CH378317A

CH378317A - Verfahren zur Herstellung von organischen Salzen substituierter Chinoline

Info

Publication number: CH378317A
Application number: CH132060A
Authority: CH
Inventors: Erlenmeyer Hans Dr Prof
Original assignee: Schweizerhall Chem Fab
Priority date: 1960-02-05
Filing date: 1960-02-05
Publication date: 1964-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von organischen Salzen substituierter Chinoline
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen organischen Salzen substituierter Chinoline der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher X ein Halogen, R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, RJ und R2 je Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Carboxygruppe und n die Zahl 1 oder 2 bezeichnen.

Das in der obigen Formel mit X bezeichnete Halogen kann z. B. Chlor oder Brom sein. Der mit R bezeichnete Alkylenrest kann z. B. 2-10 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind niedere Alkylenreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Athylen-, n-Propylen-, Isopropylen-, n-Butylen-, Isobutylenoder Methyl-n-butylen-Rest. Rt und R2 können untereinander gleich oder verschieden sein und z. B.

Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste darstellen. Das eine der Symbole R1 und R2 kann z. B.

Wasserstoff und das andere einen niederen Alkylrest bezeichnen. R3 kann z. B. eine von einer niederen acyclischen aliphatischen Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, Crotonsäure usw., oder von einer cyclischen Carbonsäure, wie z. B. Benzoesäure, abgeleitete Acylgruppe sein.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I bilden diejenigen Salze, in welchen R ein Butylen- oder Methylbutylenrest, vorzugsweise der l'-Methyl-Butylen-(1', 4 -rest ist, R, und R2 niedere Alkylreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen sind und R3 Wasserstoff oder die Acetylgruppe ist. Als Vertreter dieser Gruppe sind z. B. die Salicylate, Acetylsalicylate und 4-Hydroxy-isophthalate des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-butylamino)-chinolins und des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl- butylamino)-chinolins zu nennen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen zum Teil wertvolle therapeutische Eigenschaften und eignen sich insbesondere zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Chinolin der allgemeinen Formel
EMI1.2
oder ein Salz davon in einem flüssigen Reaktionsmedium mit einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel
EMI2.1
oder einem Salz davon zur Umsetzung bringt.

Als Salze der substituierten Chinoline der Formel II verwendet man zweckmässigerweise Salze anorganischer Säuren, z. B. der Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw. Als Salze der substituierten Benzoesäuren der Formel III eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze.

Als flüssiges Reaktionsmedium für die Umsetzung kann man ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen Alkohol, wie Äthanol, einen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einen Ester, wie Essigester, ein Keton, wie Aceton, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, oder Gemische solcher Lösungsmittel verwenden. Werden die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze umgesetzt, so kann ein wässriges Reaktionsmedium, z. B. Wasser, ein wässriger Alkohol oder ein wässriges Keton, verwendet werden.

Man kann das substituierte Chinolin und die substituierte Benzoesäure im Molverhältnis von etwa 1:1 bis 1 : 2 aufeinander einwirken lassen. Es kann jedoch die eine oder andere Reaktionskomponente in einem mehr oder weniger grossen Uberschuss über die diesen Molverhältnissen entsprechenden Mengen für die Umsetzung verwendet werden.

Die Umsetzung nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann so erfolgen, dass man die Reaktionskomponenten getrennt im gleichen oder in verschiedenen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. bei 509, löst, die beiden Lösungen vereinigt und die Gesamtlösung entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder beispielsweise während einiger Minuten bis zu 1 Stunde erhitzt, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und dann wieder abkühlen lässt. Das entstandene Salz kristallisiert in den meisten Fällen spontan aus. Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, die eine der Reaktionskomponenten in einem Lösungsmittel zu lösen und der erhaltenen Lösung die zweite Reaktionskomponente in fester Form zuzusetzen.

Das Gemisch kann man entweder bei Raumtemperatur stehen lassen, bis die zweite Reaktionskomponente gelöst ist und sich das Reaktionsprodukt abgeschieden hat, oder erhitzen. Eine weitere Arbeitsweise besteht darin, dass man beide Reaktionskomponenten in fester Form einem Lösungsmittel zugibt und das Gemisch bei Raumtemperatur stehen lässt oder erhitzt, bis Auflösung und Umsetzung eingetreten sind. Die erhaltenen Salze lassen sich nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, leicht reinigen.

Die antirheumatisch wirksamen, nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen organischen Salze substituierter Chinoline können oral, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder dergleichen, oder parenteral in Form isotonischer Lösungen verabreicht werden.

Beispiel 1
500 mg 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino- 1 -methyl- butylamino)-chinolin werden in 5 cm Äthanol gelöst und 210 mg Salicylsäure zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde auf 800 erhitzt und dann im Vakuum auf 3 cm eingeengt. Man versetzt mit 10 cm Äther und lässt bei Zimmertemperatur stehen. Es bildet sich ein Niederschlag von farblosen Kristallen mit einem Smp.

145-1480. Das erhaltene Produkt ist das Disalicylat des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino- 1 -methyl-butylami- no)-chinolins.

Verwendet man in diesem Beispiel 7-Brom-4 (4'-diäthylamino-1'-methyl-butylamino)-chinolin anstelle der 7-Chlor-verbindung, so erhält man das Disalicylat des 7-Brom-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl- butylamino)-chinolins.

Beispiel 2
3,2 g 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl-butyl- amino)-chinolin werden in 25 cm3 Essigester und 3,6 g Acetylsalicylsäure werden in 40 cm3 Essigester gelöst. Man gibt beide Lösungen bei Zimmertemperatur zusammen und dampft die Gesamtlösung auf ein Volumen von 45 cm3 ein. Man lässt die eingeengte Lösung nach dem Animpfen bei 0" kristallisieren. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden aus Aceton Wasser oder Alkohol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmelzen die Kristalle bei 125-127 .

Das erhaltene Produkt ist das Di-acetylsalicylat des 7 Chlor -(4'-diäthylamino-1'-methyl-butylamino)-chi- nolins, dem die folgende mutmassliche Formel zugeschrieben werden kann:
EMI2.2
Analyse:
Berechnet für C30H42O8N3Cl: N 6,17 e/o
Gefunden: N 6,52 52 /o
Beispiel 3
5,1 g 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl-butyl- amino)-chinolin-diphosphat werden in 45 cm3 Wasser gelöst und in der Kälte unter Rühren eine wässrige Lösung von 3,1 g Natriumsalicylat zugegeben. Es entsteht eine Emulsion, aus welcher sich innert 12 Stunden ein Ö1 abscheidet. Man trennt die überstehende wässrige Lösung ab und trocknet das Öl durch Erwärmen auf 750 im Vakuum.

Der erhaltene Sirup wird in Aceton gelöst, worauf die Lösung eingeengt und durch Animpfen zur Kristallisation gebracht wird.

Nach Umkristallisation aus Aceton weist das erhaltene Salz einen Smp- von 146-147" auf. Dieses Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

In diesem Beispiel kann man anstelle des Natriumsalicylats das Natriumacetylsalicylat oder das Natrium-4-hydroxy-isophthalat verwenden. Man erhält dann das Di-acetylsalicylat bzw. das 4-Hydroxyisophthalat des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl- butylamino)-chinolins.

Beispiel 4
Man löst 182 mg (0,001 Mol) 4-Hydroxy-isophthalsäure und 319 mg (0,001 Mol) 7-Chlor-4-(4' diäthylamino-1'-methyl-butylamino)-chinolin bei 50 in je 3 cm3 Äthanol. Man filtriert die Lösungen und vereinigt die warmen Filtrate. Man lässt die erhaltene Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsprodukt fällt teilweise aus Öl aus. Nach 3-stündigem Stehen des Gemisches bei Raumtemperatur ist das Reaktionsprodukt vollständig kristallisiert.

Die getrockneten Kristalle schmelzen bei 225-230".

Das erhaltene Produkt ist das Mono-4-hydroxy-isophthalat des 7-Chlor-4(4'-diäthylamino 1 -methyl- butylamino)-chinolins.

Claims

Analyse: Berechnet für C26H3205N3C1 : N 8,37 /o Gefunden: N 8,09 O/o PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von organischen Salzen substituierter Chinoline, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Chinolin der allgemeinen For mo1- EMI3.1 in welcher X ein Halogen, R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest und Rj und R2 je Wasserstoff oder niedere Alkylreste darstellen, oder ein Salz davon, in einem flüssigen Reaktionsmedium mit einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel: EMI3.2 in welcher R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R4 Wasserstoff oder eine Carboxygruppe darstellen, oder einem Salz davon zur Umsetzung bringt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein substituiertes Chinolin der Formel II, in welcher X Chlor oder Brom, R einen Methylbutylenrest, vorzugsweise den 1'-Methyl-butylen-(1'-,4')-rest, und Rj und R2 niedere Alkylreste bezeichnen, oder ein Salz davon, und eine substituierte Benzoesäure, in welcher R3 Wasserstoff oder eine von einer niederen acyclischen aliphatischen Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe und R4 Wasserstoff oder eine zur -OR3- Gruppe in p-Stellung stehende Carboxygruppe bezeichnen, oder ein Salz davon, verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das substituierte Chinolin in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure und die substituierte Benzoesäure in Form eines Alkalioder Erdalkalimetallsalzes verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino- 1'-me- thyl-butylamino)-chinolin mit Salicylsäure, Acetylsalicylsäure oder 4-Hydroxy-isophthalsäure umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino- 1 me- thyl-butylamino)-chinolin-diphosphat mit dem Natriumsalz von Salicylsäure, Acetylsalicylsäure oder 4-Hydroxy-isophthalsäure umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Essigsäureäthylester, durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Wasser durchgeführt wird.