Verfahren zur Herstellung neuer Thioxanthene
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thioxanthene, welches dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man ein in den aromatischen Ringen gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-oder Carboxylgruppen substituiertes Thioxanthenol- (9), welches in 9-Stellung einen mindestens eine tertiäre Aminogruppe tragenden Kohlenwasserstoffrest, der in l'-Stellung min destens ein Wasserstoffatom hat, aufweist, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.
Als Thioxanthenol- (9) wird vorzugsweise ein in den aromatischen Ringen gegebenenfalls substituiertes 9-(")-Dialkylamino-alkyl)-thioxanthenol-(9) verwendet. Das Thioxanthenol kann am Substituenten in 9-Stellung auch mehrere tertiäre Aminogruppen tragen. Die Herstellung des für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmaterials geschieht z. B. nach an sich bekannten Methoden. So werden die Thioxanthenole vorteilhaft hergestellt durch Umsetzung eines Thioxanthons mit einer tertiäre Aminogruppen tragenden metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und Hydrolyse des entstandenen Kondensationsproduktes.
Die einerseits dazu benötigten Thioxanthone können durch Kondensation von Thiosalicylsäure mit Benzol hergestellt werden, wobei eine oder beide Reaktionskomponenten substituiert sein können. Die Darstellung der anderseits erforderlichen, eine oder mehrere tertiäre Aminogruppen tragenden metallorgani- schen Verbindungen lässt sich ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen. Für die Darstellung der 9- ( (t)-Dialkylamino-alkyl-thioxanthenole werden vorzugsweise Dialkylaminoalkylmagnesiumhalogenide verwendet, welche sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Dialkylamino-alkylhalogenides gewinnen lassen. Dabei wird in der Regel allerdings eine besonders aktive Form des Metalles benutzt, z.
B. eine feinverteilte Kupfer-Magnesium-Legierung, wie diejenige nach Gilman (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 47 [1928], 19), und die Umsetzung wird vorteilhaft durch Zusatz eines geeigneten Alkylhalogenides angeregt. Die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindungen geschieht am besten unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen, z. B. durch Hydrolyse in wässeriger Ammoniumchloridlösung. Die Wasserabspaltungwird besonders vorteilhaft mittels Phosphoroxychlorid ausgeführt. Die Wasserabspaltung gelingt indessen auch mit den üblichen andern Agenzien, z. B. mit Schwefelsäure, Jod in Benzol, Kaliumbisulfat, Zinkchlorid. Die erfindungsgemäss erhältlichen Tioxanthene sind durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem ausgezeichnet.
So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden, wobei diese verschiedenen Wirkungen je nacll dem chemischen Charakter der Verbindung mehr oder weniger ausgeprägt sind. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel verwendet werden.
Beispiel 1
2, 0 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 1, 6 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung werden in einen 250-cm3-Dreihalskolben gegeben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter ausgestattet ist, mit 20 cm3 absolutem Ather überdeckt und eine Spur Jod dazugegeben. Nun werden 10-12 Tropfen Athylbromid hinzugefügt und abgewartet, bis sich eine kräftige Reaktion entwickelt hat. Sobald dieselbe eingesetzt hat, tropft man langsam eine Lösung von 16 g co-Dimethylamino-propyl- chlorid in 30 cm3 absolutem Äther hinzu, wobei nur von Zeit zu Zeit der Rührer bewegt wird.
Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäss in ein Heizbad von 50 eingetaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt, um die Reaktion völlig zu Ende zu führen.
Hierauf werden 6, 0 g Thioxanthon portionenweise in fester Form eingetragen und bei 50 so lange gerührt, bis die gelbe Farbe des Thioxanthons verschwunden ist und sich das Reaktionsgemisch grauweiss gefärbt hat. Jetzt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 20 g Ammoniumchlorid in 300 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Essigsäureäthylester hinzugefügt und gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig ungelöstem Schlamm durch Abnutschen befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält 7, 2 g derbe, gelbweisse Kristalle vom Schmelzpunkt 147-148 . Das erhaltene 9-(c,-Dimethylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) wird mit 40 cm3 Phosphoroxychlorid übergossen, 1 Stunde-bei 110 am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen tropfenweise auf Eis gegeben. Nach völliger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und dann mit Essigester gut extrahiert. Der organische Auszug wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6, 9 g eines gelben Öls vom Siedepunkt 153-154 /0, 05 mm.
Dem erhaltenen 9- ( (,)-Dimethylamino-propyliden)-thioxan- then kommt folgende Strukturformel zu :
EMI2.1
Beispiel 2
1, 0 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 1, 0 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung werden in einen 250-ml-Dreihalskolben gegeben, welcher mit Rührer, Kühler und Tropftrichter ausgestattet ist, und mit 10 ml absolutem Ather über- deckt. Ferner wird eine Spur Jod hinzugefügt. Nun werden 5 Tropfen Athylbromid dazugegeben, und dann wird abgewartet, bis sich eine kräftige Reaktion entwickelt hat. Wenn diese eingesetzt hat, tropft man langsam eine Lösung von 9, 0 g c, j-Dimethyl- amino-propylchlorid in 20 ml absolutem Ather hinzu, wobei der Rührer ab und zu von Hand bewegt wird.
Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäss in ein Heizbad von 500 getaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt, um die Reaktion völlig zu Ende zu führen. Hierauf werden 4, 0 g 2-Chlor-thioxanthon portionenweise in fester Form zugegeben und bei 50' so lange gerührt, bis die gelbe Farbe des 2-Chlorthioxanthons verschwunden ist und das Reaktionsgemisch eine grauweisse Farbe angenommen hat.
Jetzt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 15 g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser gegossen,
150 ml Essigester hinzugefügt und gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig ungelöstem Schlamm durch Abnutschen befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält prismatische Nadeln vom Schmelzpunkt 148150t.
117 g von so erhaltenem 2-Chlor-9-(.,,-dimethyl- aminopropyl)-thioxanthenol- (9) werden unter Schüt- teln und Kühlen mit Wasser portionenweise in 700 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Es tritt zunächst eine rote Lösung ein. Man kocht während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 130) unter Rückfluss und dampft anschliessend im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zu einer sirupösen Flüssigkeit ein. Der Rückstand wird abgekühlt und mit 3000-3500 ml Wasser über Nacht geschüttelt, wobei eine hellbraune klare Lösung eintritt.
Man stellt die Lösung mit ungefähr 400 ml 30 %iger Natronlauge phenol- phthalein-alkalisch und extrahiert die filtrierte Lösung dreimal mit je 2000 ml Petroläther (vom Siedeintervall 80-105 ) bei 60 . Die vereinigten Petrol ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen und über wenig Natriumsulfat getrocknet. Anschlie ssend wird das Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum der Wasserstrahlpumpe schonend entfernt.
Das zurückbleibende Öl lässt sich durch Destillation bei niederen Drucken reinigen. Zwischen 160 bis 162 /0, 05 mm geht eine hellgelbe Flüssigkeit über, die nach dem Redestillieren nahezu farblos erscheint.
Man erhält 103 g eines Gemisches von stereoisomeren 2-Chlor-9- (c,-dimethylamino-propyliden)-thio- xanthenen in Form eines viskosen Öls, das beim längeren Stehen honigartig erstarrt.
100 g dieses Isomerengemisches werden bei 35" in 300 ml tiefsiedendem Petroläther gelöst und während 48 Stunden im Kälteschrank der Kristallisation überlassen. Es scheiden sich derbe Kristalle ab. In der Mutterlauge bleibt das tieferschmelzende Isomere in Lösung. Man saugt von den Kristallen ab und löst sie aus der 21/2fachen Menge hochsiedendem Pe troläther (vom Siedeintervall 80-105 ) um. Man erhält dabei 28-30 g hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 98 . Die Base bildet gut kristallisierte, in Alkohol leicht, in Wasser verhältnismässig schwer lösliche Salze.
Sowohl die Löslichkeit des salzsauren Salzes (Schmelzpunkt 218-220 ) wie auch des neutralen Sulfates (Schmelzpunkt 1391405) in Wasser beträgt weniger als 1 /o.
Nach Abtrennung des höher schmelzenden Isomeren wird die petrolätherische Mutterlauge vor sichtig im Vakuum zu einer sirupösen Flüssigkeit eingedampft. Durch Umkristallisation dieses Sirups aus 90"/oigem wässerigem Methanol lässt sich das niederschmelzende Isomere direkt isolieren. Eine vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, dass man den Ab dampfungsruckstand in Abwesenheit eines Lösungsmittels im Eisschrank zunächst kristallisieren lässt, den ausgeschiedenen Kristallbrei abnutscht und mit wenig eisgekühltem tiefsiedendem Petroläther auswäscht. Die Kristalle werden hierauf in der doppelten Gewichtsmenge Methanol gelöst, vorsichtig mit Wasser bis zur bleibenden Trübung versetzt und die Trübung durch Zutropfen von Methanol gerade wieder aufgehoben.
Man lässt im Eisschrank mindestens 12 Stunden stehen, nutscht die ausgeschiedenen leuchtend gelben Kristalle ab und wäscht sie mit wenig kaltem wässerigem 90/oigem Methanol nach. Schliesslich wird im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxyd ausgetrocknet. Die petroläther- löslichen Kristalle schmelzen bei 43 . In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ist die niederschmelzende stereoisomere Form von 2-Chlor9- ({J-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen leicht löslich ; aus Methanol bzw. Methanol/Wasser kann sie umgelöst werden.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 2 werden 4, 66 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 1, 0 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung mit #-Di- methylamino-propylchlorid und 4-Chlor-thioxanthen umgesetzt. Das dabei gebildete 4-Chlor-9-((,-di- methylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und hochsiedendem Petroläther bei 129 .
12 g dieser Base werden mit 100 ml Ameisensäure während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Überschüssige Ameisensäure wird im Vakuum abgedampft, das zurückbleibende öl mit In Natronlauge bei 50 digeriert und nach Abkühlen die alkalische Lösung mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Öl der Destillation im Hochvakuum unterworfen. Man erhält 10 g 4-Chlor-9- (o)-dimethyl- amino-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt
180 /0, 02 mm.
Beispiel 4
Ausgehend von 3-Chlor-thioxanthon erhält man nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise das 3-Chlor-9- (ct)-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 104 ), welches bei der Behandlung mit Phosphoroxychlorid durch Wasserabspaltung in 3-Chlor-9-(s,,-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen übergeht (Siedepunkt 150 /0, 01 Millimeter).
Beispiel 5
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2-Brom-thioxanthon über 2-Brom-9- (co-dimethylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 139-140 ) das 2-Brom-9-(cO-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen, welches bei
180 und einem Druck von 0, 05 mm Hg siedet.
Beispiel 6
Ausgehend von 2-Fluor-thioxanthon wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Fluor-9- (w-dimethylamino-propyl)-thioxanthenol)- (9) (Schmelzpunkt 171-172 ) das 2-Fluor-9-(#-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen (Siedepunkt 162 /0, 05 mm) gebildet.
Betspiel 7
4, 66 g reaktivierte Gilmansche Legierung und 3, 75 g nichtaktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung werden in einem 750-ml-Schliffdreihalskolben gebracht, welcher mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgerüstet ist. Durch CaCl-Rohre wird der Zutritt von Luftfeuchtigkeit verhindert. Die Kupfer-Magnesium-Legierung wird nun mit 30 ml absolutem Ather bedeckt und durch Zugabe von 25 Tropfen Athylbromid die Reaktion gestartet. Hierauf wird langsam eine Lösung von 37, 5 g w-Dimethyl- amino-propylchlorid in absolutem Ather hinzugegeben, wobei der Rührer nur von Zeit zu Zeit langsam bewegt wird.
Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäss in ein Heizbad von 50 getaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt, um die Reaktion völlig zu Ende zu führen. Hierauf wird eine Lösung von 20 g 2-Methyl-thioxanthon in absolutem Benzol innert 10 Minuten zugetropft und noch 12 Stunden bei 50 weitergerührt. Sodann wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser gegossen, 500 ml Essigsäureäthylester hinzugefügt und gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig unge löstem Schlamm durch Abnutschen befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, und die wässerige Phase noch mehrmals mit Essigester extrahiert.
Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Natriumsulfat gut getrocknet und nach Filtration im Vakuum vom Lösungsmitte] befreit.
Der kristalline Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Man erhält dabei 18 g 2-Methyl-9- (o-dimethylamino-propyl)-thioxanthenol- (9) vom Schmelzpunkt 118119 .
13, 4 g dieses Produktes werden mit 130 ml Phosphoroxychlorid übergossen und 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird dieselbe langsam unter gutem Rühren in Eiswasser eingetropft. Nach völliger Hy- drolyse wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und dann mit Essigester gut extrahiert. Der organische Auszug wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit und'der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 11, 2 g 2-Methyl-9- ()-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt 163 /0, 02 mm.
Beispiel 8
Ausgehend von 2-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Methoxy-9- (oo-dimethylamino-propyl)- thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 117-118 ) das 2-Methoxy-9- (#-dimethylamino-propyliden)-thioxan- then (Siedepunkt 180-1830/0, 02 mm) gebildet.
Beispiel 9
Ausgehend von 4-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 4-Methoxy-9-(oo-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 119-12l") das 4-Methoxy 9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen (Siedepunkt 194-196 /0, 06 mm) gebildet.
Beispiel 10
Ausgehend von 3-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 3-Methoxy-9- (co-dimethylamino-propyl)-thioxan thenol- (9) (Schmelzpunkt 108-110 ) das 3-Methoxy 9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen (Siedepunkt 176-178 /0, 02 mm) gebildet.
Beispiel 11
Ausgehend von 1-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methoxy-9-(o-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 126-128 ) das 1-Methoxy-9- (# - dimethylamino - propyliden) - thioxanthen (Siedepunkt 166-168 /0, 004 mm) erhalten.
Beispiel 12
Ausgehend von 1-Chlor-4-methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Chlor-4-methoxy-9- (cü-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 96-98 ) das 1-Chlor-4-methoxy-9-(#-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen (Siedepunkt 206-208/0, 09 mm) erhalten.
Beispiel 13
Ausgehend von 1-Methyl-4-methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methyl-4-methoxy-9- (#-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 133-134 ) das 1-Methyl-4-methoxy-9-(oo-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen (Siedepunkt 177-180 /0, 03 mm) erhalten.
Beispiel 14
Ausgehend von 1-Methyl-4-chlor-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methyl-4-chlor-9-(oo-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 150o) das
1-Methyl,-4-chlor-9- (c)-dimethyl'amino-propyliden)- thioxanthen (Siedepunkt 174 /0, 009 mm) erhalten.
Beispiel 15
Ausgehend von 1-Chlor-4-methyl-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 1-chlor-4-methyl-9-(c-dimethylamin propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 137 ) das
1-Chlor-4-methyl-9- (c,,-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen (Siedepunkt 172 /0, 05 mm) erhalten.
Beispiel 16
Ausgehend von 2-Chlor-7-methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Chlor-7-methoxy-9-(")-dimethylamino- propyl)-thioxanthenol- (9) (Schmelzpunkt 162164-)) das 2-Chlor-7-methoxy-9-(#-dimethylamino-propyl- iden)-thioxanthen (Siedepunkt 198 /0, 05 mm) erhalten.
Beispiel 17
Ausgehend von 2, 7-Dibrom-thioxanthon wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise 2, 7-Dibrom-9- (c)-dimethylamino-propyl)-thioxan- thenol- (9) (Schmelzpunkt 209-210 ) hergestellt.
10 g der erhaltenen Base werden mit 80 ml Essigsäureanhydrid während 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Das Essigsäureanhydrid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit In Natronlauge verrieben und die alkalische Suspension mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Verjagen des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 8 g 2, 7-Dibrom-9- (c)-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen vom Schmelzpunkt 109-110".
Process for the production of new thioxanthenes
The invention relates to a process for the preparation of new thioxanthenes, which is characterized in that one in the aromatic rings optionally by halogen or alkyl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, arylthio, nitro, amino, hydroxyl or Carboxyl-substituted thioxanthenol- (9), which in the 9-position has at least one tertiary amino group-bearing hydrocarbon radical which has at least one hydrogen atom in the l'-position, treated with dehydrating agents.
The thioxanthene- (9) used is preferably a 9- (") - dialkylamino-alkyl) -thioxanthene- nol- (9) which is optionally substituted in the aromatic rings. The thioxanthene-phenol can also have several tertiary amino groups on the substituent in the 9-position The starting material required for the process according to the invention is carried out, for example, by methods known per se The thioxanthenols are advantageously prepared by reacting a thioxanthone with an organometallic compound bearing tertiary amino groups in the presence of an organic solvent and hydrolysing the condensation product formed.
The thioxanthones required for this on the one hand can be produced by condensation of thiosalicylic acid with benzene, it being possible for one or both of the reaction components to be substituted. The preparation of the organometallic compounds which are required on the other hand and which carry one or more tertiary amino groups can likewise be carried out by methods which are already known. For the preparation of the 9- ((t) -dialkylamino-alkyl-thioxanthenols, dialkylaminoalkylmagnesium halides are preferably used, which can be obtained, for example, by direct reaction of magnesium with an ethereal solution of the dialkylamino-alkyl halide particularly active form of metal used, e.g.
B. a finely divided copper-magnesium alloy, such as that according to Gilman (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 47 [1928], 19), and the reaction is advantageously stimulated by adding a suitable alkyl halide. The decomposition of the resulting organic metal compounds is best done under neutral or slightly alkaline conditions, e.g. B. by hydrolysis in aqueous ammonium chloride solution. The dehydration is carried out particularly advantageously by means of phosphorus oxychloride. The elimination of water also succeeds with the usual other agents, e.g. B. with sulfuric acid, iodine in benzene, potassium bisulfate, zinc chloride. The tioxanthenes obtainable according to the invention are distinguished by their diverse effects on the nervous system.
For example, narcosis-potentiating, adrenolytic, sedative, antihistamine-like, antipyretic and hypothermic effects have been established, these different effects being more or less pronounced depending on the chemical character of the compound. The new compounds are intended to be used as remedies.
example 1
2.0 g of reactivated Gilman's alloy and 1.6 g of non-activated copper-magnesium alloy are placed in a 250 cm3 three-necked flask, which is equipped with a stirrer, condenser and dropping funnel, covered with 20 cm3 of absolute ether and a trace of iodine is added . Now 10-12 drops of ethyl bromide are added and wait until a strong reaction has developed. As soon as it has set in, a solution of 16 g of co-dimethylamino-propyl chloride in 30 cm3 of absolute ether is slowly added dropwise, the stirrer only being moved from time to time.
As soon as the reaction slows down, the reaction vessel is immersed in a heating bath of 50, the stirrer is set in motion and stirring is continued for 4 hours in order to bring the reaction to completion.
6.0 g of thioxanthone are then added in portions in solid form and stirred at 50 until the yellow color of the thioxanthone has disappeared and the reaction mixture has turned gray-white. It is now cooled to room temperature, the reaction mixture is poured into a well-cooled solution of 20 g of ammonium chloride in 300 cm3 of water, 200 cm3 of ethyl acetate are added and the mixture is stirred well. The entire mixture is freed from a little undissolved sludge by suction filtration, the organic layer is separated off in a separating funnel, dried with sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo.
The residue is recrystallized from high-boiling petroleum ether. 7.2 g of coarse, yellow-white crystals with a melting point of 147-148 are obtained. The 9- (c, -dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) obtained is poured over 40 cm3 of phosphorus oxychloride, refluxed for 1 hour at 110 and, after cooling, added dropwise to ice. After complete hydrolysis, the reaction mixture is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution and then extracted well with ethyl acetate. The organic extract is dried with sodium sulfate, freed from the solvent in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum. 6.9 g of a yellow oil with a boiling point of 153-154 / 0.05 mm are obtained.
The resulting 9- ((,) - dimethylamino-propylidene) -thioxanthene has the following structural formula:
EMI2.1
Example 2
1.0 g of reactivated Gilman's alloy and 1.0 g of non-activated copper-magnesium alloy are placed in a 250 ml three-necked flask, which is equipped with a stirrer, condenser and dropping funnel, and covered with 10 ml of absolute ether. A trace of iodine is also added. Now 5 drops of ethyl bromide are added, and then it is waited until a strong reaction has developed. When this has started, a solution of 9.0 g of c, j-dimethylamino-propyl chloride in 20 ml of absolute ether is slowly added dropwise, the stirrer being occasionally moved by hand.
As soon as the reaction slows down, the reaction vessel is immersed in a heating bath of 500, the stirrer is set in motion and stirring is continued for 4 hours in order to bring the reaction to completion. 4.0 g of 2-chlorothioxanthone are then added in portions in solid form and the mixture is stirred at 50 'until the yellow color of the 2-chlorothioxanthone has disappeared and the reaction mixture has taken on a gray-white color.
It is now cooled to room temperature, the reaction mixture is poured into a well-cooled solution of 15 g of ammonium chloride in 200 ml of water,
150 ml of ethyl acetate added and stirred well. The entire mixture is freed from a little undissolved sludge by suction filtration, the organic layer is separated off in a separating funnel, dried with sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue is recrystallized from high-boiling petroleum ether. Prismatic needles with a melting point of 148150t are obtained.
117 g of 2-chloro-9 - (. ,, - dimethylaminopropyl) -thioxanthenol- (9) obtained in this way are introduced in portions into 700 ml of phosphorus oxychloride with shaking and cooling with water. First a red solution occurs. The mixture is refluxed for 2 hours at a bath temperature of 130) and then evaporated to a syrupy liquid in the vacuum of the water jet pump. The residue is cooled and shaken with 3000-3500 ml of water overnight, a light brown clear solution entering.
The solution is made alkaline with about 400 ml of 30% strength sodium hydroxide solution phenolphthalein and the filtered solution is extracted three times with 2000 ml of petroleum ether (boiling range 80-105) at 60. The combined petroleum extracts are washed neutral with water and dried over a little sodium sulfate. The solvent is then gently removed on the water bath in the vacuum of the water jet pump.
The remaining oil can be cleaned by distillation at low pressures. Between 160 and 162/0, 05 mm a light yellow liquid passes over, which appears almost colorless after redistillation.
103 g of a mixture of stereoisomeric 2-chloro-9- (c, -dimethylamino-propylidene) -thio-xanthenes are obtained in the form of a viscous oil which solidifies like honey on prolonged standing.
100 g of this isomer mixture are dissolved at 35 "in 300 ml of low-boiling petroleum ether and left to crystallize for 48 hours in a refrigerator. Coarse crystals separate out. The lower-melting isomer remains in solution in the mother liquor. The crystals are suctioned off and dissolved from 21/2 times the amount of high-boiling petroleum ether (boiling range 80-105), giving 28-30 g of pale yellow crystals with a melting point of 98. The base forms well-crystallized salts which are easily soluble in alcohol and relatively sparingly soluble in water.
Both the solubility of the hydrochloric acid salt (melting point 218-220) and of the neutral sulfate (melting point 1391405) in water is less than 1 / o.
After separating the higher melting isomer, the petroleum ethereal mother liquor is carefully evaporated in vacuo to a syrupy liquid. The low-melting isomer can be isolated directly by recrystallizing this syrup from 90% aqueous methanol. An advantageous method of working consists in first allowing the residue to crystallize in the absence of a solvent in the refrigerator, then suctioning off the precipitated crystal pulp and adding a little ice-cold low-boiling petroleum ether The crystals are then dissolved in twice the amount by weight of methanol, water is carefully added until the cloudiness remains, and the cloudiness is just removed again by the dropwise addition of methanol.
It is left to stand in the refrigerator for at least 12 hours, the bright yellow crystals which have separated out are filtered off with suction and then washed with a little cold aqueous 90% methanol. Finally, it is dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator. The petroleum ether-soluble crystals melt at 43. The low-melting stereoisomeric form of 2-chloro-9- ({J-dimethylamino-propylidene) -thioxanthene is readily soluble in common organic solvents; it can be redissolved from methanol or methanol / water.
Example 3
In a manner analogous to Example 2, 4.66 g of reactivated Gilman's alloy and 1.0 g of non-activated copper-magnesium alloy are reacted with # -dimethylamino-propyl chloride and 4-chloro-thioxanthene. The 4-chloro-9 - ((, - dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) formed during this process melts at 129 after recrystallization from a mixture of benzene and high-boiling petroleum ether.
12 g of this base are refluxed with 100 ml of formic acid for 4 hours.
Excess formic acid is evaporated off in vacuo, the remaining oil is digested with 1N sodium hydroxide solution at 50 and, after cooling, the alkaline solution is extracted with methylene chloride. The combined extracts are dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off and the remaining oil is subjected to distillation in a high vacuum. 10 g of 4-chloro-9- (o) -dimethylamino-propylidene) thioxanthene of boiling point are obtained
180/0.02 mm.
Example 4
Starting from 3-chloro-thioxanthone, the procedure described in Example 2 gives 3-chloro-9- (ct) -dimethylamino-propyl) -thioxantheneol- (9) (melting point 104), which on treatment with phosphorus oxychloride by splitting off water, converts into 3-chloro-9- (s ,, - dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 150/0.01 millimeters).
Example 5
According to the procedure described in Example 2, 2-bromo-9- (cO) is obtained from 2-bromo-thioxanthone via 2-bromo-9- (co-dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) (melting point 139-140) -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene, which at
180 and a pressure of 0.05 mm Hg boils.
Example 6
Starting from 2-fluoro-thioxanthone, 2-fluoro-9- (w-dimethylamino-propyl) -thioxanthenol) - (9) (melting point 171-172) the 2-fluoro-9- ( # -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 162/0.05 mm).
Bet game 7
4.66 g of reactivated Gilman's alloy and 3.75 g of unactivated copper-magnesium alloy are placed in a 750 ml three-necked flask which is equipped with a stirrer, reflux condenser and dropping funnel. CaCl pipes prevent the ingress of humidity. The copper-magnesium alloy is now covered with 30 ml of absolute ether and the reaction is started by adding 25 drops of ethyl bromide. A solution of 37.5 g of w-dimethylamino-propyl chloride in absolute ether is then slowly added, the stirrer only being moved slowly from time to time.
As soon as the reaction slows down, the reaction vessel is immersed in a heating bath of 50, the stirrer is set in motion and stirring is continued for 4 hours in order to bring the reaction to completion. A solution of 20 g of 2-methyl-thioxanthone in absolute benzene is then added dropwise over the course of 10 minutes and the mixture is stirred at 50 for a further 12 hours. The mixture is then cooled to room temperature, the reaction mixture is poured into a well-cooled solution of 100 g of ammonium chloride in 500 ml of water, 500 ml of ethyl acetate are added and the mixture is stirred well. The entire mixture is freed from a little undissolved sludge by suction filtration, the organic layer is separated off in a separating funnel, and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate.
The combined ethyl acetate extracts are dried thoroughly with sodium sulfate and, after filtration, freed from the solvent in vacuo.
The crystalline residue is recrystallized from high-boiling petroleum ether. 18 g of 2-methyl-9- (o-dimethylaminopropyl) -thioxanthenol- (9) with a melting point of 118119 are obtained.
13.4 g of this product are poured over with 130 ml of phosphorus oxychloride and refluxed for 1 hour. After the reaction solution has cooled, it is slowly added dropwise to ice water with thorough stirring. After complete hydrolysis, the reaction mixture is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution and then extracted well with ethyl acetate. The organic extract is dried with sodium sulfate, freed from the solvent in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum. 11.2 g of 2-methyl-9- () -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene with a boiling point of 163/0.02 mm are obtained.
Example 8
Starting from 2-methoxy-thioxanthone, the 2-methoxy-9- (oo-dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) (melting point 117-118) is the 2-methoxy-9- (# -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 180-1830 / 0.02 mm).
Example 9
Starting from 4-methoxy-thioxanthone, the 4-methoxy-9- (oo-dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) (melting point 119-121 ") is the 4-methoxy 9- according to the procedure described in Example 2 (# -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 194-196 / 0.06 mm) is formed.
Example 10
Starting from 3-methoxy-thioxanthone, according to the procedure described in Example 2 via 3-methoxy-9- (co-dimethylamino-propyl) -thioxane thenol- (9) (melting point 108-110) the 3-methoxy 9 - (# -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 176-178 / 0.02 mm).
Example 11
Starting from 1-methoxy-thioxanthone, according to the procedure described in Example 2, 1-methoxy-9- (o-dimethylamino-propyl) -thioxantheneol (9) (melting point 126-128) is used to obtain 1-methoxy-9- (# - dimethylamino - propylidene) - thioxanthene (boiling point 166-168 / 0, 004 mm) obtained.
Example 12
Starting from 1-chloro-4-methoxy-thioxanthone, according to the procedure described in Example 2, via 1-chloro-4-methoxy-9- (cü-dimethylaminopropyl) -thioxanthenol- (9) (melting point 96-98) the 1-chloro-4-methoxy-9 - (# - dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 206-208 / 0.09 mm) was obtained.
Example 13
Starting from 1-methyl-4-methoxy-thioxanthone, according to the procedure described in Example 2, via 1-methyl-4-methoxy-9- (# -dimethylaminopropyl) -thioxanthenol- (9) (melting point 133-134) the 1-methyl-4-methoxy-9- (oo-dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 177-180 / 0.03 mm) was obtained.
Example 14
Starting from 1-methyl-4-chlorothioxanthone, according to the procedure described in Example 2, via 1-methyl-4-chloro-9- (oo-dimethylaminopropyl) -thioxanthenol- (9) (melting point 150o) the
1-methyl, -4-chloro-9- (c) -dimethyl'amino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 174/0, 009 mm) was obtained.
Example 15
Starting from 1-chloro-4-methyl-thioxanthone, according to the procedure described in Example 2, via 1-chloro-4-methyl-9- (c-dimethylamine propyl) -thioxanthenol- (9) (melting point 137) the
1-chloro-4-methyl-9- (c ,, - dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 172/0.05 mm) was obtained.
Example 16
Starting from 2-chloro-7-methoxy-thioxanthone, according to the procedure described in Example 2, 2-chloro-7-methoxy-9 - (″) - dimethylaminopropyl) thioxanthenol (9) (melting point 162164-)) the 2-chloro-7-methoxy-9 - (# - dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (boiling point 198/0, 05 mm) obtained.
Example 17
Starting from 2,7-dibromothioxanthone, 2,7-dibromo-9- (c) -dimethylamino-propyl) -thioxantheneol- (9) (melting point 209-210) is prepared according to the procedure described in Example 2.
10 g of the base obtained are refluxed with 80 ml of acetic anhydride for 4 hours.
The acetic anhydride is distilled off in vacuo, the residue is triturated with sodium hydroxide solution and the alkaline suspension is extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are dried with sodium sulfate and, after the solvent has been driven off, the crystalline residue is recrystallized from petroleum ether. 8 g of 2,7-dibromo-9- (c) -dimethylamino-propylidene) thioxanthene with a melting point of 109-110 "are obtained.