Verfahren zur Herstellung neuer Thioxanthene
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thioxanthene, welches dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man ein in den aromatischen Ringen gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-oder Carboxylgruppen substituiertes Thioxanthenol- (9), welches in 9-Stellung einen mindestens eine tertiäre Aminogruppe tragenden Kohlenwasserstoffrest, der in l'-Stellung min destens ein Wasserstoffatom hat, aufweist, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.
Als Thioxanthenol- (9) wird vorzugsweise ein in den aromatischen Ringen gegebenenfalls substituiertes 9-(")-Dialkylamino-alkyl)-thioxanthenol-(9) verwendet. Das Thioxanthenol kann am Substituenten in 9-Stellung auch mehrere tertiäre Aminogruppen tragen. Die Herstellung des für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmaterials geschieht z. B. nach an sich bekannten Methoden. So werden die Thioxanthenole vorteilhaft hergestellt durch Umsetzung eines Thioxanthons mit einer tertiäre Aminogruppen tragenden metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und Hydrolyse des entstandenen Kondensationsproduktes.
Die einerseits dazu benötigten Thioxanthone können durch Kondensation von Thiosalicylsäure mit Benzol hergestellt werden, wobei eine oder beide Reaktionskomponenten substituiert sein können. Die Darstellung der anderseits erforderlichen, eine oder mehrere tertiäre Aminogruppen tragenden metallorgani- schen Verbindungen lässt sich ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen. Für die Darstellung der 9- ( (t)-Dialkylamino-alkyl-thioxanthenole werden vorzugsweise Dialkylaminoalkylmagnesiumhalogenide verwendet, welche sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Dialkylamino-alkylhalogenides gewinnen lassen. Dabei wird in der Regel allerdings eine besonders aktive Form des Metalles benutzt, z.
B. eine feinverteilte Kupfer-Magnesium-Legierung, wie diejenige nach Gilman (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 47 [1928], 19), und die Umsetzung wird vorteilhaft durch Zusatz eines geeigneten Alkylhalogenides angeregt. Die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindungen geschieht am besten unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wässeriger Ammoniumchloridlösung. Die Wasserabspaltungwird besonders vorteilhaft mittels Phosphoroxychlorid ausgeführt. Die Wasserabspaltung gelingt indessen auch mit den üblichen andern Agenzien, z. B. mit Schwefelsäure, Jod in Benzol, Kaliumbisulfat, Zinkchlorid. Die erfindungsgemäss erhältlichen Tioxanthene sind durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem ausgezeichnet.
So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden, wobei diese verschiedenen Wirkungen je nacll dem chemischen Charakter der Verbindung mehr oder weniger ausgeprägt sind. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel verwendet werden.
Beispiel 1
2, 0 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 1, 6 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung werden in einen 250-cm3-Dreihalskolben gegeben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter ausgestattet ist, mit 20 cm3 absolutem Ather überdeckt und eine Spur Jod dazugegeben. Nun werden 10-12 Tropfen Athylbromid hinzugefügt und abgewartet, bis sich eine kräftige Reaktion entwickelt hat. Sobald dieselbe eingesetzt hat, tropft man langsam eine Lösung von 16 g co-Dimethylamino-propyl- chlorid in 30 cm3 absolutem Äther hinzu, wobei nur von Zeit zu Zeit der Rührer bewegt wird.
Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäss in ein Heizbad von 50 eingetaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt, um die Reaktion völlig zu Ende zu führen.
Hierauf werden 6, 0 g Thioxanthon portionenweise in fester Form eingetragen und bei 50 so lange gerührt, bis die gelbe Farbe des Thioxanthons verschwunden ist und sich das Reaktionsgemisch grauweiss gefärbt hat. Jetzt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 20 g Ammoniumchlorid in 300 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Essigsäureäthylester hinzugefügt und gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig ungelöstem Schlamm durch Abnutschen befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält 7, 2 g derbe, gelbweisse Kristalle vom Schmelzpunkt 147-148 . Das erhaltene 9-(c,-Dimethylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) wird mit 40 cm3 Phosphoroxychlorid übergossen, 1 Stunde-bei 110 am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen tropfenweise auf Eis gegeben. Nach völliger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und dann mit Essigester gut extrahiert. Der organische Auszug wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6, 9 g eines gelben Öls vom Siedepunkt 153-154 /0, 05 mm.
Dem erhaltenen 9- ( (,)-Dimethylamino-propyliden)-thioxan- then kommt folgende Strukturformel zu :
EMI2.1
Beispiel 2
1, 0 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 1, 0 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung werden in einen 250-ml-Dreihalskolben gegeben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter ausgestattet ist, und mit 10 ml absolutem Ather über- deckt. Ferner wird eine Spur Jod hinzugefügt. Nun werden 5 Tropfen Athylbromid dazugegeben, und dann wird abgewartet, bis sich eine kräftige Reaktion entwickelt hat. Wenn diese eingesetzt hat, tropft man langsam eine Lösung von 9, 0 g c, j-Dimethyl- amino-propylchlorid in 20 ml absolutem Ather hinzu, wobei der Rührer ab und zu von Hand bewegt wird.
Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäss in ein Heizbad von 500 getaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt, um die Reaktion völlig zu Ende zu führen. Hierauf werden 4, 0 g 2-Chlor-thioxanthon portionenweise in fester Form zugegeben und bei 50' so lange gerührt, bis die gelbe Farbe des 2-Chlorthioxanthons verschwunden ist und das Reaktionsgemisch eine grauweisse Farbe angenommen hat.
Jetzt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 15 g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser gegossen,
150 ml Essigester hinzugefügt und gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig ungelöstem Schlamm durch Abnutschen befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält prismatische Nadeln vom Schmelzpunkt 148150t.
117 g von so erhaltenem 2-Chlor-9-(.,,-dimethyl- aminopropyl)-thioxanthenol- (9) werden unter Schüt- teln und Kühlen mit Wasser portionenweise in 700 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Es tritt zunächst eine rote Lösung ein. Man kocht während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 130) unter Rückfluss und dampft anschliessend im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zu einer sirupösen Flüssigkeit ein. Der Rückstand wird abgekühlt und mit 3000-3500 ml Wasser über Nacht geschüttelt, wobei eine hellbraune klare Lösung eintritt.
Man stellt die Lösung mit ungefähr 400 ml 30 %iger Natronlauge phenol- phthalein-alkalisch und extrahiert die filtrierte Lösung dreimal mit je 2000 ml Petroläther (vom Siedeintervall 80-105 ) bei 60 . Die vereinigten Petrol ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen und über wenig Natriumsulfat getrocknet. Anschlie ssend wird das Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum der Wasserstrahlpumpe schonend entfernt.
Das zurückbleibende Öl lässt sich durch Destillation bei niederen Drucken reinigen. Zwischen 160 bis 162 /0, 05 mm geht eine hellgelbe Flüssigkeit über, die nach dem Redestillieren nahezu farblos erscheint.
Man erhält 103 g eines Gemisches von stereoisomeren 2-Chlor-9- (c,-dimethylamino-propyliden)-thio- xanthenen in Form eines viskosen Öls, das beim längeren Stehen honigartig erstarrt.
100 g dieses Isomerengemisches werden bei 35" in 300 ml tiefsiedendem Petroläther gelöst und während 48 Stunden im Kälteschrank der Kristallisation überlassen. Es scheiden sich derbe Kristalle ab. In der Mutterlauge bleibt das tieferschmelzende Isomere in Lösung. Man saugt von den Kristallen ab und löst sie aus der 21/2fachen Menge hochsiedendem Pe troläther (vom Siedeintervall 80-105 ) um. Man erhält dabei 28-30 g hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 98 . Die Base bildet gut kristallisierte, in Alkohol leicht, in Wasser verhältnismässig schwer lösliche Salze.
Sowohl die Löslichkeit des salzsauren Salzes (Schmelzpunkt 218-220 ) wie auch des neutralen Sulfates (Schmelzpunkt 1391405) in Wasser beträgt weniger als 1 /o.
Nach Abtrennung des höher schmelzenden Isomeren wird die petrolätherische Mutterlauge vor sichtig im Vakuum zu einer sirupösen Flüssigkeit eingedampft. Durch Umkristallisation dieses Sirups aus 90"/oigem wässerigem Methanol lässt sich das niederschmelzende Isomere direkt isolieren. Eine vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, dass man den Ab dampfungsruckstand in Abwesenheit eines Lösungsmittels im Eisschrank zunächst kristallisieren lässt, den ausgeschiedenen Kristallbrei abnutscht und mit wenig eisgekühltem tiefsiedendem Petroläther auswäscht. Die Kristalle werden hierauf in der doppelten Gewichtsmenge Methanol gelöst, vorsichtig mit Wasser bis zur bleibenden Trübung versetzt und die Trübung durch Zutropfen von Methanol gerade wieder aufgehoben.
Man lässt im Eisschrank mindestens 12 Stunden stehen, nutscht die ausgeschiedenen leuchtend gelben Kristalle ab und wäscht sie mit wenig kaltem wässerigem 90/oigem Methanol nach. Schliesslich wird im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxyd ausgetrocknet. Die petroläther- löslichen Kristalle schmelzen bei 43 . In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ist die niederschmelzende stereoisomere Form von 2-Chlor9- ({J-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen leicht löslich ; aus Methanol bzw. Methanol/Wasser kann sie umgelöst werden.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 2 werden 4, 66 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 1, 0 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung mit #-Di- methylamino-propylchlorid und 4-Chlor-thioxanthen umgesetzt. Das dabei gebildete 4-Chlor-9-((,-di- methylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und hochsiedendem Petroläther bei 129 .
12 g dieser Base werden mit 100 ml Ameisensäure während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Überschüssige Ameisensäure wird im Vakuum abgedampft, das zurückbleibende öl mit In Natronlauge bei 50 digeriert und nach Abkühlen die alkalische Lösung mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Öl der Destillation im Hochvakuum unterworfen. Man erhält 10 g 4-Chlor-9- (o)-dimethyl- amino-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt
180 /0, 02 mm.
Beispiel 4
Ausgehend von 3-Chlor-thioxanthon erhält man nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise das 3-Chlor-9- (ct)-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 104 ), welches bei der Behandlung mit Phosphoroxychlorid durch Wasserabspaltung in 3-Chlor-9-(s,,-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen übergeht (Siedepunkt 150 /0, 01 Millimeter).
Beispiel 5
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2-Brom-thioxanthon über 2-Brom-9- (co-dimethylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 139-140 ) das 2-Brom-9-(cO-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen, welches bei
180 und einem Druck von 0, 05 mm Hg siedet.
Beispiel 6
Ausgehend von 2-Fluor-thioxanthon wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Fluor-9- (w-dimethylamino-propyl)-thioxanthenol)- (9) (Schmelzpunkt 171-172 ) das 2-Fluor-9-(#-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen (Siedepunkt 162 /0, 05 mm) gebildet.
Betspiel 7
4, 66 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 3, 75 g nichtaktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung werden in einem 750-ml-Schliffdreihalskolben gebracht, welcher mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgerüstet ist. Durch CaCl-Rohre wird der Zutritt von Luftfeuchtigkeit verhindert. Die Kupfer-Magnesium-Legierung wird nun mit 30 ml absolutem Ather bedeckt und durch Zugabe von 25 Tropfen Athylbromid die Reaktion gestartet. Hierauf wird langsam eine Lösung von 37, 5 g w-Dimethyl- amino-propylchlorid in absolutem Ather hinzugegeben, wobei der Rührer nur von Zeit zu Zeit langsam bewegt wird.
Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäss in ein Heizbad von 50 getaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt, um die Reaktion völlig zu Ende zu führen. Hierauf wird eine Lösung von 20 g 2-Methyl-thioxanthon in absolutem Benzol innert 10 Minuten zugetropft und noch 12 Stunden bei 50 weitergerührt. Sodann wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser gegossen, 500 ml Essigsäureäthylester hinzugefügt und gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig unge löstem Schlamm durch Abnutschen befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, und die wässerige Phase noch mehrmals mit Essigester extrahiert.
Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat gut getrocknet und nach Filtration im Vakuum vom Lösungsmitte] befreit.
Der kristalline Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält dabei 18 g 2-Methyl-9- (o-dimethylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 118119 .
13, 4 g dieses Produktes werden mit 130 ml Phosphoroxychlorid übergossen und 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird dieselbe langsam unter gutem Rühren in Eiswasser eingetropft. Nach völliger Hy- drolyse wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und dann mit Essigester gut extrahiert. Der organische Auszug wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit und'der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 11, 2 g 2-Methyl-9- ()-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt 163 /0, 02 mm.
Beispiel 8
Ausgehend von 2-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Methoxy-9- (oo-dimethylamino-propyl)- thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 117-118 ) das 2-Methoxy-9- (#-dimethylamino-propyliden)-thioxan- then (Siedepunkt 180-1830/0, 02 mm) gebildet.
Beispiel 9
Ausgehend von 4-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 4-Methoxy-9-(oo-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 119-12l") das 4-Methoxy 9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen (Siedepunkt 194-196 /0, 06 mm) gebildet.
Beispiel 10
Ausgehend von 3-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 3-Methoxy-9- (co-dimethylamino-propyl)-thioxan thenol- (9) (Schmelzpunkt 108-110 ) das 3-Methoxy 9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen (Siedepunkt 176-178 /0, 02 mm) gebildet.
Beispiel 11
Ausgehend von 1-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methoxy-9-(o-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 126-128 ) das 1-Methoxy-9- (# - dimethylamino - propyliden) - thioxanthen (Siedepunkt 166-168 /0, 004 mm) erhalten.
Beispiel 12
Ausgehend von 1-Chlor-4-methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Chlor-4-methoxy-9- (cü-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 96-98 ) das 1-Chlor-4-methoxy-9-(#-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen (Siedepunkt 206-208/0, 09 mm) erhalten.
Beispiel 13
Ausgehend von 1-Methyl-4-methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methyl-4-methoxy-9- (#-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 133-134 ) das 1-Methyl-4-methoxy-9-(oo-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen (Siedepunkt 177-180 /0, 03 mm) erhalten.
Beispiel 14
Ausgehend von 1-Methyl-4-chlor-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methyl-4-chlor-9-(oo-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 150o) das
1-Methyl,-4-chlor-9- (c)-dimethyl'amino-propyliden)- thioxanthen (Siedepunkt 174 /0, 009 mm) erhalten.
Beispiel 15
Ausgehend von 1-Chlor-4-methyl-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-chlor-4-methyl-9-(c-dimethylamin propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 137 ) das
1-Chlor-4-methyl-9- (c,,-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen (Siedepunkt 172 /0, 05 mm) erhalten.
Beispiel 16
Ausgehend von 2-Chlor-7-methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Chlor-7-methoxy-9-(")-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 162164-)) das 2-Chlor-7-methoxy-9-(#-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen (Siedepunkt 198 /0, 05 mm) erhalten.
Beispiel 17
Ausgehend von 2, 7-Dibrom-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise 2, 7-Dibrom-9- (c)-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 209-210 ) hergestellt.
10 g der erhaltenen Base werden mit 80 ml Essigsäureanhydrid während 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Das Essigsäureanhydrid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit In Natronlauge verrieben und die alkalische Suspension mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Verjagen des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 8 g 2, 7-Dibrom-9- (c)-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen vom Schmelzpunkt 109-110".