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Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinen bzw. 1-Thio-4-oxycumarinen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinen bzw.
1-Thio-4-oxycumarinen.
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Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinen
bekannt. Im einen Fall wird ein Acetylsalicylsäuremethylester mit einem Alkalialkoholat
oder Alkalimetallamid bzw. einem Alkalimetall in Gegenwart eines hochsiedenden Kohlenwasserstoffs
erhitzt, oder man kondensiert Acetylsalicylsäurechlorid mit einem Acetessigsäure-,
Cyanessigsäure- oder Malonsäureester. Eine andere Methode besteht darin, daß man
ein o-Oxyacetophenon mit Diäthylcarbonat kondensiert. Diese Verfahren sind, soweit
hiernach substituierte 4-Oxycumarine hergestellt werden, wegen der schweren Zugänglichkeit
der substituierten Salicylsäuren bzw. o-Oxyacetophenone verhältnismäßig kostspielig.
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 4-Oxycumarinen
ist in der französischen Patentschrift 981424 beschrieben. Hierbei werden
Phenole mit substituierten Malonestern in Abwesenheit eines Kondensationsmittels
unter Erhitzen auf hohe Temperaturen kondensiert. Dieses Verfahren ergibt nur niedrige
Ausbeuten an Verfahrensprodukten und ist lediglich für die Herstellung von in der
3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen geeignet, nicht aber für die Herstellung
von 4-Oxycumarin.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinen
bzw. 1-Thio-4-oxycumarinen der allgemeinen Formel
in der Ar einen gegebenenfalls alkylsubstituierten ortho-Arylenrest, R Wasserstoff,
einen Alkyl oder Arylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, durch Erhitzen
entsprechender Phenole oder Thiophenole mit mindestens einer freien ortho-Stellung
mit Malonsäuren der allgemeinen Formel
bzw. deren niedrigen Alkylestern in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und einem Metallchlorid
ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallchlorid Zinkchlorid verwendet und
die Kondensation der im molarenVerhältnisangewendetenReaktionsteilnehmer in einer
Stufe bei 30 bis 110° C durchführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines inerten
flüssigen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines flüssigen Paraffins, durchgeführt werden.
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Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, in einfacher
Weise sowohl die unsubstituierten wie auch die substituierten 4-Oxycumarine bzw.
1-Thio-4-oxycumarine in guten Ausbeuten herzustellen.
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Die Bildung eines Malonsäurediarylesters als Zwischenprodukt ist nicht
erforderlich, sondern die Ausgangsstoffe werden von vornherein zusammen mit den
Kondensationsmitteln zur Umsetzung gebracht, wobei unmittelbar die entsprechenden
4-Oxycumarine erhalten werden. Außerdem wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
bei niedrigeren Temperaturen gearbeitet als bei den bekannten Verfahren.
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Als Phenole oder Thiophenole können z. B. Phenol, o-, m- oder p-Kresol,
2,5-Dimethylphenol, a-Naphtol, ß-Naphtol, Thymol oder Thiophenol verwendet werden.
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Als Malonsäurekomponente kommen beispielsweise in Betracht: Malonsäure,
Alkylmalonsäuren, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl- und
Octylmalonsäure,
Arylmalonsäuren, wie Phenylmalonsäure und die niedrigen Alkylester der entsprechenden
Malonsäuren.
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In den folgenden Beispielen bedeuten Teile gleich Gewichtsteile und
Volumteile gleich Gramm pro Kubikzentimeter. Beispiel 1 4-Oxycumarin 9,4 Teile Phenol
und 10,4 Teile Malonsäure werden zusammen mit 27,5 Volumteilen Phosphoroxychlorid
und 27,3 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid unter Rühren 12 Stunden auf 70 bis
75' C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und mit Eis und
Wasser zersetzt. Nachdem das Gemisch einige Zeit gestanden hat, wird das gebildete
feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 80 Volumteilen 100%iger Natriumhydroxydlösung
gelöst und die erhaltene Lösung filtriert. Aus dieser Lösung werden durch Ausfällen
mit Salzsäure 9,3 Teile 4-Oxycumarin vom F. 202 bis 206° C erhalten. Die Ausbeute
beträgt 570% der Theorie.
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Durch Umkristallisation aus Wasser oder verdünntem Alkohol, unter
Verwendung von Tierkohle, erhält man reines 4-Oxycumarin vom F. 209 bis 210° C.
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Beispiel 2 4-Oxycumarin 12,3 Teile Phenol und 21 Teile Malonsäurediäthylester
werden zusammen mit 36 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 53,5 Teilen wasserfreiem
Zinkchlorid unter Rühren 32 Stunden auf 65 bis 70° C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird dann abgekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt und einige Stunden stehengelassen.
Das erhaltene Produkt von teigiger Konsistenz wird abfiltriert, gewaschen und zunächst
mit Äther und dann mit 130 Volumteilen 10%iger Natriumearbonatlösung ausgezogen.
Der erhaltene Natriumcarbonatextrakt wird abgetrennt, durch Erhitzen auf dem Wasserbad
vom Äther befreit, abgekühlt und filtriert. Aus dieser Natriumcarbonatlösung füllt
man das 4-Oxycumarin durch Zugabe von Salzsäure aus. Durch Umkristallisation aus
Wasser oder verdünntem Alkohol erhält man 5,6 Teile 4-Oxycumarin vom F. 209 bis
210° C. Die Ausbeute beträgt 26,50% der Theorie. Beispiel 3 4-Oxycumarin 10,7 Teile
Phenol, 11,85 Teile Malonsäure, 32 Volumteile Phosphoroxychlorid, 49,2 Teile
wasserfreies Zinkchlorid und 16 Volumteile eines Paraffinöls vom Kp. 120 bis 180°
C werden 27 Stunden unter Rühren auf 60 bis 65° C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird dann abgekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt. Das sich hierbei ausscheidende
feste Produkt wird abfiltriert und zunächst mit Wasser und dann mit Petroläther
vom Kp. 60 bis 80° C gewaschen. Anschließend wird das feste Produkt gereinigt, indem
man es in 220 Volumteilen heißer 5%iger Natriumbicarbonatlösung löst, die Lösung
filtriert und dann durch Ansäuern mit Salzsäure das 4-Oxycumarin ausfällt. Man erhält
9,07 Teile (49,2% der Theorie) 4-Oxycumarin vom F. 204 bis 207° C. Durch Umkristallisation
aus Wasser erhält man reines 4-Oxycumarin vom F. 209 bis 210° C. Beispiel 4 7-Methyl-4-oxycumarin
5,4 Teile m-Kresol und 5,2 Teile Malonsäure werden zusammen mit 14 Volumteilen Phosphoroxychlorid
und 13,6 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 12 Stunden unter Rühren auf 70 bis 75°
C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Eis und Wasser zersetzt
und einige Zeit stehengelassen. Das sich ausscheidende feste Produkt wird abfiltriert,
in 35 Volumteilen 10%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst, und die Verunreinigungen
werden abfiltriert. Die erhaltene Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, wobei sich
das 7-Methyl-4-oxycumarin ausscheidet. Man erhält 5,72 Teile (650% der Theorie)
des Rohproduktes vom F. 215 bis 217° C. Nach der Umkristallisation aus Eisessig
schmilzt das 7-Methyl-4-oxycumarin bei 222 bis 223° C.
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Beispiel 5 4-Oxy-5,6-benzocumarin 7,2 Teile ß-Naphtol und 5,2 Teile
Malonsäure werden zusammen mit 18 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 26 Teilen wasserfreiem
Zinkchlorid 9 Stunden unter Rühren auf 70 bis 75° C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch
wird nach dem Abkühlen mit Eis und Wasser zersetzt und einige Zeit stehengelassen.
Das ausgefallene feste Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in 30 Volumteilen
100%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Verunreinigungen abfiltriert. Aus
der erhaltenen Lösung wird durch Zugabe von Salzsäure das 4-Oxy-5,6-benzocumarin
ausgefällt. Man erhält 9,8 Teile (92,40% der Theorie) des Rohproduktes vom F. 270
bis 273° C. Durch Umkristallisation aus Alkohol erhält man das reine 4-Oxy-5,6-benzocumarin
vom F. 278 bis 279' C.
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Beispiel 6 4-Oxy-5-methyl-8-isopropylcumarin 7,5 Teile Thymol und
5,2 Teile Malonsäure werden zusammen mit 23 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 20,5
Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 9 Stunden unter Rühren auf 70 bis 75° C erhitzt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses mit Eis und Wasser zersetzt.
Man erhält eine klebrige Masse, die mit 25 Volumteilen Wasser auf dem Wasserbad
ausgezogen wird. Man erhält einen körnigen Rückstand, den man auf einer Nutsche
absaugt, mit Wasser wäscht und in 35 Volumteilen 10%iger Natriumbicarbonatlösung
löst. Die Lösung wird filtriert und dann durch Zugabe von Salzsäure das 4-Oxy-5-methyl-8-isopropylcumarin
ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 5,62 Teile (53,401o der Theorie), F. 216 bis 210°
C. Nach der Umkristallisation aus verdünntem Methanol schmilzt das 4-Oxy-5-methyl-8-isopropylcumarin
bei 222 bis 225' C.
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Beispiel 7 3-n-Butyl-4-oxycumarin 2,55 Teile Phenol und 4,34 Teile
n-Butylmalonsäure werden zusammen mit 12,4 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 11,1
Teilen wasserfreiem Zinkchlorid unter Rühren 9 Stunden auf 70 bis 75° C erhitzt.
Das Reaktionsgeiliisch wird dann abgekühlt, mit Eis und Wasser zersetzt und auf
dem Wasserbad 1 Stunde erhitzt. Das erhaltene feste Produkt abgenutscht,
mit
Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 3,72 Teile (60,80/0
der Theorie) reines 3-n-Butyl-4-oxycumarin vom F. 159 bis 160° C.
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Beispiel 8 3-n-Oetyl-4-oxycumarin Eine Mischung aus 2,54 Teilen Phenol,
5,84 Teilen n-Octylmalonsäure, 7,5 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 8 Teilen wasserfreiem
Zinkchlorid wird 10 Stunden unter Rühren auf 70 bis 75° C und dann 3 Stunden auf
80 bis 90` C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eis
und Wasser zersetzt und auf einem siedenden Wasserbad 1 Stunde erhitzt. Das erhaltene
feste Produkt wird abdie abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Methanol
umkristallisiert wird. Man erhält 3,4 Teile (460% der Theorie) 3-n-Octyl-4-oxycumarin
vom F. 143 bis 144° C.
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Beispiel 9 3-Phenyl-4-oxycumarin 2,3 Teile Phenol und 4,41 Teile Phenyhnalonsäure
werden zusammen mit 11,2 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 10 Teilen wasserfreiem
Zinkchlorid unter Rühren 18,5 Stunden auf 60 bis 65° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt und durch Zugabe von Eis und Wasser und anschließendes Erhitzen auf dem
Wasserbad zersetzt. Hierbei scheidet sich ein festes Produkt ab, das abgetrennt
und aus Alkohol umkristallisiert wird. Man erhält 4,3 Teile (73,80% der Theorie)
reines 3-Phenyl-4-oxyeumarin vom F. 234 bis 235° C.
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Beispiel 10 1-Thio-4-oxycumarin 5,6 Teile Thiophenol und 5,2 Teile
Malonsäure werden zusammen mit 13,8 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 17 Teilen
wasserfreiem Zinkchlorid unter Rühren 8 Stunden auf 70 bis 75° C erhitzt. Nach dem
Abkühlen des erhaltenen Reaktionsgemisches wird dieses mit Eis und Wasser zersetzt
und dann einige Zeit stehengelassen. Das sich abscheidende feste Produkt wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, in 40 Volumteilen 10%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst,
und die Verunreinigungen werden abfiltriert. Aus dem erhaltenen Filtrat wird durch
Zugabe von Salzsäure das 1-Thio-4-oxycumarin ausgefällt. Nach der Umkristallisation
aus Wasser werden 1,5 Teile (22,70% der Theorie) reines 1-Thio-4-oxycumarin vom
F. 209 bis 210° C erhalten.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden die folgenden 4-Oxycumarine
hergestellt:
| 8-Methyl-4-oxycumarin . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . F. 231 bis 232° C, Ausbeute 350/0 der Theorie |
| 6-Methyl-4-oxycumarin . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . F. 252 bis 253' C, Ausbeute 500/0 der Theorie |
| 5,8-Dimethyl-4-oxycumarin . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . F. 261 bis 262° C, Ausbeute 39,60/0 der Theorie |
| 4-Oxy-7,8-benzoeumarin |
| (aus a-Naphthol und Malonsäure) . . . . . . . . . . . . . F.
284 bis 285° C, Ausbeute 390% der Theorie |
| 3-Äthyl-4-oxycumarin |
| (aus Phenol und Äthyl-malonsäurediäthylester) .. F. 158 bis
159° C, Ausbeute 260% der Theorie |
| 3-n-Propyl-4-oxycumarin |
| (aus Phenol und n-Propyhnalonsäure) . . . . . . . . . . F.
139 bis 140° C, Ausbeute 420% der Theorie |
| 3-n-Hexyl-4-oxycumarin |
| (aus Phenol und n-Hexylmalonsäure) . . . . . . . . . . . F.
154 bis 155° C, Ausbeute 50010 der Theorie |