DE938847C

DE938847C - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinen und 1-Thio-4-oxycumarinen

Info

Publication number: DE938847C
Application number: DEG14950A
Authority: DE
Inventors: Erich Dr Ziegler
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1953-07-22
Filing date: 1954-07-22
Publication date: 1956-02-09

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinen und 1-Thio-4-oxycumarinen Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinen, d. h. von 4-OxYcumarin, von 3-substituierten 4-Oxycumarinen, sowie von bestimmten Kernsubstitutionsprodukten und r-Thioanalogen dieser Verbindungen.
Von den bisher bekanntgewordenen Verfahren für die Herstellung von 4-Oxycumarin fanden insbesondere die Kondensation von Acetylsalicylsäurechlorid mit Acetessigester sowie die Kondensation von o-Oxy-acetophenon mit Diäthylcarbonat praktische Anwendung. Nach diesen Verfahren gestaltet sich jedoch bereits die Herstellung des 4-Oxycumarins relativ teuer, und in besonderem Maße ist dies der Fall bei der Herstellung von kernsubstituierten 4-Oxycumarinen, wo man auf teilweise nicht leicht zugängliche substituierte Salicylsäuren bzw. substituierte o-Oxy-acetophenone als Ausgangsstoffe angewiesen ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man 4-Oxycumarin, 3-substituierte 4-Oxycumarine sowie bestimmte Kernsubstitutionsprodukte dieser Oxycumarine und auch die r-Thioanalogen der allgemeinen Formel worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkylgruppen substituierten ortho-Arylenrest, R Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkylgruppen substituierten Arylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen in vorzüglicher Ausbeute erhält, wenn man Malonsäurediarylester der allgemeinen Formel worin Ar Arylreste bedeutet, die gegebenenfalls durch _ Halogen und/oder Alkylgruppen substituiert sind, jedoch mindestens eine freie ortho-Stellung in bezug auf X aufweisen, und X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Aluminiumchlorid auf mindestens 16o° erhitzt.
Bei der Durchführung dieser Reaktion mit Malonsäurediphenylester lassen sich leicht Ausbeuten von 85 % der Theorie erzielen. Bei Verwendung der Malonsäureester p-substituierter Phenole erreicht die Ausbeute go bis 95 % der Theorie. In Anbetracht der mannigfaltigen theoretischen Möglichkeiten für einen andersartigen Reaktionsverlauf, wovon nur die völlige Zersetzung der Malonsäure, die doppelte Friessche Umlagerung in ortho-Stellung und bei fehlender Substitution in p-Stellung, die einfache oder doppelte Friessche Umlagerung in p-Stellung genannt seien, ist das Gelingen der Reaktion an sich und die hohen Ausbeuten im besonderen.. überraschend und waren in keiner Weise voraussehbar. Auch gelang es nach diesem Verfahren erstmals, i-Thio-4-oxy-cumarine überhaupt mit befriedigender Ausbeute herzu- -stellen.
Die Ausgangsstoffe der oben definierten allgemeinen Formel (II) lassen sich aus 2 Mol aromatischer Oxy-bzw. Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel _ Ar-X-H (III) und i Mol Malonsäure der allgemeinen Formel in bekannter Weise herstellen (vgl. Auger und Billy, Comptes rendus 136 S. 566 [19o3]). Besonders geeignet erweist sich das Erhitzen von i Mol Malonsäure, etwa 2 Mol aromatischer Oxy- bzw. Mercaptoverbindung und mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid auf etwa go bis 15o°.
Bei Verwendung dieser Mengenverhältnisse ist es nicht notwendig, den erhaltenen Malonsäurediarylester vor der Behandlung mit Aluminiumchlorid zu isolieren; man kann auch das Aluminiumchlorid dem bei der Veresterung erhaltenen Reaktionsgemisch allmählich beifügen und anschließend die Temperatur auf mindestens i6o° steigern. Besonders wenn man als Ausgangsstoffe substituierte Malonsäuren (R von Wasserstoff verschieden) verwendet, gelangt man auch nach dieser sehr einfachen Arbeitsweise zu sehr befriedigenden Ausbeuten an in diesem Falle 3-substituierten 4-Oxycumarinen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) kommen die Diester von zahlreichen aromatischen Oxy- und Mercaptoverbindungen, wie Phenolen und Naphtholen und deren Schwefelanalogen, mit Malonsäure sowie mit bekannten oder nach an sich bekannten Verfahren leicht herstellbaren neuen Allkyl- und Arylmalonsäuren in Betracht.
Als aromatische Oxy- bzw. Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel (III) kommen somit in erster' Linie Phenol, Halogenphenole und Polyhalogenphenole, wie z. B. 4-Chlor-phenol, 2, 4-Dichlorphenöl, 3, 4-Dichlor-phenol und 4-Brom-phenol, o-, m- und-p-Kresol, Halogenkresole, wie z. B. 4-Chlor-2-methyl-phenol, Xylenole, wie z. B. 3, 4-Dimethylphenol, Thiophenol, a-Naphthol, ß-Naphthol, Methylnaphthole und Halogen-- und Polyhalogen-naphthole in Betracht.
Als Malonsäuren der allgemeinen Formel (IV) können neben der unsubstituierten Malonsäure beispielsweise Methylmalonsäure, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Amyl, n-Hexyl-, Phenyl- und a-Naphthylmalonsäure Verwendung finden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das neue Verfahren näher erläutern. Beispiel i 4-Oxycumarin 18,8 Teile Phenol und -io;4 Teile Malonsäure werden in bekannter Weise mit i7,5 Vohumteilen P 0 C13 (3o,4 Teile) 1/2 Stunde unter Rückfluß auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz abgekühlt und mit viel Wasser gewaschen. Hierauf wird mit io°/oiger Natronlauge geschüttelt, wobei die ölige Schicht sofort zu einem -Kristallbrei erstarrt. Sie wird abgesaugt und im Vakuumexsikkator getrocknet. Ausbeute: 22 Teile Malonsäurediphenylester = 84 °/o der Theorie.
Nach Umkristallisation aus - verdünntem Alkohol schmilzt die Substanz bei 4g°. Zur Weiterverarbeitung auf 4-Oxycumarin ist jedoch eine Reinigung durch Umkristallisation nicht notwendig; es kann vielmehr direkt das gut gewaschene Re_aktibnsprodukt verwendet werden.

1z,8 Teile Malorisäurediphenylester und 13,2 Teile Aluminiumchlorid werden 25 Minuten unter gelegentlichem Umrühren der Masse auf i8o bis i85° erhitzt. Man läßt erkalten und zersetzt mit Eis und Salzsäure. Zur vollständigen Zersetzung wird etwas auf dem Wasserbad erwärmt, abkühlen gelassen und abgesaugt. Die erste Reinigung erfolgt am besten durch Umfällen, indem -man den Kristallbrei durch Erhitzen in io°/oiger Natronlauge löst, abkühlt, filtriert und mit. Salzsäure das 4-Oxycumarin wieder

ausfällt. Die Ausbeute beträgt durchschnittlich

85%.

Die Umkristallisation kann z. B. aus viel Wasser

in Anwesenheit von Tierkohle oder aus verdünntem

Alkohol erfolgen. F. 2o6'.

Beispiel 2 -

4-Oxycumarin

7,5 Teile Phenol und 5;2 Teile Malonsäure werden

mit 8,75 Volumteilen P O C13 1/2 Stunde auf ioo'

erhitzt. Dann werden unter Rühren vorsichtig 6,6o

Teile AIC13 zugegeben, und nun wird 2o Minuten auf

18o bis 185' erhitzt. Hierauf zersetzt man mit

Wasser und Salzsäure, kocht kurz auf, kühlt und

saugt das Reaktionsprodukt ab. Zur Reinigung

wird es in Natronlauge gelöst und mit Salzsäure

wiederum ausgefällt.

Beispiel 3 4-Oxy-6-methyl-cumarin f vgl. A n s c h ü t z , Liebigs Annalen der Chemie, 367, 5.25, (1909)7 2,o8 Teile Malonsäure und 6,o8 Teile POC13 werden in bekannter Weise mit 4,72 Teilen p-Kresol 15 Minuten auf 12o bis 125' unter Rückfluß erwärmt. Mit Wasser versetzt, erstarrt die Masse kristallin. Ausbeute: 5,25 Teile Malonsäuredi-p-tolylester = 920/0.

Nach Umkristallisation aus 'verdünntem Alkohol schmilzt die Substanz bei 69'.
2,84 Teile Malonsäuredi-p-tolylester werden mit 2,64 Teilen AIC13 20 Minuten auf 18o bis 185' erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis und Salzsäure zersetzt, einige Zeit mit Wasser stehengelassen und abgesaugt. Das 4-Oxy-6-methylcumarin wird in einer Ausbeute von 1,7 Teilen = 96 0/0 erhalten. Nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol besitzt es einen Schmelzpunkt von 24o'. Beispiel 4 3-Äthyl-4-oxycumarin (vgl. M. A. Stahmann, K. P. Link, USA.-Patentschrift 2 465 293) 2,64 Teile Äthylmalonsäure werden in bekannter Weise mit 3,76 Teilen Phenol und 3,5 Völumteilen P O CI3 2o Minuten auf 145' unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man abkühlen und wäscht mit Wasser, versetzt mit etwas Natronlauge und gießt ab. Der wäßrige Teil wird .5mal mit Äther ausgeschüttelt; die dabei auftretende Emulsion kann durch Zugabe von etwas Alkohol zerstört werden. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedunstet. Der Rückstand wird samt dem öligen Teil der Vakuumdestillation unterworfen, KP-17 215'. Ausbeute: 4 Teile = 710/0 Äthylmalonsäurediphenylester.
1,42 Teile Äthylmalonsäurediphenylester werden mit 1,32 Teilen AIC13 15 Minuten auf 21o' erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Salzsäure zersetzt, kurz erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das 3-Äthyl-4-oxycumarin wird aus Alkohol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 Teile = 740/0. F. z54'.
Beispiel 5 3-Äthyl-4-oxycumarin 1,32 Teile Äthylmalonsäure werden in bekannter Weise mit 1,88 Teilen Phenol und 1,75 Volumteilen P O C13 2o Minuten unter Rückfluß auf 145' erwärmt. Dann werden unter Rühren vorsichtig 2,64 Teile AIC13 zugegeben, und nun wird 15 Minuten auf 21o' erhitzt.
Man kühlt ab, zersetzt mit Wasser und Salzsäure und saugt das Rohprodukt ab. Die erste Reinigung erfolgt durch Umfällen aus wäßriger Natronlauge mit Salzsäure. Ausbeute: 1,2 Teile 3-Äthyl-4-oxYcumarin = 63 0/0.
Nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol schmilzt die Substanz bei i54'. Mischschmelzpunkt mit 3-Äthyl-4-oxycumarin gemäß Beispiel 4 = 154°. Beispiel 6 i-Thio-4-oxycumarin [vgl. C. Mentzer, Bull. Soc. Chim., 12, S. 43o bis 437 (1945)1 4,4 Teile Thiophenol und 2,o8 Teile Malonsäure werden in bekannter Weise mit 1,78 Volumteilen P O C13 25 Minuten unter Rückfluß auf 115 bis 12o' erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit wäßriger Natronlauge versetzt und mit Eis gekühlt. Das erstarrte Produkt wird abgesaugt, mit Alkohol angerieben und wieder abgesaugt. Der Dithiomalonsäure-S, S-diphenylester kann aus Alkohol umkristallisiert werden. F. 94°.
2,88 Teile Dithiomalonsäure-S, S-diphenylester werden mit 2,64 Teilen Al Cl, 15 Minuten auf igo' erhitzt. Man zersetzt mit Salzsäure und Eis, versetzt anschließend das Reaktionsgemisch mit viel Natronlauge, bis sich das ausfallende Aluminiumhydroxyd wieder löst, und filtriert von ausgeschiedenen neutralen Anteilen ab. Nach Ansäuern mit Salzsäure fällt das rohe i-Thio-4-oxy-cumarin aus. Man saugt es ab und zieht es gegebenenfalls nochmals mittels Natronlauge aus.
Die Umkristallisation kann aus Wasser in Anwesenheit von Tierkohle erfolgen. Aus Chlorbenzol umkristallisiert, ergibt sich ein Schmelzpunkt von 207 bis 2O8'.
Nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Methode wurden bei der in Klammer angegebenen Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 8-Methyl-4-oxycumarin, F. 223' (19o', 15 Minuten) ; 6, 7-Dimethyl-4-oxycumarin, F. 243' (18o', 15 Minuten) ; 6 -Chlor - 8 - methyl - 4 - oxycumarin, F. 28o' (18o', 15 Minuten); 6-Chlor-4-oxycumarin, F.264' (18o°, 15 Minuten) ; 6, 7 - Dichlor - 4 - oxycumarin, F. 268' (18o bis igo', 25 Minuten); 6-Brom-4-oxycumarin, F. 276' (185 bis zgo', 15 Minuten) ; 6-Phenyl-4-oxycumarin, F. 257' (21o bis 225', i5 Minuten) ; 5, 6-Benzo-4-oxycumarin, F. 281' (18o', 7 --Minuten); 7, 8-Benzo-4-oxycumarin, F. 276' (16o', 8 Minuten) ; 3-Methyl- 4-oxycumarin, F. 226° (200°, 15 Minuten) ; 3-n-Propylq-oxycumarin, F. z39° (21o°, i5 Minuten); 3-n-Butyl-4.-oxycumarin F. 157° (195°, 15 Minuten); 3-n-Amyl-4.-oxycumarin, F. 135° (195°, 2o Minuten); 3-n-Hexylq.-oxycumarin F. 15o° (195°, 18 Minuten) ; 3-Phenyl-4-oxycumarin F. 22g° (igo°, io Minuten).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 4.=Oxycumarinen und i-Thio-4-oxycumarinen der allgemeinen Formel: worin Ar einen gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkylgruppen substituierten ortho-Arylenrest, R Wasserstoff, einen Alkyl Lest oder einen gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkylgruppen substituierten Arylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man Malonsäurediarylester der allgemeinen Formel worin Ar Arylreste bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkylgruppen substituiert sind, jedoch mindestens eine freie ortho-Stellung in bezug auf X aufweisen, mit Aluminiumchlorid auf mindestens 16o° erhitzt. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man das durch Erhitzen von i Mol Malonsäure der allgemeinen Formel mit etwa.
2 Mol einer aromatischen Oxy- bzw. Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel Ar -X-H und mindestens 2 Mol Phophoroxychlorid nach bekannten Verfahren erhältliche Reaktionsgemisch zusammen mit mindestens 2 Mol Aluminiumchlorid kurze Zeit auf mindestens 16o° erhitzt.