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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten
1, 2, 31 4-Benzothiatriazin-l, 1,-dioxyde
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe heterocyclischer Verbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind substituierte 1, 2, ä. 4-Benzothiatriazin-I, 1-dioxyde der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor, oder einen Trihalogenmethylrest, R einen niedrigen Alkylrest, niedrigen Alkenylrest oder einen Aralkylrest, dessen Ring durch Halogenatome oder niedrige Alkyl-, Nitro-, Amino-, niedrige Alkylamino-oder niedrige Acylaminoreste substituiert sein kann, und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest.
Der in Verbindung mit den Alkyl-, Alkenyl- und Acylresten verwendete Ausdruck"niedrig"bedeu- tet, dass diese Reste nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen interessante therapeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere als Diuretica und als Natriuretica und bzw. oder Saluretica wertvoll.
Die wirksamsten Verbindungen sind diejenigen, bei welchen sich R in 6-Stellung befindet, der Rest R-NH-SO-in 7-Stellung steht und ru ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet. Als besonders interessant kann man die folgenden Verbindungen nennen :
EMI1.2
oxyd.
Die Verbindungen der Formel 1 können durch Diazotierung eines o-Aminobenzolsulfamids der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
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in der die Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Cyclisierung des erhaltenen Diazoniumsalzes unter Bildung des Thiatriazinrings hergestellt werden.
Die Diazotierung kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit Nitrosylsulfat in Gegenwart von Essigsäure, Salpetersäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Die Cyclisierung des Diazoniumsalzes kann durch Verdünnen seiner Lösung mit Wasser erfolgen.
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren kann man das Aminobenzolsulfamid der Formel II in Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zugabe von Essigsäure, lösen, zur Diazotierung ein Gemisch von Natriumnitrit und Schwefelsäure zusetzen und die Lösung des Diazoniumsalzes mit kaltem Wasser verdünnen, wobei das Benzothiatriazin ausfällt.
EMI2.1
- 3, 4-dihydrobenzothiadiazin-l, 1-dioxyds der allgemeinen Formel III :
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in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das erhaltene Benzothiazin-1, 1-dioxyd der Formel IV :
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dann mit einem Alkali, beispielsweise 20% figer Natronlauge, behandelt und das Reaktionsgemisch zur Öffnung des Thiadiazinrings und Bildung des o-Aminobenzolsulfamids zum Sieden erhitzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l ; Man löst 31,3 g 5-Chlor-2, 4-di- (methylsulfamoyl)-anilin in 400 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und setzt unter Rühren eine auf 0-5 C abgekühlte Lösung von Nitrosylsulfat zu, die durch Auflösen von 8 g Natriumnitrit in 200 cm3 auf 0 - 50C abgekühlter konzentrierter Schwefelsäure hergestellt wurde. Man verdünnt dann die erhaltene Lösung durch Zugabe von 3, 25 I eines Gemisches aus Wasser und Eis. Man filtriert und verdünnt das klare Filtrat mit Wasser auf ein Volumen von 10 1.
Man isoliert und trocknet im Vakuum über Kieselsäuregel 19 g eines kristallinen hellcremefarbigen Niederschlags, der aus 2-Methyl-6-chlor-7-methylsulfamoyl-1, 2, 3, 4-benzothiatriazin-1, 1-dioxyd vom F. = 154 bis 155 C besteht.
Beispiel 2 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und führt so 5-Trifluormethyl-2, 4-di- - (rnethylsulfamoyl)-anilin in 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-methylsulfamoyl-1, 2, 3, 4-benzothiatriazin- - 1, 1-dioxyd vom F. = : 148 - 1490C über.
Beispiel 3 : Man arbeitet wie in Beispiel l beschrieben und führt so 5-Chlor-2-methylsulfamoyl- -4-sulfamoyl-anilin in 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamoyl-1, 2, 3, 4-benzothiatriazin-1, I-dioxyd vom F. = 166-170 C über.
Beispiel 4 : Man löst 10 g 6-Chlor-3-keto-7-sulfamoyl-3,4-dihydrobenzothiadiazin-1,1-dioxyd in 40 cms wasserfreiem Dimethylformamid und setzt 0, 75 g Natriumhydrid zu. Man erhitzt die Suspension auf 70 C und gibt 5, 5 g Benzylbromid zu. Man rührt l Stunde bei 70 C, kühlt ab und giesst auf ein Gemisch von Wasser und Eis. Nach Abfiltrieren des Niederschlags und Umkristallisieren aus wässerigem
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Äthanol erhält man 6-Chlor-2-benzyl-3-keto-7-sulfamoyl-3, 4-dihydrobenzothiadiazin-I, l-dioxyd in Form einer farblosen Festsubstanz vom F. = 250-2520C.
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an.
Man kristallisiert das Rohprodukt aus wässerigem Methanol um und erhält 2-Benzyl-sulfamoyl-5-chlor- - 4-sulfamoyl-anilin vom F. = 155-1600C.
3,75 g dieses Produkts suspendiert man in einem Gemisch von 100 cm3 Eisessig, 50 cm3 Wasser und 12,5 cm3 2-n. -Schwefelsäure. Man kühlt auf 0-5 C ab und diazotiert, indem man 0, 7 g Natriumnitrit, gelöst in 10 cm3 Wasser, zusetzt. Anschliessend verdünnt man mit 100 cm3 Wasser, filtriert, kristallisiert die Festsubstanz aus Methanol um und erhält so 2-Benzyl-6-chlor-7-sulfamoyl-benzothiatriazin-1, 1-dioxyd, das bei 161-162 C unter Zersetzung schmilzt.