CH370803A - Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminopropyloxybenzolen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Dimethylaminopropyloxybenzolen
Es wurde gefunden, dass man zu neuen therapeutisch wertvollen Stoffen gelangt, wenn man solche   ,-Dimethylaminopropyloxybenzole    herstellt, die in 2-Stellung des Benzolringes einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest und ausserdem in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest enthalten. Als Beispiele für   Alkoxy-oder    Aralkoxyreste seien die Methoxy-, Athoxy-, Isopropyloxy-, N-Propyloxy- und Benzyloxygruppen, als Beispiele für ungesättigte, gegebenenfalls halogenierte Alkylreste die Allyl-, Propenyl-, Methallyl-, Crotyl-,   ss-Bromallyl und    y-Chlorallylgruppe genannt.



   Es sind zwar aus den deutschen Patentschriften Nrn. 224160, 443182, 446606 und 563259 eine Reihe verwandter Stoffe bekannt, die anstelle der y Dimethylaminopropyloxygruppe eine andere Dialkylaminoalkoxygruppe, vorzugsweise die Diäthylamino äthoxygruppe, besitzen. Sie sind als Uterusmittel verwendbar. Demgegenüber zeigen die bisher noch nicht beschriebenen erfindungsgemäss hergestellten [y-Dimethylamino-propyloxy]-benzole eine zentraldämpfende Wirksamkeit ähnlich dem   3-Chlor-lO-[y-di-    methylamino-propyl]-phenothiazin, besitzen jedoch gegenüber diesem eine erhöhte allgemeine Verträglichkeit.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der [y-Dimethylamino-propyloxy]-benzole ist dadurch gekennzeichnet, dass man   1-Oxy-2-alkoxy (oder    -aralkoxy)-benzole, die in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten   Al-    kylrest tragen, in Gegenwart säurebindender Mittel mit einem 1,3-Dihalogen-propan umsetzt und in dem so erhaltenen Produkt durch Umsetzung mit Dimethylamin das in der Propyloxygruppe y-ständige Halogen durch die   Dimethylaminogmppe    ersetzt.



   Als säurebindende Mittel lassen sich z. B. Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholate verwenden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkanol, unter Erwärmen.



   Die erhaltenen Verbindungen sind in der Form der freien Basen unter vermindertem Druck gut destillierbare, bei Zimmertemperatur flüssige oder verhältnismässig niedrig schmelzende Stoffe, die mit zahlreichen organischen und anorganischen Säuren leicht wasserlösliche und grösstenteils gut kristallisierte Salze bilden.



   Die nach vorliegendem Verfahren herstellbarcn Dialkylaminoalkyloxybenzole, die einen ungesättigten Alkylrest enthalten, sind den bekannten vergleichbaren Verbindungen in ihrer pharmakologischen Wirkung überlegen. Dies geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor, für welche die nachstehenden Verbindungen herangezogen wurden:   (I)    Verfahrensprodukt von folgender Formel:
EMI1.1     
 (II) Gravitol:
EMI1.2     
  
EMI2.1     

Unsere Ergebnisse sind folgende:
Toxizität
In folgender Tabelle ist die Toxizität   Dl o    (= Dosis letalis, bei der   509/o    der Tiere innerhalb von 4 Tagen sterben) angegeben.



   Tabelle    D1,,    in mg/kg
Maus sbk. Maus i. v.   Ratte p. o.   



     (1)    400 85 600    (11)    125 40 150  (III) 125 35 400  (IV) 85 25 100
In Tierversuchen über die sedative Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf das Zentralnervensystem (Test an der schiefen Ebene und Motilitätstest) sowie bei klinischen Versuchen mit der elektroenzephalographischen Methode zeigten die vorstehend genannten Verbindungen I bis IV hervorragende und den bisher verwendeten Produkten überlegene Eigenschaften. Versuche über die Uteruswirkung bei Kaninchen nach Magnus bestätigten ferner die vorteilhaften Eigenschaften der vorliegenden Produkte.



   Beispiel
Zu einer Lösung von 2,8 g Natrium in 200   cm3    Alkohol gibt man 20 g 5-Propenyl-guajakol. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine auf 600 angewärmte Mischung aus 100 g   1,3-Dibrom-propan    und 150 cm Alkohol und kocht sie anschliessend 12 Stunden am Rückflusskühler. Danach destilliert man den Alkohol und überschüssiges   1,3-Dibrom-    propan im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Nach dem Abtrennen des Natriumbromids wäscht man die ätherische Lösung mit   100/auger    Natronlauge und Wasser. Nach dem Verjagen des ethers destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 22 g   1-(,-Brompropyloxy)-2-meth-    oxy-5-propenyl-benzol mit   KPS    =   178-184     übergehen.

   Diese Menge wird mit einem Überschuss an alkoholischer Dimethylaminlösung 2 Stunden rückfliessend gekocht, der Alkohol verjagt und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge versetzt. Man nimmt die ausgeschiedene Base in Äther auf, trocknet die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat und destilliert nach dem Verjagen des ethers den Rückstand im Vakuum, wobei 15,4 g   l-(,-Dimethylamino-pro-    pyloxy)-2-methoxy-5-propenyl-benzol mit Kp3 = 159   bis 162" übergehen; Hydrochlorid, F = 1660.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von [r-Dimethylamino- propyloxy]-benzolen, die in 2-Stellung des Benzolringes eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe und in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Oxy-2-alkoxy (oder -aralkoxy)-benzole, die in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest tragen, in Gegenwart säurebindender Mittel mit einem 1,3-Dihalogen-propan umsetzt und in dem so erhaltenen Produkt durch Umsetzung mit Dimethylamin das in der Propyloxygruppe,-ständige Halogen durch die Dimethylaminogruppe ersetzt.