5-Hexenyl) -1-isobutyl-3-methylxanthine is heated with 1-normal sulfuric acid until the reaction is completed by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 62-63 ° C, yield 84% of theory.
Esimerkki 17 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-heksyyli-3-metyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-heksyyli-3-metyyliksantiinia lämmitetään 0,75-normaalin p-tolueenisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograaf isesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä jolloin todetaan , että sulamispiste on 68...69 °C ja saalis on 81% 9 59249 teoreettisesta.Example 17 7- (5-Hydroxyhexyl) -1-hexyl-3-methylxanthine 7- (5-Hexenyl) -1-hexyl-3-methylxanthine is heated with 0.75 N p-toluenesulfonic acid until the reaction is completed by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by extraction and crystallization, it being found that the melting point is 68-69 ° C and the yield is 81% of 9,524249 of theory.
Esimerkki 18 7-(2-metyyli -3-hydroksibutyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7- (2-metyyli-3-butenyyli) -1,3-dixnetyyliksantiinia kuumennetaan 0,75-normaalin p-tolueenisulfonihapon kanssa. Ohutkerroskroma-tograafisesti voidaan todeta, että reaktio on kulunut loppuun, jonka jälkeen reaktioseos neutraloidaan. Haluttu yhdiste saadaan siirappimaisena tuotteena saaliin ollessa n. 75% teoreettisesta.Example 18 7- (2-Methyl-3-hydroxybutyl) -1,3-dimethylxanthine 7- (2-methyl-3-butenyl) -1,3-dioxinylxanthine is heated with 0.75 N p-toluenesulfonic acid. It can be seen by thin layer chromatography that the reaction is complete, after which the reaction mixture is neutralized. The desired compound is obtained as a syrupy product with a yield of about 75% of theory.
Esimerkki 19 7-(4-hydroksipentyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinia lämmitetään 0,75-normaa-lin p-tolueenisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafi-sesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä, jolloin todetaan, että sulamispiste on 84 °C ja saalis on 91% teoreettisesta.Example 19 7- (4-Hydroxypentyl) -1,3-dimethylxanthine 7- (4-Pentenyl) -1,3-dimethylxanthine is heated with 0.75-normal p-toluenesulfonic acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by extraction and crystallization, giving a melting point of 84 ° C and a yield of 91% of theory.
Esimerkki 20 7-(5-hydroksiheksyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinia lämmitetään 0,75-normaa-lin p-tolueenisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafi-sesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan uuttamalla ja kiteyttämällä, jolloin todetaan, että sulamispiste on 93...94 °C ja saalis on 89% teoreettisesta.Example 20 7- (5-Hydroxyhexyl) -1,3-dimethylxanthine 7- (5-Hexenyl) -1,3-dimethylxanthine is heated with 0.75-normal p-toluenesulfonic acid until the reaction is found to be complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by extraction and crystallization, the melting point being 93-94 ° C and the yield being 89% of theory.
Esimerkki 21 7-(6-hydroksiheptyyli)-1,3-dimetyyliksantiini 7-(6-heptenyyli)-1,3-dimetyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 109 °C, saalis on 87% teoreettisesta.Example 21 7- (6-Hydroxyheptyl) -1,3-dimethylxanthine 7- (6-Heptenyl) -1,3-dimethylxanthine is heated with 1N sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 109 ° C, yield 87% of theory.
Esimerkki 22 7-(5-hydroksiheksyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(5-heksenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti 59249 10 todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 58.. .60 °C, saalis on 79% teoreettisesta.Example 22 7- (5-Hydroxyhexyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine 7- (5-Hexenyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine is heated with 1N sulfuric acid until the reaction is found to be complete by TLC 59249 10. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. The melting point is 58 .. .60 ° C, the yield is 79% of theory.
Esimerkki 23 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 52 °C, saalis on 86% teoreettisesta.Example 23 7- (3-Hydroxybutyl) -1,3-di-n-butylxanthine 7- (3-Butenyl) -1,3-di-n-butylxanthine is heated with 1N sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 52 ° C, yield 86% of theory.
Esimerkki 24 7- (6-hydroksiheptyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(6-heptenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-nor-maalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu 20 yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Kiertoluku nD on 1,5318, saalis on 76% teoreettisesta.Example 24 7- (6-Hydroxyheptyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine 7- (6-Heptenyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine is heated with 1-normal sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. The rotation nD is 1.5318, the yield is 76% of theory.
Esimerkki 25 7-(7-hydroksioktyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(7-oktenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 57.. .58 °C, saalis on 82% teoreettisesta.Example 25 7- (7-Hydroxyoctyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine 7- (7-Octenyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine is heated with 1N sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. The melting point is 57..58 ° C, the yield is 82% of theory.
Esimerkki 26 7-(3-hydroksibutyyli)-3-n-butyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 143...144 °C, saalis on 85% teoreettisesta.Example 26 7- (3-Hydroxybutyl) -3-n-butylxanthine 7- (3-Butenyl) -3-n-butylxanthine is heated with 1N sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. The melting point is 143 ... 144 ° C, the yield is 85% of theory.
Esimerkki 27 7-(4-hydroksipentyyli)-1-metyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-l-metyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-nor-maalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan 11 59249 reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 72...73 °C, saalis on 80% teoreettisesta.Example 27 7- (4-Hydroxypentyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine 7- (4-pentenyl) -1-methyl-3-n-butylxanthine is heated with 1-normal sulfuric acid until 11 59249 of the reaction is detected by thin layer chromatography. ended. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 72-73 ° C, yield 80% of theory.
Esimerkki 28 7-(7-hydroksioktyyli)-3-n-butyyliksantiini 7-(7-oktenyyli)-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Sulamispiste on 125...126 °C, saalis on 86% teoreettisesta.Example 28 7- (7-Hydroxyoctyl) -3-n-butylxanthine 7- (7-Octenyl) -3-n-butylxanthine is heated with 1N sulfuric acid until the reaction is complete by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. Melting point 125-126 ° C, yield 86% of theory.
Esimerkki 29 7-(3-hydroksibutyyli)-l-n-pentyyli-3-n-butyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-l-n-pentyyli-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1-normaalin rikkihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograafisesti todetaan reaktion päättyneen. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu 20 yhdiste saadaan kiteyttämällä uutosliuoksesta. Kiertoluku nQ on 1,5222, saalis on 73% teoreettisesta.Example 29 7- (3-Hydroxybutyl) -1-n-pentyl-3-n-butylxanthine 7- (3-Butenyl) -1-n-pentyl-3-n-butylxanthine is heated with 1N sulfuric acid until the reaction is completed by thin layer chromatography. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by crystallization from the extraction solution. The rotation nQ is 1.5222, the yield is 73% of theory.
Esimerkki 30 7-(4-hydroksipentyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-1,3-di-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1,2-nor-maalin trifluorimetyylisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograaf isesti todetaan reaktion kuluneen loppuun. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan reaktioseoksesta uuttamalla. Sulamispiste on 45...46 °C, saalis 82% teoreettisesta.Example 30 7- (4-Hydroxypentyl) -1,3-di-n-butylxanthine 7- (4-pentenyl) -1,3-di-n-butylxanthine is heated with 1,2-normal trifluoromethylsulfonic acid until determined by thin layer chromatography. completion of the reaction. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by extraction from the reaction mixture. Melting point 45-46 ° C, yield 82% of theory.
Esimerkki 31 7-(4-hydroksipentyyli)-3-n-butyyliksantiini 7-(4-pentenyyli)-3-n-butyyliksantiinia lämmitetään 1,2-normaalin trifluorimetyylisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograa-fisesti todetaan reaktion kuluneen loppuun. Reaktioseos neutraloidaan ja haluttu yhdiste saadaan reaktioseoksesta uuttamalla. Sulamispiste on 149...150 °C, saalis on 85% teoreettisesta.Example 31 7- (4-Hydroxypentyl) -3-n-butylxanthine 7- (4-pentenyl) -3-n-butylxanthine is heated with 1,2-normal trifluoromethylsulfonic acid until it is determined by thin layer chromatography that the reaction is complete. The reaction mixture is neutralized and the desired compound is obtained by extraction from the reaction mixture. The melting point is 149 ... 150 ° C, the yield is 85% of theory.
Esimerkki 32 7-(3-hydroksibutyyli)-1,3-di-n-pentyyliksantiini 7-(3-butenyyli)-1,3-di-n-pentyyliksantiinia lämmitetään 1,2-normaalin trifluorimetyylisulfonihapon kanssa kunnes ohutkerroskromatograaf isesti todetaan reaktion kuluneen loppuun. Reaktioseos neut-Example 32 7- (3-Hydroxybutyl) -1,3-di-n-pentylxanthine 7- (3-Butenyl) -1,3-di-n-pentylxanthine is heated with 1,2-trifluoromethylsulfonic acid until the reaction is found to be complete by thin layer chromatography. out. The reaction mixture
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48587074A | 1974-07-05 | 1974-07-05 | |
| US48587074 | 1974-07-05 | ||
| US05/485,869 US4108995A (en) | 1973-07-11 | 1974-07-05 | Hydroxyhexyl-alkylxanthines and pharmaceutical compositions containing hydroxyhexyl-alkylxanthines |
| US48586974 | 1974-07-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751958A FI751958A (en) | 1976-01-06 |
| FI59249B true FI59249B (en) | 1981-03-31 |
| FI59249C FI59249C (en) | 1981-07-10 |
Family
ID=27048497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751958A FI59249C (en) | 1974-07-05 | 1975-07-04 | FOER FARING FRAMSTAELLNING AV HYDROXIALKYLXANTINER |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5250800B2 (en) |
| AR (1) | AR210330A1 (en) |
| AT (1) | AT339917B (en) |
| CA (1) | CA1062710A (en) |
| CH (2) | CH622519A5 (en) |
| DK (1) | DK140214B (en) |
| ES (1) | ES439141A1 (en) |
| FI (1) | FI59249C (en) |
| FR (1) | FR2277089A1 (en) |
| GB (1) | GB1500039A (en) |
| LU (1) | LU72897A1 (en) |
| NL (1) | NL166476C (en) |
| NO (1) | NO143224C (en) |
| SE (2) | SE420097B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH664568A5 (en) * | 1984-01-12 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | 8-ALPHA ACYLAMINE OERGOLINE. |
| DE3525801A1 (en) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | TERTIA HYDROXYALKYLXANTHINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING IT AND THEIR USE |
| EP0570831A2 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of Xanthinderivatives for treatment of cerebral nerve dammages after disruption of the blood circulation |
-
1975
- 1975-07-02 CH CH859275A patent/CH622519A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-03 JP JP50081475A patent/JPS5250800B2/ja not_active Expired
- 1975-07-03 LU LU72897A patent/LU72897A1/xx unknown
- 1975-07-03 DK DK301775AA patent/DK140214B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 FI FI751958A patent/FI59249C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 AR AR258487A patent/AR210330A1/en active
- 1975-07-04 ES ES439141A patent/ES439141A1/en not_active Expired
- 1975-07-04 CA CA230,790A patent/CA1062710A/en not_active Expired
- 1975-07-04 FR FR7521043A patent/FR2277089A1/en active Granted
- 1975-07-04 NO NO752423A patent/NO143224C/en unknown
- 1975-07-04 AT AT517275A patent/AT339917B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 SE SE7507726A patent/SE420097B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 NL NL7507976.A patent/NL166476C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-04 GB GB28341/75A patent/GB1500039A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-14 SE SE7807853A patent/SE427183B/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-29 CH CH331680A patent/CH622018A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1500039A (en) | 1978-02-08 |
| DK140214B (en) | 1979-07-09 |
| DK301775A (en) | 1976-01-06 |
| NL7507976A (en) | 1976-01-07 |
| NL166476C (en) | 1981-08-17 |
| ATA517275A (en) | 1977-03-15 |
| AT339917B (en) | 1977-11-10 |
| FR2277089B1 (en) | 1978-03-17 |
| AU8275575A (en) | 1977-01-06 |
| DK140214C (en) | 1979-12-03 |
| JPS5134194A (en) | 1976-03-23 |
| NO752423L (en) | 1976-01-06 |
| SE427183B (en) | 1983-03-14 |
| SE7807853L (en) | 1978-07-14 |
| NO143224B (en) | 1980-09-22 |
| CA1062710A (en) | 1979-09-18 |
| AR210330A1 (en) | 1977-07-29 |
| CH622519A5 (en) | 1981-04-15 |
| CH622018A5 (en) | 1981-03-13 |
| FR2277089A1 (en) | 1976-01-30 |
| LU72897A1 (en) | 1976-05-31 |
| FI751958A (en) | 1976-01-06 |
| SE7507726L (en) | 1976-01-06 |
| FI59249C (en) | 1981-07-10 |
| NO143224C (en) | 1981-01-02 |
| ES439141A1 (en) | 1977-02-16 |
| NL166476B (en) | 1981-03-16 |
| JPS5250800B2 (en) | 1977-12-27 |
| SE420097B (en) | 1981-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3450693A (en) | Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof | |
| Neilson et al. | Oligoribonucleotide Synthesis. II. Preparation of 2′-O-tetrahydropyranyl Derivatives of Adenosine and Cytidine Necessary for Insertion in Stepwise Synthesis | |
| SU1528320A3 (en) | Method of obtaining 2-brom-alpha-ergocryptine or acid-additive salts thereof | |
| FI59249B (en) | FOER FARING FRAMSTAELLNING AV HYDROXIALKYLXANTINER | |
| CA1062709A (en) | Hydroxyalkyl substituted xanthine derivatives | |
| US5756737A (en) | Process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine | |
| Scott et al. | Studies in the Pyrazole Series. I. Halogenation of the 1-Guanylpyrazoles1 | |
| PL147434B1 (en) | Method of obtaining 9-/2-hydroxyetoxymethyl/guanine | |
| SU576951A3 (en) | Method of preparing leurosine derivatives or salts thereof | |
| Tsutsui et al. | Fractionation of aurintricarboxylic acid and effects of its components on nuclear swelling and nucleic acid synthesis | |
| EP0055248A1 (en) | Acetic acid derivatives | |
| Zvilichovsky et al. | Purine N-oxides. XLIV. Cyclization of 6-amino-5-nitrosouracil with formaldehyde. Preparation and properties of 7-hydroxyxanthine | |
| US3966720A (en) | Process for producing desacetoxy cephalosporanic acid compound | |
| JPS61286390A (en) | Production of 2-bromo-alpha-ergocryptine | |
| Saldabol et al. | Bromination of 2-acetyl-5-methylfuran | |
| EP0564006A2 (en) | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives | |
| GB2109378A (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers | |
| Anzai et al. | Tubercidin: Its Conversion to 2′, 3′-Didehydro-2′, 3′-dideoxy Derivatives | |
| Ross et al. | Quaternary Ammonium Borodisalicylates and Borodihydroxynaphthoates | |
| CA2152863A1 (en) | Preparation of acyclovir | |
| JPH02215781A (en) | 6'-deoxy-6'-halogenoneplanocin a and production thereof | |
| PL157854B1 (en) | Method for preparation of the guanine derivatives | |
| US4124759A (en) | Preparation of auranofin by O-acetylation | |
| JPH083168A (en) | 4-methyl-9h-imidazo(1,2-a)purin-9-ones | |
| FI79325B (en) | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AG |