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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure- Derivaten oder deren Salzen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für Wasserstoff oder geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; X für
EMI1.2
wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist und Rl für niederes Alkyl, Aryl, Halogen, NH2, NO2 oder OH steht, oder X für
EMI1.3
steht, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist, wenn R geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und n gleich 2 oder 3 ist, wenn R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI1.4
oder einem funktionellen Derivat davon im Medium eines gegenüber den Ausgangsreagenzien inerten organischen Lösungsmittels acyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsreagenzien in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart von Triäthylamin und Äthylchlorformiat durchführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure-Derivaten oder deren Salzen. Diese Derivate, auch als 6-APS-Derivate be zeichnet, gehören zu den halbsynthetischen Penicillinen.
Die bekannten halbsynthetischen Penicilline und das in der medizinischen Praxis verwendete Methylcillin, Ampicillin,
Oxalcillin besitzen nicht die verlangten notwendigen Eigenschaften, und zwar ein breites Wirkungsspektrum sowie gleichzeitige Säure- und Penicillinasebeständigkeit. So ist beispielsweise das Methylcillin penicillinasebeständig, besitzt aber keine Säurebeständigkeit und es werden bei einer längeren Anwendung desselben Veränderungen in verschiedenen Geweben und Organen, insbesondere in den Nieren, beobachtet.
Ausserdem ist die Technologie zur Herstellung von Methylcillin sowie der anderen genannten Präparate kompliziert und mehrstufig.
Die genannten bekannten Verbindungen kann man durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure (6-APS) mit Acylierungsmitteln, wie 2,6-Dimethoxybenzoesäure, a-Aminobenzoesäure und Phenylisoxazolylcarbonsäure, erhalten.
Die genannten Acylierungsmittel können ihrerseits nur durch komplizierte Synthesen, welche keine guten Ausbeuten an den Produkten liefern, erhalten werden.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfaches Verfahren zur Herstellung eines neuen halbsynthetischen Penicillins zu entwickeln, welches Säure- und Penicillanasebeständigkeit in sich vereinigt und wobei das im erfindungsgemässen Ver fahren verwendete Acylierungsmittel leicht zugänglich sein soll.
Die neuen 6-Aminopenicillansäure-Derivate oder ihre Salze weisen die folgende Formel auf
EMI1.5
worin R für Wasserstoff oder geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; X für
EMI1.6
wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist und Rl für niederes Alkyl, Aryl, Halogen, NH2, NO2 oder OH steht, oder X für
EMI1.7
steht, wobei n gleich 2, 3 oder 4 ist, wenn R geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt und n gleich 2 oder 3 ist, wenn R Wasserstoff bedeutet.
Durch diese Definition wird eine bekannte Verbindung ausgeschlossen, die in Beispiel 46 des GB Patentes Nr. 878 233 vom Jahr 1960 offenbart ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI2.1
oder einem funktionellen Derivat davon im Medium eines gegenüber den Ausgangsreagenzien inerten organischen
Lösungsmittels acyliert.
Die genannten Derivate sind kristalline Stoffe, schmelzen unter Zersetzung, sind in Äther gut löslich, in Wasser unlöslich und gehen bei der Behandlung mit Alkalihydrogencarbonatlösung mit Leichtigkeit in die entsprechenden Salze über.
Die biologischen Eigenschaften dieser Derivate wurden in Form ihrer Natriumsalze untersucht. Sie verhalten sich gegen über grampositiven Mikroorganismen aktiv.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Penicilline sind gegenüber den beständigen, penicillinaseproduzierenden Staphylokokken etwas aktiver als Benzylpenicillin.
Alle Verbindungen zeigen einen bestimmten Stabilitätsgrad gegen die Wirkung der Staphylokokkenpenicillinase.
Die Einführung von Alkoxyresten in verschiedene Stellungen des Benzolringes führt zu einer Senkung der Stabilität in bezug auf das nicht-substituierte Derivat. Trotzdem bleibt die Wirkung gegenüber der Penicillinase bei einer 4-stündigen Aktivierung in den neuen Verbindungen erhalten.
Die neuen Penicilline sind säurebeständiger als das Benzylpenicillin, dessen Halbwertzeit unter den Bedingungen eines durchgeführten Versuches 2,1 Minuten beträgt. Die Einführung von Alkoxygruppen in verschiedene Stellungen des Benzolringes führt zu einer Erhöhung der Säurebeständigkeit.
Alle Derivate sind wenig toxisch. Sie werden gut vertragen, wenn sie einmalig intravenös weissen Mäusen in Dosen von
1500 bis 2500 mg/kg verabreicht werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Ausgangsstoffe vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel in stöchiometrischen Mengen eingesetzt.
Bei der Acylierung von 6-APS, worin X für
EMI2.2
steht und R die genannte Alkoxygruppe bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Triäthylamin und Äthylehlorformiat durchgeführt.
Die Acylierungsreaktion wird in der Regel unter normalen Bedingungen, d. h. bei normalem Druck und bei Zimmertemperatur, durchgeführt.
Die genannten Acylierungsmittel können nach bekannten klassischen Methoden, beispielsweise durch Hydrolyse von Nitrilen unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkali erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Aus führungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.
Beispiel 1 1 -(p-Äthoxyphenyl)cyclopentyl- 1-penicillin.
Zu einer Lösung von 4,68 g (0,02 Mol) 1-(p-Äthoxyphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure in 60 ml absolutem Aceton gibt man unter Rühren und Abkühlen auf eine Temperatur von ( > C 2,4 g (0,024 Mol) Triäthylamin in 40 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Äthylchlorformiat in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 00C, 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert ab. Das Filtrat gibt man einem Gemisch zu, welches 5,6 g (0,026 Mol) 6-APS in 120 ml Aceton und 100 ml einer 2,5 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat enthält.
Man rührt das Gemisch 4 Stunden lang, gibt 100 ml Wasser zu und destilliert im Vakuum unter Kühlen den grössten Teil des Acetons ab. Den Rückstand extrahiert man mit Äther, säuert die wässrige Schicht mit ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 unter Kühlen und Rühren an. Die ausgeschiedene Penicillinsäure extrahiert man mit Äthylacetat. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und 20 Minuten lang mit 5 g Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat geschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird abfiltriert, behält einen Teil zur Abtrennung der Säure zurück, die man aus Petroleumäther auskristallisieren lässt, während der andere Teil mit 8 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH Wertes von 7,0 in der wässrigen Schicht behandelt wird. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert.
Die Ausbeute beträgt 6,6 g 73,60/0 der Theorie (Natriumsalz). Der Schmelzpunkt der Penicillinsäure beträgt 128 bis 130 C, die übrigen Penicilline mit p-Alkoxyresten wurden nach dem gleichen Verfahren erhalten (Tabelle 14, Verbindungen XI, XIII, XIV, XV).
Tabelle IA
EMI2.3
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> Schmp. <SEP> Gefunden, <SEP> ";
<tb> <SEP> c <SEP> (in <SEP> Cl <SEP> N <SEP> S
<tb> I <SEP> o-CH3O <SEP> rCo <SEP> 69,3 <SEP> 132-133 <SEP> 6,46 <SEP> 7,39
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> II <SEP> o-C2HsO <SEP> rCA <SEP> 73,6 <SEP> 114-116 <SEP> 6,21 <SEP> 7,35
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> III <SEP> o-C3H7O <SEP> fCA <SEP> 71,8 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 6,55 <SEP> 7,45
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> CC· <SEP> 64,2 <SEP> 123-125 <SEP> 6,56 <SEP> 7,52
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> Tabelle 1A (Fortsetzung)
EMI3.1
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> Schmp.
<SEP> Gefunden,ci
<tb> <SEP> ge <SEP> (in <SEP> o <SEP> C) <SEP> N <SEP> S
<tb> V <SEP> oGHsO <SEP> rCA <SEP> 63,6 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6,28 <SEP> 7;19
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> Cn <SEP> 71,5 <SEP> 109-110 <SEP> 6,40 <SEP> 7,46
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> VII <SEP> m-C2HsO <SEP> rCn <SEP> 60,9 <SEP> 99-101 <SEP> 6,28 <SEP> 7,25
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> VIII <SEP> m-C3H7O <SEP> (CA <SEP> 65,4 <SEP> 105-107 <SEP> 6,37 <SEP> 7,34
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> IX <SEP> m-is > C3H70 <SEP> (Css <SEP> 72,5 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6,15 <SEP> 7,48
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> X <SEP> m-GH)O <SEP> ( <SEP> CA <SEP> 70,1 <SEP> 102-104 <SEP> 6,22 <SEP> 6,77
<tb> <SEP> (CHz)4
<tb> XI <SEP> leCH3O <SEP> ÜC% <SEP> 59,7 <SEP> 98,9 <SEP> 6,43 <SEP> 7,76
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XII <SEP> pCzHsO <SEP> (CA <SEP> 64,8 <SEP> 128-130 <SEP> 6,43 <SEP> 7,70
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XIII <SEP> wC3H70
<SEP> wC% <SEP> 65,6 <SEP> 112-114 <SEP> 6,20 <SEP> 6,95
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XIV <SEP> eis > C3H70 <SEP> üC% <SEP> 66,23 <SEP> 106108 <SEP> 6,54 <SEP> 7,25
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb> XV <SEP> GHsO <SEP> (CA <SEP> 62,4 <SEP> 118-120 <SEP> 6,30 <SEP> 6,75
<tb> <SEP> (CH2)4
<tb>
Tabelle 1B Bruttoformel Berechnet, % [a]20 T2
N S Rfl ( C,
2 MVD
Wasser 0,1) in min in mg/kg C21H26N2OsS 6,69 7,66 0,68 186,5 187,0 2000 C22H28N2O5S 6,48 7,41 0,64 186,5 102,1 1000 C23H3oN2OsS 6,27 7,18 0,66 155,4 14,9 1500 C23H30N2OsS 6,27 7,18 0,63 186,5 10,3 1000-1500 C24H32N20sS 6,08 6,96 0,70 186,5 14,8 1000 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,66 167,8 287,8 2500 C22H2sN20sS 6,48 7,41 0,58 186,5 189,4 1500 C23H3()N2O5S 6,27 7,18 0,74 155,4 222,0 1500 C23H3()N2O5S 6,27 7,18 0,68 188,5 25,9 1500 C24H32N2O5S 6,08 6,96 0,61 155,4 277,7 2000 C21H26N2OsS 6,69 7,66 0,69 185,9 163,0 2000 C22H28N2O5S 6,48 7,41 0,75 185,9 99,2 1500 C23H30N2OsS 6,27 7,18 0,72 159,4 88,9 1500 C23H30N2O5S 6,27 7,18 0,71 185,9 160,0 1500 C24H32N2O5S 6,08 6,96 0,73 212,5 43,2 1500
1 System: n-Butanol-Wasser-Aceton-Äther (14:5,5:4,5:5).
2 Temperatur 37 , pH 1,3
Beispiel 2
1 -(m-Propoxyphenyl)cyclopentyl- 1-penicillin.
Zu einer Lösung von 4,96 g (0,02 Mol) 1-(m-Propoxyphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure in 60 ml absolutem Aceton, abgekühlt auf eine Temperatur von 0 C, gibt man unter Rühren 2,4 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 40 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Äthylchlorformiat in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt weitere 30 Minuten lang bei einer Temperatur von oOC und 2 Stunden bei Zimmertemperatur, man filtriert und dann gibt man das Filtrat zu einem Gemisch aus 120 ml einer wässrigen Lösung von 0,02 Mol 6-APS und 9 g Natriumhydrogencarbonat sowie 100 ml Aceton. Man rührt dann das Gemisch 3 Stunden lang und extrahiert mit Äther.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 1Lösung von Salzsäure bei einer Temperatur von 6 bis 7OC auf einen pH Wert von 2,0 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Eiswasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat und Kohle geschüttelt, filtriert und das Filtrat mit einer 8 %gen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 alkalisch gemacht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther extrahiert und lyophilisiert.
Der kristalline Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben.
Man erhält 6,12 g des Natriumsalzes (65,4% der Theorie).
Ein Teil des Natriumsalzes wird in Penicillinsäure zur Bestimmung einiger physikalisch-chemischer Kennwerte übergeführt. Der Schmelzpunkt der Säure beträgt 105 bis 1070C.
Alle übrigen Penicilline mit m-Alkoxylresten wurden in analoger Weise erhalten (Tabelle 1A, Verbindungen VI, VII, IX, X).
Beispiel 3 1-(o-Butoxyphenyl)cyclopentyl-1-penicillin.
Eine Lösung von 5,24 g (0,02 Mol) 1-(o-Butoxyphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure in 60 ml absolutem Aceton wird auf eine Temperatur von 0 C abgekühlt, man gibt 2,4 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 20 ml absolutem Aceton hinzu, tropft dann unter Rühren 3 g 0,028 Mol) Äthylchlorformiat in 20 ml absolutem Aceton zu, rührt weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 C und 2 Stunden lang bei 200C. Man filtriert und gibt das Filtrat zu 180 ml einer wässrigen Lösung von 0,02 Mol 6-APS, 9 g Natriumhydrogencarbonat und 150 ml Aceton. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, man extrahiert mit Äther, trennt die wässrige Schicht ab, säuert sie mit ln-Salzsäurelösung bei einer Temperatur von 6 bis 7"C auf einen pH-Wert von 2,0 an und extrahiert mit Äther.
Den Extrakt wäscht man mit Eiswasser, schüttelt mit wasserfreiem Natriumsulfat und Kohle, filtriert und alkalisiert das Filtrat mit 8 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, man extrahiert mit Äther und unterwirft einer lyophilen Trocknung. Der kristalline Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben. Die Ausbeute an Natriumsalze beträgt 6,13 g (63,6% der Theorie). Der Schmelzpunkt der Penicillinsäure beträgt 84 bis 860C. Die übrigen Penicilline mit o-Alkoxylresten erhielt man auf die gleiche Weise (Tabelle 1A, Verbindungen I, II, III und IV).
Beispiel 4
1 -Alkoxyphenylcyclopropyl-1 -penicillin.
Zu einer Lösung von 0,02 Mol der entsprechenden Ausgangssäure in 50 ml absolutem Aceton gibt man bei einer Temperatur von oOC unter Rühren eine Lösung von 2,4 g (0,024 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Chlorkohlensäureäthylester in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang unter Kühlen und 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert den Niederschlag ab und gibt das Filtrat unter Rühren zu einem Gemisch aus einer Lösung von 5,6 g (0,026 Mol) 6-APS in 100 ml Aceton und 200 ml 2,5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, rührt das Gemisch 4 Stunden lang und extrahiert danach mit Äther.
Die ätherischen Auszüge werden verworfen und die wässrige Schicht mit ln-Salzsäure bei einer Temperatur von 7 bis 105C auf einen pH-Wert von 2,5-3 angesäuert. Das ausgeschiedene Penicillin extrahiert man mit Äther. Die ätherischen Auszüge werden mit Eiswasser gewaschen und dann mit 5 g Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat geschüttelt. Die ätherische Lösung filtriert man ab, behält einen Teil zur Abtrennung der Säuren zurück, die man aus Petroleumäther auskristallisieren lässt und behandelt den anderen Teil mit 80 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 7,0 in der wässrigen Schicht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert. Alle Angaben sind in den nachfolgenden Tabellen 2A und 2B angeführt.
Tabelle 2A
EMI4.1
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> Scbmp. <SEP> Gefunden, <SEP> X.
<tb>
<SEP> inC <SEP> N <SEP> S
<tb> I <SEP> o-CH3O <SEP> CC) <SEP> 59,1 <SEP> 120-122 <SEP> 7,35 <SEP> 8,16
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> II <SEP> o-C2HsO <SEP> (CA <SEP> 58,2 <SEP> 126-128 <SEP> 7,15 <SEP> 8,26
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> III <SEP> < C3H3O <SEP> -CA <SEP> 60,8 <SEP> 100-102 <SEP> 6,91 <SEP> 7,80
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> (CA <SEP> 58,1 <SEP> 116118 <SEP> 6,84 <SEP> 7,93
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> V <SEP> o-GH)O <SEP> .CA <SEP> 61,4 <SEP> 96- <SEP> 98 <SEP> 6,75 <SEP> 7,57
<tb> <SEP> Q)2
<tb> Tabelle 2A (Fortsetzung)
EMI5.1
Verbindung <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb. <SEP> ist <SEP> Schmp.
<SEP> Gefunden, <SEP> C'
<tb> <SEP> inC <SEP> N <SEP> 5
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> ÜC% <SEP> 52,1 <SEP> 114-116 <SEP> 6,90 <SEP> 8,12
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> VII <SEP> - <SEP> m-C2HsO <SEP> üC% <SEP> 57,4 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 7,01 <SEP> 7,95
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> VIII <SEP> m-C3H70 <SEP> ÜC% <SEP> 60,2 <SEP> 105-107 <SEP> 6,85 <SEP> 7,96
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> IX <SEP> m-is > C3H70 <SEP> (CA <SEP> 58,1 <SEP> 80- <SEP> 82 <SEP> 6,45 <SEP> 7,31
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> X <SEP> m-GHsO <SEP> (CA <SEP> 59,3 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6,32 <SEP> 7,72
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XI <SEP> pCH30 <SEP> fCA <SEP> 46,2 <SEP> 103-105 <SEP> 7,13 <SEP> 7,94
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XII <SEP> pC2RiO <SEP> üC% <SEP> 48,7 <SEP> 109-111 <SEP> 7,24 <SEP> 8,16
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> XIII <SEP> p-C3H70 <SEP> KC% <SEP> 50,8 <SEP> 117-119 <SEP> 6,59 <SEP> 7,58
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XIV <SEP> p-is > C3H70 <SEP>
fCA <SEP> 61,5 <SEP> 106108 <SEP> 6,60 <SEP> 7,92
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XV <SEP> rHC4RiO <SEP> CCss <SEP> 60,5 <SEP> 92- <SEP> 94 <SEP> 6,14 <SEP> 7,12
<tb> <SEP> (cm2)2
<tb> XVI <SEP> p-C4HsO <SEP> ssCA <SEP> 62,5 <SEP> 116118 <SEP> 7,60 <SEP> 8,80
<tb> <SEP> (CH2)2
<tb> unter Zersetzung
Tabelle 2B @
Bruttoformel Berechnet, % 2 MVD
N S Rf' in min.
in mg/kg
C19H22N2O5S 7,17 8,21 0,68 5,0 2000
C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,71 6,0 500
C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,72 5,8 500 C21R26N2O5S 6,69 7,66 0,75 6,0 500
C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,72 5,2 500
C19R22N2O5S 7,17 8,21 0,69 7,2 1500
C20H24N20sS 6,92 7,90 0,72 7,3 1500 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,76 14,5 1500 C21H26N2OsS 6,69 7,66 0,73 10,5 500 C22H2xN2OsS 6,47 7,41 0,74 6,2 250
C19H22N2O5S 7,17 8,21 0,71 7,3 2000
Tabelle 2B (Fortsetzung) tê Bruttoformel Berechnet.
h, 22 MVD
N S Rf' in miii in mg/kg C2()R24N2OsS 6,92 7,90 0,70 6,7 2750 C2lH26N2OsS 6,69 7,66 0,78 19,4 1000 C21H26N20sS 6,69 7,66 0,81 5,7 500 C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,72 6,1 250 CtsR2oN2O4S 7,77 8,89 0,72 9,9 1500 1 System: n-Butanol-Wasser-Aceton-Äther (14:4,5:4,5:5) 2Temperatur37 C,pH 1,3.
Beispiel 5
1 -Alkoxyphenylcyclobutyl- 1-penicillin
Zu einer Lösung von 0,02 Mol der entsprechenden 1 -Alko- xyphenylcyclobutancarbonsäure in 50 ml absolutem Aceton gibt man bei einer Temperatur von 00C unter Rühren eine Lösung von 2,4 g (0,024 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Aceton und 3 g (0,028 Mol) Chlorkohlensäureäthylester in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang unter Kühlen und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man filtriert den Niederschlag ab und gibt das Filtrat unter Rühren zu einem Gemisch aus der Lösung von 5,6 g (0,026 Mol) 6-APS in 100 ml Aceton und 200 ml 2,5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, rührt das Gemisch 4 Stunden lang und extrahiert danach mit Äther.
Die ätherischen Auszüge werden verworfen und die wässrige Schicht mit ln- Salzsäure bei einer Temperatur von 7 bis 10 C auf einen pR- Wert von 2,5 bis 3 angesäuert. Das ausgeschiedene Penicillin extrahiert man mit Äther. Die ätherischen Auszüge werden mit Eiswasser gewaschen und dann mit 5 g Aktivkohle und wasserfreiem Natriumsulfat geschüttelt. Die ätherische Lösung wird filtriert, man hält einen Teil zur Abtrennung der Säuren zurück, die man aus Petroleumäther auskristallisieren lässt, und behandelt den anderen Teil mit 8 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 6,5 bis 7 in der wässrigen Schicht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, man wäscht mit Äther und lyophilisiert. Alle Angaben sind in der nachfolgenden Tabelle 3 angeführt.
In analoger Weise wurden Penicillinderivate der substituierten Cycloalkancarbonsäure synthetisiert.
Die Nützlichkeit der Penicilline der angeführten Strukturen wurde durch die Untersuchung ihrer biologischen Eigenschaften bewiesen.
Tabelle 3
EMI6.1
<tb> Ver- <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb., <SEP> Schmp.1 <SEP> Gefunden, <SEP> er <SEP> Bruttoformel <SEP> Berechnet, <SEP> Q <SEP> Rf2 <SEP> Temp.3 <SEP> MVD
<tb> bind. <SEP> % <SEP> in"C <SEP> N <SEP> S <SEP> N <SEP> S <SEP> 2 <SEP> in
<tb> <SEP> in <SEP> min. <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> CR3O <SEP> öCÄ <SEP> 56,4 <SEP> 69- <SEP> 71 <SEP> 6,63 <SEP> 7,70 <SEP> C2()N24N2OsS <SEP> 6,92 <SEP> 7,90 <SEP> 0,78 <SEP> 7,7 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CR2)3
<tb> II <SEP> oC2R5O <SEP> -C- <SEP> 60,7 <SEP> 65- <SEP> 67 <SEP> 6,43 <SEP> 7,38 <SEP> C2íH26N20sS <SEP> 6,69 <SEP> 7,66 <SEP> 0,82 <SEP> 19,1 <SEP> 250
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> III <SEP> cHClR?O <SEP> öC) <SEP> 54,9 <SEP> 112-114 <SEP> 6,85 <SEP> 7,18 <SEP> C22H2sN2OsS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,79 <SEP> 23,0 <SEP> 500
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> (-CA <SEP> 58,2 <SEP> 105-107 <SEP> 6,58 <SEP> 7,42
<SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,76 <SEP> 18,6 <SEP> 250
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> V <SEP> o-GHgO <SEP> fC- <SEP> 62,4 <SEP> 80- <SEP> 82 <SEP> 6,27 <SEP> 7,45 <SEP> C23H30N20sS <SEP> 6,27 <SEP> 7,18 <SEP> 0,83 <SEP> 24,9 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> -C <SEP> 59,1 <SEP> 77- <SEP> 79 <SEP> 6,92 <SEP> 8,22 <SEP> C20H24N2OsS <SEP> 6,92 <SEP> 7,90 <SEP> 0,80 <SEP> 56,9 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> VII <SEP> m-CRsO <SEP> (C) <SEP> 58,3 <SEP> 110-112 <SEP> 6,65 <SEP> 7,55 <SEP> C21H26N205S <SEP> 6,69 <SEP> 7,66 <SEP> 0,84 <SEP> 23,8 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (cm2)3
<tb> XIII <SEP> m-C3H7O <SEP> -C-) <SEP> 53,4 <SEP> 97- <SEP> 99 <SEP> 6,35 <SEP> 7,15 <SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,78 <SEP> 20,1 <SEP> 250
<tb> <SEP> (CR2)3
<tb> Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb> Ver- <SEP> R <SEP> X <SEP> Ausb.,
<SEP> Schmp.' <SEP> Gefunden, <SEP> to <SEP> Bruttoformel <SEP> Berechnet, <SEP> 8S <SEP> Rf <SEP> Teil.3 <SEP> MVD
<tb> bind. <SEP> % <SEP> in"C <SEP> N <SEP> S <SEP> N <SEP> S <SEP> 2 <SEP> in
<tb> <SEP> in <SEP> min. <SEP> mg/kg
<tb> IX <SEP> m-iso-C3H70 <SEP> -C- <SEP> 49,8 <SEP> 81- <SEP> 83 <SEP> 6,75 <SEP> 7,21 <SEP> C72H28N205S <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,77 <SEP> 17,2 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> X <SEP> m-CJH90 <SEP> (C) <SEP> 57,6 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 6,57 <SEP> 7,45 <SEP> C23H3oN2OiS <SEP> 6,27 <SEP> 7,28 <SEP> 0,84 <SEP> 46,6 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH3)3
<tb> XI <SEP> WACH30 <SEP> (C <SEP> 61,3 <SEP> 85- <SEP> 87 <SEP> 7,08 <SEP> 7,59 <SEP> C20H24N2OsS <SEP> 6,92 <SEP> 7,90 <SEP> 0,81 <SEP> 10,7 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XII <SEP> wC2HsO <SEP> (CA <SEP> 62,8 <SEP> 90- <SEP> 92 <SEP> 6,82 <SEP> 7,82 <SEP> C21H26N2O5S <SEP> 6,69 <SEP> 7,66 <SEP> 0,82
<SEP> 189,9 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XIII <SEP> WCrlIiO <SEP> C <SEP> 56,7 <SEP> 115-117 <SEP> 6,64 <SEP> 7,57 <SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,83 <SEP> 27,3 <SEP> 250
<tb> <SEP> Cc <SEP> 56,7 <SEP> 115-117
<tb> XIV <SEP> tiso-C3H70 <SEP> C <SEP> 61,5 <SEP> 101-103 <SEP> 6,65 <SEP> 7,68 <SEP> C22H28N2O5S <SEP> 6,47 <SEP> 7,41 <SEP> 0,80 <SEP> 60,1 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XV <SEP> WH9O <SEP> C <SEP> 58,5 <SEP> 86 <SEP> 88 <SEP> 6,30 <SEP> 7,46 <SEP> G3H30N20sS <SEP> 6,27 <SEP> 7,18 <SEP> 0,79 <SEP> 25,6 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb> XVI <SEP> H <SEP> -C <SEP> 52,2 <SEP> 94- <SEP> 96 <SEP> 7,35 <SEP> 8,44 <SEP> C19H22N2O4S <SEP> 7,48 <SEP> 8,55 <SEP> 0,86 <SEP> 86,6 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH2)3
<tb>
1Schmelzen unter Zersetzung
2 System: n-Butanol-Wasser-Aceton-Äther (14:4,5:4,5:5).
3 Temperatur 37"C, pH = 1,3
Beispiel 6 1 -Alkoxyphenylcyclopentyl-1-penicillin.
Alle Verbindungen dieser Gruppe werden in Form ihrer Natriumsalze untersucht. Man bestimmte die antibakterielle Aktivität, den Hydrolysegrad durch Staphylokokkenpenicillinase sowie die Säurebeständigkeit der Penicilline.
Die Alkoxyphenylcyclopentylpenicilline sind nur grampositiven Mikroorganismen gegenüber aktiv. Die erhaltenen Penicilline sind etwas aktiver im Vergleich zum Benzylpenicillin gegenüber den beständigen penicillinasebildenden Staphylokokken (Tabelle 4).
Alle Penicilline zeigen einen bestimmten Stabilitätsgrad gegen die Wirkung von Staphylokokkenpenicillinnse (Tabelle 5).
Das Phenylcyclopentylpenicillin besitzt in der ersten Stunde der Inaktivierung eine 100%ige Stabilität. Die Einführung von Alkoxyresten in verschiedene Stellungen des Benzolringes führt zu einer Senkung der Stabilität im Vergleich zum unsubstituierten Derivat. Die in meta-Stellung substituierten Derivate sind im wesentlichen etwas beständiger. In dieser Stellung wird der Ersatz des Propoxyradikals durch iso-Radikal durch die Senkung der Beständigkeit des Penicillins gegen Penicillinase begleitet, was in orto- und para-Stellung beobachtet werden konnte. In den nachfolgenden Stunden der Inaktivierung nimmt die Hydrolysegeschwindigkeit der Penicilline etwas zu. Jedoch bleibt bei einer vierstündigen Inaktivierung der Beständigkeit gegen Penicillinase die Wirkung erhalten.
Die neuen Penicilline sind säurebeständiger als das Benzylpenicillin, dessen Halbwertzeit unter den Bedingungen des Versuches 2,1 Minuten beträgt. Die Halbwertzeit des unsubstituierten Derivates beträgt 26 Minuten. Die Einführung von Alkoxylgruppen führt in allen Stellungen zu einer Steigerung der Säurebeständigkeit in bezug auf das unsubstituierte Derivat. In dieser Gruppe der Penicilline gibt es Verbindungen, deren Halbwertzeit 160 bis 200 Minuten beträgt (Tabelle 1).
Alle alkoxysubstituierten Phenylcyclopentylpenicilline sind wenig toxisch. Sie werden bei einmaliger intravenöser Injektion bei weissen Mäusen in Dosen von 1500 bis 2500 mg/kg gut vertragen. Das unsubstituierte Derivat ist relativ toxischer.
Ähnliche biologische Eigenschaften besitzen Penicillinderivate von substituierter Cycloalkancarbonsäure.
Tabelle 4 Testmikroben Nr. des Präparates Minimale 1 II III IV V VI o-CH3O o-C.HsO o C3H7O o-i-C3H,O O-C4H9O m-CH3O Strept. pyogenes 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39 0,39 Staph. albus 0,9 0,39 0,39 0,39 0,19 0,39 Staph. aureus 209p 0,9 0,78 0,19 0,39 0,39 0,39 Staph. aureus 209p (adaptiert an Benzylpenicillin) > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 Staph. aureus (klinische Stämme 4 Std.) 250 250 250 250 250 250 B.subtilisATCC6633 3,9 7,8 15,6 7,8 15,6 1,56
E. typhi 62,5 62,5 62,5 125 125 - Sh. dydenteriae
Flexneri 62,5 125 125 250 250 125
E. coli 0-55 250 500 > 125 500 500 250
Port. vulgaris 500 500 500 500 500 125
Ps.
aeruginosa > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500
Vibrion Metschnicoff 0,09 0,9 0,9 0,9 1,56
Myco smegmatis > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500
Tabelle 4 (Fortsetzung) bakteriostatische Konzentration in llg/ml VII VIII IX X XI XII XIII XIV XVI Benzylpeni m-C2HsO m-C3H7O m-i-C3H,O m-C4H90 p-CH30 p-C2HsO p-C3H7O p-i-C3H7O cillin 0,39 0,39 0,19 0,39 0,048 0,048 0,048 0,09 0,048 0,003 0,19 0,19 0,19 0,19 0,19 0,09 0,09 0,19 0,19 0,006 0,39 0,39 0,39 0,39 0,19 0,19 0,39 0,19 0,39 0,012 > 500 > 500 > 500 - - - - - - > 500 250- 125- 250- 125- 31,2- 62,5- 62,5- 62,5- 125- 31,2500 500 500 250 250 250 250 250 500 2000 0,9 0,9 7,8 1,56 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,39 31,2 15,6 15,6 - 7,8 7,8 7,8 7,8 15,6 0,39 125 62,5 62,5 125 31,2 31,2 31,2 31,2 62,5 3,12 250 250 250 125 62,5 62,5 125 125 125 31,2 250 125 250
125 62,5 62,5 62,5 62,5 125 1,56 > 500 > 500 > 500 - > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 3,9 3,9 3,9 15,6 0,48 0,19 0,9 0,48 0,48 0,78 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500
Tabelle 5
EMI8.1
<tb> <SEP> Menge <SEP> der <SEP> inaktivierten <SEP> Einheiten <SEP> der
<tb> <SEP> < / <SEP> \9 <SEP> Verbindungen <SEP> unter <SEP> der <SEP> Wirkung <SEP> einer
<tb> <SEP> Einheit <SEP> der <SEP> Staphylokokkenpenicillinase
<tb> <SEP> CH3O <SEP> 28,8 <SEP> (11+46,6)
<tb> C2H50 <SEP> - <SEP> 20,5 <SEP> (0,7 <SEP> + <SEP> 40,3)
<tb> <SEP> - <SEP> > <SEP> C3H7O- <SEP> 20,45 <SEP> (10,93 <SEP> + <SEP> 29,9)
<tb> <SEP> R(CH2)4 <SEP> i-C3H7O- <SEP> 12,0 <SEP> (5,8+ <SEP> 18,2)
<tb> <SEP> c4HuO <SEP> GHsO <SEP> 16,6 <SEP> (7+26,2)
<tb> <SEP> CH30 <SEP> 14,2 <SEP> (9,7+18,7)
<tb> <SEP> < <SEP> C <SEP> C2HsO <SEP> 10,0 <SEP> (3,3+16,7)
<tb> \
<SEP> ' <SEP> \ <SEP> C3H70 <SEP> 10,6 <SEP> (1,9+19,3)
<tb> R(CH2)4 <SEP> i-C3H7O <SEP> 27,5 <SEP> (13,3+41,7)
<tb> C4H9O <SEP> 11,2 <SEP> (1+21,4)
<tb> <SEP> CR30 <SEP> CH30 <SEP> 40,3 <SEP> (28,7+51,9)
<tb> C2HsO <SEP> C- <SEP> C2HsO <SEP> 24,9 <SEP> (1+47,0)
<tb> <SEP> C3H70 <SEP> 10,4 <SEP> (1,8+19,0)
<tb> <SEP> i-C3H70 <SEP> 9,4 <SEP> (1+17,8)
<tb> <SEP> c4H9O <SEP> 23,3 <SEP> (15,0+31,6)
<tb>
** WARNING ** Beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid derivatives or their salts of the general formula
EMI1.1
wherein R represents hydrogen or straight-chain and branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; X for
EMI1.2
where n is 2, 3 or 4 and Rl is lower alkyl, aryl, halogen, NH2, NO2 or OH, or X is
EMI1.3
where n is 2, 3 or 4 when R is straight-chain and branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms and n is 2 or 3 when R is hydrogen, characterized in that 6-aminopenicillanic acid is treated with an acylating agent of the formula
EMI1.4
or a functional derivative thereof is acylated in the medium of an organic solvent which is inert towards the starting reagents.
2. The method according to claim 1, characterized in that the starting reagents are used in stoichiometric amounts.
3. The method according to claim 1, characterized in that the acylation is carried out in the presence of triethylamine and ethyl chloroformate.
The present invention relates to a process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid derivatives or their salts. These derivatives, also known as 6-APS derivatives, belong to the semisynthetic penicillins.
The well-known semi-synthetic penicillins and the methylcillin, ampicillin, used in medical practice
Oxalcillin do not have the required properties, namely a broad spectrum of activity and simultaneous acid and penicillinase resistance. For example, methylcillin is resistant to penicillinase, but has no acid resistance, and changes in various tissues and organs, especially in the kidneys, are observed with prolonged use of the same.
In addition, the technology for the production of methylcillin and the other preparations mentioned is complicated and multi-stage.
The known compounds mentioned can be obtained by acylating 6-aminopenicillanic acid (6-APS) with acylating agents such as 2,6-dimethoxybenzoic acid, α-aminobenzoic acid and phenylisoxazolylcarboxylic acid.
For their part, the acylating agents mentioned can only be obtained by complicated syntheses which do not give good yields of the products.
The purpose of the present invention is to develop a simple process for the production of a new semisynthetic penicillin which combines acid and penicillanase resistance and wherein the acylating agent used in the inventive method should be easily accessible.
The new 6-aminopenicillanic acid derivatives or their salts have the following formula
EMI1.5
wherein R represents hydrogen or straight-chain and branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; X for
EMI1.6
where n is 2, 3 or 4 and Rl is lower alkyl, aryl, halogen, NH2, NO2 or OH, or X is
EMI1.7
where n is 2, 3 or 4 when R is straight-chain and branched alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms
and n is 2 or 3 when R is hydrogen.
This definition excludes a known compound disclosed in Example 46 of GB Patent No. 878,233 dated 1960.
The process according to the invention for the preparation of the compounds mentioned is characterized in that 6-aminopenicillanic acid is mixed with an acylating agent of the formula
EMI2.1
or a functional derivative thereof in the medium of an organic one which is inert towards the starting reagents
Acylated solvent.
The derivatives mentioned are crystalline substances, melt with decomposition, are readily soluble in ether, insoluble in water and easily convert into the corresponding salts on treatment with alkali hydrogen carbonate solution.
The biological properties of these derivatives were studied in the form of their sodium salts. They behave actively towards gram-positive microorganisms.
The penicillins obtained according to the invention are somewhat more active than benzylpenicillin against the stable, penicillinase-producing staphylococci.
All compounds show a certain degree of stability against the action of staphylococcal penicillinase.
The introduction of alkoxy radicals in different positions of the benzene ring leads to a reduction in the stability with respect to the unsubstituted derivative. Nevertheless, the action against penicillinase is retained in the new compounds after activation for 4 hours.
The new penicillins are more acid-resistant than benzylpenicillin, whose half-life under the conditions of an experiment is 2.1 minutes. The introduction of alkoxy groups in different positions of the benzene ring leads to an increase in acid resistance.
All derivatives are not very toxic. They are well tolerated when given intravenously in doses of white mice
1500 to 2500 mg / kg can be administered.
In the process according to the invention, the starting materials are preferably used in stoichiometric amounts in an inert organic solvent.
In the acylation of 6-APS, where X is
EMI2.2
and R is the alkoxy group mentioned, the reaction is preferably carried out in the presence of triethylamine and ethyl chloroformate.
The acylation reaction is usually carried out under normal conditions; H. at normal pressure and at room temperature.
The acylating agents mentioned can be obtained by known classical methods, for example by hydrolysis of nitriles with heating in an organic solvent in the presence of alkali.
Preferred embodiments of the process according to the invention are described in the following examples.
Example 1 1 - (p-Ethoxyphenyl) cyclopentyl-1-penicillin.
To a solution of 4.68 g (0.02 mol) of 1- (p-ethoxyphenyl) cyclopentane-1-carboxylic acid in 60 ml of absolute acetone is added, while stirring and cooling to a temperature of (> C, 2.4 g (0.024 Mol) triethylamine in 40 ml of absolute acetone and 3 g (0.028 mol) of ethyl chloroformate in 20 ml of absolute acetone The mixture is stirred for 30 minutes at a temperature of 00 ° C., for 2 hours at room temperature and filtered off. The filtrate is added to a mixture , which contains 5.6 g (0.026 mol) of 6-APS in 120 ml of acetone and 100 ml of a 2.5% solution of sodium hydrogen carbonate.
The mixture is stirred for 4 hours, 100 ml of water are added and most of the acetone is distilled off in vacuo with cooling. The residue is extracted with ether, and the aqueous layer is acidified with 1N hydrochloric acid to a pH of 2.0 with cooling and stirring. The excreted penicillic acid is extracted with ethyl acetate. The extracts are combined, washed with water and shaken with 5 g of activated charcoal and anhydrous sodium sulfate for 20 minutes. The ethyl acetate solution is filtered off, a portion is retained for the separation of the acid, which is allowed to crystallize from petroleum ether, while the other portion is treated with 8% sodium hydrogen carbonate solution until the aqueous layer has a pH of 7.0. The aqueous layer is separated, washed with ether and lyophilized.
The yield is 6.6 g 73.60 / 0 of theory (sodium salt). The melting point of penicillic acid is 128 to 130 ° C., the other penicillins with p-alkoxy radicals were obtained by the same process (Table 14, compounds XI, XIII, XIV, XV).
Table IA
EMI2.3
<tb> connection <SEP> R <SEP> X <SEP> educ. <SEP> mp <SEP> found, <SEP> ";
<tb> <SEP> c <SEP> (in <SEP> Cl <SEP> N <SEP> S
<tb> I <SEP> o-CH3O <SEP> rCo <SEP> 69.3 <SEP> 132-133 <SEP> 6.46 <SEP> 7.39
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> II <SEP> o-C2HsO <SEP> rCA <SEP> 73.6 <SEP> 114-116 <SEP> 6.21 <SEP> 7.35
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> III <SEP> o-C3H7O <SEP> fCA <SEP> 71.8 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 6.55 <SEP> 7.45
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> CC · <SEP> 64.2 <SEP> 123-125 <SEP> 6.56 <SEP> 7.52
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> Table 1A (continued)
EMI3.1
<tb> connection <SEP> R <SEP> X <SEP> educ. <SEP> m.p.
<SEP> Found, ci
<tb> <SEP> ge <SEP> (in <SEP> o <SEP> C) <SEP> N <SEP> S
<tb> V <SEP> oGHsO <SEP> rCA <SEP> 63.6 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6.28 <SEP> 7; 19
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> Cn <SEP> 71.5 <SEP> 109-110 <SEP> 6.40 <SEP> 7.46
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> VII <SEP> m-C2HsO <SEP> rCn <SEP> 60.9 <SEP> 99-101 <SEP> 6.28 <SEP> 7.25
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> VIII <SEP> m-C3H7O <SEP> (CA <SEP> 65.4 <SEP> 105-107 <SEP> 6.37 <SEP> 7.34
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> IX <SEP> m-is> C3H70 <SEP> (Css <SEP> 72.5 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6.15 <SEP> 7.48
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> X <SEP> m-GH) O <SEP> (<SEP> CA <SEP> 70.1 <SEP> 102-104 <SEP> 6.22 <SEP> 6.77
<tb> <SEP> (CHz) 4
<tb> XI <SEP> leCH3O <SEP> ÜC% <SEP> 59.7 <SEP> 98.9 <SEP> 6.43 <SEP> 7.76
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> XII <SEP> pCzHsO <SEP> (CA <SEP> 64.8 <SEP> 128-130 <SEP> 6.43 <SEP> 7.70
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> XIII <SEP> wC3H70
<SEP> wC% <SEP> 65.6 <SEP> 112-114 <SEP> 6.20 <SEP> 6.95
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> XIV <SEP> eis> C3H70 <SEP> üC% <SEP> 66.23 <SEP> 106108 <SEP> 6.54 <SEP> 7.25
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb> XV <SEP> GHsO <SEP> (CA <SEP> 62.4 <SEP> 118-120 <SEP> 6.30 <SEP> 6.75
<tb> <SEP> (CH2) 4
<tb>
Table 1B Gross Formula Calculated,% [a] 20 T2
N S Rfl (C,
2 MVD
Water 0.1) in min in mg / kg C21H26N2OsS 6.69 7.66 0.68 186.5 187.0 2000 C22H28N2O5S 6.48 7.41 0.64 186.5 102.1 1000 C23H3oN2OsS 6.27 7 .18 0.66 155.4 14.9 1500 C23H30N2OsS 6.27 7.18 0.63 186.5 10.3 1000-1500 C24H32N20sS 6.08 6.96 0.70 186.5 14.8 1000 C21H26N2O5S 6 .69 7.66 0.66 167.8 287.8 2500 C22H2sN20sS 6.48 7.41 0.58 186.5 189.4 1500 C23H3 () N2O5S 6.27 7.18 0.74 155.4 222, 0 1500 C23H3 () N2O5S 6.27 7.18 0.68 188.5 25.9 1500 C24H32N2O5S 6.08 6.96 0.61 155.4 277.7 2000 C21H26N2OsS 6.69 7.66 0.69 185 .9 163.0 2000 C22H28N2O5S 6.48 7.41 0.75 185.9 99.2 1500 C23H30N2OsS 6.27 7.18 0.72 159.4 88.9 1500 C23H30N2O5S 6.27 7.18 0.71 185.9 160.0 1500 C24H32N2O5S 6.08 6.96 0.73 212.5 43.2 1500
1 system: n-butanol-water-acetone-ether (14: 5.5: 4.5: 5).
2 temperature 37, pH 1.3
Example 2
1 - (m-Propoxyphenyl) cyclopentyl-1-penicillin.
To a solution of 4.96 g (0.02 mol) of 1- (m-propoxyphenyl) cyclopentane-1-carboxylic acid in 60 ml of absolute acetone, cooled to a temperature of 0 ° C., 2.4 g of (0 ° C.) are added with stirring , 02 mol) triethylamine in 40 ml of absolute acetone and 3 g (0.028 mol) of ethyl chloroformate in 20 ml of absolute acetone. The mixture is stirred for a further 30 minutes at a temperature of oOC and 2 hours at room temperature, it is filtered and then the filtrate is added to a mixture of 120 ml of an aqueous solution of 0.02 mol of 6-APS and 9 g of sodium hydrogen carbonate and 100 ml of acetone . The mixture is then stirred for 3 hours and extracted with ether.
The aqueous layer is separated off, acidified with 1 solution of hydrochloric acid at a temperature of 6 to 70 ° C to a pH of 2.0 and extracted with ether. The extract is washed with ice water, shaken with anhydrous sodium sulfate and charcoal, filtered and the filtrate is made alkaline to a pH of 6.5 to 7.0 with an 8% solution of sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer is separated, extracted with ether and lyophilized.
The crystalline residue is triturated with absolute ether.
6.12 g of the sodium salt are obtained (65.4% of theory).
Part of the sodium salt is converted into penicillic acid for the determination of some physical-chemical parameters. The melting point of the acid is 105 to 1070C.
All other penicillins with m-alkoxyl residues were obtained in an analogous manner (Table 1A, compounds VI, VII, IX, X).
Example 3 1- (o-Butoxyphenyl) cyclopentyl-1-penicillin.
A solution of 5.24 g (0.02 mol) of 1- (o-butoxyphenyl) cyclopentane-1-carboxylic acid in 60 ml of absolute acetone is cooled to a temperature of 0 ° C., 2.4 g (0.02 mol ) Triethylamine in 20 ml of absolute acetone is added, 3 g of 0.028 mol) of ethyl chloroformate in 20 ml of absolute acetone are then added dropwise with stirring, and the mixture is stirred for a further 30 minutes at a temperature of 0 ° C. and 2 hours at 200 ° C. It is filtered and the filtrate is added to 180 ml of an aqueous solution of 0.02 mol of 6-APS, 9 g of sodium hydrogen carbonate and 150 ml of acetone. The mixture is stirred for 3 hours, extracted with ether, the aqueous layer is separated off, acidified with 1N hydrochloric acid solution at a temperature of 6 to 7 ° C. to a pH of 2.0 and extracted with ether.
The extract is washed with ice water, shaken with anhydrous sodium sulfate and charcoal, filtered and the filtrate is made alkaline with 8% sodium hydrogen carbonate solution to a pH of 6.5 to 7.0. The aqueous layer is separated off, extracted with ether and subjected to lyophilic drying. The crystalline residue is triturated with absolute ether. The yield of sodium salts is 6.13 g (63.6% of theory). The melting point of penicillic acid is 84 to 860C. The remaining penicillins with o-alkoxyl residues were obtained in the same way (Table 1A, compounds I, II, III and IV).
Example 4
1-alkoxyphenylcyclopropyl-1-penicillin.
To a solution of 0.02 mol of the corresponding starting acid in 50 ml of absolute acetone is added a solution of 2.4 g (0.024 mol) of triethylamine in 25 ml of absolute acetone and 3 g (0.028 mol) of ethyl chlorocarbonate at a temperature of oOC with stirring in 20 ml of absolute acetone. The mixture is stirred for 30 minutes with cooling and for 2 hours at room temperature. The precipitate is filtered off and the filtrate is added, with stirring, to a mixture of a solution of 5.6 g (0.026 mol) of 6-APS in 100 ml of acetone and 200 ml of 2.5% strength sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture is stirred for 4 hours then extracted with ether.
The essential extracts are discarded and the aqueous layer is acidified with 1N hydrochloric acid at a temperature of 7-105C to a pH of 2.5-3. The excreted penicillin is extracted with ether. The essential extracts are washed with ice water and then shaken with 5 g of activated carbon and anhydrous sodium sulfate. The ethereal solution is filtered off, a portion is retained for the separation of the acids, which are allowed to crystallize from petroleum ether and the other portion is treated with 80% sodium hydrogen carbonate solution until the aqueous layer has a pH of 7.0. The aqueous layer is separated, washed with ether and lyophilized. All information is given in Tables 2A and 2B below.
Table 2A
EMI4.1
<tb> connection <SEP> R <SEP> X <SEP> educ. <SEP> Scbmp. <SEP> Found, <SEP> X.
<tb>
<SEP> inC <SEP> N <SEP> S
<tb> I <SEP> o-CH3O <SEP> CC) <SEP> 59.1 <SEP> 120-122 <SEP> 7.35 <SEP> 8.16
<tb> <SEP> (CH2) 2
<tb> II <SEP> o-C2HsO <SEP> (CA <SEP> 58.2 <SEP> 126-128 <SEP> 7.15 <SEP> 8.26
<tb> <SEP> (CH2) 2
<tb> III <SEP> <C3H3O <SEP> -CA <SEP> 60.8 <SEP> 100-102 <SEP> 6.91 <SEP> 7.80
<tb> <SEP> (CH2) 2
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> (CA <SEP> 58.1 <SEP> 116118 <SEP> 6.84 <SEP> 7.93
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> V <SEP> o-GH) O <SEP> .CA <SEP> 61.4 <SEP> 96- <SEP> 98 <SEP> 6.75 <SEP> 7.57
<tb> <SEP> Q) 2
<tb> Table 2A (continued)
EMI5.1
Connection <SEP> R <SEP> X <SEP> educ. <SEP> is <SEP> Schmp.
<SEP> Found, <SEP> C '
<tb> <SEP> inC <SEP> N <SEP> 5
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> ÜC% <SEP> 52.1 <SEP> 114-116 <SEP> 6.90 <SEP> 8.12
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> VII <SEP> - <SEP> m-C2HsO <SEP> üC% <SEP> 57.4 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 7.01 <SEP> 7.95
<tb> <SEP> (CH2) 2
<tb> VIII <SEP> m-C3H70 <SEP> ÜC% <SEP> 60.2 <SEP> 105-107 <SEP> 6.85 <SEP> 7.96
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> IX <SEP> m-is> C3H70 <SEP> (CA <SEP> 58.1 <SEP> 80- <SEP> 82 <SEP> 6.45 <SEP> 7.31
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> X <SEP> m-GHsO <SEP> (CA <SEP> 59.3 <SEP> 84- <SEP> 86 <SEP> 6.32 <SEP> 7.72
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XI <SEP> pCH30 <SEP> fCA <SEP> 46.2 <SEP> 103-105 <SEP> 7.13 <SEP> 7.94
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XII <SEP> pC2RiO <SEP> üC% <SEP> 48.7 <SEP> 109-111 <SEP> 7.24 <SEP> 8.16
<tb> <SEP> (CH2) 2
<tb> XIII <SEP> p-C3H70 <SEP> KC% <SEP> 50.8 <SEP> 117-119 <SEP> 6.59 <SEP> 7.58
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XIV <SEP> p-is> C3H70 <SEP>
fCA <SEP> 61.5 <SEP> 106108 <SEP> 6.60 <SEP> 7.92
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> XV <SEP> rHC4RiO <SEP> CCss <SEP> 60.5 <SEP> 92- <SEP> 94 <SEP> 6.14 <SEP> 7.12
<tb> <SEP> (cm2) 2
<tb> XVI <SEP> p-C4HsO <SEP> ssCA <SEP> 62.5 <SEP> 116118 <SEP> 7.60 <SEP> 8.80
<tb> <SEP> (CH2) 2
<tb> under decomposition
Table 2B @
Gross formula calculated,% 2 MVD
N S Rf 'in min.
in mg / kg
C19H22N2O5S 7.17 8.21 0.68 5.0 2000
C20H24N2O5S 6.92 7.90 0.71 6.0 500
C21H26N2O5S 6.69 7.66 0.72 5.8 500 C21R26N2O5S 6.69 7.66 0.75 6.0 500
C22H28N2O5S 6.47 7.41 0.72 5.2 500
C19R22N2O5S 7.17 8.21 0.69 7.2 1500
C20H24N20sS 6.92 7.90 0.72 7.3 1500 C21H26N2O5S 6.69 7.66 0.76 14.5 1500 C21H26N2OsS 6.69 7.66 0.73 10.5 500 C22H2xN2OsS 6.47 7.41 0 , 74 6.2 250
C19H22N2O5S 7.17 8.21 0.71 7.3 2000
Table 2B (continued) tê Gross formula calculated.
h, 22 MVD
NS Rf 'in miii in mg / kg C2 () R24N2OsS 6.92 7.90 0.70 6.7 2750 C2lH26N2OsS 6.69 7.66 0.78 19.4 1000 C21H26N20sS 6.69 7.66 0.81 5.7 500 C22H28N2O5S 6.47 7.41 0.72 6.1 250 CtsR2oN2O4S 7.77 8.89 0.72 9.9 1500 1 system: n-butanol-water-acetone-ether (14: 4.5 : 4.5: 5) 2 temperature 37 C, pH 1.3.
Example 5
1-alkoxyphenylcyclobutyl-1-penicillin
To a solution of 0.02 mol of the corresponding 1-alkoxyphenylcyclobutanecarboxylic acid in 50 ml of absolute acetone, a solution of 2.4 g (0.024 mol) of triethylamine in 25 ml of absolute acetone and 3 g ( 0.028 mol) ethyl chlorocarbonate in 20 ml of absolute acetone. The mixture is stirred for 30 minutes with cooling and then for 2 hours at room temperature. The precipitate is filtered off and the filtrate is added, with stirring, to a mixture of the solution of 5.6 g (0.026 mol) of 6-APS in 100 ml of acetone and 200 ml of 2.5% strength sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture is stirred for 4 hours then extracted with ether.
The essential extracts are discarded and the aqueous layer is acidified to a pR value of 2.5 to 3 with 1N hydrochloric acid at a temperature of 7 to 10 ° C. The excreted penicillin is extracted with ether. The essential extracts are washed with ice water and then shaken with 5 g of activated carbon and anhydrous sodium sulfate. The ethereal solution is filtered, part is retained to separate the acids, which are allowed to crystallize from petroleum ether, and the other part is treated with 8% sodium hydrogen carbonate solution until a pH of 6.5 to 7 is achieved in the aqueous layer . The aqueous layer is separated off, washed with ether and lyophilized. All information is given in Table 3 below.
Penicillin derivatives of substituted cycloalkanecarboxylic acid were synthesized in a similar manner.
The usefulness of the penicillins of the listed structures has been proven by studying their biological properties.
Table 3
EMI6.1
<tb> Ver <SEP> R <SEP> X <SEP> yield, <SEP> Schmp.1 <SEP> found, <SEP> er <SEP> gross formula <SEP> calculated, <SEP> Q <SEP> Rf2 <SEP> Temp.3 <SEP> MVD
<tb> bind. <SEP>% <SEP> in "C <SEP> N <SEP> S <SEP> N <SEP> S <SEP> 2 <SEP> in
<tb> <SEP> in <SEP> min. <SEP> mg / kg
<tb> I <SEP> CR3O <SEP> öCÄ <SEP> 56.4 <SEP> 69- <SEP> 71 <SEP> 6.63 <SEP> 7.70 <SEP> C2 () N24N2OsS <SEP> 6 , 92 <SEP> 7.90 <SEP> 0.78 <SEP> 7.7 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CR2) 3
<tb> II <SEP> oC2R5O <SEP> -C- <SEP> 60.7 <SEP> 65- <SEP> 67 <SEP> 6.43 <SEP> 7.38 <SEP> C2íH26N20sS <SEP> 6, 69 <SEP> 7.66 <SEP> 0.82 <SEP> 19.1 <SEP> 250
<tb> <SEP> (CH2) 3
<tb> III <SEP> cHClR? O <SEP> öC) <SEP> 54.9 <SEP> 112-114 <SEP> 6.85 <SEP> 7.18 <SEP> C22H2sN2OsS <SEP> 6.47 < SEP> 7.41 <SEP> 0.79 <SEP> 23.0 <SEP> 500
<tb> <SEP> (cm2) 3
<tb> IV <SEP> o-iso-C3H70 <SEP> (-CA <SEP> 58.2 <SEP> 105-107 <SEP> 6.58 <SEP> 7.42
<SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6.47 <SEP> 7.41 <SEP> 0.76 <SEP> 18.6 <SEP> 250
<tb> <SEP> (cm2) 3
<tb> V <SEP> o-GHgO <SEP> fC- <SEP> 62.4 <SEP> 80- <SEP> 82 <SEP> 6.27 <SEP> 7.45 <SEP> C23H30N20sS <SEP> 6 , 27 <SEP> 7.18 <SEP> 0.83 <SEP> 24.9 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (cm2) 3
<tb> VI <SEP> m-CH3O <SEP> -C <SEP> 59.1 <SEP> 77- <SEP> 79 <SEP> 6.92 <SEP> 8.22 <SEP> C20H24N2OsS <SEP> 6 , 92 <SEP> 7.90 <SEP> 0.80 <SEP> 56.9 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (cm2)
<tb> VII <SEP> m-CRsO <SEP> (C) <SEP> 58.3 <SEP> 110-112 <SEP> 6.65 <SEP> 7.55 <SEP> C21H26N205S <SEP> 6.69 <SEP> 7.66 <SEP> 0.84 <SEP> 23.8 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (cm2) 3
<tb> XIII <SEP> m-C3H7O <SEP> -C-) <SEP> 53.4 <SEP> 97- <SEP> 99 <SEP> 6.35 <SEP> 7.15 <SEP> C22H2sN20sS <SEP > 6.47 <SEP> 7.41 <SEP> 0.78 <SEP> 20.1 <SEP> 250
<tb> <SEP> (CR2) 3
<tb> Table 3 (continued)
EMI7.1
<tb> Ver <SEP> R <SEP> X <SEP> Educ.,
<SEP> m.p. ' <SEP> found, <SEP> to <SEP> gross formula <SEP> calculated, <SEP> 8S <SEP> Rf <SEP> part 3 <SEP> MVD
<tb> bind. <SEP>% <SEP> in "C <SEP> N <SEP> S <SEP> N <SEP> S <SEP> 2 <SEP> in
<tb> <SEP> in <SEP> min. <SEP> mg / kg
<tb> IX <SEP> m-iso-C3H70 <SEP> -C- <SEP> 49.8 <SEP> 81- <SEP> 83 <SEP> 6.75 <SEP> 7.21 <SEP> C72H28N205S < SEP> 6.47 <SEP> 7.41 <SEP> 0.77 <SEP> 17.2 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2) 3
<tb> X <SEP> m-CJH90 <SEP> (C) <SEP> 57.6 <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 6.57 <SEP> 7.45 <SEP> C23H3oN2OiS <SEP> 6.27 <SEP> 7.28 <SEP> 0.84 <SEP> 46.6 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH3) 3
<tb> XI <SEP> WACH30 <SEP> (C <SEP> 61.3 <SEP> 85- <SEP> 87 <SEP> 7.08 <SEP> 7.59 <SEP> C20H24N2OsS <SEP> 6.92 <SEP> 7.90 <SEP> 0.81 <SEP> 10.7 <SEP> 1500
<tb> <SEP> (CH2) 3
<tb> XII <SEP> wC2HsO <SEP> (CA <SEP> 62.8 <SEP> 90- <SEP> 92 <SEP> 6.82 <SEP> 7.82 <SEP> C21H26N2O5S <SEP> 6.69 <SEP> 7.66 <SEP> 0.82
<SEP> 189.9 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH2) 3
<tb> XIII <SEP> WCrlIiO <SEP> C <SEP> 56.7 <SEP> 115-117 <SEP> 6.64 <SEP> 7.57 <SEP> C22H2sN20sS <SEP> 6.47 <SEP> 7 , 41 <SEP> 0.83 <SEP> 27.3 <SEP> 250
<tb> <SEP> Cc <SEP> 56.7 <SEP> 115-117
<tb> XIV <SEP> tiso-C3H70 <SEP> C <SEP> 61.5 <SEP> 101-103 <SEP> 6.65 <SEP> 7.68 <SEP> C22H28N2O5S <SEP> 6.47 <SEP > 7.41 <SEP> 0.80 <SEP> 60.1 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2) 3
<tb> XV <SEP> WH9O <SEP> C <SEP> 58.5 <SEP> 86 <SEP> 88 <SEP> 6.30 <SEP> 7.46 <SEP> G3H30N20sS <SEP> 6.27 <SEP > 7.18 <SEP> 0.79 <SEP> 25.6 <SEP> 500
<tb> <SEP> (CH2) 3
<tb> XVI <SEP> H <SEP> -C <SEP> 52.2 <SEP> 94- <SEP> 96 <SEP> 7.35 <SEP> 8.44 <SEP> C19H22N2O4S <SEP> 7.48 <SEP> 8.55 <SEP> 0.86 <SEP> 86.6 <SEP> 1000
<tb> <SEP> (CH2) 3
<tb>
1 Melting with decomposition
2 system: n-butanol-water-acetone-ether (14: 4.5: 4.5: 5).
3 temperature 37 "C, pH = 1.3
Example 6 1-Alkoxyphenylcyclopentyl-1-penicillin.
All compounds in this group are examined in the form of their sodium salts. The antibacterial activity, the degree of hydrolysis by staphylococcal penicillinase and the acid resistance of the penicillins were determined.
The alkoxyphenylcyclopentylpenicillins are only active against gram-positive microorganisms. The penicillins obtained are somewhat more active in comparison with benzylpenicillin against the permanent penicillinase-forming staphylococci (Table 4).
All penicillins show a certain degree of stability against the action of staphylococcal penicillin (Table 5).
The phenylcyclopentylpenicillin has 100% stability in the first hour of inactivation. The introduction of alkoxy radicals in different positions of the benzene ring leads to a decrease in stability compared to the unsubstituted derivative. The derivatives substituted in the meta position are essentially somewhat more stable. In this position, the replacement of the propoxy radical by an iso radical is accompanied by a reduction in the resistance of penicillin to penicillinase, which could be observed in the orto and para positions. In the following hours of inactivation, the rate of hydrolysis of the penicillins increases somewhat. However, if the resistance to penicillinase is inactivated for four hours, the effect is retained.
The new penicillins are more acid-resistant than benzylpenicillin, whose half-life under the conditions of the experiment is 2.1 minutes. The half-life of the unsubstituted derivative is 26 minutes. The introduction of alkoxyl groups leads in all positions to an increase in the acid resistance in relation to the unsubstituted derivative. In this group of penicillins there are compounds with a half-life of 160 to 200 minutes (Table 1).
All alkoxy-substituted phenylcyclopentylpenicillins are not very toxic. They are well tolerated after a single intravenous injection in white mice in doses of 1500 to 2500 mg / kg. The unsubstituted derivative is relatively more toxic.
Penicillin derivatives of substituted cycloalkanecarboxylic acid have similar biological properties.
Table 4 Test microbes no. Of the preparation Minimal 1 II III IV V VI o-CH3O o-C.HsO o C3H7O o-i-C3H, O O-C4H9O m-CH3O Strept. pyogenes 0.78 0.78 0.39 0.78 0.39 0.39 Staph. albus 0.9 0.39 0.39 0.39 0.19 0.39 Staph. aureus 209p 0.9 0.78 0.19 0.39 0.39 0.39 Staph. aureus 209p (adapted to benzylpenicillin)> 500> 500> 500> 500> 500> 500 Staph. aureus (clinical strains 4h) 250 250 250 250 250 250 B.subtilisATCC6633 3.9 7.8 15.6 7.8 15.6 1.56
E. typhi 62.5 62.5 62.5 125 125 - Sh. dydenteriae
Flexneri 62.5 125 125 250 250 125
E. coli 0-55 250 500> 125 500 500 250
Port. vulgaris 500 500 500 500 500 125
Ps.
aeruginosa> 500> 500> 500> 500> 500> 500
Vibrion Metschnicoff 0.09 0.9 0.9 0.9 1.56
Myco smegmatis> 500> 500> 500> 500> 500> 500
Table 4 (continued) bacteriostatic concentration in llg / ml VII VIII IX X XI XII XIII XIV XVI Benzylpeni m-C2HsO m-C3H7O mi-C3H, O m-C4H90 p-CH30 p-C2HsO p-C3H7O pi-C3H7O cillin 0, 39 0.39 0.19 0.39 0.048 0.048 0.048 0.09 0.048 0.003 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 0.09 0.09 0.19 0.19 0.006 0.39 0 .39 0.39 0.39 0.19 0.19 0.39 0.19 0.39 0.012> 500> 500> 500 - - - - - -> 500 250- 125- 250- 125- 31.2- 62.5- 62.5- 62.5- 125- 31.2 500 500 500 250 250 250 250 250 500 2000 0.9 0.9 7.8 1.56 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.39 31.2 15.6 15.6 - 7.8 7.8 7.8 7.8 15.6 0.39 125 62.5 62.5 125 31.2 31.2 31, 2 31.2 62.5 3.12 250 250 250 125 62.5 62.5 125 125 125 31.2 250 125 250
125 62.5 62.5 62.5 62.5 125 1.56> 500> 500> 500 -> 500> 500> 500> 500> 500> 500 3.9 3.9 3.9 15.6 0, 48 0.19 0.9 0.48 0.48 0.78> 500> 500> 500> 500> 500> 500> 500> 500> 500> 500
Table 5
EMI8.1
<tb> <SEP> Amount <SEP> of <SEP> inactivated <SEP> units <SEP> of
<tb> <SEP> </ <SEP> \ 9 <SEP> Connections <SEP> under <SEP> the <SEP> effect <SEP> one
<tb> <SEP> <SEP> unit of <SEP> staphylococcal penicillinase
<tb> <SEP> CH3O <SEP> 28.8 <SEP> (11 + 46.6)
<tb> C2H50 <SEP> - <SEP> 20.5 <SEP> (0.7 <SEP> + <SEP> 40.3)
<tb> <SEP> - <SEP>> <SEP> C3H7O- <SEP> 20.45 <SEP> (10.93 <SEP> + <SEP> 29.9)
<tb> <SEP> R (CH2) 4 <SEP> i-C3H7O- <SEP> 12.0 <SEP> (5.8+ <SEP> 18.2)
<tb> <SEP> c4HuO <SEP> GHsO <SEP> 16.6 <SEP> (7 + 26.2)
<tb> <SEP> CH30 <SEP> 14.2 <SEP> (9.7 + 18.7)
<tb> <SEP> <<SEP> C <SEP> C2HsO <SEP> 10.0 <SEP> (3.3 + 16.7)
<tb> \
<SEP> '<SEP> \ <SEP> C3H70 <SEP> 10.6 <SEP> (1.9 + 19.3)
<tb> R (CH2) 4 <SEP> i-C3H7O <SEP> 27.5 <SEP> (13.3 + 41.7)
<tb> C4H9O <SEP> 11.2 <SEP> (1 + 21.4)
<tb> <SEP> CR30 <SEP> CH30 <SEP> 40.3 <SEP> (28.7 + 51.9)
<tb> C2HsO <SEP> C- <SEP> C2HsO <SEP> 24.9 <SEP> (1 + 47.0)
<tb> <SEP> C3H70 <SEP> 10.4 <SEP> (1.8 + 19.0)
<tb> <SEP> i-C3H70 <SEP> 9.4 <SEP> (1 + 17.8)
<tb> <SEP> c4H9O <SEP> 23.3 <SEP> (15.0 + 31.6)
<tb>