BRPI1013917B1 - Preparação de enzima digestiva compreendendo partículas revestidas e seus usos - Google Patents

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Abstract

preparação de enzima digestiva encapsulada e seus usos, bem como composição farmacêutica a compreendendo. a presente invenção refere-se às preparações de enzima digestia revestida e sistemas de liberação de enzima e composições farmacêuticas compreendendo as preparações. esta invenção também refere-se aos métodos de preparação e uso dos sistemas, composições farmacêuticas e preparações para tratar pessoas tendo add, adhd, autismo, fibrose cística e outros distúrbios neurológicos e comportamentais.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 120 para U.S. Número de Série 12/386,051, depositado em 13 de abril de 2009, incorporado por referência em sua totalidade aqui.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere geralmente a preparações de enzima pancreática/digestiva revestida, e composições farmacêuticas e sistemas de liberação de enzima compreendendo as preparações, bem como métodos para sua preparação, uso, e liberação controlada no tratamento de pacientes com condições ou doenças comportamen- tais ou neurológicas susceptíveis ao tratamento com enzimas.
ANTECEDENTES
[003] As enzimas digestivas são produzidas pelas glândulas sali vares, glândulas no estômago, o pâncreas, e glândulas no intestino delgado. Por exemplo, as enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas e secretadas no estômago e intestino delgado ajudam na digestão. As enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas são secretadas no duodeno, ou segmento superior do intestino delgado, onde o pH é cerca de 5 a 6, e as enzimas ajudam na digestão de componentes alimentícios, incluindo carboidratos, lipídeos, proteínas e ácidos nuclei- cos. Entretanto, quando as enzimas digestivas são administradas oralmente, as enzimas são expostas a condições altamente ácidas no estômago, com um pH de cerca de pH 1-2, bem como proteases gástricas que desnaturam e degradam as enzimas.
[004] As enzimas digestivas foram administradas aos mamíferos para tratar deficiências de enzima causadas por condições afetando o pâncreas, tal como pancreatite e deficiência de enzima pancreática. As enzimas pancreáticas administradas a humanos são geralmente de origem porcina. Os fabricantes de preparações de enzima também utilizaram revestimentos entéricos para composições de lipase em indivíduos com fibrose cística os quais requerem administração de lipases. As preparações para liberação de lipase utilizaram revestimentos entéricos contendo, por exemplo, hipromelose ftalato, dimeticona 1000, e ftalato de dibutila.
[005] Certos métodos para revestir substâncias bioativas sensí veis foram descritas. Patente U.S. No. 6.261.613 de Narayanaswamy e outros descreve partículas que podem conter levedura, revestida em uma camada de uma gordura em uma forma principal beta (isto é, cristais de triglicerídeos tendo uma simetria em blocos). O material de revestimento pode também conter emulsificantes tais como aqueles encontrados em óleo vegetal hidrogenado. Entretanto, o revestimento somente permite a liberação da levedura em uma faixa de temperatura limitada de cerca de 40°C a cerca de 55° C. A Patente U.S. No. 6.251.478 B1 de Pacifico e outros descrevem certas substâncias sensíveis incluindo certos compostos bioativos encapsulados em um material de lipídeo.
[006] Nenhuma descrição na seção de antecedentes deve ser considerada como uma admissão que tal descrição constitui a técnica anterior à presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção se refere a preparações de enzima digestiva revestida, e composições farmacêuticas e sistemas de liberação de enzima compreendendo preparações de enzima digestiva revestida, que são úteis no tratamento de pacientes com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, outras condições ou doenças comportamentais e neurológicas. As preparações de enzima digestiva encapsulada e revestida desta invenção permitem a liberação controlada de enzimas tendo propriedades de estabilidade aumentada e administração realçada, a pacientes com condições e doenças comportamentais e neurológicas susceptíveis ao tratamento com enzimas digestivas.
[008] Em alguns aspectos, a presente invenção se refere a uma preparação de enzima digestiva/pancreática encapsulada e/ou revestida que compreende um núcleo compreendendo enzimas pancreáticas e/ou digestivas e um revestimento que compreende um lipídeo emulsi- ficável. O núcleo contém uma quantidade de enzima pancreáti- ca/digestiva eficaz para o tratamento da condição do paciente, que pode ser, por exemplo, um distúrbio neurológico tal como autismo, ADD, ADHD, CF e doença de Parkinson, ou outras doenças para as quais uma quantidade eficaz de enzimas pancreáticas/digestivas pode ser administrada. Entre outras propriedades, o revestimento protege a enzima pancreática/digestiva de desestabilizar fatores tais como solventes, calor, luz, umidade e outros fatores ambientais. O revestimento também fornece liberação controlada da pancreática/digestiva quando o compósito é exposto a um solvente. Além disso, em um aspecto desta invenção, as preparações de enzima digestiva revestida desta invenção têm propriedades de derramamento melhoradas, e paladar e cheiro melhorados das partículas de enzima digestiva.
[009] A invenção também se refere a uma mistura específica de enzimas e lipídeos para administração de enzima em indivíduos com doença de Parkinson, ADD, ADHD, autismo e fibrose cística e outras condições e doenças comportamentais ou neurológicas. As preparações de enzima digestiva revestida podem ser utilizadas para obter liberação em tempos de trânsito selecionados ou em locais selecionados do trato gastrointestinal de humanos. Em um aspecto, esta invenção se refere a preparações de enzima de liberação controlada.
[010] Em outro aspecto a invenção se refere a uma preparação de enzima digestiva revestida compreendendo (a) um núcleo contendo uma partícula de enzima digestiva, onde a enzima está presente e em uma quantidade de cerca de 5% ao 90% em peso das partículas; e (b) um revestimento compreendendo um lipídeo emulsificável, onde o revestimento continuamente reveste o núcleo e o lipídeo emulsificável emulsifica sob exposição a um solvente.
[011] Em outro aspecto, esta invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma preparação de enzima encapsulada, que compreende (a) um núcleo que compreende uma quantidade de enzimas pancreá- ticas ou digestivas eficazes para tratar um paciente sofrendo de autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, ou outro distúrbio comportamental ou condição neurológica susceptível ao tratamento pelas enzimas; e (b) um revestimento compreendendo um lipídeo emulsificável.
[012] Em ainda outro aspecto, esta invenção se refere a um sis tema de liberação de enzima compreendendo a preparação de enzima encapsulada tendo partículas que compreendem: (a) um núcleo com-preendendo enzimas pancreáticas ou digestivas presentes em uma quantidade de cerca de 5% a 95% em peso das partículas; e (b) um revestimento geralmente uniforme para fornecer a liberação controlada das enzimas, o referido revestimento compreendendo um lipídeo emulsificável. Em um aspecto, a preparação de partículas de enzima encapsulada do sistema de liberação de enzima são não aerolizáveis.
[013] Em certos aspectos, os métodos para preparação de enzi mas de acordo com esta invenção produzem preparações de enzima revestida caracterizadas, por exemplo, por taxas controladas de liberação, redução na aerossolização e administração segura, capacidade de ser administrada por um método de liberação de pulveriza- ção/sachê, características de fluxo melhoradas, vida de prateleira e capacidade de armazenamento realçadas, e outras propriedades escritas aqui. Em outros aspectos, a preparação de enzima revestida tem propriedades de derramamento melhoradas que facilitam os processos de fabricação e embalagem, por exemplo, embalagem em bolsas e sachês.
[014] Em alguns aspectos, a presente invenção é com base na surpreendente e inesperada constatação que certas preparações de enzima digestiva revestida que compreendem um revestimento de lipídeo emulsificável e um núcleo de enzima digestiva têm perfis de atividade e liberação favoráveis e permitem liberação alvejada de local específico e/ou tempo específico ao longo do trato GI para o tratamento de autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras condições neurológicas ou comportamentais susceptíveis ao tratamento com enzimas digestivas. Em alguns aspectos, as preparações de enzima pancreática/digestiva encapsulada são preparadas para obter tempos de liberação específicos ou regiões específicas no trato gastrointestinal (GI) humano. Em outros aspectos, a composição de lipídeo emulsi- ficável é óleo de soja hidrogenado, porém pode ser qualquer lipídeo ou mistura de lipídeo adequada.
[015] A invenção também se refere em alguns aspectos a prepa rações de enzima mais estáveis protegidas contra o ambiente para reduzir, por exemplo, a degradação e/ou desnaturação das enzimas. Isto permite a liberação de doses mais exatas da preparação de enzima aos pacientes tratados. O revestimento pode também, em alguns aspectos, fornecer emulsificação quando as preparações de enzima são contatadas com solventes apropriados, ao mesmo tempo em que também surpreendentemente fornecendo liberação controlada da enzima no sistema gastrointestinal (GI). As propriedades de emulsifica- ção do revestimento em um solvente permitem a liberação controlada da enzima, preferivelmente em locais selecionados no trato GI, onde a utilização da enzima fornece o tratamento mais eficaz.
[016] A presente invenção também se refere a métodos de fabri cação das preparações de enzima por encapsulação e/ou revestimento de lipídeo de enzimas digestivas. Os métodos compreendem fornecer um lipídeo emulsificável, e revestir partículas de enzima pancreáti- ca/digestiva analisadas com o lipídeo. As enzimas digestivas compreendem 5-95% das preparações de enzima revestidas em peso.
[017] Em outro aspecto, como descrito aqui, os inventores surpreendentemente verificaram que os métodos desta invenção podem ser utilizados para produzir preparações de enzima digestiva revestida compreendendo enzimas pancreáticas e/ou digestivas revestidas com um lipídeo emulsificável sozinho, ou com uma mistura de lipídeo para obter uma taxa controlada de liberação de enzima, com liberação aumentada da enzima pancreática/digestiva sob exposição da preparação encapsulada a um solvente adequado. Os inventores verificaram que preparações de enzima pacreática/digestiva encapsulada tendo um revestimento consistindo essencialmente em um ou mais monogli- cerídeos exibem liberação aumentada da enzima pancreática/digestiva sob exposição do compósito encapsulado a um solvente, tal como água, ao mesmo tempo em que protegendo contra a liberação em HCl a 0,1 N.
[018] A invenção também se refere aos métodos para administrar as preparações de enzima. Em alguns aspectos, os métodos incluem administrar as enzimas pancreáticas/digestivas como preparações revestidas. Em alguns aspectos, a invenção se refere a um método de tratamento compreendendo administrar a um paciente com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, ou outra condição comportamental ou neurológica em necessidade do tratamento com enzimas digestivas, pelo menos duas doses de uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma prepara- ção de enzima digestiva encapsulada compreendendo um núcleo compreendendo uma enzima digestiva; e um revestimento compreendendo um lipídeo emulsificável. A determinação se um paciente está em necessidade do tratamento com uma quantidade eficaz de enzimas digestivas pode ser com base em uma determinação que o paciente tem uma deficiência de enzima.
[019] Além disso, a invenção se refere à liberação a humanos de compósitos de enzima pancreática/digestiva, preparações, composições de liberação de enzima ou sistemas compreendendo nenhum ou poucos excipientes, veículos, aditivos, e/ou extensores, e/ou requerendo o uso de nenhum ou poucos solventes nas preparações de enzima. Em algumas modalidades, o revestimento consiste essencialmente em óleo de soja hidrogenado. Isto pode reduzir a exposição às substâncias potencialmente tóxicas e também reduzirá a possibilidade de formação de alergia. A invenção também se refere à liberação de enzimas pancreativas e/ou digestivas com segurança melhorada de administração.
[020] Além disso, a invenção se refere a métodos de fabricação melhorada resultante das propriedades de fluxo realçado transmitidas para as preparações de enzima pela encapsulação de lipídeo. A en- capsulação de lipídeo de enzimas pancreáticas/digestivas forma uma barreira de lipídeo para umidade que permite o fluxo melhorado das preparações de enzima encapsulada na máquina de embalagem.
[021] O sumário da invenção não é pretendido ser uma recontagem completa e exaustiva de cada aspecto da invenção descrita aqui. Outros aspectos da invenção serão evidentes a partir de outra descrição apresentada aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[022] Figura 1 mostra um micrógrafo eletrônico de uma particular de enzima digestivas bruta, não processada;
[023] Figura 2 mostra um micrógrafo eletrônico de uma preparação de enzima revestida seguinte a peneiração e revestimento de lipídeo da preparação de enzima digestiva bruta;
[024] Figura 3 mostra um gráfico em barra análise de tamanho de partícula para uma partícula de enzima digestiva bruta com o % de partículas que pode passar através de uma peneira USSS, como indicado no eixo y;
[025] Figura 4 mostra um gráfico em barra do % de atividade de lipase nas partículas brutas de enzima digestiva, e em seguida a en- capsulação, para preparações de enzima revestidas contendo 70%, 80% e 90% de enzimas digestivas em peso;
[026] Figura 5 mostra um gráfico em barra do % de liberação de enzima para as preparações de enzima contendo 70%, 80% e 90% de enzimas digestivas em peso, nos tempos indicados no eixo y;
[027] Figura 6 mostra um gráfico em barra das distribuições de tamanho de partícula da partícula bruta de enzima digestiva comparado com as distribuições de tamanho de partícula em preparações de enzima revestidas contendo 70% ou 80% de enzimas digestivas em peso;
[028] Figura 7 mostra o fluxograma para um processo que pode ser utilizado para encapsular partículas de enzima digestivas;
[029] Figura 8 mostra um cromatograma de área de pico (mAU) versus tempo para padrão de funcionamento (linha de cima), diluente (linha que começa no terceiro a partir do topo quando o tempo é 4 minutos), fase móvel utilizada na HPLC (linha de base em 4 minutos) e placebo (segunda para a linha do topo quando o tempo é 4 minutos), que demonstra nenhuma interferência com o pico de tripsina padrão.
[030] Figura 9 mostra um gráfico de áreas de pico (mAU) versus concentração de amostra (mg/mL) para concentrações de tripsina conhecidas obtidas utilizando HPLC para medir tripsina na preparação de enzima digestiva revestida.
[031] Figura 10 mostra os níveis de quimiotripsina fecal (FCT) medidos em nove crianças com sintomas de autismo.
[032] Figura 11 mostra os níveis de FCT medidos em 26 crianças com sintomas de autismo.
[033] Figura 12 mostra os níveis de FCT medidos em 46 crianças. 25 das crianças tiveram sintomas de autismo, ao mesmo tempo em que 21 crianças não tiveram sintomas de autismo.
[034] Figura 13 mostra os níveis de quimiotripsina fecal medidos em 320 crianças de idade equiparada. A linha azul marinho (em escala cinza, a linha superior, preta) mostra os níveis de FCT para crianças com condições conhecidas (condições genéticas ou outras). A linha roxa (na escala cinza, a linha cinza escuro, de cima), mostra os níveis de FCT para criança normal sem qualquer condição conhecida. A linha aqua, (em escala cinza, a linhacinza médio, inferior), mostra os níveis de FCT para crianças com autismo. A linha rosa (em escala cinza, a linha cinza escuro inferior), mostra as medições de FCT para crianças com ADHD. A linha amarela (em escala cinza, a linha cinza claro inferior), mostra as medições de FCT para crianças com ADD.
[035] Figura 14 mostra os níveis médios de quimiotripsina fecal no valor de referência, e 30, 60, 90 e 120 dias após a administração de substituição de enzima Viokas ou Ultrase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
[036] Como descrito em toda parte, esta invenção se refere em algumas modalidades às preparações de enzima digestiva revestida, e composições farmacêuticas e sistemas de liberação de enzima com-preendendo preparações de enzima digestiva revestida, que são úteis no tratamento de indivíduos com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, outras condições ou doenças comportamen- tais e neurológicas.
[037] Autismo (algumas vezes chamado "autismo clássico") é a condição mais comum em um grupo de distúrbios do desenvolvimento conhecidos como os distúrbios de espectro de autismo (ASDs). O autismo é caracterizado por interação social prejudicada, problema com a comunicação verbal e não verbal, e interesses e atividades gravemente limitadas, não usuais, repetitivas. Outros ASDs incluem síndro- me de Asperger, síndrome de Rett, transtorno desintegrante da infância, e transtorno invasivo do desenvolvimento não de outro modo especificado (geralmente referido como PDD-NOS). Foi estimado que três a seis crianças de cada 1.000 terão autismo.
[038] O transtorno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD) é um transtorno neurocomportamental que afeta 3-5 por cento de todas as crianças no U.S. Que interfere com a capacidade de uma pessoa de permanecer em uma tarefa e inibição apropriada à idade de exercício (cognitivo sozinho ou tanto cognitivo quanto comportamental). Alguns dos sinais de alerta de ADHD incluem incapacidade de ouvir instruções, incapacidade de organizar-se e organizar trabalho escolar, inquietação com as mãos e pés, falar muito, projetos abandonados, tarefas e trabalhos de casa inacabados, e tendo dificuldade em prestar atenção e responder a detalhes. Há vários tipos de ADHD: um subtipo predominantemente desatento, um subtipo predominantemente hiperativo-impulsivo, e um subtipo combinado. ADHD é geralmente diagnosticado em criança, embora a condição possa continuar na idade adulta.
[039] Doença de Parkinson (PD) pertence a um grupo de condições chamado distúrbios do sistema motor, que estão associados com a perda de células cerebrais de produção de dopamina. Os quarto sintomas principais de PD são tremor, ou tremor nas mãos, braços, pernas, joelhos, e rosto; rigidez, ou endurecimento dos membros e tronco; bradici- nesia, ou lentidão do movimento; e instabilidade postural, coordenação ou equilíbrio prejudicado. Como estes sintomas ficam mais pronunciados, os pacientes podem ter dificuldade em andar, falar, ou concluir outras tarefas simples. PD geralmente afeta pessoas com mais de 50. Os sintomas iniciais de PD são sutis e ocorrem gradualmente. Em algumas pessoas a doença progride mais rapidamente do que em outras. Quando a doença progride, a agitação, ou tremor, que afeta a maioria dos pacientes de PD pode começas a interferir com as atividades diárias. Outros sintomas podem incluir depressão e outras alterações emocionais; dificuldade ao engolir, mastigar e falar; problemas urinários ou constipação; problemas com a pele; e distúrbios do sono.
[040] Fibrose cística (CF) é uma das doenças genéticas de encurtamento da vida mais comuns. Nos Estados Unidos, 1 em 4.000 crianças nasce com CF. É mais comum entre populações da Europa Ocidental; uma em vinte e duas pessoas descendentes do Mediterrâneo é portadora de um gene para CF, a tornando a doença genética mais comum nestas populações. CF é causado por uma mutação no gene, regulador condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR). O produto deste gene é um canal de íon de cloreto importante na criação de suor, sucos digestivos, e mucos. Embora a maioria das pessoas sem CF têm duas cópias de funcionamento (alelos) do gene de CFTR, somente um é necessário para prevenir fibrose cística. A fibrose cística afeta as glândulas exócrinas (muco) dos pulmões, fígado, pâncreas, e intestinos, causando a desestabilidade progressiva devido à insuficiência do multissistema. CF pode ser caracterizado por, por exemplo, 1) produção de muco espesso que resulta em infecções pulmonares frequentes; 2) secreção diminuída de enzimas pancreáti- cas causando fraco crescimento, fezes gordurosas, e deficiência em vitaminas solúveis em gordura; e 3) infertilidade nos machos devido à condição de ausência bilateral dos canais deferentes. Geralmente, os sintomas de CF parecem na infância e na primeira infância. Íleo meco- nial é um achado típico em bebês recém-nascidos com CF.
[041] As preparações de enzima com revestimentos entéricos de não lipídeo foram utilizadas para liberar lipases em indivíduos requerendo administração de lipases a indivíduos com fibrose cística em necessidade de tratamento com enzima. Além disso, Fallon descreveu certos métodos e composições de enzima para uso no tratamento de crianças e outros indivíduos, com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras condições ou doenças neurológicas, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 7.138.123, 6.660.831, 6.632.429, 6.534.063, por meio das quais incorporadas por referência como se apresentada no presente documento completo.
[042] A natureza do trato digestivo humano cria desafios para a liberação de enzimas digestivas a pacientes com condições neurológicas e comportamentais susceptíveis ao tratamento com enzimas digestivas. Múltiplas alterações da temperatura e pH durante o curso do trato digestivo tornam a liberação específica uma necessidade e um desafio. Por exemplo, o pH tão baixo quanto 1 é encontrado no estômago, porém rapidamente aumenta para um pH mais básico de 5-6 no intestino delgado proximal. Por exemplo, geralmente o pH no estômago é aproximadamente 1,2, o pH no duodeno é cerca de 5,0 a 6,0; o pH no jejuno é cerca de 6,8, e o pH é cerca de 7,2 no íleo proximal e cerca de 7,5 no íleo distal. O pH baixo no estômago que altera rapi-damente para um pH mais básico de 5-6 nos intestinos delgados pro- ximais, requerem um método de liberação específico dependendo de onde a enzima seve ser liberada.
[043] Por exemplo, as crianças com fibrose cística cuja condição requer administração de lipases, requer liberação das lipases à última parte do intestino delgado. Em contraste, os inventores determinaram que crianças com autismo as quais necessitassem de tratamento com proteases requerem liberação destas enzimas ao intestino delgado proximal.
[044] A liberação de enzimas digestivas pode também ser desafiante devido à rápida degradação e desnaturação de enzimas em temperatura ambiente, bem como a desnaturação e degradação realçadas que podem ocorrer com temperatura elevada, pressão, umidade e/ou exposição à luz. A umidade e calor juntos podem rapidamente deses- tabilizar as enzimas, reduzindo sua eficácia, e encurtando sua vida de prateleira, levando a dosagem não exata. A desnaturação ou desesta- bilização das enzimas pode reduzir sua eficácia reduzindo-se a dose das enzimas ativas para menor do que a quantidade necessária para tratamento eficaz. Alternativamente, ao tentar compensar quanto à desnaturização ou desestabilização aumentando-se a dose para garantir um nível eficaz de enzima ativa, corre o risco de uma superdose ou sobre carregamento de uma cápsula ou outra forma de dosagem. Para proteger e estabilizar a enzima pancreática/digestiva de condi-ções desfavoráveis, tal penetração, decomposição, a enzima pancreá- tica/digestiva (núcleo) pode ser revestida ou encapsulada em um revestimento contínuo contendo um lipídeo emulsificável. Em outro aspecto, esta invenção fornece novas preparações de enzima revestida com vida de prateleira melhorada.
[045] Os fabricantes de preparações de enzima utilizaram revestimentos entéricos para liberar lipases em indivíduos requerendo a administração de lipases, tais como indivíduos com fibrose cística. Por que as enzimas porcinas são liberadas em uma mistura de proteases, lipases e amilases, e porque estas composições para consume humano foram preparadas para a liberação de lipase, o uso destes revestimentos entéricos, que incluem tais substâncias com hipromelose ftala- to, dimeticona 1000, e ftalato de dibutila, impedem a liberação de proteases no local apropriado no trato digestivo. Todas as outras preparações de enzima atualmente no mercado contêm pelo menos uma destas substâncias de revestimento entérico e/ou outros aditivos na pre- paração. Alguns aditivos que permitem a fabricação, tal como aditivos para melhorar as propriedades de fluxo, correm também o risco de re- atividade ou sensibilidade do paciente à preparação de enzima.
[046] Em uma modalidade a presente invenção inclui a preparação de compósito e/ou enzima digestiva revestida, que, em algumas modalidades é uma preparação de enzima pancreática/digestiva encapsulada. Em outros aspectos, a invenção inclui os sistemas de liberação de enzima e composições farmacêuticas compreendendo preparações de enzima pancreática/digestiva revestida. Estas preparações de enzima encapsulada ou revestida contêm núcleos compreendendo partículas de enzima pancreática ou digestiva, e um revestimento compreendendo um lipídeo emulsificável.
[047] Os revestimentos nas preparações de enzima digestiva/pan-creática criam uma barreira para a degradação e desnaturação, e permite níveis mais exatos de enzimas ativas para alcançar os indivíduos tratados. O revestimento de lipídeo desta invenção fornece uma barreira significante a umidade, calor, e exposição a luz permitindo-se uma barreira física bem como uma que previna e ou reduza hidrólise. As preparações de enzima revestida passam por menos hidrólise como um resultado de proteção da umidade no ambiente pelo revestimento de lipídeo. Como um resultado da presente invenção, as enzimas pancreáti- cas/digestivas são fornecidas a quais podem tolerar condições de armazenamento (por exemplo, umidade, calor, oxigênio, etc.) durante longos períodos de tempo desse modo permitindo vida de prateleira prolongada. O revestimento da preparação de enzima encapsulada protege a enzima do ambiente e fornece emulsificação em um solvente sem diminuição da resistência à abrasão do revestimento. A invenção desse modo também se refere a preparações de enzima mais estáveis.
[048] As preparações de enzima revestida, portanto, reduzem o sobrecarregamento da dosagem de enzima, e realçam a liberação de doses mais precisas da enzima a indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinsons, fibrose cística e outras condições ou doenças neurológicas ou comportamentais susceptíveis ao tratamento com enzimas pancreáticas ou digestivas.
[049] Além disso, por que crianças e outros indivíduos com autismo e outras condições geralmente têm múltiplas sensibilidades a alimentos, aditivos, corantes e outros veículos, excipientes ou substâncias utilizadas em formulações de fármacos, é um desafio fazer um sistema de liberação de enzima que evite o uso de alérgenos, e outros veículos, excipientes, extensores, corantes, etc. o que poderia potencialmente adicionar aos sintomas adversos ou a morbidade dos pacientes. Além disso, em crianças muito jovens um sistema de liberação de enzima que permite facilidade e tolerabilidade, é superior. Um sistema de liberação de sachê para estas preparações de enzima, portanto, também não foi obtido.
[050] É outro aspecto da presente invenção fazer uma preparação de enzima sem o uso de extensores, corantes, tintas, realçadores de fluxo e outros aditivos para reduzir o potencial para alérgenos e outras reação de sensibilidade em crianças e outros indivíduos tratados. Foi verificado que em algumas modalidades, as enzimas digestivas podem de modo surpreendente ser encapsuladas com um único exci- piente de lipídeo para melhorar a retenção da atividade de enzima, facilidade de administração, tolerabilidade, e segurança de administração entre outras propriedades. De modo surpreendente as partículas de enzima digestiva contendo lipases podem ser de modo bem- sucedido encapsuladas com o revestimento consistindo essencialmente em somente óleo de soja hidrogenado.
[051] Além disso, as /enzimas pancreáticas/digestivas porcinas possuem um odor e paladar significantes, similar a carne de porco cu- rada/defumada. Este paladar pode ser forte e ofensivo para alguns in- divíduos que tomam a substituição de enzima, e especialmente para crianças. A adição de um revestimento de lipídeo fornece paladar sig- nificante mascarando a preparação de enzima, que permite a tolerância do paladar, uma vez que o revestimento de lipídeo é sem odor e sem gosto. O uso deste método de mascaramento de paladar que não envolve o uso de cor, tintas, perfumes, recipientes, ou outras substâncias é preferível para a administração de medicações, que têm um odor e paladar desagradável ou indesejável. Em outras modalidades, esta invenção se refere a preparações de enzima digestiva revestida com paladar e cheiro melhorados.
[052] Em algumas modalidades, os revestimentos nos núcleos de partícula de enzima digestiva são preferivelmente revestimentos contínuos. Por "contínuo", é entendido que a enzima pancreática/digestiva é uniformemente protegida. O revestimento contínuo completamente cerca ou encapsula as enzimas pancreáticas/digestivas. A encapsula- ção fornece proteção da enzima pancreática/digestiva de condições tais como umidade, temperatura, e condições encontradas durante o armazenamento.
[053] Além disso, a encapsulação também fornece liberação controlada da enzima pancreática/digestiva. As propriedades de emulsifi- cação do revestimento em um solvente permitem a liberação controlada da enzima no sistema gastrointestinal, preferivelmente a região do trato GI onde as enzimas devem ser utilizadas. O revestimento do compósito encapsulado protege a enzima do ambiente e fornece emulsificação em um solvente sem diminuição da resistência à abrasão do revestimento. Por exemplo, para condições requerendo o tratamento com proteases, a liberação da porção de protease das enzimas é necessária no intestino delgado proximal, desse modo necessitando de uma encapsulação de lipídeo que tenha um perfil de dissolu-ção entre 30-90 minutos. O perfil de dissolução pode também ser cer- ca de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 ou 90 minutos. Os perfis de dissolução podem ser obtidos utilizando os métodos e condições conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Por exemplo, os perfis de dissolução podem ser determinados em vários pH’s, incluindo pH. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.
[054] A taxa de liberação da substância bioativa pode também ser controlada pela adição de aditivos como descrito abaixo. Quando as preparações são expostas a um solvente, o solvente interage com o lipídeo apaziguável no revestimento e resulta na emulsificação do revestimento e liberação da substância bioativa.
[055] "Encapsulado" como utilizado aqui significa que o revestimento completamente abrange a enzima pancreática/digestiva. Em uma população de partículas encapsuladas, as preparações de enzima encapsulada podem incluir porção pequena ou contaminante de partículas com um revestimento substancialmente contínuo contanto que os perfis de liberação das partículas encapsuladas não sejam significantemente alterados. Uma partícula revestida ou encapsulada pode conter uma ou mais partícula de enzima digestiva envolvida em um revestimento para formar uma partícula de enzima digestiva revestida ou encapsulada na preparação de enzima digestiva revestida ou encapsulada.
[056] A presente invenção também inclui um método para preparar as preparações de enzima, composições farmacêuticas, e sistemas de liberação para o tratamento de distúrbios neurológicos ou compor- tamentais tais como, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística e outra condição ou doença comportamental ou neurológica susceptíveis ao tratamento com enzimas pancreáticas ou digestivas. Por "susceptíveis ao tratamento com enzimas pancreáticas ou digestivas" é entendido que um ou mais sintomas da doença ou condição podem ser aliviados, tratados, ou reduzidos por administração de uma quantidade eficaz de enzimas pancreáticas ou digestivas.
[057] Em alguns aspectos, a invenção se refere à produção de preparações selecionadas de enzima revestida feitas revestindo-se as partículas de enzima digestiva com lipídeos não previamente utilizados em preparações de enzima digestiva revestida. A única mistura de lipídeos emulsificáveis e enzimas pode liberar certos componentes das enzimas pancreáticas/digestivas para locais selecionados e/ou em tempos selecionados durante o trânsito do trato GI. Em alguns aspectos, a invenção se refere aos métodos de liberação de enzimas digestivas aos humanos com base nos perfis de dissolução.
[058] O lipídeo emulsificável é qualquer lipídeo, mistura de lipídeo, ou combinação de lipídeo e emulsificantes cujos emulsificantes quando expostos a um solvente, tem um ponto de fusão que permite que o lipídeo seja um sólido em típicas temperaturas de armazenamento. O lipídeo emulsificável pode ser um lipídeo derivado de vegetal ou animal. Em algumas modalidades, o lipídeo emulsificável consiste essencialmente em, ou compreende, um ou mais monoglicerídeos, diglicerídeos ou triglicerídeos, ou outros componentes incluindo, por exemplo, emulsificantes encontrados em óleos vegetais hidrogenados. Em outra modalidade o lipídeo é um lipídeo não polar.
[059] Como utilizado aqui, lipídeos "derivados" de animal e/ou vegetal podem incluir gorduras e óleo que se originam de tecidos e/ou fontes de planta ou animal, e/ou sinteticamente produzidos com base nas estruturas de gorduras e óleos que se originam de fontes de planta ou animal. O material de lipídeo pode ser refinado, extraído, ou purificado por processos químicos ou mecânicos conhecidos. Certos ácidos graxos presentes em lipídeos, chamados ácidos graxos essenciais, devem estar presentes na dieta de um mamífero. O lipídeo pode, em algumas modalidades, compreender um óleo vegetal USP-National Formulary Tipo I.
[060] A enzima digestiva utilizada na presente invenção pode ser qualquer combinação de enzimas digestivas de um tipo produzido pelo pâncreas, incluindo, porém não limitados às enzimas digestivas de uma fonte pancreáticas ou outras fontes. O escopo da invenção não está limitado às enzimas pancreáticas de origem porcina, porém pode ser de outra origem animal ou vegetal bem como aqueles que são sinteticamente derivados. A enzima digestiva pode ser derivada de fontes de mamífero, tal como enzimas digestivas derivadas de porcina. A enzima pode incluir uma ou mais enzimas, e também pode ser derivada de planta, sintetica-mente derivada, recombinantemente produzida em células microbianas, de levedura ou de mamífero, e pode incluir uma mistura de enzimas de uma ou mais fontes. A enzima digestiva pode incluir, por exemplo, uma ou mais enzimas de mais de uma fonte misturadas juntas. Isto inclui, por exemplo, a adição de enzimas digestivas únicas às enzimas digestivas derivadas de fontes pancreáticas para fornecer níveis apropriados de enzimas específicas que fornecem tratamento mais eficaz para uma condição ou doença selecionada. Uma fonte de enzimas digestivas pode ser obtida, por exemplo, de Laboratórios de Proteína Científica (veja, Tabela 6). A enzima digestiva pode ser, por exemplo, uma composição de pan- creatina/pancrelipase. Em uma modalidade, as enzimas digestivas compreenderão ou consistirão essencialmente em 25 USP unidades/mg de protease, 2 USP Unidade/mg, e 25 USP Unidades/mg de amilase. O termo enzima digestiva pode ser referir a uma ou mais enzimas de um tipo produzido pelo pâncreas.
[061] As partículas de enzima digestiva utilizadas como núcleos na presente invenção incluem partículas de enzima digestiva onde cerca de 90% das partículas são malha USSS entre cerca de N° 40 e N° 140 em tamanho, ou entre cerca de 105 a 425 μm, ou onde pelo menos cerca de 75% das partículas são malha entre cerca de N° 40 e N° 80, ou cerca de 180 a 425 μm em tamanho. As partículas de malha entre N° 40 e N° 140 em tamanho passam através da malha N° 40, porém não passam através da malha N° 140. As partículas de enzima digestiva revestidas ou encapsuladas em uma modalidade desta invenção podem compreender menos do que cerca de 35, 30, 25, 20, 15 ou 10% das partículas que podem ser peneirados através da malha N° 100 (150 μm). Em algumas modalidades, o termo "não aerossolizá- veis" se refere a uma preparação de enzima encapsulada ou revestida onde menos do que cerca de 20% ou menos do que cerca de 15% das partículas pode ser peneirado através da malha N° 100 (150 μm). A preparação de enzima digestiva encapsulada pode ser compósito de enzima digestiva encapsulada onde as partículas de enzima digestiva contêm duas ou mais enzimas.
[062] A quantidade mínima de enzima pancreática presente no núcleo é pelo menos cerca de 5% de enzimas ativas em peso da preparação de enzima revestida, porém em outras modalidades pode ser pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 50% em peso. A quantidade máxima de enzima pancreática/digestiva presente no compósito é no máximo cerca de 95% em peso, e em outras modalidades no máximo cerca de 90%, 85%, 80%, 75% ou 70% da preparação de enzima revestida. Em outras modalidades, a quantidade de enzima pancreática presente no compósito é cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 87,5%, ou 92,5% em peso ou qualquer lugar entre eles. Pelo menos cerca de ou no máximo cerca de um % de enzima pode incluir igual a ou cerca daquele % de enzima. O termo "cerca de" inclui igual a, e uma faixa que leva em conta o erro experimental em uma determinada medição. Quando utilizado em conjunto com os tamanhos de partícula, o termo "cerca de" pode referir-se a mais ou menos 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1% ou qualquer lugar entre eles. Quando utilizado junto com % de partículas que podem ser peneiradas, o termo "cerca de" pode referir-se a mais ou menos 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1% ou qualquer lugar entre eles.
[063] A composição que contém a compósito ou preparação de enzima digestiva encapsulada pode ser liberada como uma forma de pulverização, pó, capsula, comprimido, pellet, selo ou outra forma. A embalagem da preparação de enzima encapsulada em um sistema de liberação de enzima que também compreende preparações de pulverização alojadas no sachê de dose permite a facilidade de liberação, e dosagem precisa da enzima, permitindo-se que uma quantidade específica de enzima seja liberada em cada dosagem. Ao permitir dosagem de unidade específica de uma preparação de enzima que mantém a atividade de enzima em parâmetros de estabilidade específicos em um realce sobre outras formulações de pulverização, que estão alojadas, em uma forma de dosagem de multiunidade que permite que o ar, umidade e calor depredem e desnaturem a preparação de enzima. Em uma modalidade preferida o pó ou sachê é alojado em uma bolsa de película trilaminar, ou barreira similar para manter a umidade e proteger a preparação de enzima de fatores ambientais adversos. A invenção também se refere a uma melhora na estabilidade devido a uma redução na hidrólise devido a encapsulação de lipídeo.
[064] Adicionalmente a metodologia de encapsulação de lipídeo reduz a aerossolização da preparação de enzima que pode ser cáustica para a criança se inalada pelos pulmões ou nariz. Em outra modalidade, a invenção inclui liberação de enzimas digestivas com segurança melhorada da administração, reduzindo-se a quantidade de aeros- solização da enzima. A encapsulação de lipídeo reduz a aerossoliza- ção e o potencial para queima cáustica, aspiração, e/ou pneumonias por aspiração em crianças e administradores da preparação de enzima, desse modo reduzindo o potencial de doença em crianças já comprometias tais como aquelas com fibrose cística, e levando à administração mais segura.
[065] Como utilizado aqui, o termo "não aerossolizável" será utilizado para referir-se a uma preparação de enzima encapsulada ou revestida onde substancialmente todas as partículas são grandes o suficiente para eliminar ou reduzir a aerossolização no derramamento da preparação de enzima revestida comparado com as partículas de enzima não revestidas. Por exemplo, o termo "não aerossolizáveis" pode ser referir a uma preparação de enzima encapsulada ou revestida onde pelo menos cerca de 90% das partículas são malha entre cerca de N° 40 e N° 140 no tamanho, ou entre cerca de 106 a 425 μm, ou o nde pelo menos cerca de 75% das partículas são malha entre cerca de N° 40 e N° 80, ou cerca de 180 a 425 μm. O termo "não aerossolizáveis" pode também referir-se a uma preparação de enzima encapsulada ou revestida onde menos do que cerca de 35, 30, 25, 20, 15 ou 10% das partículas podem ser peneiradas através de malha N° 100 (150 μm). Em algumas modalidades, o termo "não aerossolizáveis" se refere a uma preparação de enzima encapsulada ou revestida onde menos do que cerca de 20% ou menos do que cerca de 15% das partículas podem ser peneirados através da malha N° 100 (150 μm).
[066] Como descrito e referido aqui, as enzimas pancreáti-cas/digestivas adequadas e revestimentos adequados podem ser utilizados nas composições e métodos desta invenção. A escolha de enzimas adequadas e de revestimentos de lipídeo adequados, incluindo a escolha do tipo ou quantidade de enzimas ou revestimento, é guiada pelas necessidades de enzima específicas dos indivíduos, e a doença selecionada a ser tratada. A preparação de enzima encapsulada que é um aspecto desta invenção não foi previamente descrita.
[067] Em algumas modalidades, a invenção se refere a misturas específicas de enzimas e lipídeo selecionados para a liberação em indivíduos com doença de Parkinson, ADD, ADHD, autismo, fibrose cística e outros distúrbios neurológicos e comportamentais susceptíveis ao tratamento com enzimas digestivas/pancreáticas com base nos tempos de trânsito no trato gastrointestinal humano. Pode também ser com base na necessidade do paciente a ser tratado de vários componentes das enzimas digestivas. Além disso, a invenção se refere a melhora da liberação de enzimas digestivas a humanos com base especificamente nos tempos de liberação requeridos, e perfis de dissolução.
[068] Ao mesmo tempo em que os métodos gerais para revestir certas substâncias biológicas sensíveis foram descritos, veja, por exemplo, Patente dos estados Unidos No. 6.251.478, desse modo incorporado por referência, a substância bioativa encapsulada desta invenção é uma preparação de enzima compreendendo um núcleo contendo enzimas digestivas compreendendo ou consistindo em múltiplas proteases, lipases e amilases, e um revestimento que compreende ou consiste essencialmente em um lipídeo emulsificável.
[069] Os aditivos podem ser misturados com o lipídeo emulsificá-vel. A seleção do lipídeo(s) e aditivos controlará a taxa de liberação da substância bioativa. No caso das enzimas digestivas e pancreativas, o revestimento de lipídeo deve ser unicamente escolhido para liberar a substância bioativa na área do trato digestivo selecionado para liberação para otimizar o tratamento.
[070] A invenção também se refere à administração da preparação de enzima encapsulada e/ou revestida em uma preparação de sachê ou bolsa para facilitar a liberação à crianças e adultos. Em algumas modalidades, a invenção especificamente se refere à administração de uma preparação de partícula de enzima revestida, alojada em um sachê ou bolsa. Isto facilita a administração, incluindo porém não limitado a, administração no alimento ou na bebida, administração direta na cavidade oral, ou administração diretamente no sistema GI através de um tubo NG, tubo G ou outras liberações ou entradas GI.
[071] Em algumas modalidades, cada dose contém cerca de 100 a 1500 mg de preparação de enzima encapsulada ou revestida, e cada dose pode conter cerca de 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, ou 1500 mg de preparação de enzima encapsulada ou revestida. "Cerca de" pode incluir 80 a 125% da preparação recitada. Cada dose pode também ser mais ou menos 10% do peso recitado. Em uma modalidade cada dose terá uma atividade de protease de não menos do que cerca de 156 USP unidades/mg mais ou menos 10%. A atividade de protease pode também ser não menos do que cerca de 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, ou 200 USP unidades/mg.
[072] Em outras modalidades, a invenção se refere a métodos de tratamento compreendendo administrar a um paciente com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, ou outra condição comportamental ou neurológica susceptível ao tratamento com enzimas digestivas, pelo menos duas doses de uma composição compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz das preparações de enzima digestiva revestida. Em certas modalidades, cerca de 80% da enzima é liberado em cerca de 30 minutos em um teste de dissolução realizado em pH 6,0. Em outras modalidades, cerca de 80% da enzima é liberado em cerca de 30 minutos após as preparações de enzima digestiva revestida alcançar o intestino delgado.
[073] Outra modalidade da invenção se refere à melhora da liberação de enzimas a humanos reduzindo-se o uso de excipientes, ex- tensores e solventes atualmente utilizados nas preparações para liberação de enzimas digestivas a humano. Por exemplo, a preparação de enzima digestiva encapsulada pode conter somente um excipiente, que aumenta a segurança da administração diminuindo-se a chance de uma resposta alérgica. Em uma modalidade, o excipiente é óleo de soja hidrogenado.
[074] Por que, em algumas modalidades, o método de encapsula-ção de lipídeo não requer que a preparação de enzima seja tratada com solventes, extensores e excipientes para facilitar o fluxo ou melhorar a estabilidade, um aspecto da invenção inclui uma preparação "limpa" de substâncias GRAS (geralmente consideradas seguras) a serem adminis-tradas. A redução no uso de solventes, extensores, excipientes e outros aditivos permitidos pelos métodos desta invenção reduz a exposição dos indivíduos tomando a substituição de enzima para alérgenos potenciais, desse modo produzindo uma preparação de enzima hipoalergênica que também realça seu uso potencial no tratamento de indivíduos que podem de outro modo desenvolver uma resposta alérgica ao tratamento. A administração das preparações de enzima revestida desta invenção pode desse modo reduzir a exposição a substâncias potencialmente tóxicas e também reduzirão a possibilidade de formação de alergia. Consequentemente, em algumas modalidades, a preparação de enzima digestiva encapsulada é hipoalergência.
[075] A invenção também se refere em outro aspecto à liberação de enzimas digestivas com segurança melhorada de administração. O revestimento de lipídeo adiciona peso à preparação de enzima, que reduz o potencial para aerossolização. As enzimas não revestidas prévias foram mostradas tornarem-se aerossolizadas, e podem, portanto, serem inaladas, contatar a cavidade nasal ou os pulmões, causando a lesão à mucosa daqueles que tomam e aqueles que administram a preparação de enzima.
[076] A invenção também se refere à melhora da administração de uma preparação de sachê para liberação às crianças. A invenção especificamente se refere à administração de uma preparação de enzima digestiva revestida, alojada em um sachê que permite tipos particulares de administração incluindo, porém, não limitado à administração em comida, bebida, ou administração direta na cavidade oral ou diretamente no sistema GI através de um tubo NG, tubo G ou outras entradas GI. Uso de uma liberação de sachê de enzimas, portanto, não foi utilizada nas preparações de enzima atualmente comercializadas. O sachê representa uma dosagem de unidade ou doses múltiplas para um dia, e representa uma única dose de unidade. O sachê de uma folha trilaminar permite que os pós de lipídeo/enzima permaneça estável, e permite a fácil administração.
[077] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método de controle da taxa de liberação da enzima pancreática/digestiva de uma preparação de enzima encapsulada sob exposição a um solvente. Em alguns aspectos, o método compreende misturar um lipídeo emulsifi- cável com uma quantidade de um ou mais aditivos para obter uma mistura de lipídeo; e revestir a partícula de enzima digestiva com a mistura para formar uma preparação de enzima digestiva encapsulada contendo partículas compreendendo um núcleo que contém a enzima, e um revestimento que contém o lipídeo. Em algumas modalidades, o lipídeo emulsificável é uma mistura onde o lipídeo emulsificável e aditivo não são iguais, e onde a taxa de liberação da enzima do compósito encapsulado sob exposição a um solvente é diminuída quando a quantidade do aditivo é aumentada. Em alternativa, a taxa de liberação da enzima do compósito encapsulado sob exposição a um solvente é aumentada quando a quantidade de aditivo é diminuída.
[078] O revestimento de lipídeo de modo surpreendente não parece ser reduzido ou destruído pelo HCl (ácido clorídrico) presente no estômago, desse modo protegendo a enzima de degradação em seguida a administração até que a preparação de enzima alcance sua região alvo no trato GI. Adicionalmente o revestimento de lipídeo reduz a exposição da enzima ao ataque por água, desse modo reduzindo a hidrólise, e adicionalmente protegendo as enzimas digestivas de degradação. Além disso, os inventores verificaram que um excipiente contendo somente lipídeo pode ser utilizado para revestir ou encapsular as partículas de enzima digestiva contendo lipase.
[079] O uso de enzimas digestivas para o tratamento de alvos de doença específica se torna possível, em um aspecto da invenção, preparando-se o compósito de enzima digestiva encapsulada tendo características de liberação diferentes. Uma vez que várias doenças neurológicas e comportamentais podem impactar os sistemas gastrointestinais em humanos de vários modos, o uso de preparações de enzima específicas e a encapsulação subsequente pode fazer a diferença a respeito de onde e para quê duração de tempo a preparação de enzima é liberada.
[080] A invenção, portanto, se refere a melhora da liberação de enzimas digestivas a humanos com base especificamente em tempos de liberação necessários, e perfis de dissolução. Por exemplo, em certos aspectos da invenção, a taxa de liberação e características de dissolução são únicas para as encapsulações de lipídeo desta invenção. A preparação de enzimas digestivas revestidas utilizando as enzimas e lipídeos selecionados para aperfeiçoar o tratamento de doenças e condições comportamentais e neurológicas susceptíveis ao tratamento com enzimas digestivas não foi previamente descrita.
[081] Como um exemplo, os revestimentos entéricos prévios para enzimas digestivas e pancreativas retardaram a liberação de mistura de enzima durante um período de tempo muito longo para liberação da porção de protease para o intestino delgado proximal. Por exemplo, na administração aos pacientes com fibrose cística onde a liberação de lipases é requerida para tratamento eficaz, o perfil de dissolução das enzimas digestivas entericamente revestidas necessita favorecer um retardamento mais longo na liberação das enzimas, bem como a liberação de uma formulação de lipase elevada.
[082] Antes da presente invenção, a encapsulação de lipídeo não foi utilizada como um mecanismo retardado e/ou protetor para a libe- ração de lipase para tratar indivíduos com fibrose cística.
[083] Os inventores também reconheceram que para o tratamento de pacientes com autismo que requerem a liberação de enzimas protease para o tratamento eficaz, o encapsulado de lipídeo pode ser modificado para liberar a protease durante uma janela de tempo de trânsito mais precoce, no intestino delgado proximal, para aperfeiçoar a digestão da proteína. Em outro exemplo, os inventores reconheceram que para pacientes com doença de Parkinson que tem tempos de trânsito de GI lentos devido a natureza disautonômica de sua condição neurológica, ainda outro perfil de liberação é requerido para liberar as enzimas para tratamento eficaz. A seleção de lipídeo e/ou aditivo será feita para obter a liberação de enzima em tempos posteriores após a administração.
[084] Foi previamente apreciado que os tempos de trânsito para enzimas digestivas através do sistema digestivo podem ser controlados por formação de camada de lipídeos, ou através da encapsulação com tipos de lipídeos específicos. Em ainda outro aspecto, esta invenção se refere a uma mistura selecionada de enzimas e lipídeos para liberação em indivíduos com a doença de Parkinson, ADD, ADHD, autismo e fibrose cística e outras condições ou doenças comportamen- tais ou neurológicas susceptíveis ao tratamento com enzimas pancreá- ticas/digestivas, com base nos tempos de trânsito nos sistemas gastrointestinais de humanos.
[085] A invenção também se refere a uma melhora na fabricação devido às propriedades de fluxo realçadas transmitias pela encapsula- ção de lipídeo. A melhora na fabricação pode também ser concluída através da encasulação de lipídeo de uma enzima pancreáti- ca/digestiva devido a barreira de lipídeo para umidade desse modo permitindo fluxo melhorado na máquina de embalagem. As qualidades de fluxo melhorado podem facilitar a embalagem das preparações de enzima digestiva revestida em, por exemplo, bolsas ou sachês.
[086] Em um aspecto, esta invenção se refere ao uso de um método de encapsulação de lipídeo para fazer a preparação de enzima digestiva revestida durante tempos de liberação específicos no trato gastrointestinal humano (GI) alvejado para uso no tratamento de uma condição ou doença específica. Esta doença ou condição pode ser causada por ou caraterizada por um déficit digestivo que pode ser tratado pela administração de enzimas digestivas a região apropriada do trato GI. A doença ou condição neurológica ou comportamental é uma não tradicionalmente associada com o sistema digestivo, onde um ou mais sintomas podem ser tratados administrando-se uma quantidade eficaz de uma preparação de enzima digestiva e/ou pancreática.
[087] Desse modo, a presente especificação está voltada na en-capsulação de lipídeo de enzimas específicas alvejadas para uso no tra-tamento de doenças específicas, e o método de encapsulação inclui a quantidade e o tipo de lipídeos utilizados nos métodos desta invenção para a preparação do compósito de enzima digestiva encapsulada. A presente invenção também se refere aos métodos de fabricação das preparações de enzima por encapsulação e/ou revestimento de lipídeo de enzimas digestivas e/ou pancreáticas. Os métodos compreendem fornecer um lipídeo emulsificável, e revestir as partículas de enzima pan- creática/digestiva com o lipídeo, onde as enzimas pancreáticas/digestivas compreendem 5-90% das preparações de enzima revestida em peso. Em alguns aspectos as partículas de enzima pancreática/digestiva não revestidas têm uma faixa de tamanho de cerca de 105-425 μm.
[088] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de preparar uma preparação de enzima digestiva encapsulada, o método compreendendo a) peneirar as partículas de enzima digestiva não revestidas para obter partículas de um tamanho adequado para encapsulação; e b) revestir as partículas de enzima digestivas peneiradas com um lipídeo emulsificável para formar enzimas digestivas revestidas ou encapsu- ladas contendo um núcleo que contém a enzima pancreática/digestiva e um revestimento que contém o lipídeo emulsificável. Em algumas modalidades, a preparação de enzima digestiva encapsulada é uma preparação de enzima digestiva de liberação controlada, que pode ter propriedades de fluxo realçadas. As preparações podem ser úteis no tratamento de indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson, Fibrose cística e outras condições neurológicas.
[089] O peneiramento das partículas pode incluir as etapas de controle de qualidade para melhorar a atividade, aparência ou tamanho de partícula da enzima digestiva. Por exemplo, as partículas podem ser analisadas para determinar o teor de atividade de enzima, e/ou visualizadas utilizando os métodos cromatográficos, microscópicos ou outros métodos analíticos. As partículas também podem ser peneiradas para obter partículas de um tamanho adequado para en- capsulação removendo-se as partículas que são muito finas ou muito grandes. Por exemplo, as partículas podem ser peneiradas para obter partículas de uma faixa de tamanho adequado ou faixa de tamanho mais uniforme para encapsulação. Como um outro exemplo, as partículas podem ser peneiradas através de malha USSS N° 40 e através de malha USSS N° 140. As partículas que passam através da malha N° 40 porém são retidas pela malha N° 140 são de uma faixa de tamanho apropriado para revestimento ou encapsulação. As partículas também podem ser peneiradas peneirando-se através de malha USSS N° 140, N° 120, N° 100, N° 80, N° 70, N° 60, N° 50, N° 45, ou N° 40, ou qualquer combinação dos mesmos.
[090] As preparações de enzima fornecidas pelo fornecedor API podem ser fornecidas como partículas de multitamanho de forma irregular, com bordas irregulares, e muita aglutinação, e contendo algumas partículas de sal cristalino. (Veja, por exemplo, Figura 1). A forma e tamanho de partículas irregulares reduzem as propriedades de fluxo, e interferem com a embalagem. Além disso, o derramamento da enzima não revestida na boca de um indivíduo seria difícil, e potencialmente poderia fazer com que muito ou pouco da enzima fosse liberado. O processamento da partícula de enzima digestiva de acordo com os métodos de acordo com um aspecto desta invenção produz uma preparação particulada de fluxo livre, não poeirento, adequada para a embalagem de sachê e para derramamento sobre a comida ou bebida. Além disso, como descrito em toda parte, o uso de encapsulação de lipídeo para prevenir aerossolização, e, portanto, aumentar a segurança, para aumentar as propriedades de fluxo que realçam a fabricação de um farmacêutico é uma modalidade da presente invenção.
[091] A distribuição de tamanho de partículas em uma preparação de enzima bruta exemplar é mostrada no gráfico na Figura 3. As partículas grandes (>40 malha) e partículas muito pequenas (<140 malha) são geralmente não adequadas para encapsulação apropriada e podem ser removidas por peneiramento. Para aumentar as propriedades de fluxo da preparação de enzima pancreática encapsulada, partículas de enzima digestiva podem ser peneiradas para remover partículas finas e completamente grandes, por exemplo, incluindo-se somente as partículas de malhas de tamanhos 40-140, ou cerca de 105 a 425 mícrons. Em algumas modalidades, a preparação de enzima digestiva revestida contendo 80% de enzima digestiva em peso é feita revestindo-se as partículas de enzima pancreática peneiradas com um óleo vegetal hidrogenado utilizando 9,07 kg (20 lbs) de partículas de enzima e 2,27 kg (5 lbs) de óleo vegetal hidrogenado.
[092] Em algumas modalidades, a temperatura do lipídeo e mistura de lipídeos é mantida a 43oC (110°F) antes da aplicação às enzimas digestivas, que não são aquecidas.
[093] Em algumas modalidades, o lipídeo deve estar presente na preparação em uma quantidade mínima de cerca de 5% em peso do compósito encapsulado, preferivelmente cerca de 30%, e mais preferivelmente cerca de 50% em peso do compósito encapsulado. A quantidade máxima de enzima pancreática/digestiva presente no compósito encapsulado é cerca de 95% em peso do compósito, preferivelmente cerca de 90%, e mais preferivelmente cerca de 85% do compósito encapsulado. O lipídeo emulsificável pode ser qualquer lipídeo ou material derivado de lipídeo que emulsifica ou cria uma emulsão ainda tem um ponto de fusão que permite que o lipídeo emulsificável seja um sólido em temperaturas de armazenamento típicas, por exemplo, 23 graus Centígrados.
[094] "Lipídeos emulsificáveis" como utilizado aqui significam aqueles lipídeos que contêm pelo menos um grupo hidrofílico e pelo menos um grupo hidrofóbico, e tem uma estrutura capaz de formar uma interface hidrofílica e hidrofóbica. Estas propriedades químicas e/ou físicas, mencionadas acima, de um lipídeo emulsificável permite a emulsificação. Os exemplos de interfaces incluem, por exemplo, mice- las e bicamadas. O grupo hidrofílico pode ser um grupo polar e pode ser carregado ou não carregado.
[095] O lipídeo emulsificável pode ser derivado de origem animal ou vegetal, tal como, por exemplo, óleo de semente de palma, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de canola, e gordura de aves domésticas, incluindo óleos vegetais Tipo I hidrogenados. Em algumas modalidades, o lipídeo é hidrogenado. O lipídeo pode ser saturado ou parcialmente saturado. Os exemplos de lipídeo emulsificáveis incluem, porém não estão limitados a, monoglicerídeos, diglicerídeos, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, fosfolipídeos, sais dos mesmos, e combinações dos mesmos.
[096] O lipídeo emulsificável é preferivelmente um lipídeo emulsi-ficável de grau alimentício. Alguns exemplos de lipídeos emulsificáveis de grau alimentício incluem monoestearatos de sorbitano, triestearatos de sorbitano, estearoil lactilatos de cálcio, e estearoil lactilatos de cál- cio. Os exemplos de ésteres de ácido graxo de grau alimentício que são lipídeos emulsificáveis incluem ésteres de ácido acético de mono- e diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono- e diglicerídeos, ésteres de ácido láctico de mono- e digilcerídeos, ésteres de poliglicerol de ácidos graxos, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos, e ésteres de ácido tartárico de diacetila de mono- e diglicerídeos. Os lipídeos podem incluir, por exemplo, óleo de soja hidrogenado.
[097] Qualquer lipídeo emulsificável pode ser utilizado nos métodos e produtos desta invenção. Em certas modalidades o lipídeo emulsificável utilizado produzirá partículas de preparação de enzima não aglomerantes, não aerossolizantes.
[098] Em outras modalidades, o método se refere à preparação de uma preparação de enzima digestiva de liberação encapsulada, controlada com propriedades de fluxo realçadas úteis no tratamento de indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson, fibrose cística e outras condições neurológicas, o método compreendendo: a) misturar um lipídeo emulsificável com um ou mais aditivos para obter uma mistura; e b) revestir a enzima digestiva peneirada com a mistura para formar uma enzima digestiva encapsulada contendo um núcleo que contém a enzima digestiva e um revestimento que contém a mistura de lipídeo emulsificável.
[099] O revestimento da enzima com o lipídeo, como mostrado na Figura 2, permite a enzima se tornar mais uniforme no tamanho e forma, porém reduz as bordas irregulares associadas com a enzima bruta, e permite a facilidade de administração e facilidade de fabricação, uma vez que as propriedades de fluxo associadas com a enzima revestida permitirão que a máquina de produção facilmente encha o sachê/bolsa com a enzima e reduza o sobrecarregamento ou sob carregamento do sachê. A embalagem de dose de unidade reduz a capacidade de a criança abrir a lata/caixa ou outro recipiente de multidose. A bolsa ou sachê de folha trilaminar também reduz a capacidade de uma criança abrir p sachê/bolsa, e ainda utilizar a enzima.
[0100] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método de controle da taxa de liberação de uma enzima digestiva da preparação encapsulada utilizando-se uma mistura de lipídeo para revestir a enzima digestiva. O método inclui misturar um lipídeo emulsificável com um ou mais aditivos para obter uma mistura, e revestir a enzima digestiva com a mistura para formar uma enzima digestiva encapsulada contendo um núcleo que contém a enzima digestiva e um revestimento que contém a mistura de lipídeo emulsificável. A taxa de liberação da enzima da preparação encapsulada sob exposição com um solvente é diminuída quando a quantidade de aditivo é aumentada. Em alternativa, a taxa de liberação da enzima do compósito encapsulado sob exposição com um solvente é aumentada quando a quantidade de aditivo é diminuída. Desse modo, a natureza do revestimento permite a liberação controlada da enzima do encapsulado.
[0101] Os lipídeos não emulsificáveis não possuem as propriedades químicas e/ou físicas relacionadas com a emulsificação como descrito acima e incluem qualquer lipídeo, material derivado de lipídeo, ceras, ésteres orgânicos, ou combinações dos mesmos. Os lipídeos não emulsifi- cáveis geralmente não emulsificam sozinhos. Os lipídeos não emulsificá- veis podem ser utilizados como aditivos contanto que as propriedades do revestimento, e lipídeos constituintes, permitam a emulsificação. Os lipídeos não emulsificáveis, tais como, por exemplo, triglicerídeos, podem ser misturados com um lipídeo emulsificável da presente invenção. O lipídeo não emulsificável pode ser derivado de animais, vegetais, minerais, ou origem sintética. O lipídeo não emulsificável é preferivelmente hidrogenado, e pode ser saturado ou parcialmente saturado, e inclui, porém não está limitado aos triglicerídeos. Em uma modalidade preferida, o revestimento contém uma mistura de monoglicerídeos e triglicerídeos aplicados a uma enzima pancreática/digestiva.
[0102] A inclusão de um ou mais aditivos com um lipídeo emulsifi-cável da presente invenção é utilizada para controlar a emulsificação do revestimento e liberação da enzima. Por exemplo, o aditivo, triglice- rídeo, pode ser misturado com monoglicerídeos (por exemplo, um lipídeo emulsificável), para controlar a emulsificação do revestimento e desse modo controlar (por exemplo, diminuir) a taxa de liberação da enzima do compósito. Como um outro exemplo, um ou mais aditivos, tal como um diglicerídeo e um triglicerídeo podem ser misturados com o lipídeo emulsificável para controlar a taxa de liberação da enzima. Os óleos vegetais hidrogenados podem conter agentes emulsificantes, tais como lecitina de soja ou outros componentes.
[0103] As propriedades incluindo força mecânica, ponto de fusão,e hidrofobicidade podem ser consideradas ao escolher um revestimento de lipídeo adequado para a enzima digestiva. Os lipídeos tendo pontos de fusão menores ou propriedades hidrofílicas mais polares foram geralmente menos adequados para encapsulação por que eles resultaram em produto que se aglutinaria sob condições de estabilidade de armazenamento acelerado. As preparações de enzima feitas utilizando, por exemplo, óleo de soja hidrogenado, cera de rícino hi- drogenada, e cera de carnaúba todos demonstraram bom derramamento e nenhuma aglutinação.
[0104] A cera pode ser cera de parafina; uma cera de petróleo; uma cera mineral tal como ozocerita, ceresina, ou cera de montan; uma cera vegetal, tal como, por exemplo, cera de carnaúba, cera de loureiro ou cera de linho; uma cera animal, tal como, por exemplo, espermaceti; ou uma cera de inseto tal como cera de abelha.
[0105] Adicionalmente, o material de cera pode ser um éster de um ácido graxo tendo 12 a 31 átomos de carbono e um álcool graxo tendo 12 a 31 átomos de carbono, o éster tendo de um teor de átomo de carbono de 24 a 62, ou uma mistura do mesmo. Os exemplos incluem palmitato de miricila, palmitato de cetila, cerotato de miricila, mi- ristato de cetila, palmitato de cerila, certato de cerila, melissato de mu- ricila, palmitato de estearila, miristato de estearila, e laurato de laurila.
[0106] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para controlar a taxa de liberação de uma enzima pancreática/digestiva de um compósito encapsulado sob exposição a um solvente. O método inclui revestir a enzima com uma quantidade de um lipídeo emulsificá- vel para formar um compósito de substância de enzima pancreática encapsulada, onde a taxa de liberação da enzima do compósito encapsulado é diminuída como a quantidade de lipídeo emulsificável com base no peso total do compósito encapsulado é aumentada. Em alternativa, a taxa de liberação da enzima pancreática do compósito encapsulado é aumentada quando a quantidade de lipídeo emulsificável com base no peso total do compósito encapsulado é diminuída. O lipídeo emulsificável útil nesta modalidade pode consistir essencialmente em um ou mais monoglicerídeos.
[0107] O solvente no qual um lipídeo emulsifica pode ser um solvente aquoso. O solvente aquoso interage com os grupos hidrofílicos presentes no lipídeo emulsificável e rompe a continuidade do revestimento, resultando em uma emulsão entre o solvente aquoso e os lipídeos no revestimento, desse modo liberando a substância bioativa dos compósitos.
[0108] Os métodos desta, utilizados para encapsular núcleos de enzima pancreática ou digestiva para tratamento de condições ou doenças neurológicas, não foram previamente descritos. Os métodos para encapsulação de lipídeo, de medicações para consumo humano que têm as características de uma medicação liberada com o tempo, e que utilizam a encapsulação de lipídeo para estabilidade não foram previamente descritos. Antes dos experimentos descritos aqui, não houve nenhum protocolo publicado que permitisse a preparação de uma preparação de enzima encapsulada compreendendo um revestimento de lipídeo emulsificável e uma enzima digestiva adequada para a liberação alvejada específica de tempo e/ou específica de sítio ao longo do trato GI para o tratamento de autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras condições neurológicas ou comportamentais susceptíveis ao tratamento com as enzimas digestivas.
[0109] Os aspectos e modalidades da presente descrição derivam da surpreendente e inesperada constatação que certas preparações de dosagem farmacêutica compreendendo um revestimento de lipídeo emulsificável e uma enzima digestiva podem ter nova atividade potencializada e perfis de dissolução e liberação inesperados favoráveis e parâmetros cinéticos de absorção ao longo das várias partes do trato de GI. Estas características são úteis para formular uma enzima bioa- tiva específica para liberação alvejada específica de sítio ao longo do trato de GI para o tratamento de autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras condições neurológicas.
[0110] A determinação se um paciente está em necessidade de tratamento com uma quantidade eficaz de enzimas digestivas pode ser com base em uma determinação que o paciente tem uma deficiência de enzima.
[0111] Em um aspecto da invenção, o método compreende utilizer as formulações de enzima desta invenção para tratar crianças e outros indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson e outras doenças ou condições neurológicas, que também têm uma deficiência de enzima. A deficiência de enzima pode ser determinada por qualquer método utilizado na determinação ou diagnóstico de uma deficiência de enzima. Em um aspecto a determinação ou diagnóstico podem ser feitos avaliando-se os sintomas, incluindo hábitos alimentares, restrições alimentares autoimpostas, sintomas de distúrbios alimentares e/ou distúr- bios gastrointestinais. Em outros aspectos, a determinação pode ser feita com base em um teste bioquímico para detectar, por exemplo, os níveis ou atividades de enzimas secretadas, excretadas ou presentes no trato GI, e/ou determinando-se a presença de uma mutação em um gene ou expressão aberrante de um gene codificando uma ou mais enzimas digestivas. A deficiência de enzima pode também ser determinada, por exemplo, detectando-se uma mutação ou expressão aberrante de um gene codificando um produto regulando ou de outro modo afetando a expressão ou atividade de uma ou mais enzimas digestivas.
[0112] Em alguns aspectos, o indivíduo a ser tratado pode também ser testado quanto à presença de uma comorbidade, que é uma co- morbidade que não afeta a atividade ou expressão da enzima digestiva. Em certos aspectos, os indivíduos que são determinados terem autismo com base em sintomas clínicos, porém, não uma comorbidade tal como uma comorbidade genética, são tratados com os sistemas de liberação de enzima descritos aqui. Entretanto, os indivíduos que são determinados terem autismo com base nos sintomas clínicos e uma comorbidade, que, todavia, também testa anormalmente baixo para o nível de FCT ou positivo utilizando outro indicador de patógenos de GI e/ou expressão ou atividade de enzima digestiva baixa pode também ser tratada com os sistemas de liberação de enzima desta invenção.
[0113] As seguintes comorbidades são apresentadas como co-morbidades exemplares: X Frágil Síndrome de Hallermann-Streiff Trissomia 21 Translocação em 9 Síndrome de Beckwith-Wiedemann Trissomia 21 Trissomia 18 Síndrome de Rubenstein-Tabi X Frágil Síndrome de Prader-Willi Trissomia 21 Síndrome de Rett Klippel-Feil síndrome Síndrome de Rett Distrofia muscular de Duchenne Síndrome de Tourette Embolia no útero Trissomia 21 X Frágil RA Juvenil Embolia no útero Trissomia6 Distrofia muscular de Duchenne Diabete juvenil Diabete tipo I Adrenoleucodistrofia Doença de Wilson Embolia no útero Diabete tipo I Síndrome de Prader-Willi 22q13 Síndrome de Tourette Lissencefalia Síndrome da imunodeficiência de Neutrófilos Diabete tipo I Síndrome de Tourette Tetrassomia 18p Síndrome de Hiper IgE Síndrome de Angelman Diabete tipo I Síndrome de Rett X Frágil Síndrome de Marfan Síndrome de Waardenburg Deficiência da glutation sintetase Diabete tipo I Rubinsteína-Taybi Síndrome de Angelman Síndrome de Klinefelter Hemorragia cerebral ao nascer Síndrome de Turner Hipotiroidismo Diabete tipo I Lesão cerebral de prematuridade
[0114] Em um aspecto, a determinação de uma deficiência de enzima pode ser feita utilizando um teste para níveis de quimiotripsina fecal. Os métodos tais como PCR ou outra amplificação, detecção de SNP, sequenciamento, e/ou combinação de DNA podem ser utilizados para detectar a presença de uma mutação ou a presença de sequências de RNA curtas que interferem com a expressão de um ou mais genes codificando uma enzima digestiva. Por exemplo, a mutação pode em um gene codificar uma enzima digestiva que diminui ou elimina a atividade da enzima. Como outro exemplo, a mutação pode ser mutação no gene MET, um gene codificando a tirosina cinase de receptor MET pleiotrópico. Veja, Campbell e outros, PNAS 103(46), 16834-39 (2006). Estas mutações podem incluir, por exemplo, o alelo de variante C de promotor MET rs1858830, e ou mutações na série de reações de sinalização de MET tal como um halotipo do gene SERPINE1, ou o alelo de variante T de promotor de rs 344781 PLAUR.
[0115] As formulações de enzima desta invenção são adequadaspara uso na liberação de enzimas digestivas a indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson e outras doenças ou condições neurológicas em necessidade de tratamento de enzima. Fallon descreveu certos métodos e composições de enzima para uso no tratamento de crianças e outros indivíduos, com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras doenças ou condições neurológicas, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 7.138.123, 6.660.831, 6.632.429, 6.534.063, desse modo incorporadas por referência como se apresentado em complete aqui.
[0116] A presente invenção agora será descrita mais completamente com referência aos exemplos e figuras acompanhantes, que são pretendidos serem lidos em conjunto com ambos estes sumários, a descrição detalhada, e qualquer modalidade preferida e/ou particular especificamente descrita ou de outro modo descrita. Esta invenção pode, entretanto, ser incorporada em muitas formas diferentes e não deve ser considerada como limitada às modalidades apresentadas aqui; de preferência, estas modalidades são fornecidas por modo de ilustração somente e para que esta descrição seja aprofundada, completa, e completamente transmita o escopo total da invenção para aqueles versados na técnica.
[0117] Nos experimentos descritos aqui, vários fatores foram descritos os quais permitiram a propriedade e eficácia realça- da/potencializada inesperada. Por exemplo, verificou-se que certas preparações enzimáticas de encapsulação compreendendo óleo de soja exibiram certas características surpreendentes que levou a melhorias na atividade específica de sítio, perfil de liberação/dissolução, e facilidade de fabricação, embalagem e armazenamento. Sem estarem ligados a uma teoria particular de operação, os técnicos versados apreciarão que outros métodos da formulação e/ou preparação de amostra que podem também produzir estes parâmetros vantajosos são também contemplados aqui.
[0118] Os seguintes experimentos descrevem procedimentos exemplares de acordo com a invenção. Deve ser entendido que estes experimentos e resultados correspondentes são apresentados por modo de ilustração somente, e nada nesse aspecto deve ser considerado com uma limitação do escopo total da invenção. Por modo de exemplo, estes estudos mostram algumas melhorias inesperadas realizadas pelas preparações de enzima encapsulada exemplares da presente descrição.
EXEMPLO 1: PROPRIEDADES DE FLUXO AUMENTADAS E ES- COABILIDADE DE UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR
[0119] Antes dos métodos exemplares e preparações da presente descrição serem aplicadas, o exame de uma preparação de enzima bruta não processada (Scientific Protein Laboratories (SPL) de Wanakee, WI) revelou que conteve variabilidade significante em tamanho de partícula e morfologia irregular, como mostrado em um micrografo eletrônico das partículas como descrito na Figura 1. Algumas partículas de sal cristalino são também visíveis. A enzima bruta não derrama quando se aglutina e fica difícil de medir devido às superfícies desiguais, e bordas irregulares. A preparação bruta também não é adequada para encapsulação de lipídeo sem outro processamento por que o produto bruto contém partículas tanto muito grandes quanto muito pequenas para encapsulação apropriada. A enzima peneirada, ao mesmo tempo em que mais uniforme no tamanho, continua a exibir superfícies desiguais e se aglutina ao mesmo tempo em que derramando.
[0120] Figura 2 mostra a preparação de enzima revestida produzida em seguida ao peneiramento e revestimento de lipídeo do material bruto. Neste exemplo, a morfologia de partículas é significantemente melhorada, com superfícies redondas. Isto leva a um produto não poeirento com boas propriedades organolépticas e de fluxo.
[0121] A morfologia da enzima é agora grandemente melhorada devido ao arredondamento das superfícies, que leva a um produto que é menos poeirento, não aerossoliza e tem boas propriedades de fluxo e organolépticas melhoradas.
[0122] A distribuição de tamanho de partículas na preparação de enzima bruta é mostrada no gráfico na Figura 3. Em geral, as partículas grandes (> malha 40) e partículas muito pequenas (<malha 140) não são adequadas para encapsulação apropriada. Para aumentar as propriedades de fluxo da preparação de enzima pancreática encapsulada, as partículas de enzima bruta foram peneiradas para incluir somente partículas de tamanhos de malha 40-140, ou cerca de 106 a 425 mícrons.
EXEMPLO 2: ESTABILIDADE DE UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR: ARMAZENAMENTO DA TEMPRATURA
[0123] Em outra modalidade exemplar, múltiplos tipos e porcentagens de peso de lipídeos foram utilizados para revestir os núcleos de enzima peneirada. As propriedades incluindo força mecânica, ponto de fusão, e hidrofobicidade foram levadas em consideração na escolha de um revestimento de lipídeo adequado para a enzima pancreática. Múltiplos exemplos de revestimentos de lipídeo foram examinados abaixo e suas aparências físicas foram emanadas em 25 °C e a 40 °C. Consequentemente, os lipídeos com uma faixa de propriedades físicas tais como forças mecânicas, ponto de fusão e hidrofobicidade foram avaliados quanto ao revestimento das enzimas pancreáticas. Neste exemplo, verificou-se que a diminuição do ponto de fusão ou aumento da hidrofilicidade dos revestimentos não foram adequados para encapsu- lação por que eles resultaram em produto que aglutinaria em condi- ções de estabilidade de armazenamento acelerada. As preparações de enzima encapsulada e peneirada utilizando óleo de soja hidrogena- do, cera de rícino hidrogenada, e cera de carnaúba todas demonstraram bom derramamento e nenhuma aglutinação.
[0124] Tabela 1 fornece os resultados das alterações físicas visíveis que ocorreram em 25°C e 40°C:
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[0125] Ambos os monoglicerídeos hidrogenados e misturas de oleo de soja/monoglicerídeo demonstraram aglutinação na temperatura mais elevada. Portanto está claro que o ponto de fusão mais baixo ou revestimentos mais hidrofílicos não foram adequados para encapsulação por que eles resultaram em um produto que aglutinaria sob condições de armazenamento prolongado como evidenciado por nosso teste de condição de armazenamento acelerado a 40 graus Centígrados.
[0126] Ambos os monoglicerídeos hidrogenados e a mistura de óleo de soja/monoglicerídeo demonstraram aglutinação na temperatura mais elevada. Portanto fica claro que a diminuição do ponto de fusão ou aumento da hidrofilicidade dos revestimentos não foram adequados para encapsulação por que eles resultaram em um produto que aglutinaria sob condições de armazenamento prolongado como evidenciado por nosso teste de condição de armazenamento acelerado em 40 graus centígrados.
EXEMPLO 3: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PAN- CREÁTICAS: ATIVIDADE DE ENZIMA MEDIDA COMO UMA FUNÇÃO DE ESTABILIDADE.
[0127] Em outra modalidade, a estabilidade da enzima foi determinada de acordo com o seguinte método: para o teste acelerado, as orientações de ICH padrões foram utilizadas: as preparações revestidas foram colocadas em um recipiente plástico, que foi armazenado em um gabinete de umidade controlada a 40°C e 75% de umidade relativa. A atividade enzimática foi medida moendo-se as preparações de enzima revestidas, dispersando em tampões apropriados, e testando quanto à atividade de lipase.TABELA 2: PERCENTUAL DE ESTABILIDADE DE ENZIMAS ENCAPSULADAS QUANDO ARMAZENADAS A 40C/75% DE RH, EM RECIPIENTES FECHADOS
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[0128] Como ilustrado acima nos dados sumarizados na Tabela 2,o óleo de soja 80% pareceu transmitir a maior quantidade de todos os lipídeos, um efeito que de modo surpreendente foi maior para preparações de enzima armazenadas em recipientes tampados do que em recipientes não tampados. Os testes de estabilidade para preparações de enzima de umidade relativa a 75% armazenadas a 40°C em potes abertos não mostrou diferenças significantes na estabilidade entre as preparações revestidas e não revestidas.
EXEMPLO 4: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTI- CAS: ATIVIDADE DE ENZIMA E TAXA DE LIBERAÇÃO DE MÚLTIPLAS ENZIMAS PANCREÁTICAS ENCAPSULADAS DE SOJA.
[0129] Em outra modalidade, os encapsulados foram preparadode acordo com os métodos descritos abaixo. O material de enzima bruta foi peneirado para obter partículas menores do que malha 40, porém maiores do que malha 140, para remover os finos, e obter uma mistura mais uniforme mais adequada para revestimento entérico.
[0130] As seguintes preparações foram feitas: 70% de enzima ativa em peso, com um revestimento de soja estável padrão; 80% de enzima ativa em peso, com um revestimento de soja estável padrão; e 90% de enzima ativa em peso, com um revestimento de soja estável padrão.
[0131] A atividade em cada preparação de enzima encapsulada foi medida moendo-se os encapsulados, dispersando-se o material moído em tampões apropriados, e testando quanto à atividade de lipase.
[0132] Como mostrado na Figura 4, a atividade de enzima nas pre parações revestidas não mostra qualquer perda significante de atividade no revestimento (diminuição de 110 a 100% de atividade, normalizado para atividade de enzima declarada do material de enzima bruta).
[0133] A liberação de enzima foi medida suspendendo-se cada encapsulado em um mecanismo de dissolução em tampão de pH 6,0 durante 30, 60, e 90 minutos (100rpm, como por orientações de USP). Como mostrado na Figura 5, todos os encapsulados mostram entre 80-90% de liberação em 30 e 60 minutos. Em 90 minutos, a atividade de enzima medida obtida com estas preparações diminui.
EXEMPLO 5: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PAN- CREÁTICAS: TAMANHO DE PARTÍCULA DE MÚLTIPLAS ENZIMAS PANCREÁTICAS ENCAPSULADAS DE ÓLEO DE SOJA.
[0134] Em uma outra modalidade, as preparações contendo 70% ou 80% de enzima pancreática ativa em peso, encapsuladas com óleo de soja foram comparadas com material de enzima pancreática bruta com respeito ao tamanho de partícula, como mostrado na Figura 6.
[0135] Todos os níveis de lipídeo demonstram um impacto do tamanho de partícula. O PEC a 80% demonstra o mais uniforme já que nenhum aparece no nível de malha 200.
EXEMPLO 6: UMA PREPRAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTI- CAS: CHEIRO E PALADAR.
[0136] O exame de preparações de enzima encapsulada exemplares contendo 70%, 80% e 90% de enzima em peso foram realizados para determinar seu paladar e cheiro quando comparado com Suca- nat® e açúcar mascavo, bem como comparados com a enzima bruta. Os resultados são mostrados na Tabela 4, abaixo. Sucanat® é um adoçante alimentício integral orgânico.TABELA 4:
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EXEMPLO 7: UMA PR EPARAÇÃO DE ENZIF JIA DIGESTIVA EN-CAPSULADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PAN- CREÁTICAS: FABRICAÇÃO.
[0137] O fluxograma descrevendo o processo de fabricação útil na fabricação das preparações de enzima desta invenção é mostrado na Figura 7.
[0138] Os ingredientes utilizados na preparação de uma batelada de uma preparação de enzima pancreática encapsulada exemplar incluíram 9,07 kg (20,0 lbs) de enzima pancreática peneirada e 2,27 kg (5,0 lbs) de óleo vegetal hidrogenado, por exemplo, óleo de soja.
[0139] O concentrado de enzima pancreática foi primeiro peneirado através de uma peneira malha 40 USSS, e o material que passou através da malha foi retido. O material retido foi então peneirado através de uma peneira de malha 140 USSS (ou o equivalente), e o material que não passou através da malha ficou retido como as partículas ou material de enzima pancreática peneirada.
[0140] No processo de encapsulação, o material de revestimento apropriado é carregado para o pote derretido, e trazido para e mantido a 110° F para o processo de vaporização. Qualquer temperatura que forneça consistência apropriada durante o processo de vaporização pode ser usada. Em algumas modalidades, a temperatura é também selecionada com base nos pontos de fusão dos lipídeos usados no revestimento, e/ou de modo que após contato do material ou partículas de enzima pancreática peneirados com o revestimento, a atividade da preparação de enzima permanece quase a mesma.
[0141] O material de revestimento liquefeito é pesado e transferido para o pote de spray. A enzima pancreática peneirada foi adicionada ao vaso de fabricação de encapsulação. As partículas de enzima pan- creática são encapsuladas com material de revestimento para o nível de revestimento selecionado.
[0142] O material encapsulado é peneirado com uma peneira de malha 14 USSS (ou equivalente), e o material que passa através da peneira é retido. Após a peneiração, o material é coletado e as amostras são removidas para QC.
[0143] Se duas sub-bateladas devem ser misturadas, o material peneirado carregado é adicionado a um misturador adequado e misturado durante 7 a 10 minutos. As amostras são obtidas para teste de produto acabado. O material encapsulado é empacotado a granel e colocado em quarentena até os resultados do teste. Na obtenção dos critérios de aceitação, o produto acabado é liberado pelo grupo de Qualidade. Posteriormente, o produto pode ser expedido como orientado.
[0144] As amostras são coletadas para teste do produto acabado,incluindo teste analítico e ensaios microbianos, que podem ser testados por tempo prolongado.
EXEMPLO 8: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PAN- CREÁTICAS: EMPACOTAMENTO.
[0145] Todavia, em outra modalidade, a estabilidade da enzima é devida em parte à encapsulação e em parte ao empacotamento com folha fina de metal trilaminar. O seguinte demonstra o processo de empacotamento para os sachês/bolsas de dose única.
[0146] Primeiro, após a fabricação o produto é dispensado em tambores duplos, limpos, revestidos com sacos de polietileno de grau alimentar, e os tambores são selados. Se os critérios de especificação são atendidos, o lote é então liberado da quarentena, e o material é então expedido para um empacotador adequado para colocação em sachês para dosagem individual para o paciente.
[0147] Por exemplo, uma embalagem impressa resistente a crianças PD-73272 (“Printed Child Resistant (CR) Pouch”) que consiste em Papel 26# C1S/ 7.5# LDPE/Folha fina de alumínio .0007”/15# com um revestimento Surlyn é utilizado para empacotamento. Preferivelmente pelícu- la/folha fina de metal pré-impressa, impressão exterior mu com marca de olho de olho de 1 cor sobre fundo branco enquanto impressão alinhada de um número de lote, data de expiração e código do produto também mu em 1 cor, preta. A dimensão do sachê total é: W 2.50” x H 3.50”. O sachê é de tamanho a reter 900 mg de grânulos de produto de fármaco encapsulado por lipídeo Pancrelipase com uma tolerância de ±10% mu ma bolsa/sachê de dose única. O produto final terá uma atividade de protease não menor do que 156 unidades USP/mg.
EXEMPLO 9: UM EXEMPLO DE PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA ADEQUADA PARA ENZIMAS PAN- CREÁTICAS: DISSOLUÇÃO.
[0148] O efeito da liberação de Pancreatase de partículas encapsuladas por lipídeo com óleo de soja foi estudado usando partículas com níveis variáveis de revestimento de lipídeo (expressos como % de revestimento de lipídeo por peso de partícula total. O nível de revestimento foi variado de 10% a 30%. Não houve nenhum efeito significan- te de revestimento de lipídeo nesta faixa na liberação de pancreatase em um ambiente aquoso das partículas durante um período de 60 minutos. Todas as formulações liberam mais de 80% da enzima dentro dos primeiros 30 minutos após o início da dissolução. A liberação máxima para os 90%, 80% e 70% de partículas foi de 85%, 88% e 83% respectivamente durante 60 minutos.
EXEMPLO 10: UM EXEMPLO DE SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE ENZIMA PARA O TRATAMENTO DE AUTISMO.
[0149] A escolha de 70% a 90% de preparação de enzima pancreá-tica encapsulada (enzima ativa por peso) foi selecionada com base em seu perfil de liberação, quando adequado para liberação da enzima nos intestinos pequenos proximais, em que a digestão pelo componente de protease ocorrerá.
[0150] O óleo de soja foi selecionado como o revestimento de lipídeo, por sua ausência de componentes de proteína, e correspondente ausência de propriedades antigênicas, para minimizar ou eliminar a possibilidade de uma reação alérgica ao revestimento de lipídeo em pacientes tratados e crianças com autismo.
[0151] O uso de 70 a 90% da preparação aumenta a capacidade de derramamento e propriedades de fluxo ao mesmo tempo que diminui a aerossolização, que permite o uso de sistema de liberação de sachê ou bolsa.
[0152] A adição da caixa de folha fina de metal trilaminar assegura que a formulação de borrifo será estável, transportável, e será liberada por um mecanismo de dose unitária individual.
[0153] A formulação com baixo teor de lipase provê também a proteção reduzindo o potencial de estenoses colônicas, e realça a utilização da porção de protease da enzima.Tabela 5: Composição de preparação de enzima digestiva encapsulada LUMINENZ-AT, Sachês de 900 mg.
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[0154] A substância de fármaco, concentrado de enzima pancreá-tica (origem porcina) e adquirida de um fornecedor apropriado. As propriedades do concentrado de enzima pancreática (pancreati- na/pancrelipase) adequado para uso nos produtos desta invenção são descritas na tabela abaixo.
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* Se menos do que 75 U/mg de Protease, 6U/mg de Lipase ou 75U/mg Amilato, então a especificação é NMT 3,0% Tabela 6
[0155] As especificações para óleo vegetal hidrogenado (óleo de soja)
Aparência Física e Características Sensórias:
[0156] Material fornecido em forma de flocos ou pó, livre de matéria estranha e odor desagradável.
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Tabela 7
[0157] Cromatogramas de padrão de trabalho, diluente, fase móvel B, e placebo não demonstram nenhuma interferência com o pico padrão (veja Cromatograma, Figura 9). O placebo analítico e composições de comprimido ativas são dados na Tabela 8.
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Tabela 8
[0158] A linearidade do método foi avaliada por analisar diversos níveis de amostra da concentração padrão na presença da matriz de placebo. Estes níveis foram 50%, 70%, 100%, 130%, e 150%. Três injeções de cada amostra foram usadas para calcular a resposta média (área / concentração) para aquele nível. Em seguida o desvio padrão relativo para as relações de resposta geradas foi calculado juntamente com as estatísticas de regressão linear de quadrados mínimos para a área de pico média vs. concentração (veja as Tabelas 9 e 10). Um pote de área de pico média vs. concentração com a linha de regressão linear é dado na Figura 10. Tabela 9
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Tabela 10
Figure img0010
EXEMPLO 11: BIOMARCADORES BIOQUÍMICOS, E SINTOMAS DE NÚCLEO E NÃO NÚCLEO COMPORTAMENTAIS DE AUTISMO.
[0159] A correlação entre as deficiências de enzima digestiva em crianças autistas foi determinada em crianças diagnosticadas com autismo com base em sintomas clínicos (comportamentais). Esta correlação foi também estudada em crianças diagnosticadas com autismo e uma comorbidade genética. Seguindo a constatação inicial de que crianças autistas exibiram restrições dietéticas de proteína autoimpostas, estudos foram conduzidos que indicaram que anormalmente baixos níveis de quimiotripsina fecal (FCT) é útil como um biomarcador para autismo.
[0160] Além disso, o número de pacientes autistas que respondem à substituição de enzima pancreática foi também determinado, com base em medições de biomarcador e sintomas clínicos. Alterações no sistema gastrointestinal bem como uma alteração nos sintomas de núcleo de autismo foram examinadas. A tabela abaixo fornece uma vista geral dos estudos conduzidos por múltiplos médicos com sítios de base. Tabela 11 FORMATAR TABELA
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[0161] Observações iniciais foram com base em observação de restrição de dieta autoimposta por quase todas as crianças com autismo. Múltiplos estudos foram então conduzidos para avaliar a capacidade de crianças autistas digerirem proteína. Um estudo da fisiologia de digestão de proteína induziu a um exame da cascata do sistema gastrointestinal de enzimas digestivas, especialmente aquelas envolvidas em degradação de proteína, tal como quimiotripsina. Como uma medida de disfunção, foi determinado que os níveis de quimiotripsina fecal (FCT) em crianças sofrendo de autismo foram anormalmente baixos.
ESTUDO 1
[0162] Este estudo inicial foi um estudo explorador para determiner se um pequeno corte de criança com autismo de fato teria níveis anormalmente baixos (<9.0) de quimiotripsina fecal. (FCT). Os resultados de estudo 001 são mostrados na Figura 10.
[0163] Todas as 9 crianças com autismo evidenciaram um nível de FCT anormalmente baixo de abaixo de 7 Unidades/grama. (Normal > 9.0). Esta observação em um pequeno grupo de crianças levou a outro exame do potencial para uma ligação fisiológica ao autismo até agora desconhecido.
ESTUDO 2
[0164] O estudo 2 foi empreendido para determinar se um corte maior de crianças (26 crianças) com autismo também experimentou níveis de FCT anormalmente baixos. Os níveis de elastase-1 fecal, outra enzima digestiva pancreática presente em baixas quantidades em insuficiência pancreática, foram também determinados. Novamente, os níveis de FCT foram anormalmente baixos em 25 das 26 crianças, incluindo-se em 8 U/g ou abaixo. Uma criança teve um nível de FCT de 9 U/g. Por outro lado, todas as crianças tiveram níveis normais de elastase-1 fecal.
ESTUDO 3
[0165] No Estudo 3, os níveis de FCT foram determinados em 46 crianças com idade de 2 anos a 14 anos de idade, 25 com autismo e 21 sem autismo. Os dados demonstraram que as crianças com autismo tiveram níveis de FCT anormalmente baixos e aquelas crianças que não tiveram autismos tiveram níveis de normais, de 12 U/g ou maiores. Os resultados são sumariados na Figura 12. A linha de topo na Figura 12 mostra os níveis de FCT em indivíduos que não tiveram autismo, enquanto que a linha de base mostra os níveis de FCT em indivíduos que não tiveram autismo.
ESTUDO 4
[0166] No estudo 4, 54 crianças diagnosticadas com autismo e um distúrbio genético comórbido foram examinadas quanto aos níveis de FCT. Os dados mostraram que as crianças com autismo e um distúrbio genético comórbido testaram normal quanto ao nível de FCT.
[0167] Como o autismo é determinado por estimativa comporta-mental, foi hipotetizado que o autismo devido a, ou presente com um distúrbio genético conhecido pode ter uma fisiologia divergente de outros apenas com autismo, ou não devido a um distúrbio genético conhecido. Alguns distúrbios genéticos têm sintomas típicos, enquanto outros podem ser mais variáveis e sobrepõem-se com a sintomatologia autista. Este estudo examinou crianças com autismo que foram também diagnosticadas com outra condição conhecida, para determinar se os níveis de FCT eram anormalmente baixos nestas crianças.
[0168] A tabela 12 abaixo representa 54 crianças diagnosticadas com autismo que também tinham uma comorbidade genética.Tabela 12 Crianças diagnosticadas com autismo que também têm uma co- morbidade genética.
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[0169] Apenas duas das 54 crianças diagnosticadas tanto com au tismo quanto uma comorbidade genética tiveram níveis anormalmente baixos de FCT. Aquelas crianças tiveram Diabetes tipo I. 52 das 54 crianças registraram níveis de FCT na faixa normal.
[0170] Isto também sustenta que baixos níveis de FCT estão pre sentes em crianças diagnosticadas com autismo na ausência de outra morbidez genética conhecida.
ESTUDO 5
[0171] No Estudo 5, os níveis de FCT foram determinados para 463 crianças com idade de 2 anos a 8 anos de idade, 266 diagnostica- das com autismo e 197 diagnosticadas sem autismo, em um estudo conduzido por médico de múltiplos consultórios. Os dados mostraram que as crianças com autismo tiveram níveis de quimiotripsina fecal anormalmente baixos e aquelas crianças que não tiveram autismo tiveram níveis normais de quimiotripsina fecal.
[0172] Os dados são sumariados na tabela 13 abaixo.Tabela 13 Níveis de Quimiotripsina Fecal Médios em Crianças com e sem Autismo.
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[0173] Estes dados também estabeleceram que crianças diagnosticadas com autismo que também não têm uma comorbidade genética conhecida têm níveis anormalmente baixos de FCT. Os níveis de FCT podem portanto ser úteis em diagnóstico de crianças com autismo, se a criança também não tem uma comorbidade genética conhecida (a menos que a comorbidade seja a Diabetes tipo I).
[0174] A quimiotripsina é uma enzima pancreática. A quimiotripsi-na é uma serina protease e é única pelo fato de que ela cliva apenas aminoácidos essenciais durante o processo digestivo. Especificamente, quimiotripsina cliva a ligação de peptídeo no lado carboxila de ami- noácidos aromáticos. Uma ausência de digestão de proteína como evidenciado por níveis anormais de FCT deixa a criança com uma carência de aminoácidos adequados para novas sínteses de proteína. Sem níveis suficientes de aminoácidos essenciais, novas proteínas requeridas para várias funções corporais podem ser sintetizadas. Por exemplo, uma carência ou ausência de proteínas envolvidas em processos neurológicos pode então dar origem a sintomas de autismo.
ESTUDO 6
[0175] No estudo 6, níveis de FCT foram determinados para 320 crianças com idade de 2 anos a 18 anos de idade, 64 com autismo, 64 com ADD. 64 com ADHD, 64 com condições genéticas conhecidas, e 64 normais (nenhuma condição conhecida). Os dados mostraram que as crianças com autismo, ADD e ADHD exibiram níveis anormalmente baixos de FCT em comparação às crianças com condições genéticas conhecidas e crianças normais. Os dados de FCT foram reunidos durante uma experiência de consultório de múltiplos médicos de crianças comparadas pela idade com múltiplas condições. A Figura 13 representa níveis de FCT em 5 grupos separados de crianças com idade de 6 anos a 18 anos que têm Autismo, ADHD (Distúrbio de Hiperatividade por Déficit de Atenção), ADD (Distúrbio de Déficit de Atenção), distúrbio genético conhecido também diagnosticadas com autismo, ou nenhuma condição conhecida (normais).
[0176] As duas linhas superiores na Figura 13 corresponde aos níveis de FCT em crianças sem qualquer condição conhecida e crianças com condições comórbidas conhecidas (genéticas e outras). As três linhas de base correspondem a níveis de FCT nas crianças com autismo, ADD e ADHD.
[0177] As crianças com autismo, ADD, e ADHD tiveram níveis sig- nificantemente menores de FCT do que aquelas sem qualquer condição conhecida, ou aquelas com uma comorbidade genética conhecida ou condição traumática (p <0,01).
ESTUDO 7
[0178] No estudo 7, 33 crianças que foram diagnosticadas com autismo e níveis anormalmente baixos de FCT foram arroladas no estudo. As crianças foram tratadas com um dos dois suplementos de enzima pancreática/digestiva, ou administradas nenhum tratamento. Os níveis de FCT foram medidos para cada criança no tempo de 0, 30, 60, 90 e 120 dias.
[0179] Onze (11) crianças foram administradas uma dose terapêutica baixa de cápsulas de ULTRASE® MT20 (pancrelipase) (abertas para borrifo no alimento) (veja abaixo); 11 crianças foram administradas pó de Viokase® (pancrelipase) para borrifo sobre o alimento em um nível de dosagem mínimo de % de colher de chá; 11 crianças exatamente tiveram seus níveis de quimiotripsina fecal medidos. Todas as crianças foram comparadas pela idade e sem um diagnóstico neurológico e/ou genético comórbido.
[0180] Cada cápsula de ULTRASE foi oralmente administrada e continha 371 mg de minicomprimidos revestidos por entérico de concentrado pancreático de porcino, continha: Lipase 20,000 Unidade U.S.P. Amilase 65,000 Unidades U.S.P. Protease 65,000 Unidades U.S.P. Cada 0,7 g (1/4 de colher de chá) de Pó de Viokase continha: Lipase, unidades USP 16,800 Protease, unidades USP 70,000 Amilase, unidades USP 70,000
[0181] Os níveis foram monitorados durante 120 dias para determinar se os níveis de FCT alterou em resposta para o tratamento com quaisquer das formulações de enzima, em comparação às crianças que não receberam tratamento com a enzima. Os resultados dos níveis de FCT, medidos durante um período de 120 dias são mostrados na tabela 14 abaixo.Tabela 14 Níveis de Quimiotripsina Fecal Médios em Referência, 30, 60, 90 e 120 dias Após a Administração de Múltiplas Reposições de Enzima Pancreática
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[0182] Os resultados são mostrados no gráfico de barras na Figura 14. A barra de topo (barra muito pálida) para cada ponto do tempo mostra o nível de FCT para as crianças não tratadas. A barra mediana mostra o nível de FCT para crianças tratadas com Viokase, e a barra de base em cada ponto do tempo mostra o nível de FCT seguindo tratamento com Ultrase. Os resultados na tabela e grafados na Figura 14 indicam que uma mudança significante no nível de FCT foi observada apenas seguindo a administração da fórmula de enzima revestida por entérico de Viokase, a partir da referência no tempo de 0 a 120 dias. A maior mudança foi observada nos primeiros 90 dias. As mudanças nos primeiros 90 dias foram significantes em comparação com as mudanças observadas entre 90 e 120 dias. Enquanto o grupo de Ultrase mostrou alguma mudança a partir da referência até 120, a mudança não foi significante.
[0183] As lipases em Ultrase são muito sensíveis às mudanças no pH e à degradação em condições acídicas, tais como asquelas encontradas no estômago. O revestimento entérico sobre Ultrase permite as enzimas desviarem do estômago. A Ultrase foi mostrada ser útil para liberação de lipases suficientes para tratar adultos com fibrose cística e pancreatite crônica que sofrem de deficiência de enzima pancreática. Entretanto, o revestimento entérico sobre Ultrase e outros produtos similares aparentemente não permitiram a porção de protease daquelas composições serem liberadas no intestino delgado proximal, em que é necessário para a degradação de proteína. Como demonstrado no estudo piloto pequeno, a Ultrase não proveu a liberação da porção de protease da enzima, especificamente a quimiotripsina, como determinado pelos níveis de FCT medidos após a administração de Ul- trase. Os níveis de FCT no grupo tratado com Ultrase foram similares àqueles encontrados no grupo de NENHUM TRATAMENTO.
[0184] O tempo e localização de liberação ideal para a porção de protease da enzima é a partir da última porção do tempo o bolo de alimento de alimento que está no estômago, através do tempo que a digestão do alimento gasta no intestino delgado proximal.
ESTUDO 8
[0185] No estudo 8, 42 crianças comparadas pela idade, 25 com autismo, e 17 sem autismo ou outra condição comórbida, foram examinadas usando um teste de evacuação quanto à presença de múlti- plos patógenos, bem como marcadores de disfunção gastrointestinal, incluindo os níveis de FCT. As crianças com autismo tiveram um maior número de patógenos de evacuação presentes, bem como níveis de FCT anormalmente baixos.
[0186] Este pequeno estudo piloto foi empreendido para examinar a flora gastrointestinal de crianças com autismo versus aquelas sem autismo. Marcadores múltiplos de saúde gastrointestinal foram examinados para determinar se existe uma apresentação gastrointestinal anormal nestas crianças.
[0187] 42 crianças comparadas pela idade, 25 com autismo e 17 sem autismo ou outra condição comórbida foram analisadas usando um teste de evacuação quanto à presença de múltiplos patógenos, bem como marcadores de disfunção gastrointestinal. Outros patóge- nos de GI ou marcadores de evacuação conhecidos por aqueles versados na técnica podem também ser testados como um marcador de disfunção de GI. A tabela 15 abaixo mostra a incidência de presença de um patógeno de GI ou outro marcador de evacuação. Tabela 15 Incidência da Presença de Patógenos e outros Marcadores de Evacuação Representando Disfunção Gastrointestinal
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[0188] A presença de marcadores de evacuação positivos nas crianças com autismo, incluindo baixos níveis de quimiotripsina fecal indicou problemas gastrointestinais adicionais em pacientes com autismo.
ESTUDO 9
[0189] No estudo 9, 68 crianças com idade de 3 anos a 8 anos de idade, diagnosticadas com autismo que apresentaram níveis de FCT anormalmente baixos foram administradas uma combinação de enzimas pancreáticas/digestivas durante 90 dias. Os resultados demonstraram significante melhora em 5 das 5 áreas que representam tanto os sintomas de núcleo quanto não núcleo de autismo.
[0190] Exame das múltiplas áreas de sintomatologia nas crianças com autismo neste estudo incluiu ambos os sintomas gastrointestinais, bem como os sintomas de núcleo de autismo. É bem documentado na literatura que crianças com autismo não mudam em tempo prolongado, e que seu nível de autismo é estático independente da idade da criança. Além disso, supõe-se não existir nenhuma mudança de maturação acompanhando aqueles com autismo.
[0191] Neste estudo, 68 crianças com idade de 3 a 8 diagnosticadas com autismo que apresentaram níveis de FCT anormalmente baixos, foram administradas % de colher de chá de Viokase, e uma enzima papaia mastigável (Original Papaya Enzyme Brand) em cada refeição durante um período de 90 dias. Realidades de Suplemento Quantidade servida: 3 Tabelas Quantidades por Recipiente: 33 Carboidratos <1 g <1% Açúcares <1 g Papaína 45 mg ** Amilase 6 mg ** Protease 6 mg ** Fruto Papaia (papaia Carica) 3 mg ** * com base em uma dieta de 2.000 calorias ** Valores diários não estabelecidos
[0192] O médico e os pais foram questionados para completer uma escala de classificação para cada dos sintomas examinados no estudo. Cada sintoma foi classificado na escala abaixo com (0) indicando que a criança é capaz de realizar a tarefa, desse modo não demonstrando nenhum prejuízo, a (10) representando a completa incapacidade da criança para realizar a tarefa. Com respeito a comportamentos indesejáveis, tais como hiperatividade ou comportamento obsessivo compulsivo, uma mudança de uma classificação inferior para uma classificação superior indica uma melhora, porque a criança está demonstrando o comportamento indesejável menos frequentemente. A escala de classificação foi como segue: 10 A criança experimenta uma capacidade de 0% de realizar esta tarefa 9 A criança pode realizar esta tarefa 10% do tempo 8 A criança pode realizar esta tarefa 20% do tempo 7 A criança pode realizar esta tarefa 30% do tempo 6 A criança pode realizar esta tarefa 40% do tempo 5 A criança pode realizar esta tarefa 50% do tempo 4 A criança pode realizar esta tarefa 60% do tempo 3 A criança pode realizar esta tarefa 70% do tempo 2 A criança pode realizar esta tarefa 80% do tempo 1 A criança pode realizar esta tarefa 90% do tempo 0 A criança pode realizar esta tarefa 100% do tempo
[0193] A média dos dois escore tomados em cada intervalo: refe rência e 90 dias.
[0194] Os escores obtidos são mostrados na Tabela 16 abaixo: Tabela 16 Escores de Sintoma para Crianças com Autismo Pré- e Pós-Administração de Enzimas Digestivas
Figure img0019
[0195] As classificações CARS foram usadas para os sintomas de núcleo do estudo de autismo. No estudo 9, medidas de sintomas de núcleo e não núcleo de autismo foram obtidas (hiperatividade, comportamento obsessivo compulsivo, contato do olho, linguagem, treinamento de toalete parcial). Enquanto o diagnóstico de autismo foi rigorosamente feito com base em uma estimativa comportamental dos sintomas de núcleo de autismo, o estudo indica que outros sintomas de não núcleo tal como uma ausência de treinamento de toalete, levarão à significante morbidez nesta população. Os 5 parâmetros medidos neste estudo indicaram que o aumento em treinamento de toalete, contado do olho, e linguagem, bem como o decréscimo em hiperatividade e comportamentos obsessivos compulsivos são sintomas de núcleo e não núcleo que foram melhorados por tratamento com enzimas digestivas.
ESTUDO 10 e ESTUDO 11
[0196] Nos estudos 10 e 11, 225 crianças entre 2 a 4 anos de idade, e 171 crianças 5 a 11 anos de idade cada das quais apresentou-se com níveis anormalmente baixos de quimiotripsina fecal, foram administradas uma combinação de enzimas pancreáticas/digestivas 3 vezes ao dia durante um período de 150 dias. Nove medidas totais de sintomatologia autista, tanto de núcleo quanto não núcleo, foram obtidas na referência e durante um período de 150 dias. Mudanças signi- ficantes representando melhoras em sintomas tanto de núcleo quanto não núcleo foram observadas em todos os níveis de idade, com a maior mudança ocorrendo durante os primeiros 90 dias.
[0197] Cada um destes estudos foi conduzido similarmente ao protocolo no ESTUDO 9. As crianças foram divididas em grupos de idade de 2 a 4 e 5 a 11. Nestes estudos, 225 crianças com idade entre 2 a 4 e 171 com idade entre 5 a 11 previamente diagnosticadas com autismo que se apresentaram com níveis de quimiotripsina fecal anormalmente baixos foram administradas % de colher de chá de Viokase, e uma enzima de papaia mastigável (Original Papaya Enzyme Brand) em cada refeição durante um período de 150 dias. A mesma escala de classificação usada no ESTUDO 9 foi utilizada nestes dois estudos. Adicionalmente os níveis de treinamento de toalete, agitação da mão, hábitos de jogo, e evacuação formados foram estimados. O % dos cortes que experimentaram mudanças foi calculado também. Este estudo foi estendido para 150 dias, sem nenhuma significância observada en-tre o dia 90 e o dia 150.
[0198] A tabela 17 abaixo mostra as medições obtidas para a percentagem de crianças em cada grupo que exibiu a característica ou comportamento indicado, incluindo hiperatividade, comportamento obsessivo compulsivo, agitação da mão, contato do olho, linguagem, treinamento de toalete parcial, treinamento de toalete total, evacuação formada e desempenhando bem com outras. Tabela 17 PERCENTUAL (%) COM CARACTERÍSTICA OU SINTOMA SEGUINDO REPOSIÇÃO DE ENZIMA
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[0199] Nos estudos 9, 10, e 11, as medições de sintomas de nú cleo e não núcleo de autismo foram obtidas. Enquanto o diagnóstico de autismo foi feito rigorosamente como um resultado de uma estima-tiva comportamental dos sintomas de núcleo de autismo, outros sintomas de não núcleo levaram à significante morbidez nesta população. A ausência de treinamento de toalete e evacuação formada, por exemplo, cria uma adversidade para os pais, e frequentemente leva a uma ausência de integração social, também contribuindo para os sintomas de núcleo de autismo. Este isolamento adicional, devido aos sintomas de não núcleo de autismo também impede a capacidade da criança para aprender e integrar-se socialmente. Esta dinâmica está continuamente presente nesta população. Este efeito pode ser um condutor significante dos sintomas de núcleo de autismo. Isto demonstra que estes sintomas de não núcleo podem também ser valiosos como indicadores de autismo.
EXEMPLO 12: SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE ENZIMA USADO NO TRATAMENTO DE AUTISMO
[0200] Preparações de enzima digestiva encapsulada de acordo com esta invenção são empacotadas em bolsas contendo 900 mg/bolsa, e são administradas a um paciente em necessidade das mesmas borrifando-se o conteúdo de uma bolsa sobre o alimento imediatamente antes de servir, administradas três vezes ao dia. Determinação de se um paciente está em necessidade de administração de tratamento com enzimas digestivas incluindo preparações de enzima digestiva encapsuladas, tais como aquelas desta invenção, pode ser feita usando qualquer teste ou indicador que seja útil como um marcador de uma deficiência de enzima digestiva. Esta determinação é feita, por exemplo, usando níveis de FCT, sintomas comportamentais (sin-tomas de núcleo ou não núcleo de autismo), ou detecção de uma mutação em um gene afetando a atividade e/ou expressão de enzimas digestivas, por exemplo, uma mutação de gene MET.
[0201] Sintomas relevantes da condição ou doença do paciente são medidos antes e após um período de tratamento. A porcentagem de pacientes exibindo algum contato com o olho, alguma linguagem, treinamento de toalete parcial, treinamento de toalete total, evacuações, e capacidade para desempenhar bem com outras aumenta em 60 dias, ou antes de 60 dias, com um outro aumento em 150 dias. As mudanças observadas no tratamento com as enzimas digestivas desta invenção ocorrem durante um curso de tempo menor, e/ou resulta em maior melhora em cada indivíduo em qualquer ponto do tempo dado e/ou melhoras em sintomas de núcleo e não núcleo em uma maior percentagem de indivíduos tratados. Além disso, um aumento corresponde no número de paciente exibindo um decréscimo em hiperativi- dade, agitação da mão, ou outro OCD é observado em 60 dias, com um outro aumento no número de pacientes exibindo um decréscimo naqueles comportamentos em 150 dias.
[0202] Outros sintomas de núcleo de autismo tais como aqueles medidos em um teste de CARS são também observados e mostrados melhorar seguindo o tratamento.

Claims (12)

1. Preparação de enzima digestiva compreendendo partículas revestidas, caracterizada pelo fato de que as partículas compreendem: (a) um núcleo compreendendo enzimas digestivas pan- creáticas, em que as enzimas digestivas pancreáticas compreendem uma protease, uma amilase e uma lipase; e (b) um revestimento compreendendo um lipídeo, em que o lipídio é um óleo de soja hidrogenado, o revestimento reveste o núcleo e o lipídeo emulsifica após exposição a um solvente, em que as enzimas digestivas pancreáticas estão presentes nas partículas em uma quantidade de 75% a 85% em peso.
2. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as enzimas digestivas pancreáticas estão presente em uma quantidade de 77,5%, 80%, ou 82,5% em peso.
3. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo apresenta um tamanho de pelo menos 105 μm a no máximo 425 μm.
4. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo é peneirado para apresentar no máximo 420 μm (# 40 USSS mesh) e pelo menos 105 μm (# 140 USSS mesh).
5. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a preparação não é aerossolizável.
6. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento consiste essencialmente em óleo de soja hidrogenado.
7. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80% das enzimas são liberadas em 30 minutos em um teste de dissolução realizado a pH 6,0 (USP).
8. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 90% das partículas revestidas estão entre cerca de 105 a 425 μm de tamanho, ou onde pelo menos 75% das partículas estão entre 180 a 425 μm de tamanho.
9. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que menos de 20% ou menos de 15% das partículas revestidas podem ser peneiradas através de malha de 150 μm (malha de USSS # 100).
10. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é fornecida na forma de um sachê, polvilho, comprimido, cápsula ou bolsa.
11. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma dose da preparação compreende uma atividade de protease não inferior a 156 unidades USP por miligrama mais ou menos 10%.
12. Uso de uma preparação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar autismo, transtorno de déficit de atenção (ADD) ou transtorno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD).
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