Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylbenzamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Sulfamylbenzamiden der Formel
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worin R3 einen gegebenenfalls durch Halogen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten Alkyl- oder Alkenylrest oder einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl;
, Alkoxyalkyl- oder Aralkylrest, wobei, falls R2 ein Alkylrest ist, dieser auch mit Rt direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein kann, X ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe oder die Hydroxylgruppe, und Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyloder Alkoxygruppe bedeutet. Die genannten Benzamide der Formel I üben eine vorzügliche diuretische Wirksamkeit, z. B. bei peroraler Applikation, aus.
Da sie sowohl eine erhöhte Ausscheidung von Natriumionen als auch von Chlorionen bewirken, bleibt dabei das Elektrolytgleichgewicht des Körpers erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzamid der Formel
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worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt.
Gewünschtenfalls kann man anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel I, falls X durch einen niedermolekularen Alkanoyloxyrest verkörpert ist, partiell, z. B. mit der berechneten Menge einer alkoholischen Alkalilauge, zu entsprechenden Hydroxyverbindungen hydrolysieren.
Die genannten Sulfonsäurehalogenide der Formel II reagieren meist schon in der Kälte leicht mit Ammoniak, das sich dabei in wässriger Lösung befinden kann. Entsprechende Säurechloride können z. B. in Chloroform, Äther oder Benzol gelöst sein.
Gegebenenfalls kann noch ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol oder Aceton, zugefügt werden.
Der Formel II entsprechende 3-Chlorsulfonylbenzamide sind beispielsweise durch Chlorsulfonierung von entsprechenden in 3-StelAung unsubstituierten Benzamiden oder durch Nitrierung solcher Benzamide und Reduktion der erhaltenen entsprechenden 3-Nitro-benzamide, gefolgt von Diazotierung und Zersetzung der Diazoniumchloride mit Schwefeldioxyden, herstellbar. 3 -Chlorsulfonyl- und 3-Brom sulfonyl benzamide der Formel II erhält man ferner auch durch Sulfierung entsprechend substituierter Benzamide und Umwandlung der erhaltenen substituierten 3-Sulfo-benzamide in die Halogensulfonylverbindungen, z. B. mittels Chlorsulfonsäure, Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid.
Als Beispiele von 3-Halogensulfonyl-benzamiden der Formel II seien die Dimethylamide und Diäthylamide der 3-Chlorsulfonyl- 4-chlor-benzoesäure, 3-Chlorsulfonyl-4, 6-dichlor-benzoesäure, 3 -Chlorsulfonyl-4-brom-benzoesäure,
3-Chlorsulfonyl-4-methyl-benzoesäure,
3 -Chlorsulfonyi-4,5-dimethyi-benzoesäure, 3 -Chlorsulfonyl-4-methoxy-benzoesäure,
3-Chlorsulfonyl-4-äthoxy-benzoesäure und
3 -Chlorsulfonyl-4-acetoxy-benzoesäure genannt.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 20,8 Teile 3 -Nitro-4-methyl-benzoesäure-di- methylamid, welches durch Amidierung von 3-Nitro4-methyl-benzoylchlorid mit Dimethylamin leicht zugänglich ist, wird in 40 Volumteilen Alkohol gelöst und innerhalb 2 Stunden in ein kochendes Gemisch von 100 Teilen Wasser, 60 Volumteilen Alkohol, 25 Teilen gemahlenem Grauguss und 3 Teilen 300/auger Salzsäure eintropfen gelassen. Nach weiterem 3stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und durch Filtration vom Eis enoxydniederschl ag abgetrennt.
Dieser wird noch mehrmals mit Alkohol ausgekocht.
Aus den vereinigten Filtraten erhält man das 3- Amino -4- methyi-benzoesäuredimethylamid vom Schmelzpunkt 96-99 , welches roh weiterverarbeitet werden kann. b) 17, 8 Teile 3-Amino-4-methyl-benzoesäuredi- methylamid werden in 26 Volumteilen 9,3n Salzsäure und 26 Teilen Wasser gelöst und bei 5-10 unter Eiszugabe mit 15 Teilen 46 /oiger wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb einer Minute in ein Gemisch von 150 Volumteilen einer 300/eigen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 8 Teilen Cuprichloriddihydrat, 20 Teilen Wasser und 13 Volumteilen 9,3n Salzsäure eingegossen.
Die Temperatur wird innerhalb 10 Minuten von 25 auf 35o gesteigert.
Nach halbstündigem Rühren bei dieser Temperatur ist kein Diazoniumsalz mehr nachweisbar. Man gibt 500 Teile Wasser hinzu, wobei sich das 4-Methyl-3 chlorsulfonyl-benzoesäuredimethylamid als viskoses Öl abscheidet. Nach dem Dekantieren der wässrigen Phase wird dieses Öl mehrmals mit frischem Wasser gewaschen und dann in 20 Volumteilen Chloroform gelöst. Zur Amidierung wird diese Lösung in ein Gemisch von je 50 Volumteilen Alkohol und 25 0/oiger wässriger Ammoniaklösung eingegossen.
Die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak werden durch Einblasen von Dampf entfernt und die zurückbleibende wässrige Lösung eingeengt. Das 4-Methyl -3 - sulfamyl-benzoesäuredimethylamid kristallisiert beim Erkalten aus und zeigt einen Schmelzpunkt von 158 .
Beispiel 2 a) 21,8 Teile 2,4-Dichlor-benzoesäuredimethyl- amid werden in 100 Teilen 1000/obiger Schwefelsäure gelöst und durch Zutropfen von 13,4 Teilen 500/obiger Nitriersäure innerhalb einer Stunde bei 50" nitriert. Nach 2stündigem Nachrühren bei SOG wird das Ganze auf Eis gegossen, wobei sich das 2,4-Di- chlor-5-nitro-benzoesäuredimethylamid in gut kristallisierter Form ausscheidet.
Nach einer Umkristallisation aus Alkohol zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 155 . b) 26,4 Teile 2,4-Dichlor-5-nitro-benzoesäure- dimethylamid werden innerhalb 2 Stunden in ein kochendes Gemisch von 100 Teilen Wasser, 100 Volumteilen Alkohol, 25 Teilen gemahlenem Grauguss und 3 Teilen 300/oiger Salzsäure eingetragen. Nach 3 stündigem Weiterrühren bei Siedetemperatur wird mit Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gemacht und durch Filtration vom Eisenoxydniederschlag getrennt. Dieser wird noch mehrmals mit Alkohol ausgekocht.
Aus den vereinigten Filtraten kristallisiert beim Einengen das 2,4-Dichlor-5-amino-benzoesäure- dimethylamid vom Schmelzpunkt 144-147 aus. c) 23,3 Teile 2,4-Dichlor-5-amino-benzoesäure- dimethylamid werden in 26 Volumteilen 9,3n Salzsäure und 26 Teilen Wasser gelöst und auf 5O abgekühlt. Dabei kristallisiert das Amin als Hydrochlorid teilweise aus. Die gut rührbare Suspension wird unter Eiszugabe mit 15 Teilen 46 /oiger wässriger Natriumnitritlösung diazotiert.
Die Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb einer Minute in ein Gemisch von 150 Volumteilen einer 30 0/obigen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig und einer Lösung von 1 Teil Cuprichloriddihydrat in 5 Teilen Wasser eingegossen, wobei die Temperatur von selbst von 0 bis 20G ansteigt. Das 4,6-Dichlor-3-chlorsulfonyl-benzoesäuredimethylamid kristallisiert sogleich aus und wird nach 15 Minuten abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Sein Schmelzpunkt liegt bei 152-153 . Das Rohprodukt wird hierauf in 50 Volumteilen Chloroform gelöst und in ein Gemisch von je 100 Volumteilen Alkohol und einer 250/obigen wässrigen Ammoniaklösung eingegossen, wobei praktisch sofortige Amidbildung erfolgt.
Die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak werden durch Einblasen von Dampf entfernt, wobei das 4,6-Di- chlor-3-sulfamyl-benzoesäuredimethylamid schon in der Hitze auszukristallisieren beginnt. Nach dem Erkalten wird das Produkt filtriert und aus Alkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 2460.
Beispiel 3
20,7 Teile Anissäurediäthylamid werden unter Kühlung bei 40-45O in 58 Teile Chlorsulfonsäure eingetragen. Die Lösung wird innerhalb 30 Minuten auf 80G erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten lässt man das Ganze vorsichtig in Wasser und Eis fliessen, wobei sich das 4-Methoxy-3-chlorsulfonyl-benzoesäuredi äthylamid in schmieriger Form abscheidet. Nach dem Dekantieren der wässrigen Phase wird das Produkt mehrmals mit frischem Wasser durchgeknetet und zuletzt in 50 Volumteilen Chloroform gelöst. Die trübe Lösung wird bei 15-250 in ein Gemisch von 100 Teilen Äthanol und 100 Teilen 25 /oigen wässrigen Ammoniaks eingegossen.
Nach 1 Sminutigem Stehen werden die Lösungsmittel und überschüssiges Ammoniak durch Durchleiten von Dampf entfernt. Aus der zurückbleibenden wässrigen Lösung kristallisiert das 4-Methoxy-3 -sulfamyl-benzoesäurediäthylamid in Nadeln vom Schmelzpunkt 149 aus.