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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure- Derivaten oder deren Salzen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für Wasserstoff oder geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; X für
EMI1.2
wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist und Rl für niederes Alkyl, Aryl, Halogen, NH2, NO2 oder OH steht, oder X für
EMI1.3
steht, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist, wenn R geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und n gleich 2 oder 3 ist, wenn R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI1.4
oder einem funktionellen Derivat davon im Medium eines gegenüber den Ausgangsreagenzien inerten organischen Lösungsmittels acyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsreagenzien in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart von Triäthylamin und Äthylchlorformiat durchführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure-Derivaten oder deren Salzen. Diese Derivate, auch als 6-APS-Derivate be zeichnet, gehören zu den halbsynthetischen Penicillinen.
Die bekannten halbsynthetischen Penicilline und das in der medizinischen Praxis verwendete Methylcillin, Ampicillin,
Oxalcillin besitzen nicht die verlangten notwendigen Eigenschaften, und zwar ein breites Wirkungsspektrum sowie gleichzeitige Säure- und Penicillinasebeständigkeit. So ist beispielsweise das Methylcillin penicillinasebeständig, besitzt aber keine Säurebeständigkeit und es werden bei einer längeren Anwendung desselben Veränderungen in verschiedenen Geweben und Organen, insbesondere in den Nieren, beobachtet.
Ausserdem ist die Technologie zur Herstellung von Methylcillin sowie der anderen genannten Präparate kompliziert und mehrstufig.
Die genannten bekannten Verbindungen kann man durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure (6-APS) mit Acylierungsmitteln, wie 2,6-Dimethoxybenzoesäure, a-Aminobenzoesäure und Phenylisoxazolylcarbonsäure, erhalten.
Die genannten Acylierungsmittel können ihrerseits nur durch komplizierte Synthesen, welche keine guten Ausbeuten an den Produkten liefern, erhalten werden.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfaches Verfahren zur Herstellung eines neuen halbsynthetischen Penicillins zu entwickeln, welches Säure- und Penicillanasebeständigkeit in sich vereinigt und wobei das im erfindungsgemässen Ver fahren verwendete Acylierungsmittel leicht zugänglich sein soll.
Die neuen 6-Aminopenicillansäure-Derivate oder ihre Salze weisen die folgende Formel auf
EMI1.5
worin R für Wasserstoff oder geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; X für
EMI1.6
wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist und Rl für niederes Alkyl, Aryl, Halogen, NH2, NO2 oder OH steht, oder X für
EMI1.7
steht, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist, wenn R geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt und n gleich 2 oder 3 ist, wenn R Wasserstoff bedeutet.
Durch diese Definition wird eine bekannte Verbindung ausgeschlossen, die in Beispiel 46 des GB Patentes Nr. 878 233 vom Jahr 1960 offenbart ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI2.1
oder einem funktionellen Derivat davon im Medium eines gegenüber den Ausgangsreagenzien inerten organischen
Lösungsmittels acyliert.
Die genannten Derivate sind kristalline Stoffe, schmelzen unter Zersetzung, sind in Äther gut löslich, in Wasser unlöslich und gehen bei der Behandlung mit Alkalihydrogencarbonatlösung mit Leichtigkeit in die entsprechenden Salze über.
Die biologischen Eigenschaften dieser Derivate wurden in Form ihrer Natriumsalze untersucht. Sie verhalten sich gegen über grampositiven Mikroorganismen aktiv.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Penicilline sind gegenüber den beständigen, penicillinaseproduzierenden Staphylokokken etwas aktiver als Benzylpenicillin.
Alle Verbindungen zeigen einen bestimmten Stabilitätsgrad gegen die Wirkung der Staphylokokkenpenicillinase.
Die Einführung von Alkoxyresten in verschiedene Stellungen des Benzolringes führt zu einer Senkung der Stabilität in bezug auf das nicht-substituierte Derivat. Trotzdem bleibt die Wirkung gegenüber der Penicillinase bei einer 4-stündigen Aktivierung in den neuen Verbindungen erhalten.
Die neuen Penicilline sind säurebeständiger als das Benzylpenicillin, dessen Halbwertzeit unter den Bedingungen eines durchgeführten Versuches 2,1 Minuten beträgt. Die Einführung von Alkoxygruppen in verschiedene Stellungen des Benzolringes führt zu einer Erhöhung der Säurebeständigkeit.
Alle Derivate sind wenig toxisch. Sie werden gut vertragen, wenn sie einmalig intravenös weissen Mäusen in Dosen von
1500 bis 2500 mg/kg verabreicht werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Ausgangsstoffe vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel in stöchiometrischen Mengen eingesetzt.
Bei der Acylierung von 6-APS, worin X für
EMI2.2
steht und R die genannte Alkoxygruppe bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Triäthylamin und Äthylehlorformiat durchgeführt.
Die Acylierungsreaktion wird in der Regel unter normalen Bedingungen, d. h. bei normalem Druck und bei Zimmertemperatur, durchgeführt.
Die genannten Acylierungsmittel können nach bekannten klassischen Methoden, beispielsweise durch Hydrolyse von Nitrilen unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkali erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Aus führungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.
Beispiel 1 1 -(p-Äthoxyphenyl)cyclopentyl- 1-penicillin.
Zu einer Lösung von 4,68 g (0,02 Mol) 1-(p-Äthoxyphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure in 60 ml absolutem Aceton gibt man unter Rühren und Abkühlen auf eine Temperatur von ( > C 2,4 g (0,024 Mol) Triäthylamin in 40 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Äthylchlorformiat in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 00C, 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert ab. Das Filtrat gibt man einem Gemisch zu, welches 5,6 g (0,026 Mol) 6-APS in 120 ml Aceton und 100 ml einer 2,5 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat enthält.
Man rührt das Gemisch 4 Stunden lang, gibt 100 ml Wasser zu und destilliert im Vakuum unter Kühlen den grössten Teil des Acetons ab. Den Rückstand extrahiert man mit Äther, säuert die wässrige Schicht mit ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 unter Kühlen und Rühren an. Die ausgeschiedene Penicillinsäure extrahiert man mit Äthylacetat. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und 20 Minuten lang mit 5 g Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat geschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird abfiltriert, behält einen Teil zur Abtrennung der Säure zurück, die man aus Petroleumäther auskristallisieren lässt, während der andere Teil mit 8 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH Wertes von 7,0 in der wässrigen Schicht behandelt wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert.
Die Ausbeute beträgt 6,6 g 73,60/0 der Theorie (Natriumsalz). Der Schmelzpunkt der Penicillinsäure beträgt 128 bis 130 C, die übrigen Penicilline mit p-Alkoxyresten wurden nach dem gleichen Verfahren erhalten (Tabelle 14, Verbindungen XI, XIII, XIV, XV).
Tabelle IA
EMI2.3
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> Schmp. <SEP> Gefunden, <SEP> ";
<tb> <SEP> c <SEP> (in <SEP> Cl <SEP> N <SEP> S
<tb> I <SEP> o-CH3O <SEP> rCo <SEP> 69,3 <SEP> 132-133 <SEP> 6,46 <SEP> 7,39
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> II <SEP> o-C2HsO <SEP> rCA <SEP> 73,6 <SEP> 114-116 <SEP> 6,21 <SEP> 7,35
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> III <SEP> o-C3H7O <SEP> fCA <SEP> 71,8 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 6,55 <SEP> 7,45
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> CC· <SEP> 64,2 <SEP> 123-125 <SEP> 6,56 <SEP> 7,52
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> Tabelle 1A (Fortsetzung)
EMI3.1
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> Schmp.
<SEP> Gefunden,ci
<tb> <SEP> ge <SEP> (in <SEP> o <SEP> C) <SEP> N <SEP> S
<tb> V <SEP> oGHsO <SEP> rCA <SEP> 63,6 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6,28 <SEP> 7;19
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> Cn <SEP> 71,5 <SEP> 109-110 <SEP> 6,40 <SEP> 7,46
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> VII <SEP> m-C2HsO <SEP> rCn <SEP> 60,9 <SEP> 99-101 <SEP> 6,28 <SEP> 7,25
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> VIII <SEP> m-C3H7O <SEP> (CA <SEP> 65,4 <SEP> 105-107 <SEP> 6,37 <SEP> 7,34
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> IX <SEP> m-is > C3H70 <SEP> (Css <SEP> 72,5 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6,15 <SEP> 7,48
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> X <SEP> m-GH)O <SEP> ( <SEP> CA <SEP> 70,1 <SEP> 102-104 <SEP> 6,22 <SEP> 6,77
<tb> <SEP> (CHz)4
<tb> XI <SEP> leCH3O <SEP> ÜC% <SEP> 59,7 <SEP> 98,9 <SEP> 6,43 <SEP> 7,76
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XII <SEP> pCzHsO <SEP> (CA <SEP> 64,8 <SEP> 128-130 <SEP> 6,43 <SEP> 7,70
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XIII <SEP> wC3H70
<SEP> wC% <SEP> 65,6 <SEP> 112-114 <SEP> 6,20 <SEP> 6,95
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XIV <SEP> eis > C3H70 <SEP> üC% <SEP> 66,23 <SEP> 106108 <SEP> 6,54 <SEP> 7,25
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XV <SEP> GHsO <SEP> (CA <SEP> 62,4 <SEP> 118-120 <SEP> 6,30 <SEP> 6,75
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb>
Tabelle 1B Bruttoformel Berechnet, % [a]20 T2
N S Rfl ( C,
2 MVD
Wasser 0,1) in min in mg/kg C21H26N2OsS 6,69 7,66 0,68 186,5 187,0 2000 C22H28N2O5S 6,48 7,41 0,64 186,5 102,1 1000 C23H3oN2OsS 6,27 7,18 0,66 155,4 14,9 1500 C23H30N2OsS 6,27 7,18 0,63 186,5 10,3 1000-1500 C24H32N20sS 6,08 6,96 0,70 186,5 14,8 1000 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,66 167,8 287,8 2500 C22H2sN20sS 6,48 7,41 0,58 186,5 189,4 1500 C23H3()N2O5S 6,27 7,18 0,74 155,4 222,0 1500 C23H3()N2O5S 6,27 7,18 0,68 188,5 25,9 1500 C24H32N2O5S 6,08 6,96 0,61 155,4 277,7 2000 C21H26N2OsS 6,69 7,66 0,69 185,9 163,0 2000 C22H28N2O5S 6,48 7,41 0,75 185,9 99,2 1500 C23H30N2OsS 6,27 7,18 0,72 159,4 88,9 1500 C23H30N2O5S 6,27 7,18 0,71 185,9 160,0 1500 C24H32N2O5S 6,08 6,96 0,73 212,5 43,2 1500
1 System: n-Butanol-Wasser-Aceton-Äther (14:5,5:4,5:5).
2 Temperatur 37 , pH 1,3
Beispiel 2
1 -(m-Propoxyphenyl)cyclopentyl- 1-penicillin.
Zu einer Lösung von 4,96 g (0,02 Mol) 1-(m-Propoxyphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure in 60 ml absolutem Aceton, abgekühlt auf eine Temperatur von 0 C, gibt man unter Rühren 2,4 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 40 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Äthylchlorformiat in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt weitere 30 Minuten lang bei einer Temperatur von oOC und 2 Stunden bei Zimmertemperatur, man filtriert und dann gibt man das Filtrat zu einem Gemisch aus 120 ml einer wässrigen Lösung von 0,02 Mol 6-APS und 9 g Natriumhydrogencarbonat sowie 100 ml Aceton. Man rührt dann das Gemisch 3 Stunden lang und extrahiert mit Äther.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 1Lösung von Salzsäure bei einer Temperatur von 6 bis 7OC auf einen pH Wert von 2,0 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Eiswasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat und Kohle geschüttelt, filtriert und das Filtrat mit einer 8 %gen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 alkalisch gemacht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther extrahiert und lyophilisiert.
Der kristalline Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben.
Man erhält 6,12 g des Natriumsalzes (65,4% der Theorie).
Ein Teil des Natriumsalzes wird in Penicillinsäure zur Bestimmung einiger physikalisch-chemischer Kennwerte übergeführt. Der Schmelzpunkt der Säure beträgt 105 bis 1070C.
Alle übrigen Penicilline mit m-Alkoxylresten wurden in analoger Weise erhalten (Tabelle 1A, Verbindungen VI, VII, IX, X).
Beispiel 3 1-(o-Butoxyphenyl)cyclopentyl-1-penicillin.
Eine Lösung von 5,24 g (0,02 Mol) 1-(o-Butoxyphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure in 60 ml absolutem Aceton wird auf eine Temperatur von 0 C abgekühlt, man gibt 2,4 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 20 ml absolutem Aceton hinzu, tropft dann unter Rühren 3 g 0,028 Mol) Äthylchlorformiat in 20 ml absolutem Aceton zu, rührt weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 C und 2 Stunden lang bei 200C. Man filtriert und gibt das Filtrat zu 180 ml einer wässrigen Lösung von 0,02 Mol 6-APS, 9 g Natriumhydrogencarbonat und 150 ml Aceton. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, man extrahiert mit Äther, trennt die wässrige Schicht ab, säuert sie mit ln-Salzsäurelösung bei einer Temperatur von 6 bis 7"C auf einen pH-Wert von 2,0 an und extrahiert mit Äther.
Den Extrakt wäscht man mit Eiswasser, schüttelt mit wasserfreiem Natriumsulfat und Kohle, filtriert und alkalisiert das Filtrat mit 8 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, man extrahiert mit Äther und unterwirft einer lyophilen Trocknung. Der kristalline Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben. Die Ausbeute an Natriumsalze beträgt 6,13 g (63,6% der Theorie). Der Schmelzpunkt der Penicillinsäure beträgt 84 bis 860C. Die übrigen Penicilline mit o-Alkoxylresten erhielt man auf die gleiche Weise (Tabelle 1A, Verbindungen I, II, III und IV).
Beispiel 4
1 -Alkoxyphenylcyclopropyl-1 -penicillin.
Zu einer Lösung von 0,02 Mol der entsprechenden Ausgangssäure in 50 ml absolutem Aceton gibt man bei einer Temperatur von oOC unter Rühren eine Lösung von 2,4 g (0,024 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Chlorkohlensäureäthylester in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang unter Kühlen und 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert den Niederschlag ab und gibt das Filtrat unter Rühren zu einem Gemisch aus einer Lösung von 5,6 g (0,026 Mol) 6-APS in 100 ml Aceton und 200 ml 2,5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, rührt das Gemisch 4 Stunden lang und extrahiert danach mit Äther.
Die ätherischen Auszüge werden verworfen und die wässrige Schicht mit ln-Salzsäure bei einer Temperatur von 7 bis 105C auf einen pH-Wert von 2,5-3 angesäuert. Das ausgeschiedene Penicillin extrahiert man mit Äther. Die ätherischen Auszüge werden mit Eiswasser gewaschen und dann mit 5 g Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat geschüttelt. Die ätherische Lösung filtriert man ab, behält einen Teil zur Abtrennung der Säuren zurück, die man aus Petroleumäther auskristallisieren lässt und behandelt den anderen Teil mit 80 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 7,0 in der wässrigen Schicht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert. Alle Angaben sind in den nachfolgenden Tabellen 2A und 2B angeführt.
Tabelle 2A
EMI4.1
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> Scbmp. <SEP> Gefunden, <SEP> X.
<tb>
<SEP> inC <SEP> N <SEP> S
<tb> I <SEP> o-CH3O <SEP> CC) <SEP> 59,1 <SEP> 120-122 <SEP> 7,35 <SEP> 8,16
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> II <SEP> o-C2HsO <SEP> (CA <SEP> 58,2 <SEP> 126-128 <SEP> 7,15 <SEP> 8,26
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> III <SEP> < C3H3O <SEP> -CA <SEP> 60,8 <SEP> 100-102 <SEP> 6,91 <SEP> 7,80
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> (CA <SEP> 58,1 <SEP> 116118 <SEP> 6,84 <SEP> 7,93
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> V <SEP> o-GH)O <SEP> .CA <SEP> 61,4 <SEP> 96- <SEP> 98 <SEP> 6,75 <SEP> 7,57
<tb> <SEP> Q)2
<tb> Tabelle 2A (Fortsetzung)
EMI5.1
Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> ist <SEP> Schmp.
<SEP> Gefunden, <SEP> C'
<tb> <SEP> inC <SEP> N <SEP> 5
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> ÜC% <SEP> 52,1 <SEP> 114-116 <SEP> 6,90 <SEP> 8,12
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> VII <SEP> - <SEP> m-C2HsO <SEP> üC% <SEP> 57,4 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 7,01 <SEP> 7,95
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> VIII <SEP> m-C3H70 <SEP> ÜC% <SEP> 60,2 <SEP> 105-107 <SEP> 6,85 <SEP> 7,96
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> IX <SEP> m-is > C3H70 <SEP> (CA <SEP> 58,1 <SEP> 80- <SEP> 82 <SEP> 6,45 <SEP> 7,31
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> X <SEP> m-GHsO <SEP> (CA <SEP> 59,3 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6,32 <SEP> 7,72
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XI <SEP> pCH30 <SEP> fCA <SEP> 46,2 <SEP> 103-105 <SEP> 7,13 <SEP> 7,94
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XII <SEP> pC2RiO <SEP> üC% <SEP> 48,7 <SEP> 109-111 <SEP> 7,24 <SEP> 8,16
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> XIII <SEP> p-C3H70 <SEP> KC% <SEP> 50,8 <SEP> 117-119 <SEP> 6,59 <SEP> 7,58
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XIV <SEP> p-is > C3H70 <SEP>
fCA <SEP> 61,5 <SEP> 106108 <SEP> 6,60 <SEP> 7,92
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XV <SEP> rHC4RiO <SEP> CCss <SEP> 60,5 <SEP> 92- <SEP> 94 <SEP> 6,14 <SEP> 7,12
<tb> <SEP> (cm2)2
<tb> XVI <SEP> p-C4HsO <SEP> ssCA <SEP> 62,5 <SEP> 116118 <SEP> 7,60 <SEP> 8,80
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> unter Zersetzung
Tabelle 2B @
Bruttoformel Berechnet, % 2 MVD
N S Rf' in min.
in mg/kg
C19H22N2O5S 7,17 8,21 0,68 5,0 2000
C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,71 6,0 500
C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,72 5,8 500 C21R26N2O5S 6,69 7,66 0,75 6,0 500
C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,72 5,2 500
C19R22N2O5S 7,17 8,21 0,69 7,2 1500
C20H24N20sS 6,92 7,90 0,72 7,3 1500 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,76 14,5 1500 C21H26N2OsS 6,69 7,66 0,73 10,5 500 C22H2xN2OsS 6,47 7,41 0,74 6,2 250
C19H22N2O5S 7,17 8,21 0,71 7,3 2000
Tabelle 2B (Fortsetzung) tê Bruttoformel Berechnet.
h, 22 MVD
N S Rf' in miii in mg/kg C2()R24N2OsS 6,92 7,90 0,70 6,7 2750 C2lH26N2OsS 6,69 7,66 0,78 19,4 1000 C21H26N20sS 6,69 7,66 0,81 5,7 500 C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,72 6,1 250 CtsR2oN2O4S 7,77 8,89 0,72 9,9 1500 1 System: n-Butanol-Wasser-Aceton-Äther (14:4,5:4,5:5) 2Temperatur37 C,pH 1,3.
Beispiel 5
1 -Alkoxyphenylcyclobutyl- 1-penicillin
Zu einer Lösung von 0,02 Mol der entsprechenden 1 -Alko- xyphenylcyclobutancarbonsäure in 50 ml absolutem Aceton gibt man bei einer Temperatur von 00C unter Rühren eine Lösung von 2,4 g (0,024 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Chlorkohlensäureäthylester in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang unter Kühlen und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert den Niederschlag ab und gibt das Filtrat unter Rühren zu einem Gemisch aus der Lösung von 5,6 g (0,026 Mol) 6-APS in 100 ml Aceton und 200 ml 2,5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, rührt das Gemisch 4 Stunden lang und extrahiert danach mit Äther.
Die ätherischen Auszüge werden verworfen und die wässrige Schicht mit ln- Salzsäure bei einer Temperatur von 7 bis 10 C auf einen pR- Wert von 2,5 bis 3 angesäuert. Das ausgeschiedene Penicillin extrahiert man mit Äther. Die ätherischen Auszüge werden mit Eiswasser gewaschen und dann mit 5 g Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat geschüttelt. Die ätherische Lösung wird filtriert, man hält einen Teil zur Abtrennung der Säuren zurück, die man aus Petroleumäther auskristallisieren lässt, und behandelt den anderen Teil mit 8 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 6,5 bis 7 in der wässrigen Schicht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, man wäscht mit Äther und lyophilisiert. Alle Angaben sind in der nachfolgenden Tabelle 3 angeführt.
In analoger Weise wurden Penicillinderivate der substituierten Cycloalkancarbonsäure synthetisiert.
Die Nützlichkeit der Penicilline der angeführten Strukturen wurde durch die Untersuchung ihrer biologischen Eigenschaften bewiesen.
Tabelle 3
EMI6.1
<tb> Ver- <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb., <SEP> Schmp.1 <SEP> Gefunden, <SEP> er <SEP> Bruttoformel <SEP> Berechnet, <SEP> Q <SEP> Rf2 <SEP> Temp.3 <SEP> MVD
<tb> bind. <SEP> % <SEP> in"C <SEP> N <SEP> S <SEP> N <SEP> S <SEP> 2 <SEP> in
<tb> <SEP> in <SEP> min. <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> CR3O <SEP> öCÄ <SEP> 56,4 <SEP> 69- <SEP> 71 <SEP> 6,63 <SEP> 7,70 <SEP> C2()N24N2OsS <SEP> 6,92 <SEP> 7,90 <SEP> 0,78 <SEP> 7,7 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CR2)3
<tb> II <SEP> oC2R5O <SEP> -C- <SEP> 60,7 <SEP> 65- <SEP> 67 <SEP> 6,43 <SEP> 7,38 <SEP> C2íH26N20sS <SEP> 6,69 <SEP> 7,66 <SEP> 0,82 <SEP> 19,1 <SEP> 250
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> III <SEP> cHClR?O <SEP> öC) <SEP> 54,9 <SEP> 112-114 <SEP> 6,85 <SEP> 7,18 <SEP> C22H2sN2OsS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,79 <SEP> 23,0 <SEP> 500
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> (-CA <SEP> 58,2 <SEP> 105-107 <SEP> 6,58 <SEP> 7,42
<SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,76 <SEP> 18,6 <SEP> 250
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> V <SEP> o-GHgO <SEP> fC- <SEP> 62,4 <SEP> 80- <SEP> 82 <SEP> 6,27 <SEP> 7,45 <SEP> C23H30N20sS <SEP> 6,27 <SEP> 7,18 <SEP> 0,83 <SEP> 24,9 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> -C <SEP> 59,1 <SEP> 77- <SEP> 79 <SEP> 6,92 <SEP> 8,22 <SEP> C20H24N2OsS <SEP> 6,92 <SEP> 7,90 <SEP> 0,80 <SEP> 56,9 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> VII <SEP> m-CRsO <SEP> (C) <SEP> 58,3 <SEP> 110-112 <SEP> 6,65 <SEP> 7,55 <SEP> C21H26N205S <SEP> 6,69 <SEP> 7,66 <SEP> 0,84 <SEP> 23,8 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> XIII <SEP> m-C3H7O <SEP> -C-) <SEP> 53,4 <SEP> 97- <SEP> 99 <SEP> 6,35 <SEP> 7,15 <SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,78 <SEP> 20,1 <SEP> 250
<tb> <SEP> (CR2)3
<tb> Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb> Ver- <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb.,
<SEP> Schmp.' <SEP> Gefunden, <SEP> to <SEP> Bruttoformel <SEP> Berechnet, <SEP> 8S <SEP> Rf <SEP> Teil.3 <SEP> MVD
<tb> bind. <SEP> % <SEP> in"C <SEP> N <SEP> S <SEP> N <SEP> S <SEP> 2 <SEP> in
<tb> <SEP> in <SEP> min. <SEP> mg/kg
<tb> IX <SEP> m-iso-C3H70 <SEP> -C- <SEP> 49,8 <SEP> 81- <SEP> 83 <SEP> 6,75 <SEP> 7,21 <SEP> C72H28N205S <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,77 <SEP> 17,2 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> X <SEP> m-CJH90 <SEP> (C) <SEP> 57,6 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 6,57 <SEP> 7,45 <SEP> C23H3oN2OiS <SEP> 6,27 <SEP> 7,28 <SEP> 0,84 <SEP> 46,6 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH3)3
<tb> XI <SEP> WACH30 <SEP> (C <SEP> 61,3 <SEP> 85- <SEP> 87 <SEP> 7,08 <SEP> 7,59 <SEP> C20H24N2OsS <SEP> 6,92 <SEP> 7,90 <SEP> 0,81 <SEP> 10,7 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XII <SEP> wC2HsO <SEP> (CA <SEP> 62,8 <SEP> 90- <SEP> 92 <SEP> 6,82 <SEP> 7,82 <SEP> C21H26N2O5S <SEP> 6,69 <SEP> 7,66 <SEP> 0,82
<SEP> 189,9 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XIII <SEP> WCrlIiO <SEP> C <SEP> 56,7 <SEP> 115-117 <SEP> 6,64 <SEP> 7,57 <SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,83 <SEP> 27,3 <SEP> 250
<tb> <SEP> Cc <SEP> 56,7 <SEP> 115-117
<tb> XIV <SEP> tiso-C3H70 <SEP> C <SEP> 61,5 <SEP> 101-103 <SEP> 6,65 <SEP> 7,68 <SEP> C22H28N2O5S <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,80 <SEP> 60,1 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XV <SEP> WH9O <SEP> C <SEP> 58,5 <SEP> 86 <SEP> 88 <SEP> 6,30 <SEP> 7,46 <SEP> G3H30N20sS <SEP> 6,27 <SEP> 7,18 <SEP> 0,79 <SEP> 25,6 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XVI <SEP> H <SEP> -C <SEP> 52,2 <SEP> 94- <SEP> 96 <SEP> 7,35 <SEP> 8,44 <SEP> C19H22N2O4S <SEP> 7,48 <SEP> 8,55 <SEP> 0,86 <SEP> 86,6 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb>
1Schmelzen unter Zersetzung
2 System: n-Butanol-Wasser-Aceton-Äther (14:4,5:4,5:5).
3 Temperatur 37"C, pH = 1,3
Beispiel 6 1 -Alkoxyphenylcyclopentyl-1-penicillin.
Alle Verbindungen dieser Gruppe werden in Form ihrer Natriumsalze untersucht. Man bestimmte die antibakterielle Aktivität, den Hydrolysegrad durch Staphylokokkenpenicillinase sowie die Säurebeständigkeit der Penicilline.
Die Alkoxyphenylcyclopentylpenicilline sind nur grampositiven Mikroorganismen gegenüber aktiv. Die erhaltenen Penicilline sind etwas aktiver im Vergleich zum Benzylpenicillin gegenüber den beständigen penicillinasebildenden Staphylokokken (Tabelle 4).
Alle Penicilline zeigen einen bestimmten Stabilitätsgrad gegen die Wirkung von Staphylokokkenpenicillinnse (Tabelle 5).
Das Phenylcyclopentylpenicillin besitzt in der ersten Stunde der Inaktivierung eine 100%ige Stabilität. Die Einführung von Alkoxyresten in verschiedene Stellungen des Benzolringes führt zu einer Senkung der Stabilität im Vergleich zum unsubstituierten Derivat. Die in meta-Stellung substituierten Derivate sind im wesentlichen etwas beständiger. In dieser Stellung wird der Ersatz des Propoxyradikals durch iso-Radikal durch die Senkung der Beständigkeit des Penicillins gegen Penicillinase begleitet, was in orto- und para-Stellung beobachtet werden konnte. In den nachfolgenden Stunden der Inaktivierung nimmt die Hydrolysegeschwindigkeit der Penicilline etwas zu. Jedoch bleibt bei einer vierstündigen Inaktivierung der Beständigkeit gegen Penicillinase die Wirkung erhalten.
Die neuen Penicilline sind säurebeständiger als das Benzylpenicillin, dessen Halbwertzeit unter den Bedingungen des Versuches 2,1 Minuten beträgt. Die Halbwertzeit des unsubstituierten Derivates beträgt 26 Minuten. Die Einführung von Alkoxylgruppen führt in allen Stellungen zu einer Steigerung der Säurebeständigkeit in bezug auf das unsubstituierte Derivat. In dieser Gruppe der Penicilline gibt es Verbindungen, deren Halbwertzeit 160 bis 200 Minuten beträgt (Tabelle 1).
Alle alkoxysubstituierten Phenylcyclopentylpenicilline sind wenig toxisch. Sie werden bei einmaliger intravenöser Injektion bei weissen Mäusen in Dosen von 1500 bis 2500 mg/kg gut vertragen. Das unsubstituierte Derivat ist relativ toxischer.
Ähnliche biologische Eigenschaften besitzen Penicillinderivate von substituierter Cycloalkancarbonsäure.
Tabelle 4 Testmikroben Nr. des Präparates Minimale 1 II III IV V VI o-CH3O o-C.HsO o C3H7O o-i-C3H,O O-C4H9O m-CH3O Strept. pyogenes 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39 0,39 Staph. albus 0,9 0,39 0,39 0,39 0,19 0,39 Staph. aureus 209p 0,9 0,78 0,19 0,39 0,39 0,39 Staph. aureus 209p (adaptiert an Benzylpenicillin) > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 Staph. aureus (klinische Stämme 4 Std.) 250 250 250 250 250 250 B.subtilisATCC6633 3,9 7,8 15,6 7,8 15,6 1,56
E. typhi 62,5 62,5 62,5 125 125 - Sh. dydenteriae
Flexneri 62,5 125 125 250 250 125
E. coli 0-55 250 500 > 125 500 500 250
Port. vulgaris 500 500 500 500 500 125
Ps.
aeruginosa > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500
Vibrion Metschnicoff 0,09 0,9 0,9 0,9 1,56
Myco smegmatis > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500
Tabelle 4 (Fortsetzung) bakteriostatische Konzentration in llg/ml VII VIII IX X XI XII XIII XIV XVI Benzylpeni m-C2HsO m-C3H7O m-i-C3H,O m-C4H90 p-CH30 p-C2HsO p-C3H7O p-i-C3H7O cillin 0,39 0,39 0,19 0,39 0,048 0,048 0,048 0,09 0,048 0,003 0,19 0,19 0,19 0,19 0,19 0,09 0,09 0,19 0,19 0,006 0,39 0,39 0,39 0,39 0,19 0,19 0,39 0,19 0,39 0,012 > 500 > 500 > 500 - - - - - - > 500 250- 125- 250- 125- 31,2- 62,5- 62,5- 62,5- 125- 31,2500 500 500 250 250 250 250 250 500 2000 0,9 0,9 7,8 1,56 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,39 31,2 15,6 15,6 - 7,8 7,8 7,8 7,8 15,6 0,39 125 62,5 62,5 125 31,2 31,2 31,2 31,2 62,5 3,12 250 250 250 125 62,5 62,5 125 125 125 31,2 250 125 250
125 62,5 62,5 62,5 62,5 125 1,56 > 500 > 500 > 500 - > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 3,9 3,9 3,9 15,6 0,48 0,19 0,9 0,48 0,48 0,78 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500
Tabelle 5
EMI8.1
<tb> <SEP> Menge <SEP> der <SEP> inaktivierten <SEP> Einheiten <SEP> der
<tb> <SEP> < / <SEP> \9 <SEP> Verbindungen <SEP> unter <SEP> der <SEP> Wirkung <SEP> einer
<tb> <SEP> Einheit <SEP> der <SEP> Staphylokokkenpenicillinase
<tb> <SEP> CH3O <SEP> 28,8 <SEP> (11+46,6)
<tb> C2H50 <SEP> - <SEP> 20,5 <SEP> (0,7 <SEP> + <SEP> 40,3)
<tb> <SEP> - <SEP> > <SEP> C3H7O- <SEP> 20,45 <SEP> (10,93 <SEP> + <SEP> 29,9)
<tb> <SEP> R(CH2)4 <SEP> i-C3H7O- <SEP> 12,0 <SEP> (5,8+ <SEP> 18,2)
<tb> <SEP> c4HuO <SEP> GHsO <SEP> 16,6 <SEP> (7+26,2)
<tb> <SEP> CH30 <SEP> 14,2 <SEP> (9,7+18,7)
<tb> <SEP> < <SEP> C <SEP> C2HsO <SEP> 10,0 <SEP> (3,3+16,7)
<tb> \
<SEP> ' <SEP> \ <SEP> C3H70 <SEP> 10,6 <SEP> (1,9+19,3)
<tb> R(CH2)4 <SEP> i-C3H7O <SEP> 27,5 <SEP> (13,3+41,7)
<tb> C4H9O <SEP> 11,2 <SEP> (1+21,4)
<tb> <SEP> CR30 <SEP> CH30 <SEP> 40,3 <SEP> (28,7+51,9)
<tb> C2HsO <SEP> C- <SEP> C2HsO <SEP> 24,9 <SEP> (1+47,0)
<tb> <SEP> C3H70 <SEP> 10,4 <SEP> (1,8+19,0)
<tb> <SEP> i-C3H70 <SEP> 9,4 <SEP> (1+17,8)
<tb> <SEP> c4H9O <SEP> 23,3 <SEP> (15,0+31,6)
<tb>