Verfahren zur Herstellung von organischen Salzen substituierter Chinoline
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen organischen Salzen substituierter Chinoline der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Halogen, R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, RJ und R2 je Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Carboxygruppe und n die Zahl 1 oder 2 bezeichnen.
Das in der obigen Formel mit X bezeichnete Halogen kann z. B. Chlor oder Brom sein. Der mit R bezeichnete Alkylenrest kann z. B. 2-10 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind niedere Alkylenreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Athylen-, n-Propylen-, Isopropylen-, n-Butylen-, Isobutylenoder Methyl-n-butylen-Rest. Rt und R2 können untereinander gleich oder verschieden sein und z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste darstellen. Das eine der Symbole R1 und R2 kann z. B.
Wasserstoff und das andere einen niederen Alkylrest bezeichnen. R3 kann z. B. eine von einer niederen acyclischen aliphatischen Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, Crotonsäure usw., oder von einer cyclischen Carbonsäure, wie z. B. Benzoesäure, abgeleitete Acylgruppe sein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I bilden diejenigen Salze, in welchen R ein Butylen- oder Methylbutylenrest, vorzugsweise der l'-Methyl-Butylen-(1', 4 -rest ist, R, und R2 niedere Alkylreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen sind und R3 Wasserstoff oder die Acetylgruppe ist. Als Vertreter dieser Gruppe sind z. B. die Salicylate, Acetylsalicylate und 4-Hydroxy-isophthalate des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-butylamino)-chinolins und des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl- butylamino)-chinolins zu nennen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen zum Teil wertvolle therapeutische Eigenschaften und eignen sich insbesondere zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Chinolin der allgemeinen Formel
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oder ein Salz davon in einem flüssigen Reaktionsmedium mit einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel
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oder einem Salz davon zur Umsetzung bringt.
Als Salze der substituierten Chinoline der Formel II verwendet man zweckmässigerweise Salze anorganischer Säuren, z. B. der Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw. Als Salze der substituierten Benzoesäuren der Formel III eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze.
Als flüssiges Reaktionsmedium für die Umsetzung kann man ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen Alkohol, wie Äthanol, einen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einen Ester, wie Essigester, ein Keton, wie Aceton, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, oder Gemische solcher Lösungsmittel verwenden. Werden die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze umgesetzt, so kann ein wässriges Reaktionsmedium, z. B. Wasser, ein wässriger Alkohol oder ein wässriges Keton, verwendet werden.
Man kann das substituierte Chinolin und die substituierte Benzoesäure im Molverhältnis von etwa 1:1 bis 1 : 2 aufeinander einwirken lassen. Es kann jedoch die eine oder andere Reaktionskomponente in einem mehr oder weniger grossen Uberschuss über die diesen Molverhältnissen entsprechenden Mengen für die Umsetzung verwendet werden.
Die Umsetzung nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann so erfolgen, dass man die Reaktionskomponenten getrennt im gleichen oder in verschiedenen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. bei 509, löst, die beiden Lösungen vereinigt und die Gesamtlösung entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder beispielsweise während einiger Minuten bis zu 1 Stunde erhitzt, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und dann wieder abkühlen lässt. Das entstandene Salz kristallisiert in den meisten Fällen spontan aus. Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, die eine der Reaktionskomponenten in einem Lösungsmittel zu lösen und der erhaltenen Lösung die zweite Reaktionskomponente in fester Form zuzusetzen.
Das Gemisch kann man entweder bei Raumtemperatur stehen lassen, bis die zweite Reaktionskomponente gelöst ist und sich das Reaktionsprodukt abgeschieden hat, oder erhitzen. Eine weitere Arbeitsweise besteht darin, dass man beide Reaktionskomponenten in fester Form einem Lösungsmittel zugibt und das Gemisch bei Raumtemperatur stehen lässt oder erhitzt, bis Auflösung und Umsetzung eingetreten sind. Die erhaltenen Salze lassen sich nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem zweckentsprechenden Lösungsmittel, leicht reinigen.
Die antirheumatisch wirksamen, nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen organischen Salze substituierter Chinoline können oral, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder dergleichen, oder parenteral in Form isotonischer Lösungen verabreicht werden.
Beispiel 1
500 mg 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino- 1 -methyl- butylamino)-chinolin werden in 5 cm Äthanol gelöst und 210 mg Salicylsäure zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde auf 800 erhitzt und dann im Vakuum auf 3 cm eingeengt. Man versetzt mit 10 cm Äther und lässt bei Zimmertemperatur stehen. Es bildet sich ein Niederschlag von farblosen Kristallen mit einem Smp.
145-1480. Das erhaltene Produkt ist das Disalicylat des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino- 1 -methyl-butylami- no)-chinolins.
Verwendet man in diesem Beispiel 7-Brom-4 (4'-diäthylamino-1'-methyl-butylamino)-chinolin anstelle der 7-Chlor-verbindung, so erhält man das Disalicylat des 7-Brom-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl- butylamino)-chinolins.
Beispiel 2
3,2 g 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl-butyl- amino)-chinolin werden in 25 cm3 Essigester und 3,6 g Acetylsalicylsäure werden in 40 cm3 Essigester gelöst. Man gibt beide Lösungen bei Zimmertemperatur zusammen und dampft die Gesamtlösung auf ein Volumen von 45 cm3 ein. Man lässt die eingeengte Lösung nach dem Animpfen bei 0" kristallisieren. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden aus Aceton Wasser oder Alkohol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmelzen die Kristalle bei 125-127 .
Das erhaltene Produkt ist das Di-acetylsalicylat des 7 Chlor -(4'-diäthylamino-1'-methyl-butylamino)-chi- nolins, dem die folgende mutmassliche Formel zugeschrieben werden kann:
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Analyse:
Berechnet für C30H42O8N3Cl: N 6,17 e/o
Gefunden: N 6,52 52 /o
Beispiel 3
5,1 g 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl-butyl- amino)-chinolin-diphosphat werden in 45 cm3 Wasser gelöst und in der Kälte unter Rühren eine wässrige Lösung von 3,1 g Natriumsalicylat zugegeben. Es entsteht eine Emulsion, aus welcher sich innert 12 Stunden ein Ö1 abscheidet. Man trennt die überstehende wässrige Lösung ab und trocknet das Öl durch Erwärmen auf 750 im Vakuum.
Der erhaltene Sirup wird in Aceton gelöst, worauf die Lösung eingeengt und durch Animpfen zur Kristallisation gebracht wird.
Nach Umkristallisation aus Aceton weist das erhaltene Salz einen Smp- von 146-147" auf. Dieses Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.
In diesem Beispiel kann man anstelle des Natriumsalicylats das Natriumacetylsalicylat oder das Natrium-4-hydroxy-isophthalat verwenden. Man erhält dann das Di-acetylsalicylat bzw. das 4-Hydroxyisophthalat des 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl- butylamino)-chinolins.
Beispiel 4
Man löst 182 mg (0,001 Mol) 4-Hydroxy-isophthalsäure und 319 mg (0,001 Mol) 7-Chlor-4-(4' diäthylamino-1'-methyl-butylamino)-chinolin bei 50 in je 3 cm3 Äthanol. Man filtriert die Lösungen und vereinigt die warmen Filtrate. Man lässt die erhaltene Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsprodukt fällt teilweise aus Öl aus. Nach 3-stündigem Stehen des Gemisches bei Raumtemperatur ist das Reaktionsprodukt vollständig kristallisiert.
Die getrockneten Kristalle schmelzen bei 225-230".
Das erhaltene Produkt ist das Mono-4-hydroxy-isophthalat des 7-Chlor-4(4'-diäthylamino 1 -methyl- butylamino)-chinolins.
Process for the preparation of organic salts of substituted quinolines
The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically active organic salts of substituted quinolines of the general formula
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in which X is halogen, R is a straight-chain or branched alkylene radical, RJ and R2 are each hydrogen or lower alkyl radicals, R3 is hydrogen or an acyl group, R4 is hydrogen or a carboxy group and n is 1 or 2.
The halogen denoted by X in the above formula can, for. B. be chlorine or bromine. The alkylene radical denoted by R can, for. B. contain 2-10 carbon atoms. Lower alkylene radicals having 1-6 carbon atoms, such as. B. the ethylene, n-propylene, isopropylene, n-butylene, isobutylene or methyl-n-butylene radical. Rt and R2 can be the same or different from one another and are e.g. B.
Represent methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals. One of the symbols R1 and R2 can e.g. B.
Denote hydrogen and the other denote a lower alkyl group. R3 can e.g. B. one of a lower acyclic aliphatic carboxylic acid, such as. B. acetic acid, crotonic acid, etc., or from a cyclic carboxylic acid, such as. B. benzoic acid, be derived acyl group.
A preferred group of compounds of the above general formula I are those salts in which R is a butylene or methylbutylene radical, preferably the 1'-methyl-butylene (1 ', 4-radical, R, and R 2 is lower alkyl radicals with at most 3) Are carbon atoms and R3 is hydrogen or the acetyl group. Representatives of this group are, for example, the salicylates, acetylsalicylates and 4-hydroxy-isophthalates of 7-chloro-4- (4'-diethylamino-butylamino) -quinoline and of 7- Chlorine-4- (4'-diethylamino-1'-methyl-butylamino) -quinoline should be mentioned.
Some of the compounds of the formula I have valuable therapeutic properties and are particularly suitable for the treatment of rheumatic diseases.
The inventive method is characterized in that a substituted quinoline of the general formula
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or a salt thereof in a liquid reaction medium with a substituted benzoic acid of the general formula
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or a salt thereof to react.
The salts of substituted quinolines of the formula II are advantageously salts of inorganic acids, eg. B. hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc. Suitable salts of substituted benzoic acids of the formula III are, for. B. alkali or alkaline earth metal salts.
The liquid reaction medium for the reaction can be an organic solvent, for example an alcohol such as ethanol, an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, an ester such as ethyl acetate, a ketone such as acetone, a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or mixtures of such solvents use. If the reaction components are reacted in the form of their salts, an aqueous reaction medium, e.g. B. water, an aqueous alcohol or an aqueous ketone can be used.
The substituted quinoline and the substituted benzoic acid can be allowed to act on one another in a molar ratio of about 1: 1 to 1: 2. However, one or the other reaction component can be used for the reaction in a more or less large excess over the amounts corresponding to these molar ratios.
The reaction according to the inventive method can be carried out in such a way that the reaction components are separated in the same or in different solvents at room temperature or elevated temperature, e.g. B. at 509, dissolves, the two solutions are combined and the total solution is either left to stand at room temperature or, for example, heated for a few minutes to 1 hour, e.g. B. at the boiling point of the solvent, and then allowed to cool again. In most cases, the resulting salt crystallizes out spontaneously. Another embodiment of the process according to the invention consists in dissolving one of the reaction components in a solvent and adding the second reaction component in solid form to the resulting solution.
The mixture can either be left to stand at room temperature until the second reaction component has dissolved and the reaction product has separated out, or it can be heated. A further procedure consists in adding both reaction components in solid form to a solvent and allowing the mixture to stand at room temperature or heating it until dissolution and reaction have occurred. The salts obtained can be prepared by customary methods, for. B. by recrystallization from an appropriate solvent, easy to clean.
The antirheumatic, obtained according to the present invention organic salts of substituted quinolines can orally, e.g. B. in the form of tablets, dragees, capsules or the like, or parenterally in the form of isotonic solutions.
example 1
500 mg of 7-chloro-4- (4'-diethylamino-1-methyl-butylamino) -quinoline are dissolved in 5 cm of ethanol and 210 mg of salicylic acid are added. The solution is heated to 800 for 1 hour and then concentrated to 3 cm in vacuo. 10 cm of ether are added and the mixture is left to stand at room temperature. A precipitate of colorless crystals with an mp.
145-1480. The product obtained is the disalicylate of 7-chloro-4- (4'-diethylamino-1-methyl-butylamino) -quinoline.
If 7-bromo-4 (4'-diethylamino-1'-methyl-butylamino) -quinoline is used instead of the 7-chloro compound in this example, the disalicylate of 7-bromo-4- (4'-diethylamino is obtained -1'-methyl-butylamino) -quinolines.
Example 2
3.2 g of 7-chloro-4- (4'-diethylamino-1'-methyl-butyl-amino) -quinoline are dissolved in 25 cm3 of ethyl acetate and 3.6 g of acetylsalicylic acid are dissolved in 40 cm3 of ethyl acetate. Both solutions are combined at room temperature and the total solution is evaporated to a volume of 45 cm3. The concentrated solution is allowed to crystallize at 0 "after inoculation. The colorless crystals which have precipitated are recrystallized from acetone, water or alcohol. After drying, the crystals melt at 125-127.
The product obtained is the di-acetyl salicylate of 7 chloro - (4'-diethylamino-1'-methyl-butylamino) -quinoline, to which the following presumed formula can be assigned:
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Analysis:
Calculated for C30H42O8N3Cl: N 6.17 e / o
Found: N 6.52 52 / o
Example 3
5.1 g of 7-chloro-4- (4'-diethylamino-1'-methyl-butyl-amino) -quinoline diphosphate are dissolved in 45 cm3 of water and an aqueous solution of 3.1 g of sodium salicylate in the cold with stirring admitted. An emulsion is formed from which an oil separates out within 12 hours. The supernatant aqueous solution is separated off and the oil is dried by heating to 750 in vacuo.
The syrup obtained is dissolved in acetone, whereupon the solution is concentrated and crystallized by seeding.
After recrystallization from acetone, the salt obtained has a melting point of 146-147 ". This product is identical to the product prepared according to Example 1.
In this example, sodium acetylsalicylate or sodium 4-hydroxy-isophthalate can be used instead of sodium salicylate. The di-acetyl salicylate or the 4-hydroxyisophthalate of 7-chloro-4- (4'-diethylamino-1'-methyl-butylamino) -quinoline is then obtained.
Example 4
Dissolve 182 mg (0.001 mol) of 4-hydroxyisophthalic acid and 319 mg (0.001 mol) of 7-chloro-4- (4 'diethylamino-1'-methyl-butylamino) -quinoline at 50 in 3 cm3 of ethanol each time. The solutions are filtered and the warm filtrates are combined. The resulting solution is allowed to slowly cool to room temperature. The reaction product partially precipitates from oil. After the mixture has stood for 3 hours at room temperature, the reaction product has completely crystallized.
The dried crystals melt at 225-230 ".
The product obtained is the mono-4-hydroxy-isophthalate of 7-chloro-4 (4'-diethylamino 1-methyl-butylamino) -quinoline.