KR20140030132A - 암을 치료하기 위한 톨-유사 수용체 효능제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플라젤린 등과 같은 톨-유사 수용체 효능제를 제공함으로써 톨-유사 수용체 5-발현 조직에서 암을 치료하는데 이용되는 방법 및 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 톨-유사 수용체 효능제를 이용해서 간 독성으로부터 간을 보호하는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 톨-유사 수용체(Toll-Like Receptor: TLR) 효능제(agonist)를 이용해서, TLR-발현 조직에서 암을 치료하는 방법, 및 간 독성의 작용으로부터 간을 보호하는 방법에 관한 것이다.
사멸 수용체 패밀리의 일원과 그들의 관련 리간드 간의 상호작용은, 조직에서, 특히 면역계에서 세포 모집단의 항상성을 제어하는 세포자멸사(apoptosis)를 유발한다. 많은 종양 세포 유형이 사멸 리간드에 대해서 민감성(즉, 감작성)이지만, Fas 신호전달의 활성화는 또한 간에서의 대량의 세포자멸사를 유발하여 전신 항암 요법을 위한 그의 이용을 불가능하게 하는 기관 고장 및 사멸을 초래한다. Fas 리간드는 활성화된 림프구 및 많은 종양 세포 상에서 발현되는 Fas 신호전달의 40 kDa 생리적 효능제로, 이는 또한 금속단백질분해효소-매개 분할 및 사멸을 통해서 자가 분비(autocrine) 및 근거리 분비(paracrine) 방식으로 민감성 세포를 분비할 수도 있다. Fas는 활성화된 림프구, 다양한 조직 및 종양 세포 상에 발현되는 막관통 수용체이다. Fas 신호전달은 자가 분비 자살 또는 근거리 분비 사멸(세포자멸사)을 개시시켜, 활성화된 림프구를 제거함으로써 면역 반응을 억제하는 면역계의 조절에 중요한 역할을 한다. 결합 시, 이는 세포자멸사 연결 DISC 형성, 카스파제-8 및 10, 내인성(미토콘드리아) 세포자멸사 활성화 카스파제-8 및 Bid 분할, 그리고 사이토크롬 방출의 외인성 경로를 통하여 p53 독립적 세포 사멸을 유발한다. 두 세포자멸 경로는 카스파제-3 및 7의 활성화를 초래한다. 미토콘드리아 세포자멸사는 촉진성- 및 항-세포자멸 Bcl2 패밀리 구성원에 의해 조절된다. 종양 세포에서, Fas 신호전달은, Fas 수용체의 부재에 의해, 또는 항-세포자멸 유전자, 예컨대, c-Flip, Bcl-2, Bcl-xL의 발현을 초래하는 NF-kB의 구성적 활성화에 의해 탈조절되는 것으로 확인된 경우가 종종 있다. NF- kB 반응성 유전자인 C-Flip은 종양에서의 카스파제-8 및 Fas 매개 세포자멸사를 저해하는 것으로 입증된 바 있다(REFs, Kataoka et al 2000).
Fas, TRAIL 및 TNFα 사멸 수용체 신호전달을 통한 p53 독립적 세포자멸 기전의 발견에 의해, 이들은, 종양 세포가 통상 손상된 p53 기능을 지니기 때문에 항암 요법에 대한 전망 있는 표적인 것으로 생각된다. 그러나, 심한 간독성은 사멸 수용체 리간드에 의해 유발된다. 이것은 이들 항암 요법의 개발을 방해하였다. Fas 효능제는 간 손상을 유발하고, TNF-a가 간, 폐 및 기타 장기에서 강력한 염증을 유발하지만, TRAIL은 인간에서 최소 독성이다. 따라서, TRAIL은 항암 치료에 대한 임상적 적용을 위하여 기타 효능제보다 더욱 관심을 받고 있다. 그러나, 많은 종양은 TRAIL 요법에 민감하지 않다. 사멸 수용체 독성 문제를 해결하는 몇몇 접근법이 현재 수행 중이고, 그의 대부분은 NF-kB 활성의 차단에 의해 종양 감도를 증가시키고, 수용체 발현을 증가시키므로 효과적인 요법에 대한 약물의 필요량을 저감시키는 것을 목표로 하고 있다. 다른 목표는 멀리 떨어져 있는 장기들에 대한 독성 효과를 최소화하기 위하여 종양의 약물 전달을 국소화하는 것이다. 오늘날까지, 임상 시험에서 사멸 수용체 효능제의 전신 적용을 허용하는 독성(간 손상을 포함함)의 예방에 대한 신뢰성 있는 접근법은 없었다. 따라서, 암을 치료하는데 이용될 경우 사멸 수용체의 바람직하지 않은 효과를 예방하는 방법이 당업계에 요구되고 있다. 특히, 이들 바람직하지 않은 효과로부터 간을 보호하기 위한 요구가 있다. 또한, 일반적으로 간 독성으로부터 간을 보호하기 위한 요구도 있다.
TLR은 면역세포뿐만 아니라 상피 세포 및 내피 세포의 둘 모두에서 발현되는 것으로 판명되어 있다. 현재, 13개의 TLR이 포유동물에서 확인되어 있다. 수용체 자극 시, 수개의 공통 신호전달 경로가 NF-kB, AP-1, PI3K/AKT 및 미토겐-활성화 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase: MAPK) 등을 활성화시켜 증가된 생존율, 세포 증식의 자극 및 화학 주성 및 염증촉진 기능을 지니는 많은 사이토카인의 분비를 초래한다. 암 세포 내에서의 TLR의 유발은 암을 치료하는데 이용될 수 있지만, 상이한 TLR의 분포는 각종 장기 및 세포 유형 간에 상당히 다르다. 이것은 세포의 염증 반응의 정도 및 사이토카인 프로파일에 영향을 미친다. 따라서, TLR5 발현의 존재에 좌우되지 않는 암 면역요법이 당업계에 요구되고 있다.
본 명세서에서는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 톨-유사 수용체(TLR) 효능제를 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 포유동물에서 암 재발을 저감시키는 방법이 제공되되, 해당 방법은 암 재발의 저감을 필요로 하는 포유동물에게 TLR 효능제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 암은 TLR을 발현하는 조직에 존재할 수 있다. 암은 전이 또는 종양 재성장일 수 있다.
TLR 효능제는 플라젤린(flagellin)일 수 있다. 암은 TLR5일 수 있는 TLR을 발현할 수 없다. 조직은 간, 폐, 방광 또는 장(창자)일 수 있다. 암은 전이성일 수 있다. 암은 흑색종, 결장 악성종양, 유방 악성종양, 전립선 악성종양 및 혈액성 악성종양일 수 있고, 혈액성 악성종양은 림프종일 수 있다. 암은 종양일 수 있다.
상기 효능제는 단일요법으로서 투여될 수 있다. 포유동물은 병용 요법을 받고 있지 않을 수 있다. 포유동물은 화학요법 혹은 방사선 요법을 받고 있지 않을 수 있지만, 외과수술적으로 치료받을 수 있다. 포유동물은 충분한 선천성 면역을 지닐 수 있고, 이 충분한 선천성 면역은 화학요법의 제1 혹은 그 후속 라운드(round)를 위한 적격성(eligibility)을 필요로 하는 수준에 상당할 수 있다. 포유동물은 정상 범위 내인 백혈구수를 지닐 수 있거나, 또는 중간-면역억제를 나타내는 백혈구수를 지닐 수 있다. TLR 효능제는 종양의 제거 전, 제거 후 혹은 제거와 동시에 포유동물에게 투여될 수 있다. TLR 효능제는 종양의 제거 동안 투여될 수 있다.
본 명세서에서는 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공하되, 해당 방법은 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 FAS 효능제와 TLR 효능제를 투여하는 단계를 포함하며, 이 후자의 효능제는 플라젤린일 수 있다. FAS 효능제는 FAS 효능제 항체일 수 있다. 암은 전이성일 수 있고, 종양일 수 있다. 암은 TLR을 발현하지 않을 수 있다. 암은 TLR을 발현하는 침습된 조직으로 전이되어 있을 수 있다. 침습된 조직은 간, 방광, 폐 또는 장일 수 있다.
본 명세서에서는 간 독성의 작용으로부터 포유동물의 간 조직을 보호하는 방법을 또한 제공하되, 해당 방법은 간 조직의 보호를 필요로 하는 포유동물에게 톨-유사 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 독성은 FAS 리간드, FAS 효능적 항체, TNFα, 아세트아미노펜, 알코올, 간의 바이러스 감염 또는 화학요법제일 수 있다. 독성은 또한 살모넬라 감염일 수 있고, 이는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)으로부터 유래될 수 있다. TLR 효능제는 플라젤린일 수 있다.
도 1은 박테리아 플라젤린의 도메인 구조를 도시한다. Ca 골격 자취, 소수성 코어 분포 및 F41의 구조 정보. 4개의 개별의 소수성 코어는 도메인 Dl, D2a, D2b 및 D3을 규정한다. 모든 소수성 곁사슬 원자는 Ca 골격과 함께 표시된다. 곁사슬 원자는 컬러 부호화되어 있다: Ala, 황색; Leu, Ile 또는 Val, 오렌지; Phe 및 Tyr, 자색(탄소 원자) 및 적색(산소 원자). c, 플라젤린의 아미노산 서열의 각종 구조적 특성의 위치와 영역. 위에서부터 아래쪽으로 다음과 같이 표시되어 있다: 청색의 F41 단편; 갈색의 3개의 b-엽선 접힘(folium fold); 황색의 a-나선에 의한 2차 구조 분포, 녹색의 b-구조, 및 자색의 b-턴(turn); 청색의 매 50번째 잔기에서의 틱 표시(tic mark); 도메인 DO, D1, D2 및 D3; 사이안색의 광소자 내의 축방향 서브유닛 접촉 영역; 적색의 잘-보존된 아미노산 서열 및 보라색의 가변 영역; 상이한 초나선의 요소들을 생성하는 F41에서의 점 돌연변이. 아래쪽의 문자는 돌연변이 요소의 형태를 나타낸다: L(D107E, R124A, R124S, G426A), L-형 직선; R(A449V), R-형 직선; C(D313Y, A414V, A427V, N433D), 곱슬한(curly)33.
도 2는 살모넬라 플라젤린 도메인, 그의 단편, 및 그의 TLR5와의 상호작용의 개략도를 도시한다. 검정색 막대는 A, B, C, A' 및 B'를 포함하는 단편을 구성하는데 이용되는 플라젤린 유전자의 영역들을 나타낸다.
도 3은 플라젤린 유도체를 나타낸다. 선택된 플라젤린 유도체(오른쪽에 나열됨)의 도메인 구조 및 대략적인 경계(아미노산 배위). 살모넬라 더블린(dublin)의 FliC 플라젤린은 505개의 아미노산(aa) 내에 암호화되어 있다.
도 4는 이하의 플라젤린 변종(variant)에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열을 도시한다: AA'(서열번호 7-8), AB'(서열번호 9-10), BA'(서열번호 11-12), BB'(서열번호 13-14), CA'(서열번호 15-16), CB'(서열번호 17-18), A(서열번호 19-20), B(서열번호 21-22), C(서열번호 23-24), GST-A'(서열번호 25-26), GST-B'(서열번호 27-28), AA'n1-170(서열번호 29-30), AA'n1-163(서열번호 33-34), AA'n54-170(서열번호 31-32), AA'n54-163(서열번호 335-36), AB'n1-170(서열번호 37-38), AB'n1-163(서열번호 39-40), AA'n1-129(서열번호 41-42), AA'n54-129(서열번호 43-44), AB'n1-129(서열번호 45-46), AB'n54-129(서열번호 47-48), AA'n1-100(서열번호 49-50), AB'n1-100(서열번호 51-52), AA'n1-70(서열번호 53-54) 및 AB'n1-70(서열번호 55-56). pRSETb 선도 서열(leader sequence)은 이탤릭체로 표시되어 있다(선도는 Met를 포함하고, 이는 또한 FliC의 아미노산 1이다). N 말단 불변 도메인은 밑줄 그어 있다. 아미노산 링커 서열은 굵은 활자체로 되어 있다. C 말단 불변 도메인은 밑줄 그어 있다. GST는, 존재한다면, 강조되어 있다.
도 5는 21종의 박테리아로부터의 보존 아미노 말단(도 5aa 내지 도5ab) 및 카복시 말단(도 5b)의 아미노산 서열의 비교를 도시한다. TLR5 활성에 중요한 13개의 보존 아미노산은 음영으로 표시되어 있다. 아미노산 서열은 TrEMBL(첫번째 문자 = Q) 또는 Swiss-Prot(첫번째 문자 = P)으로부터의 그들의 등록번호에 의해 확인된다.
도 6은 인간 TLR5의 서열을 도시한다.
도 7은 CBLB502 및 LPS 주입에 반응한 생체내 NF-kB 활성화를 도시한다. a. BALB/c-Tg(IκBα-luc)Xen 리포터 마우스들에서의 배경 및 NF-kB 의존적 루시페라제 발현은 CBLB502(0.2 ㎎/㎏)에 의한 처리 후 2시간째에 비침습적 이미지에 의해 검출될 수 있다. b. 간, 소장(회장 부분), 결장, 비장, 신장, 폐 및 심장에서의 NF-kB 의존적 루시페라제 발현은 PBS, CBLB502(0.2 ㎎/㎏) 또는 LPS(1 ㎎/㎏) 100㎕의 s.c. 주입 후 2시간째의 리포터 마우스들에서 평가되었다. 단백질 추출물의 ㎍당 정규화된 루시페라제 활성은 각 군에서 3마리의 마우스에서 검출되었다. 막대는 평균 +/- 표준편차(s.d.)를 나타낸다. c. CBLB502 또는 LPS에 의해 s.c. 주입된 NIH-스위스 마우스들로부터의 간에서의 효능제 LPS 및 CBLB502의 생활성을 나타내는 NF-kB 핵내 전위(nuclear translocation)(p65)의 동역학(dynamics). 대조군 마우스에는 PBS를 주입하였다. 조직 샘플은 처리 후 20, 40 및 60분째에 얻어, 파라핀 블록으로 처리하였다. NIH-스위스 마우스들로부터 단리된 원발성 마우스 간세포(d) 및 (BD Biosciences)로부터 구입한 인간 간세포(e)에서의 p65의 핵내 전위는 표시된 시간 주기 동안 CBLB502(100 ng/㎖) 또는 LPS(1㎍/㎖)에 의한 시험관내 처리 후에 검출되었다. 대조군 간세포는 원상태인 채로 유지되었다. P65는 녹색 형광으로 염색되었고, 사이토케라틴-8은 적색 형광으로 염색되었으며, 핵은 비특이적 Dapi 청색으로 염색되었다. 사진은 20배 확대로 촬영되었다. 화살표는 형태학적 기준에 의거해서 결정된 쿠퍼(Kupffer) 및 내피 세포를 나타낸다.
도 8은 Fas 매개 간독성으로부터의 CBLB502 보호를 도시한다. a. 항-Fas 항체 4㎍ 단독 i.p. 주입 또는 항체 전 30분, 2시간 및 6시간째에 주입된 CBLB502(1㎍/마우스)와의 병용 후에 NIH-스위스 마우스들의 생존. 괄호 안은 각 처리당 마우스의 수이다. b. 항-Fas 항체 독성으로부터의 간의 보호. 항-Fas 항체의 주입 후 5시간째의 간의 세포자멸사는 터널(TUNEL) 수법을 이용해서 검출되었다. c. H&E 염색에 의한 조직 형태는 항-Fas 항체 주입에 의한 간에 대한 괴저성 손상 및 CBLB502에 의한 보호를 나타내었다. d. 간에서의 출혈은 적혈구 자발형광(로다민 통로, 적색), 마우스 IgG 대조군(Cy5-컨쥬게이트된 항-마우스 IgG 항체, 자색으로 의사채색됨) 및 DAPI 핵(청색)을 이용해서 검출되었다. e. NIH-스위스 마우스들의 간 샘플에서의 카스파제-3/7 활성은 CBLB502 30분 전처리와 함께 혹은 이 전처리 없이 3㎍ 항-Fas 항체의 주입 후 5시간째에 조직 단백질 용해물 중에서 결정되었다. N=3. 막대는 평균 +/- 표준편차를 나타낸다. f. NIH-스위스 마우스들의 혈청 내 알라닌 아미노트랜스페라제(Alanine aminotransferase: ALT) 축적은 CBLB502와 함께 혹은 이를 사용하지 않고 항-Fas 항체 주입 후 5시간째에 검출되었다. N=3. 막대는 평균 +/- 표준편차를 나타낸다. g. NIH-스위스 마우스들의 간 샘플에서의 카스파제-8 활성은 CBLB502 30분 전처리와 함께 혹은 이 전처리 없이 3㎍ 항-Fas 항체의 주입 후 5시간째에 조직 단백질 용해물 중에서 결정되었다. N=3. 막대는 평균 +/- 표준편차를 나타낸다.
도 9는 CT-26 종양 모델에서의 간에서의 CBLB502에 의한 세포자멸-관련 인자의 조절 및 Fas-매개 항종양 활성에 대한 그의 효과를 도시한다. CBLB502에 의한 카스파제-8(a) 및 Bid(b) 분할의 저해는 항-Fas 항체 주입(5㎍) 단독 혹은 CBLB502와의 병용 후 2시간째의 C57BL/6 마우스들로부터 단리된 간에서 웨스턴 블롯에 의해 검출되었다. c. 원상태의 마우스(intact mouse)의 간에서 30분 및 2시간 동안 CBLB502로 처리된 Bcl2A1B, Bcl2A1D, IER-3, Fos, Jun 및 JunB 유전자의 RNA 발현은 RT-PCR에 의해 검출되었다. GAPDH는 유전자 발현의 도입을 모니터링하기 위한 대조군으로서 이용되었다. d. s.c. 성장 CT-26 종양을 지닌 마우스들에는 단일의 항-Fas 항체(4㎍/마우스) 및 CLB502 또는 이들의 조합이 주입되었다. 대조군 마우스들("원상태")에는 CBLB502 및 항체 대신에 PBS를 공급받았다. 괄호 안의 숫자는 각 군에서의 종양의 수이다. 결과는 평균 종양 체적(m +/- 표준 오차)를 나타낸다. (*) - 원상태와 조합 처리군 간의 차이는 유의하다(p<0.05). e. 마우스들은 CT-26 종양 세포를 발현하는 루시페라제의 비장내 주입 후 5일째에 항-Fas 항체 단독 혹은 CBLB502와 조합하여 처리되었다. 간에서의 종양 성장은 종양 세포 접종 후 10, 15, 17, 22, 28 및 40일째에 제노겐 IVIS 이미징 시스템(Xenogen IVIS Imaging System)을 이용해서 측정되었다. 15일에 촬영한 각 군으로부터의 3마리의 마우스의 이미지가 제공되었다. CBLB502-처리된 종양-무보유 간을 지닌 마우스의 모집단과 대조군 간의 차이는 별표로 표시된 날짜에 통계학적 유의성(p<0.05)에 도달하였다. f. CBLB502로 처리 후 5시간째에 마우스의 간에서 성장된 종양 결절 내로의 면역세포(화살표)의 이동 및 침윤.
도 10. CBLB502(5㎍, s.c.) 또는 LPS(20㎍, s.c.)의 주입 후 상이한 장기에서의 NF-kB 활성화의 동역학. 마우스들은 CO2 흡입에 의해 2, 6, 24 및 48시간 후에 안락사시켰다. 간, 대장, 신장 및 폐로부터의 단백질 추출물 중의 루시페라제 활성은 단백질 추출물의 ㎍당 정규화되었고, 평균값이 장기에 대해서 계산되었다. 루시페라제 접힘 발생률(fold induction)은 TLR 효능제 처리된 마우스의 장기로부터의 단백질 추출물의 평균 루시페라제 활성과 PBS 주입된 대조군 마우스들(3마리의 마우스/군)의 대응하는 장기로부터의 추출물에서 얻어진 것 간의 비로서 계산되었다. 막대는 평균 ± 표준 오차로서 접힘 발생률을 나타낸다.
도 11. 루시페라제 리포터 마우스들로부터 단리되어, CBLB502(100 ng/㎖), LPS(5㎍/㎖) 또는 PBS 대조군으로 3시간 동안 시험관내에서 처리된 마우스 간세포의 1차 배양에서의 NF-kB 의존적 루시페라제 발현. 이어서, 간세포는 PBS로 헹구고 세포 용해 버퍼(프로메가사(Promega)) 중에 수집하였다. 단백질 상청액 중의 루시페라제 활성은 프로메가 리포터 시스템(Promega reporter system)에 의해 구하였고, 단백질 추출물의 ㎍에 대해 정규화되었다. 막대는 루시페라제 단위(평균 ± 표준 편차)를 나타낸다.
도 12. 항-Fas 항체인 CBLB502(3㎍)로 처리된 NIH-스위스 마우스들로부터의 간 샘플 또는 처리 후의 상이한 시점에서 얻어진 그들의 조합물의 H&E 염색. 간의 샘플은 항-Fas 항체의 주입 후 5, 12 및 26시간째에 얻었고, 10% 포르말린으로 고정시키고 나서, 파라핀으로 포매시킨 후 헤마톡실린 및 에오신으로 조직 형태를 위하여 염색하였다.
도 13. B16 및 CT-26 세포에 대한 TLR5 발현. A. B16 및 CT-26 세포 내 TLR5 및 GAPDH(대조군으로서) 유전자를 암호화하는 mRNA의 발현은 RT-PCR에 의해 결정되었다. 마우스 TLR5 mRNA의 영역은 마우스 TLR5 유전자에 대해서 특이적인 프라이머: 순방향(5'-AGTCCCCCAGCTCCAGTTTC-3') 및 역방향(5'-GGAGCCCCCTAGCAGTGAGT-3')을 이용해서 증폭시켰다. B. CBLB502, 마우스 TNFα 및 LPS에 반응한 B16 및 CT-26 종양 세포의 NF-kB 활성화는 루시페라제 리포터 검정(luciferase reporter assay)을 이용해서 테스트되었다. 데이터는 루시페라제 단위(평균 ± 표준 편차)를 나타낸다.
도 14. CT-26 종양 세포 및 A20 림프종 세포에서의 TLR5 발현을 도시한다. 도 14A 및 도 14C에 대해서, 총 RNA는 CT-26 및 B16 종양 세포(도 14A) 및 CT-26 및 A20 세포(도 14C)로부터 매뉴스크립트(manuscript)의 주된 텍스트에 기재된 바와 같은 트리졸 시약(TRIzol reagent)을 이용해서 추출되었다. TLR5에 대한 프라이머는 레이저젠 소프트웨어(LaserGene software)(DNASTAR, Inc., 위스콘신주의 매디슨시에 소재)를 이용해서 설계되었다. 마우스 TLR5 mRNA(젠뱅크 등록번호(GenBank Accession No.) NM_016928.2)의 영역은 마우스 TLR5 유전자에 대해서 특이적인 프라이머: 순방향(5'-AGTCCCCCAGCTCCAGTTTC-3') 및 역방향(5'-GGAGCCCCCTAGCAGTGAGT-3')을 이용해서 증폭되었다. GAPDH는 유전자 발현의 유발을 모니터링하기 위한 대조군으로서 이용되었다. cDNA는 수퍼스크립트TM II 역전사효소(SuperscriptTM II Reverse Transcriptase) 및 올리고(dT)12-18 프라이머(Invitrogen, 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)를 이용해서 합성되었다. B. B16(TLR5 양성) 및 CT-26(TLR5 음성) 종양 세포 내 NF-kB 활성화에 대한 시험관내 루시페라제 검정이 수행되었다.
도 15는 CBLB502 또는 PBS(처리 안함) 처리(0.2 ㎎/㎏, s.c., 1일, 2일, 3일)(n=6-10) 후의 무흉선 누드 마우스들에서의 TLR5 양성 HCT116 종양 성장의 동역학을 도시한다.
도 16은 CBLB502 혹은 PBS(처리 안함) 처리(0.2 ㎎/㎏, s.c., 1일, 2일, 3일)(n=6-10) 후의 무흉선 누드 마우스들에서의 293-TLR5 종양 성장을 도시한다.
도 17은 CBLB502 대 PBS(대조군) 처리(1일, 2일, 3일, 14일, 15일 및 16일)(n=6-10)의 2 코스 동안 무흉선 누드 마우스들에서의 이종(xenogenic) A549 종양 성장의 동역학을 도시한다. 무흉선 마우스들에서 이종이식으로서 s.c. 성장된 결장 HCT116 선암종의 항종양 활성. HCT116을 8마리의 무흉선 누드 마우스(0.5×106/PBS 100㎖)의 두 옆구리에 s.c. 주입하여 종양을 유발시켰다. 종양이 (주입 후 6일째에) 약 3 내지 5㎜ 직경으로 되면, 마우스들을 2군으로 부작위로 분류하였으며, 5마리의 마우스는 CBLB502 처리군용으로, 3마리의 마우스는 PBS 대조군용으로 하였다.
도 18은 400㎣ 종양 크기(n=6-10)에 도달하도록 CBLB502 또는 PBS(처리 안함) 처리(0.1 ㎎/㎏, s.c. 1일, 2일, 3일) 후 동계 C3H 마우스들에서의 SCCVII 정위(orthotopic) 종양 성장 속도를 도시한다. 오른쪽 도면은 CBLB502에 의한 처리와 함께 혹은 해당 처리 없이 종양이 400㎣ 체적에 도달하는데 소요되는 일수를 나타낸다.
도 19. s.c. 성장 동계 워드 결장 종양(s.c. growing syngeneic Ward colon tumor)을 지니는 피셔 래트(Fischer rat)를 CBLB502(0.2 ㎎/㎏)로 처리하였으며, 이것은 3일 동안 하루에 한번씩 i.p.로 투여하였다.
도 20은 CBLB502 또는 PBS(대조군) 처리(1일, 2일, 3일) 후 무흉선 누드 마우스들에서의 이종 A549-shV 및 A549-shTLR5 종양 성장의 동역학을 도시한다. 2, 4, 6 및 8일째의 종양 체적 간의 통계학적 차이가 A549-shV 종양(p<0.05)(n=9-14)에서 관찰되었다. 오른쪽 도면은 CBLB502 처리에 반응하여 A549-shV 및 A549-shTLR5에서의 루시페라제 리포터 발현의 NF-kB 의존적 유발을 입증한다.
도 21은 CBLB502 또는 PBS(대조군) 처리(1일, 2일, 3일)(n=6) 후의 무흉선 누드 마우스들에서의 H1299(대조군) 및 H1299-TLR5 종양 성장의 동역학을 도시한다. 오른쪽 도면은 H1299-TLR5 세포에서의 TLR5 기능을 나타내는 CBLB502 처리에 응답한 IL-8 생산을 입증한다.
도 22는 방광이 CBLB502에 강력하게 반응하는 것을 도시한다.
도 23은 CBLB502 처리가 간에서, 심지어 TLR5를 발현하지 않는 종양에서의 종양 외형 및 성장을 지연시키는 것을 도시한다.
도 24는 Fas 매개 간독성으로부터의 CBLB502 보호를 도시한다.
도 25는 간이 CBLB502에 의해 TNFα 및 LPS 독성으로부터 보호되는 것을 도시한다.
도 26은 CBLB502가 TNF 및 LPS 독성으로부터 폐를 보호하는 것을 도시한다.
도 27은 CBLB502가 살모넬라의 적법한 경구 투여로부터 마우스들을 보호하는 것을 도시한다.
도 28은 이리노테칸이 플라젤린(CBLB502)의 항종양 효과를 없애는 것을 도시한다.
도 2는 살모넬라 플라젤린 도메인, 그의 단편, 및 그의 TLR5와의 상호작용의 개략도를 도시한다. 검정색 막대는 A, B, C, A' 및 B'를 포함하는 단편을 구성하는데 이용되는 플라젤린 유전자의 영역들을 나타낸다.
도 3은 플라젤린 유도체를 나타낸다. 선택된 플라젤린 유도체(오른쪽에 나열됨)의 도메인 구조 및 대략적인 경계(아미노산 배위). 살모넬라 더블린(dublin)의 FliC 플라젤린은 505개의 아미노산(aa) 내에 암호화되어 있다.
도 4는 이하의 플라젤린 변종(variant)에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열을 도시한다: AA'(서열번호 7-8), AB'(서열번호 9-10), BA'(서열번호 11-12), BB'(서열번호 13-14), CA'(서열번호 15-16), CB'(서열번호 17-18), A(서열번호 19-20), B(서열번호 21-22), C(서열번호 23-24), GST-A'(서열번호 25-26), GST-B'(서열번호 27-28), AA'n1-170(서열번호 29-30), AA'n1-163(서열번호 33-34), AA'n54-170(서열번호 31-32), AA'n54-163(서열번호 335-36), AB'n1-170(서열번호 37-38), AB'n1-163(서열번호 39-40), AA'n1-129(서열번호 41-42), AA'n54-129(서열번호 43-44), AB'n1-129(서열번호 45-46), AB'n54-129(서열번호 47-48), AA'n1-100(서열번호 49-50), AB'n1-100(서열번호 51-52), AA'n1-70(서열번호 53-54) 및 AB'n1-70(서열번호 55-56). pRSETb 선도 서열(leader sequence)은 이탤릭체로 표시되어 있다(선도는 Met를 포함하고, 이는 또한 FliC의 아미노산 1이다). N 말단 불변 도메인은 밑줄 그어 있다. 아미노산 링커 서열은 굵은 활자체로 되어 있다. C 말단 불변 도메인은 밑줄 그어 있다. GST는, 존재한다면, 강조되어 있다.
도 5는 21종의 박테리아로부터의 보존 아미노 말단(도 5aa 내지 도5ab) 및 카복시 말단(도 5b)의 아미노산 서열의 비교를 도시한다. TLR5 활성에 중요한 13개의 보존 아미노산은 음영으로 표시되어 있다. 아미노산 서열은 TrEMBL(첫번째 문자 = Q) 또는 Swiss-Prot(첫번째 문자 = P)으로부터의 그들의 등록번호에 의해 확인된다.
도 6은 인간 TLR5의 서열을 도시한다.
도 7은 CBLB502 및 LPS 주입에 반응한 생체내 NF-kB 활성화를 도시한다. a. BALB/c-Tg(IκBα-luc)Xen 리포터 마우스들에서의 배경 및 NF-kB 의존적 루시페라제 발현은 CBLB502(0.2 ㎎/㎏)에 의한 처리 후 2시간째에 비침습적 이미지에 의해 검출될 수 있다. b. 간, 소장(회장 부분), 결장, 비장, 신장, 폐 및 심장에서의 NF-kB 의존적 루시페라제 발현은 PBS, CBLB502(0.2 ㎎/㎏) 또는 LPS(1 ㎎/㎏) 100㎕의 s.c. 주입 후 2시간째의 리포터 마우스들에서 평가되었다. 단백질 추출물의 ㎍당 정규화된 루시페라제 활성은 각 군에서 3마리의 마우스에서 검출되었다. 막대는 평균 +/- 표준편차(s.d.)를 나타낸다. c. CBLB502 또는 LPS에 의해 s.c. 주입된 NIH-스위스 마우스들로부터의 간에서의 효능제 LPS 및 CBLB502의 생활성을 나타내는 NF-kB 핵내 전위(nuclear translocation)(p65)의 동역학(dynamics). 대조군 마우스에는 PBS를 주입하였다. 조직 샘플은 처리 후 20, 40 및 60분째에 얻어, 파라핀 블록으로 처리하였다. NIH-스위스 마우스들로부터 단리된 원발성 마우스 간세포(d) 및 (BD Biosciences)로부터 구입한 인간 간세포(e)에서의 p65의 핵내 전위는 표시된 시간 주기 동안 CBLB502(100 ng/㎖) 또는 LPS(1㎍/㎖)에 의한 시험관내 처리 후에 검출되었다. 대조군 간세포는 원상태인 채로 유지되었다. P65는 녹색 형광으로 염색되었고, 사이토케라틴-8은 적색 형광으로 염색되었으며, 핵은 비특이적 Dapi 청색으로 염색되었다. 사진은 20배 확대로 촬영되었다. 화살표는 형태학적 기준에 의거해서 결정된 쿠퍼(Kupffer) 및 내피 세포를 나타낸다.
도 8은 Fas 매개 간독성으로부터의 CBLB502 보호를 도시한다. a. 항-Fas 항체 4㎍ 단독 i.p. 주입 또는 항체 전 30분, 2시간 및 6시간째에 주입된 CBLB502(1㎍/마우스)와의 병용 후에 NIH-스위스 마우스들의 생존. 괄호 안은 각 처리당 마우스의 수이다. b. 항-Fas 항체 독성으로부터의 간의 보호. 항-Fas 항체의 주입 후 5시간째의 간의 세포자멸사는 터널(TUNEL) 수법을 이용해서 검출되었다. c. H&E 염색에 의한 조직 형태는 항-Fas 항체 주입에 의한 간에 대한 괴저성 손상 및 CBLB502에 의한 보호를 나타내었다. d. 간에서의 출혈은 적혈구 자발형광(로다민 통로, 적색), 마우스 IgG 대조군(Cy5-컨쥬게이트된 항-마우스 IgG 항체, 자색으로 의사채색됨) 및 DAPI 핵(청색)을 이용해서 검출되었다. e. NIH-스위스 마우스들의 간 샘플에서의 카스파제-3/7 활성은 CBLB502 30분 전처리와 함께 혹은 이 전처리 없이 3㎍ 항-Fas 항체의 주입 후 5시간째에 조직 단백질 용해물 중에서 결정되었다. N=3. 막대는 평균 +/- 표준편차를 나타낸다. f. NIH-스위스 마우스들의 혈청 내 알라닌 아미노트랜스페라제(Alanine aminotransferase: ALT) 축적은 CBLB502와 함께 혹은 이를 사용하지 않고 항-Fas 항체 주입 후 5시간째에 검출되었다. N=3. 막대는 평균 +/- 표준편차를 나타낸다. g. NIH-스위스 마우스들의 간 샘플에서의 카스파제-8 활성은 CBLB502 30분 전처리와 함께 혹은 이 전처리 없이 3㎍ 항-Fas 항체의 주입 후 5시간째에 조직 단백질 용해물 중에서 결정되었다. N=3. 막대는 평균 +/- 표준편차를 나타낸다.
도 9는 CT-26 종양 모델에서의 간에서의 CBLB502에 의한 세포자멸-관련 인자의 조절 및 Fas-매개 항종양 활성에 대한 그의 효과를 도시한다. CBLB502에 의한 카스파제-8(a) 및 Bid(b) 분할의 저해는 항-Fas 항체 주입(5㎍) 단독 혹은 CBLB502와의 병용 후 2시간째의 C57BL/6 마우스들로부터 단리된 간에서 웨스턴 블롯에 의해 검출되었다. c. 원상태의 마우스(intact mouse)의 간에서 30분 및 2시간 동안 CBLB502로 처리된 Bcl2A1B, Bcl2A1D, IER-3, Fos, Jun 및 JunB 유전자의 RNA 발현은 RT-PCR에 의해 검출되었다. GAPDH는 유전자 발현의 도입을 모니터링하기 위한 대조군으로서 이용되었다. d. s.c. 성장 CT-26 종양을 지닌 마우스들에는 단일의 항-Fas 항체(4㎍/마우스) 및 CLB502 또는 이들의 조합이 주입되었다. 대조군 마우스들("원상태")에는 CBLB502 및 항체 대신에 PBS를 공급받았다. 괄호 안의 숫자는 각 군에서의 종양의 수이다. 결과는 평균 종양 체적(m +/- 표준 오차)를 나타낸다. (*) - 원상태와 조합 처리군 간의 차이는 유의하다(p<0.05). e. 마우스들은 CT-26 종양 세포를 발현하는 루시페라제의 비장내 주입 후 5일째에 항-Fas 항체 단독 혹은 CBLB502와 조합하여 처리되었다. 간에서의 종양 성장은 종양 세포 접종 후 10, 15, 17, 22, 28 및 40일째에 제노겐 IVIS 이미징 시스템(Xenogen IVIS Imaging System)을 이용해서 측정되었다. 15일에 촬영한 각 군으로부터의 3마리의 마우스의 이미지가 제공되었다. CBLB502-처리된 종양-무보유 간을 지닌 마우스의 모집단과 대조군 간의 차이는 별표로 표시된 날짜에 통계학적 유의성(p<0.05)에 도달하였다. f. CBLB502로 처리 후 5시간째에 마우스의 간에서 성장된 종양 결절 내로의 면역세포(화살표)의 이동 및 침윤.
도 10. CBLB502(5㎍, s.c.) 또는 LPS(20㎍, s.c.)의 주입 후 상이한 장기에서의 NF-kB 활성화의 동역학. 마우스들은 CO2 흡입에 의해 2, 6, 24 및 48시간 후에 안락사시켰다. 간, 대장, 신장 및 폐로부터의 단백질 추출물 중의 루시페라제 활성은 단백질 추출물의 ㎍당 정규화되었고, 평균값이 장기에 대해서 계산되었다. 루시페라제 접힘 발생률(fold induction)은 TLR 효능제 처리된 마우스의 장기로부터의 단백질 추출물의 평균 루시페라제 활성과 PBS 주입된 대조군 마우스들(3마리의 마우스/군)의 대응하는 장기로부터의 추출물에서 얻어진 것 간의 비로서 계산되었다. 막대는 평균 ± 표준 오차로서 접힘 발생률을 나타낸다.
도 11. 루시페라제 리포터 마우스들로부터 단리되어, CBLB502(100 ng/㎖), LPS(5㎍/㎖) 또는 PBS 대조군으로 3시간 동안 시험관내에서 처리된 마우스 간세포의 1차 배양에서의 NF-kB 의존적 루시페라제 발현. 이어서, 간세포는 PBS로 헹구고 세포 용해 버퍼(프로메가사(Promega)) 중에 수집하였다. 단백질 상청액 중의 루시페라제 활성은 프로메가 리포터 시스템(Promega reporter system)에 의해 구하였고, 단백질 추출물의 ㎍에 대해 정규화되었다. 막대는 루시페라제 단위(평균 ± 표준 편차)를 나타낸다.
도 12. 항-Fas 항체인 CBLB502(3㎍)로 처리된 NIH-스위스 마우스들로부터의 간 샘플 또는 처리 후의 상이한 시점에서 얻어진 그들의 조합물의 H&E 염색. 간의 샘플은 항-Fas 항체의 주입 후 5, 12 및 26시간째에 얻었고, 10% 포르말린으로 고정시키고 나서, 파라핀으로 포매시킨 후 헤마톡실린 및 에오신으로 조직 형태를 위하여 염색하였다.
도 13. B16 및 CT-26 세포에 대한 TLR5 발현. A. B16 및 CT-26 세포 내 TLR5 및 GAPDH(대조군으로서) 유전자를 암호화하는 mRNA의 발현은 RT-PCR에 의해 결정되었다. 마우스 TLR5 mRNA의 영역은 마우스 TLR5 유전자에 대해서 특이적인 프라이머: 순방향(5'-AGTCCCCCAGCTCCAGTTTC-3') 및 역방향(5'-GGAGCCCCCTAGCAGTGAGT-3')을 이용해서 증폭시켰다. B. CBLB502, 마우스 TNFα 및 LPS에 반응한 B16 및 CT-26 종양 세포의 NF-kB 활성화는 루시페라제 리포터 검정(luciferase reporter assay)을 이용해서 테스트되었다. 데이터는 루시페라제 단위(평균 ± 표준 편차)를 나타낸다.
도 14. CT-26 종양 세포 및 A20 림프종 세포에서의 TLR5 발현을 도시한다. 도 14A 및 도 14C에 대해서, 총 RNA는 CT-26 및 B16 종양 세포(도 14A) 및 CT-26 및 A20 세포(도 14C)로부터 매뉴스크립트(manuscript)의 주된 텍스트에 기재된 바와 같은 트리졸 시약(TRIzol reagent)을 이용해서 추출되었다. TLR5에 대한 프라이머는 레이저젠 소프트웨어(LaserGene software)(DNASTAR, Inc., 위스콘신주의 매디슨시에 소재)를 이용해서 설계되었다. 마우스 TLR5 mRNA(젠뱅크 등록번호(GenBank Accession No.) NM_016928.2)의 영역은 마우스 TLR5 유전자에 대해서 특이적인 프라이머: 순방향(5'-AGTCCCCCAGCTCCAGTTTC-3') 및 역방향(5'-GGAGCCCCCTAGCAGTGAGT-3')을 이용해서 증폭되었다. GAPDH는 유전자 발현의 유발을 모니터링하기 위한 대조군으로서 이용되었다. cDNA는 수퍼스크립트TM II 역전사효소(SuperscriptTM II Reverse Transcriptase) 및 올리고(dT)12-18 프라이머(Invitrogen, 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)를 이용해서 합성되었다. B. B16(TLR5 양성) 및 CT-26(TLR5 음성) 종양 세포 내 NF-kB 활성화에 대한 시험관내 루시페라제 검정이 수행되었다.
도 15는 CBLB502 또는 PBS(처리 안함) 처리(0.2 ㎎/㎏, s.c., 1일, 2일, 3일)(n=6-10) 후의 무흉선 누드 마우스들에서의 TLR5 양성 HCT116 종양 성장의 동역학을 도시한다.
도 16은 CBLB502 혹은 PBS(처리 안함) 처리(0.2 ㎎/㎏, s.c., 1일, 2일, 3일)(n=6-10) 후의 무흉선 누드 마우스들에서의 293-TLR5 종양 성장을 도시한다.
도 17은 CBLB502 대 PBS(대조군) 처리(1일, 2일, 3일, 14일, 15일 및 16일)(n=6-10)의 2 코스 동안 무흉선 누드 마우스들에서의 이종(xenogenic) A549 종양 성장의 동역학을 도시한다. 무흉선 마우스들에서 이종이식으로서 s.c. 성장된 결장 HCT116 선암종의 항종양 활성. HCT116을 8마리의 무흉선 누드 마우스(0.5×106/PBS 100㎖)의 두 옆구리에 s.c. 주입하여 종양을 유발시켰다. 종양이 (주입 후 6일째에) 약 3 내지 5㎜ 직경으로 되면, 마우스들을 2군으로 부작위로 분류하였으며, 5마리의 마우스는 CBLB502 처리군용으로, 3마리의 마우스는 PBS 대조군용으로 하였다.
도 18은 400㎣ 종양 크기(n=6-10)에 도달하도록 CBLB502 또는 PBS(처리 안함) 처리(0.1 ㎎/㎏, s.c. 1일, 2일, 3일) 후 동계 C3H 마우스들에서의 SCCVII 정위(orthotopic) 종양 성장 속도를 도시한다. 오른쪽 도면은 CBLB502에 의한 처리와 함께 혹은 해당 처리 없이 종양이 400㎣ 체적에 도달하는데 소요되는 일수를 나타낸다.
도 19. s.c. 성장 동계 워드 결장 종양(s.c. growing syngeneic Ward colon tumor)을 지니는 피셔 래트(Fischer rat)를 CBLB502(0.2 ㎎/㎏)로 처리하였으며, 이것은 3일 동안 하루에 한번씩 i.p.로 투여하였다.
도 20은 CBLB502 또는 PBS(대조군) 처리(1일, 2일, 3일) 후 무흉선 누드 마우스들에서의 이종 A549-shV 및 A549-shTLR5 종양 성장의 동역학을 도시한다. 2, 4, 6 및 8일째의 종양 체적 간의 통계학적 차이가 A549-shV 종양(p<0.05)(n=9-14)에서 관찰되었다. 오른쪽 도면은 CBLB502 처리에 반응하여 A549-shV 및 A549-shTLR5에서의 루시페라제 리포터 발현의 NF-kB 의존적 유발을 입증한다.
도 21은 CBLB502 또는 PBS(대조군) 처리(1일, 2일, 3일)(n=6) 후의 무흉선 누드 마우스들에서의 H1299(대조군) 및 H1299-TLR5 종양 성장의 동역학을 도시한다. 오른쪽 도면은 H1299-TLR5 세포에서의 TLR5 기능을 나타내는 CBLB502 처리에 응답한 IL-8 생산을 입증한다.
도 22는 방광이 CBLB502에 강력하게 반응하는 것을 도시한다.
도 23은 CBLB502 처리가 간에서, 심지어 TLR5를 발현하지 않는 종양에서의 종양 외형 및 성장을 지연시키는 것을 도시한다.
도 24는 Fas 매개 간독성으로부터의 CBLB502 보호를 도시한다.
도 25는 간이 CBLB502에 의해 TNFα 및 LPS 독성으로부터 보호되는 것을 도시한다.
도 26은 CBLB502가 TNF 및 LPS 독성으로부터 폐를 보호하는 것을 도시한다.
도 27은 CBLB502가 살모넬라의 적법한 경구 투여로부터 마우스들을 보호하는 것을 도시한다.
도 28은 이리노테칸이 플라젤린(CBLB502)의 항종양 효과를 없애는 것을 도시한다.
본 발명자들은, 세포가 TLR5를 발현하지 않을 경우에도, 톨-유사 수용체(TLR) 효능제, 예컨대, 플라젤린과 같은 TLR5의 효능제의 제공이 암 세포의 성장을 효과적으로 저해하여 암 세포를 저감시킬 수 있다고 하는 놀라운 발견을 하였다. TLR 효능제는 원발성이든 전이성이든지 간에 간암, 방광암, 폐암 및 장암뿐만 아니라, 기타 TLR5-양성 조직에 걸린 암을 치료하는데 특히 유용할 수 있다. TLR 효능제는 또한 간, 방광, 폐, 장 및 기타 TLR5-양성 조직 이외의 조직에서 유래되지만 이들 조직으로 전이된 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 전이성 암 세포가 TLR5를 발현하지 않더라도, 암은, 그럼에도 불구하고, 해당 암이 간 등과 같은 TLR5-발현 조직으로 전이된 경우 TLR 효능제로 치료가능할 수 있다. 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 본 발명에서 구현되는 사상은, TLR 효능제가 강력한 선천성 면역계를 지니는 조직에 걸린 암 세포를 효과적으로 저감시키거나 사멸시키고, 이에 따라 암 세포 내에서 TLR5의 임의의 기존의 발현을 위한 필요성을 없앤다는 것이다. 예상외로, TLR 효능제를 제공함으로써, 선천적인 면역계는 TLR5 발현이 없는 암을 치료하기 위하여 충분히 작동될 수 있다. 이와 같이 해서, TLR5는 TLR 효능제가 암 세포를 효과적으로 저감시키거나 사멸시키기 위하여 암 세포에 제공될 필요는 없다.
본 발명자들은 또한 TLR 효능제가 간 독성으로부터 간을 보호할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 예를 들어, FAS-매개 세포자멸사의 사멸 리간드(death ligand) 및 활성자, 예컨대, FAS 리간드 및 항-FAS 효능적 항체는, 용량 의존적 간독성을 유발할 수 있다. TLR 효능제를 투여하는 것은 이러한 독성에 대해서 간을 보호할 수 있다. 이 예기치 않은 TLR 효능제의 특성은 이러한 효능제가 암 치료를 위하여 FAS 효능제 혹은 TNF와 조합될 수 있으므로, FAS 효능제 혹은 TNF의 부작용이 저감 혹은 예방된다.
1. 정의.
본 명세서에서 사용되는 용어는 특정한 실시형태들만을 기술하기 위한 것이며, 한정하고자 하는 것은 아니다. 명세서와 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 다른 뜻을 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에서 수치 범위의 인용에 대하여, 동일한 정도의 정확성을 지니는 각 수치 사이에 있는 수치가 명백하게 상정된다. 예를 들어, 6 내지 9의 범위에 대해서, 수치 7과 8이 6과 9에 부가해서 상정되며, 6.0 내지 7.0의 범위에 대해서, 수치 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6,9 및 7.0이 명백하게 상정된다.
"투여하다"란 제제 혹은 제제들의 단일 용량 혹은 다회 용량을 의미할 수 있다.
"유사체"란, 펩타이드 혹은 폴리펩타이드의 맥락에 있어서, 종래의 세트의 아미노산으로부터의 하나 이상의 비표준 아미노산 혹은 기타 구조적 변종을 포함하는 펩타이드 혹은 폴리펩타이드를 의미할 수 있다.
"항체"란, Fab, F(ab')2, Fd, 및 단쇄 항체, 이들의 다이아바디(diabody), 이특이적(bispecific) 항체, 이작용성 항체 및 유도체를 비롯하여, IgG, IgM, IgA, IgD 혹은 IgE, 또는 그의 단편 또는 유도체의 부류의 항체를 의미할 수 있다. 항체는 소망의 에피토프 또는 그로부터 유래된 서열에 대해서 충분한 결합 특이성을 발휘하는 단클론성 항체, 다클론성 항체, 친화도 정제된 항체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 항체는 또한 키메라 항체일 수 있다. 항체는 당해 기술 분야에 공지된 하나 이상의 화학적, 펩타이드 혹은 폴리펩타이드 모이어티의 부착에 의해 유도체화될 수 있다. 항체는 화학적 모이어티와 컨쥬게이트될 수 있다.
"유도체"란 1차 구조(아미노산 및 아미노산 유사체)와는 다른 펩타이드 혹은 폴리펩타이드를 의미할 수 있다. 유도체들은 글라이코실화에 의해 상이할 수 있고, 하나의 형태는 이식후 변형이다. 예를 들어, 펩타이드 혹은 폴리펩타이드는 이종 계통(heterologous system)에서 발현으로 인한 글라이코실화 패턴을 나타낼 수 있다. 적어도 하나의 생물 활성이 유지된다면, 이들 펩타이드 혹은 폴리펩타이드는 본 발명에 따른 유도체이다. 다른 유도체는 공유결합적으로 수식된 N- 혹은 C-말단을 지니는 융합 펩타이드 또는 융합 폴리펩타이드, 페길화(PEGylated) 펩타이드 혹은 폴리펩타이드, 지질 모이어티와 연관된 펩타이드 혹은 폴리펩타이드, 알킬화 펩타이드 혹은 폴리펩타이드, 다른 펩타이드, 폴리펩타이드 혹은 화합물에 아미노산 곁사슬 작용기를 통해서 연결된 펩타이드 혹은 폴리펩타이드, 및 당업계에서 이해하고 있는 바와 같은 추가의 수식(modification)을 포함할 수 있다.
"단편"이란 기준 펩타이드 혹은 폴리펩타이드의 일부를 의미할 수 있다.
"동족체"(homolog)란 공통의 진화적 선조(evolutionary ancestor)를 공유하는 펩타이드 혹은 폴리펩타이드를 의미할 수 있다.
"선도 서열"이란, 관심 대상 펩타이드 혹은 폴리펩타이드가 세포막으로부터 세포외 분비의 목적을 위하여 진핵 세포의 세포질 망상 및 골지 복합체를 통해서 적절하게 이동될 수 있도록 관심 대상 펩타이드 혹은 폴리펩타이드와 연결되어 번역된 임의의 펩타이드 서열을 암호화하는 핵산일 수 있다. 선도 펩타이드 서열은 알칼리성 포스파타제로부터 유래될 수 있다. 선도 서열은 atgctgctgctgctgctgctgctgggcctgaggctacagctct ccctgggc를 포함하는 DNA 서열을 지닐 수 있다.
"리포솜"이란 세포막과 같은 재질로 이루어진 작은 기포(소포)를 의미할 수 있다. 리포솜은 약물로 채워져서 암 및 기타 질환을 위하여 약물을 전달하는데 이용된다. 리포솜은 벡터로 채워질 수 있다. 리포솜막은 인지질로 이루어질 수 있고, 이는 헤드기와 테일기를 지니는 분자이다. 리포솜의 헤드는 물에 부착될 수 있고, 장쇄의 탄화수소로 이루어진 테일은 물에 의해 반발된다. 테일은 물에 의해 반발될 수 있어, 물로부터 멀리 표면을 형성하도록 정렬될 수 있다. 원형질막 중의 지질은 주로 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜콜린과 같은 인지질일 수 있다. 리포솜은 혼합된 지질 사슬(난자 포스파티딜에탄올아민과 같이)을 지니는 천연적으로 유도된 인지질 또는 DOPE(다이올레일포스파티딜에탄올아민)와 같은 순수한 계면활성제 성분으로 구성될 수 있다.
"펩타이드" 또는 "폴리펩타이드"란, 아미노산의 연결된 서열을 의미할 수 있고, 천연, 합성, 또는 천연과 합성의 변형 혹은 조합일 수 있다.
"실질적으로 동일한"이란, 제1 및 제2아미노산 서열이 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100개의 아미노산의 영역에 대해서 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%인 것을 의미한다.
"치료하는", "치료" 또는 "치료하기 위하여"는 각각 증상의 외관, 임상적 증상, 또는 일시적 혹은 영구적인 기반 상에 병태 혹은 장애의 기저를 이루는 병적 측면을 경감, 억제, 저지, 제거, 예방 혹은 지연시키는 것을 의미할 수 있다. 병태 혹은 장애를 예방하는 것은 질환의 개시 전에 대상체에게 본 발명의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 병태 혹은 장애를 억제하는 것은 병태 혹은 장애의 유발 후이지만 그의 임상적 외관 전에 대상체에게 본 발명의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 병태 혹은 장애를 저지하는 것은 해당 질환의 임상적 외관 후에 대상체에게 본 발명의 제제를 투여하는 것을 포함한다.
"변종"이란 아미노산의 삽입, 결실 혹은 보존적 치환에 의해 아미노산 서열에 있어서 상이하지만 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지하는 펩타이드 혹은 폴리펩타이드를 의미할 수 있다. "생물학적 활성"의 대표적인 예는 톨-유사 수용체에 결합되어 특이적 항체에 의해 둘러싸이는 능력을 포함한다. 변종은 또한 적어도 하나의 생물학적 활성을 보유하는 아미노산 서열을 지니는 참조 단백질에 대해서 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 지니는 단백질을 의미한다. 아미노산의 보존적 치환, 즉, 아미노산을 유사한 특성(예컨대, 친수성, 하전된 영역의 정도 및 분포)의 상이한 아미노산으로 대체하는 것은, 전형적으로 최소 변화를 내포하는 것으로 당업계에서 인식되어 있다. 이들 최소 변화는, 당업계에서 이해하고 있는 바와 같이, 아미노산의 하이드로패틱 지수(hydropathic index)를 고려해서 부분적으로 확인될 수 있다. 문헌[Kyte et al., J. Mol. Biol. 157:105-132 (1982)]. 아미노산의 하이드로패틱 지수는 그의 소수성과 하전의 고려 사항에 기초하고 있다. 유사한 하이드로패틱 지수의 아미노산들이 치환될 수 있고 여전히 단백질 기능을 보유하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 일 양상에 있어서, ±2의 하이드로패틱 지수를 지니는 아미노산은 치환된다. 아미노산의 친수성은 또한 생물학적 기능을 보유하고 있는 단백질을 초래하는 치환을 나타내는데 이용될 수 있다. 펩타이드의 맥락에서 아미노산의 친수성의 고려사항은, 항원성 및 면역원성과 잘 상관 관계가 있는 것으로 보고되어 있는 유용한 척도인, 그 펩타이드의 최대 국소 평균 친수성의 계산을 허용한다. 본 명세서에 참조로 전체적으로 병합된 미국 특허 제4,554,101호 공보 참조. 유사한 친수성 값을 지니는 아미노산들의 치환은, 당업계에서 이해하고 있는 바와 같이, 생물학적 활성, 예를 들어, 면역원성을 유지하고 있는 펩타이드를 초래할 수 있다. 치환은 서로 ±2 이내의 친수성 값을 지니는 아미노산으로 수행될 수 있다. 아미노산의 소수성 지수와 친수성 값은 둘 모두 그 아미노산의 특정 곁사슬에 의해 영향받는다. 그 관찰과 일치하여, 생물학적 기능이 양립하는 아미노산 치환은, 소수성, 친수성, 전하, 크기 및 기타 특성에 의해 드러나는 바와 같이, 아미노산의 상대적 유사성, 특히 이들 아미노산의 곁사슬에 의존하는 것으로 이해된다.
"벡터"란, 복제의 기원을 포함하고 있는 핵산 서열을 의미할 수 있다. 벡터는 플라스미드, 효모 또는 포유동물의 인공 염색체일 수 있다. 벡터는 RNA 혹은 DNA 벡터일 수 있다. 벡터는 자가-복제 염색체외 벡터 또는 숙주 게놈에 일체화된 벡터일 수 있다.
2. 톨-유사 수용체 효능제
본 명세서에서는 TLR 효능제가 제공된다. TLR 효능제는 PAMP일 수 있고, 이는 병원체로부터 유래된 보존된 분자산물일 수 있다. 병원체는 그람-양성 박테리아, 그람-음성 박테리아, 진균 또는 바이러스일 수 있다. TLR 효능제는 손상-연관 분자 패턴(damage-associated molecular pattern: DAMP) 리간드일 수 있고, 이는 손상된 혹은 죽은 세포로부터 방출된 내인성 분자일 수 있다. DAMP 또는 PAMP는 TLR 신호를 통해서 면역 반응을 개시시킬 수 있고, 또한 신호를 전파시키기 위하여 세포의 세포질 내에 어댑터 분자를 동원할 수 있다. TLR 효능제는 TLR에 대한 효능제일 수 있고, 이는 이하의 표 1로부터의 리간드일 수 있다:
| TLR 및 리간드 | ||
| TLR | 리간드 DAMP | 리간드 PAMP |
| TLR1 | 트라이아실 지방단백질 | |
| TLR2 | 열 충격 단백질 | 펩티도글라이칸 |
| HMGB1(고이동도 군 박스 1암포테린) | 지방단백질 | |
| 리포테이코산 | ||
| 지모산 | ||
| TLR3 | 자가 dsRNA | 바이러스 dsRNA |
| TLR4 | 열 충격 단백질 | 열 충격 단백질 |
| 피브리노겐 | 지방다당류 | |
| 헤파린 설페이트 | RSV 융합 단백질 | |
| 피브리노넥틴 | MMTV(마우스 유방 종양 바이러스) 외피 단백질 | |
| 히알루론산 | 파클리탁셀 | |
| HMGB1 | ||
| TLR5 | 플라젤린 | |
| TLR6 | 리포테이코산 | |
| 트라이아실 지방단백질 | ||
| 지모산 | ||
| TLR7/TLR8 | 자가 ssRNA | 바이러스 ssRNA |
| TLR9 | 자가 DNA | 박테리아 및 바이러스 DNA |
| TLR10 | ||
| TLR11 | 프로필린 | |
TLR 효능제는 TLR을 결합하여 TLR-매개 활성, 예컨대, NF-κB 활성의 활성화를 유발하는 PAMP 또는 DAMP의 단편, 변종, 유사체, 동족체 또는 유도체일 수 있다. TLR 길항제 단편, 변종, 유사체, 동족체 또는 유도체는 TLR-효능제의 아미노산과 적어도 30 내지 99% 동일할 수 있고 TLR-매개 활성을 유발할 수 있다.
TLR 효능제는 TLR-5 등과 같은 TLR을 표적화할 수 있다. TLR 효능제는 TLR-5의 효능제일 수 있고 TLR-5 활성을 자극시킬 수 있다. TLR 효능제는 항-TLR5 항체 또는 기타 소분자일 수 있다. TLR 효능제는 플라젤린일 수 있다.
플라젤린은 또한 플라젤린 혹은 플라젤린-관련 폴리펩타이드일 수 있다. 플라젤린은 각종 그람-양성 및 그람-음성 박테리아종을 비롯한, 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 플라젤린은 미국 특허 공개 제2003/000044429호에 개시된 플라젤린 폴리펩타이드를 비롯한(단, 이들로 제한되는 것은 아님) 임의의 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아 종으로부터의 플라젤린 폴리펩타이드일 수 있고, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조로 전체적으로 병합된다. 예를 들어, 플라젤린은 미국 특허 공개 제2003/0044429호의 도 7에 도시된 박테리아 종으로부터의 아미노산 서열을 지닐 수 있다. 미국 특허 공개 제2003/0044429호의 도 7에 나열된 플라젤린 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은, NCBI 젠뱅크 데이터베이스를 포함하는 공급원에서 공개적으로 이용가능하다. 플라젤린은 또한 미국 특허 공개 제2003/000044429호의 도 25에 도시된 BLST 결과에 열거된 등록번호에 대응하는 플라젤린 펩타이드 또는 그의 변종일 수 있다. 플라젤린은 또한 미국 특허 출원 공개 제2009/0011982호에 개시된 바와 같은 플라젤린 폴리펩타이드일 수도 있고, 이 출원 공보는 전체적으로 본 명세서에 병합된다. 플라젤린은 본 명세서의 도 3 및 도 4에 개시된 바와 같은 플라젤린 폴리펩타이드 중 어느 하나일 수 있다.
플라젤린은 TLR5를 결합하고 TLR5-매개 활성, 예컨대, NF-kB 활성의 활성화를 유발하는 플라젤린의 단편, 변종, 유사체, 동족체 또는 유도체일 수 있다. 플라젤린의 단편, 변종, 유사체, 동족체 또는 유도체는 TLR5를 결합하고 TLR5-매개 활성을 유발하는 플라젤린의 아미노산과 적어도 30 내지 99% 동일할 수 있다.
플라젤린은 살모넬라의 일종으로부터 유래될 수 있고, 그 대표적인 예는 S.더블린(S. dublin)(젠뱅크 등록번호 M84972에 의해 암호화됨)이다. 플라젤린 관련-폴리펩타이드는 TLR5에 결합하고 TLR5-매개 활성, 예컨대, NF-kB 활성의 활성화를 유발하는, M84972의 단편, 변종, 유사체, 동족체 또는 유도체, 또는 그의 조합일 수 있다. 플라젤린의 단편, 변종, 유사체, 동족체 또는 유도체는, 플라젤린의 도메인 구조 및 TLR5에 의해 인식되는 보존된 구조에 기초하여 비례적 기반 설계에 의해 얻어질 수 있다.
플라젤린은 도 2에 도시된 적어도 10, 11, 12 또는 13개의 보존 아미노산(위치 89, 90, 91, 95, 98, 101, 115, 422, 423, 426, 431, 436 및 452)을 포함할 수 있다. 플라젤린은 M84972의 아미노산 1 174 및 418 505와 적어도 30 내지 99% 동일할 수 있다. 미국 특허 출원 공개 제2009/0011982호(이 공보의 내용은 본 명세서에 전체적으로 병합됨)의 도 26은, M84972와 비교해서, 공지의 TLR-5 자극 활성을 지니는 플라젤린의 아미노- 및 카복시-말단의 퍼센트 동질성을 열거하고 있다.
플라젤린은 박테리아 편모의 주된 성분일 수 있다. 플라젤린은 3개의 도메인으로 구성될 수 있다(도 1). 도메인 1(D1) 및 도메인 2(D2)는 불연속적일 수 있고, 아미노 말단과 카복시 말단의 잔기가 헤파린 구조의 형성에 의해 인접할 경우 형성될 수 있다. D1 및 D2 도메인을 포함하는 아미노 말단과 카복시 말단은 대부분 보존될 수 있는 한편, 중간의 초가변 도메인(D3)은 고도로 가변적일 수 있다. 에스캐리키아 콜리 힌지(Escherichia coli hinge)(ND1-2/ECH/CD2)에 의해 분리된 아미노 D1 및 D2와 카복실 D1 및 D2를 보유하는 재조합 단백질은 D1과 D2가 ECH 요소에 결합될 경우 생활성일 수 있는 것을 나타낸다. 힌지 단독은 아니지만 이 키메라는, IkBa 분해, NF-kB 활성화, 및 2개의 장 상피 세포주(intestinal epithelial cell line)에서의 NO 및 IL-8 생산을 유발할 수 있다. 비보존적 D3 도메인은 편모 필라멘트의 표면 상에 있을 수 있고, 주된 항원성 에피토프를 포함할 수 있다. 플라젤린의 강력한 염증전 활성은 고도로 보존적인 N과 C Dl 및 D2 영역에 잔류할 수 있다(도 1 참조).
플라젤린은 톨-유사 수용체 5(TLR5)에 결합함으로써 NF-kB 활성을 유발할 수 있다. TLR은 플라젤린에 대해서 특수한 보존적 구조를 인식할 수 있다. 보존적 구조는 아미노산 함량의 변동에 다소 관대한 커다란 기의 잔기로 구성될 수 있다. 문헌[Smith et al., Nat Immunol. 4:1247-53 (2003)](해당 문헌의 내용은 본 명세서에 참조로 전체적으로 병합됨)은, TLR5에 의해 인식된 보존적 구조의 일부인 플라젤린의 13개의 보존적 아미노산을 확인하였다. TLR5 활성에 대해서 중요할 수 있는 플라젤린의 13개의 보존적 아미노산은 도 2에 도시되어 있다.
적어도 일부 TLR5 자극 활성을 보유하는 플라젤린의 많은 결손 돌연변이가 행해져 왔다. 플라젤린은 이러한 결실 돌연변이일 수 있고, 본 명세서의 실시예에 개시된 결실 돌연변이일 수 있다. 플라젤린은 아미노산 185-306 또는 444-492를 결여하는 젠뱅크 등록번호 D13689로부터, 또는 아미노산 179-415를 결여하는 젠뱅크 등록번호 M84973으로부터 전위된 서열, 또는 그의 변종을 포함할 수 있다.
플라젤린은 가변적 D3 도메인에 대한 전위유전자(transposon) 삽입 및 변화를 포함할 수 있다. D3 도메인은 변종이 TLR5 활성을 자극하도록 D1 및 D2 도메인이 적절하게 접힘을 가능하게 하는 힌지 혹은 링커 폴리펩타이드와 부분적으로 혹은 전부 치환될 수 있다. 변종 힌지 요소는 이 콜라이(E.coli) MukB 단백질에서 확인될 수 있고, 국제 출원 제PCT/US10/51646호(출원일: 2010년 10월 6일)에 기재된 바와 같은 서열을 지닐 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조로 병합된다.
위에서 기재된 바와 같은 플라젤린은 선도 서열을 더 포함할 수 있다. 선도 서열을 더 포함하는 플라젤린은 CBLB502S일 수 있다.
3. 제제
본 발명은 또한 치료적 유효량의 TLR 효능제를 포함하는 제제에 관한 것이다. 이 제제는 폴리펩타이드일 수 있다. 이 제제는 또한 벡터일 수 있다. 벡터는 TLR 효능제를 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다. 벡터는 포유동물의 세포를 변환시키는 능력이 있을 수 있다. 벡터는 바이러스 혹은 리포솜 관련 벡터 시스템에 의해 포유동물의 세포 내로 전달될 수 있다. 바이러스 벡터 시스템은 아데노바이러스 혹은 사이토메갈로바이러스일 수 있다.
상기 제제는 벡터를 수용하는 리포솜일 수 있다. 리포솜은 포유동물의 세포를 변환시키고 발현을 위한 벡터를 전달하는 능력이 있을 수 있다.
상기 제제는 TLR을 활성화시킴으로써, 창자 벽을 통한 대량의 침투의 상황을 모방하는 숙주 면역계에 종양 혹은 감염된 세포를 노출시키는 약물 제제일 수 있다. 상기 제제는 근육 내 등과 같이 투여를 위하여 용액 중에 전신으로 전달될 수 있다. 상기 제제는 나노 입자 형태의 TLR 효능제를 발현시키는 약물 제형일 수 있고, 이는 포유동물의 세포의 세포 표면에 작용성 효능제를 운반할 수 있다.
상기 제제는 전술한 약물 제형을 포함하는 약제학적 제제일 수 있고, 이는 당업계에 충분히 공지된 방법을 이용해서 생산될 수 있다. 상기 제제는 또한 조력제(coagent)를 포함할 수 있다.
벡터는 플라젤린을 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다. 벡터는 강력한 촉진제를 이용해서 플라젤린을 발현하는 능력이 있을 수 있다. 발현 벡터는 TLR 효능제를 암호화하는 유전자의 상류에서 클론화된 선도 서열을 더 포함할 수 있다. 약물 제형은 이하를 발현하는 아데노바이러스일 수 있다:
근육내 등과 같이, 투여를 위하여 용액 중에서 전신으로 전달되는 TLR 효능제; 또는
기능성 TLR 효능제, 예컨대, 플라젤린을 운반하는 나노입자 형태로 발현되는 TLR 효능제, 이는 그들의 표면 상에 CBLB502로부터 전달될 수 있다. 나노입자는 박테리오파지 T7에 기초하고 있을 수 있거나, 그의 생물학적 활성을 보유하도록 전체적으로 형성되어 있을 수 있다. 나노 제형은 용량 의존적, NF-κB-반응성 리포터 활성화를 위하여 제공할 수 있고, 또한 효과적인 면역화 접근을 위한 엔도시토시스(endocytosis)에 의한 세포 내재화를 초래할 수 있다(Mobian AP-A).
a. 투여
본 명세서에 기재된 방법을 이용하는 제제의 투여는 전신, 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장, 경점막, 국소, 흡입을 통해, 구강 투여를 통해 또는 이들의 조합일 수 있다. 비경구적 투여는 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 피하의, 근육 내, 경막 내 및 관절 내로의 투여를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 수의과적 사용을 위해, 상기 제제는 일반 수의과적 관행에 따라서 적절하게 허용가능한 제형으로서 투여될 수 있다. 수의사는 특별한 동물을 위해 가장 적합한 투여 경로 및 용량 처방을 쉽게 결정할 수 있다. 상기 제제는 인간 환자, 고양이, 개, 큰 동물 또는 새에게 투여될 수 있다.
상기 제제는 단일 요법으로서 또는 동시에 또는 규칙적으로 다른 치료와 함께 투여될 수 있으며, 상기 다른 치료는 종양의 수술 혹은 제거일 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "동시" 또는 "동시에"란 용어는, 상기 제제 및 다른 치료가 48시간 내에, 바람직하게는 24시간 내에, 더 바람직하게는 12시간 내에, 더욱더 바람직하게는 6시간 내에, 그리고 가장 바람직하게는 3시간 또는 그 이하에 투여되는 것을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "규칙적으로"란 용어는 반복 투여에 대해서 소정 주기에서 그리고 다른 치료와는 다른 시간에 상기 제제의 투여를 의미한다.
상기 제제는, 약 120시간, 118시간, 116시간, 114시간, 112시간, 110시간, 108시간, 106시간, 104시간, 102시간, 100시간, 98시간, 96시간, 94시간, 92시간, 90시간, 88시간, 86시간, 84시간, 82시간, 80시간, 78시간, 76시간, 74시간, 72시간, 70시간, 68시간, 66시간, 64시간, 62시간, 60시간, 58시간, 56시간, 54시간, 52시간, 50시간, 48시간, 46시간, 44시간, 42시간, 40시간, 38시간, 36시간, 34시간, 32시간, 30시간, 28시간, 26시간, 24시간, 22시간, 20시간, 18시간, 16시간, 14시간, 12시간, 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 20분, 15분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분 및 1분을 포함하는, 다른 치료 전의 임의의 시점에서 투여될 수 있다. 상기 제제는, 약 120시간, 118시간, 116시간, 114시간, 112시간, 110시간, 108시간, 106시간, 104시간, 102시간, 100시간, 98시간, 96시간, 94시간, 92시간, 90시간, 88시간, 86시간, 84시간, 82시간, 80시간, 78시간, 76시간, 74시간, 72시간, 70시간, 68시간, 66시간, 64시간, 62시간, 60시간, 58시간, 56시간, 54시간, 52시간, 50시간, 48시간, 46시간, 44시간, 42시간, 40시간, 38시간, 36시간, 34시간, 32시간, 30시간, 28시간, 26시간, 24시간, 22시간, 20시간, 18시간, 16시간, 14시간, 12시간, 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 20분, 15분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분 및 1분을 포함하는, 상기 제제의 제2치료 전의 임의의 시점에서 투여될 수 있다.
상기 제제는, 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 19분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 26시간, 28시간, 30시간, 32시간, 34시간, 36시간, 38시간, 40시간, 42시간, 44시간, 46시간, 48시간, 50시간, 52시간, 54시간, 56시간, 58시간, 60시간, 62시간, 64시간, 66시간, 68시간, 70시간, 72시간, 74시간, 76시간, 78시간, 80시간, 82시간, 84시간, 86시간, 88시간, 90시간, 92시간, 94시간, 96시간, 98시간, 100시간, 102시간, 104시간, 106시간, 108시간, 110시간, 112시간, 114시간, 116시간, 118시간 및 120시간을 포함하는, 다른 치료 후 임의의 시점에서 투여될 수 있다. 상기 제제는, 약 120시간, 118시간, 116시간, 114시간, 112시간, 110시간, 108시간, 106시간, 104시간, 102시간, 100시간, 98시간, 96시간, 94시간, 92시간, 90시간, 88시간, 86시간, 84시간, 82시간, 80시간, 78시간, 76시간, 74시간, 72시간, 70시간, 68시간, 66시간, 64시간, 62시간, 60시간, 58시간, 56시간, 54시간, 52시간, 50시간, 48시간, 46시간, 44시간, 42시간, 40시간, 38시간, 36시간, 34시간, 32시간, 30시간, 28시간, 26시간, 24시간, 22시간, 20시간, 18시간, 16시간, 14시간, 12시간, 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 55분, 50분, 45분, 40분, 35분, 30분, 25분, 20분, 15분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분 및 1분을 포함하는, 상기 제제의 제2치료 전후의 임의의 시점에서 투여될 수 있다.
b. 제형
상기 방법은 제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 제제는 종래의 방법으로 조제된 정제 혹은 로젠지의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 및 습윤제일 수 있는 종래의 부형제를 포함할 수 있다. 결합제는 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔트, 전분의 풀 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 충전제는 락톤, 당, 미세결정성 셀룰로스, 옥수수전분, 인산칼슘 및 솔비톨일 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탤크, 폴리에틸렌 글라이콜 및 실리카를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 붕해제는 감자 전분 및 소듐 전분 글라이콜레이트일 수 있다. 습윤제는 라우릴황산나트륨일 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 피복될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 제제는 또한 수성 혹은 유성 현탁액, 용액, 에멀전, 시럽 및 엘릭시르 등과 같은 액체 제형일 수 있다. 상기 제제는 사용 전에 물 혹은 기타 적절한 비히클과 함께 구성하기 위한 건조 제품으로서 조제될 수도 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 및 방부제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 현탁제는 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 알루미늄겔 및 수소화 식용 지방일 수 있다. 유화제는 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트 및 아카시아일 수 있다. 비수성 비히클은 식용유, 아몬드유, 정제 코코넛 오일, 유성 에스터, 프로필렌 글라이콜 및 에틸 알코올일 수 있다. 방부제는 메틸 혹은 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 솔브산(sorbic acid)일 수 있다.
본 명세서에서 제공된 제제는 또한 좌제로서 조제될 수 있고, 해당 좌제는 코코넛 버터 혹은 글라이세라이드 등과 같은 좌제 기제를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 제제는 또한 흡입을 위하여 조제될 수 있고, 이는 용액, 현탁액 혹은 에멀전 등과 같은 형태일 수 있고, 이것은 추진제, 예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄 혹은 트라이클로로플루오로메탄 등을 이용해서 에어로졸의 형태로 혹은 건조 분말로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 제제는 또한 크림, 연고, 로션, 페이스트, 의료용 경고제, 패취 혹은 멤브레인 등과 같은 수성 혹은 비수성 비히클을 포함하는 경피 제형으로서 조제도리 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 제제는 또한 주입(혹은 주사), 종양내 주입 혹은 연속 주입 등에 의한 비경구 투여를 위하여 조제될 수 있다. 주입을 위한 제형은 유성 혹은 수성 비히클 중에서 현탁액, 용액 혹은 에멀전의 형태일 수 있고, 또한 현탁제, 안정화제 및 분산제 등을 비롯한(단, 이들로 제한되는 것은 아님) 제형 제제를 함유할 수 있다. 상기 제제는 또한 멸균, 발연성 물질 무함유 물을 비롯한(단, 이들로 제한되는 것은 아님) 적절한 비히클로 재구성하기 위하여 분말 형태로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 제제는 또한 데포 제제로서 조제될 수 있고, 이는 이식에 의해 혹은 근육내 주입에 의해 투여될 수 있다. 상기 제제는 적절한 중합체 혹은 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일 중 에멀전으로서), 이온 교환 수지와, 또는 난용성 유도체로서(예를 들어 난용성 염으로서) 조제될 수 있다.
c. 용량
상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 요법에 이용하기 위하여 요구되는 치료적 유효량은 치료 중인 병태의 속성, TLR 활성을 활성화시키는데 바람직한 시간 길이, 및 환자의 연령/상태에 따라 변한다. 그러나, 일반적으로, 전형적으로 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 1일당 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏의 범위이다. 용량은 1일당 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏일 수 있다. 바람직한 용량은 단일 용량으로 혹은 예를 들어 1일당 2, 3, 4회 혹은 그 이상의 서브 용량으로서 적절한 간격으로 다회 용량으로서 편리하게 투여될 수 있다.
용량은 약 0.1 ㎎/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏, 0.4 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏, 0.6 ㎎/㎏, 0.7 ㎎/㎏, 0.8 ㎎/㎏, 0.9 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏, 75 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 125 ㎎/㎏, 150 ㎎/㎏, 175 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏, 225 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 275 ㎎/㎏, 300 ㎎/㎏, 325 ㎎/㎏, 350 ㎎/㎏, 375 ㎎/㎏, 400 ㎎/㎏, 425 ㎎/㎏, 450 ㎎/㎏, 475 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 525 ㎎/㎏, 550 ㎎/㎏, 575 ㎎/㎏, 600 ㎎/㎏, 625 ㎎/㎏, 650 ㎎/㎏, 675 ㎎/㎏, 700 ㎎/㎏, 725 ㎎/㎏, 750 ㎎/㎏, 775 ㎎/㎏, 800 ㎎/㎏, 825 ㎎/㎏, 850 ㎎/㎏, 875 ㎎/㎏, 900 ㎎/㎏, 925 ㎎/㎏, 950 ㎎/㎏, 975 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏ 등과 같은 임의의 용량일 수 있다.
d. 단일요법
상기 제제는 단일요법으로서 투여될 수 있고, 이러한 단일요법 하에서 상기 제제는 암 치료의 다른 유형, 예컨대, 화학요법, 방사선 요법, 다른 생물학적 요법 혹은 기타 병용 요법과 함께 투여되지 않으며; 단, "단일요법"은 수술적 치료와 함께 제제의 투여를 포함할 수 있다. 상기 제제는 수술과 병용하여 투여될 수 있고, 이때의 수술은 종양 제거일 수 있다. 상기 제제는 수술 전에, 수술과 함께 혹은 수술 후에 투여될 수 있다. 상기 제제는 수술 동안 투여될 수 있다.
4. 암을 치료하는 방법
본 명세서에서는, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 제제를 투여함으로써, TLR5 등과 같은 TLR을 발현하는 조직에 존재할 수 있는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 암은 종양 또는 전이성 암일 수 있다. 암은 또한 간, 방광, 폐 혹은 장 조직에 존재할 수 있고, 또한 결장, 유방 또는 전립선 등과 같은 다른 유형의 조직에서 기인될 수도 있다. 암은 또한 흑색종 또는, 림프종 등과 같은 혈액성 악성종양일 수 있다. 암은 또한 TLR-발현 조직, 예컨대, 간, 폐, 방광, 장, 또는 기타 TLR-발현 조직으로 전이된 임의의 암일 수 있다. 암은 TLR-음성 암일 수 있고, 따라서 톨-유사 수용체의 발현을 결여할 수 있다. 암은 톨-유사 수용체의 내인성 발현과 외인성 발현의 둘 모두를 결여할 수 있다. 상기 방법은 암에 톨-유사 수용체를 제공하지 않는 단계를 포함할 수 있다. 이는 톨-유사 수용체를 외재적으로 혹은 내재적으로 제공하지 않는 것을 포함할 수 있다. 암은 임의의 또한 모든 톨-유사 수용체 발현을 결여할 수 있다.
a. 톨-유사 수용체
톨-유사 수용체(TLR)는, 일괄적으로 병원체-연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern: PAMP)이라 지칭되는, 그람-양성, 그람-음성 박테리아, 진균 및 바이러스를 포함하지만, 숙주 분자로부터 구분가능한 병원체로부터 유도된 보존적 분자 산물인 분자를 인식할 수 있다. TLR은 또한 일괄적으로 손상-연관 분자 패턴(damage-associated molecular pattern: DAMP)이라 지칭되는, 손상된 혹은 염색 세포로부터 유리된 내인성 분자를 인식할 수 있다. PAMP 또는 DAMP는 이하에 더욱 기술되는 바와 같이 TLR 효능제일 수 있다. TLR은 신호를 전파하기 위하여 세포의 세포질 내에 어댑터 분자를 동원하는 단편, 변종, 유사체, 동족체 혹은 유사체일 수 있다. TLR은 인간, 또는 붉은털 원숭이, 마우스 혹은 래트 등과 같은 기타 포유동물 종으로부터 유래될 수 있다. TLR은 신호를 전파하기 위하여 세포의 세포질 내에 어댑터 분자를 동원하는 TLR에 대해서 적어도 30 내지 99% 동일할 수 있다.
TLR은 대부분의 포유동물 종에 존재하는 것으로 추정되는 10 내지 15종의 TLR 중 하나일 수 있다. TLR은 인간 및 마우스들에서 함께 확인된 13개의 TLR(간단히 TLR1 내지 TLR13이라 지칭됨) 중 하나일 수 있거나, 또는 기타 포유동물 종에서 발견된 등가의 형태일 수 있다. TLR은 인간에서 확인된 11개(TLR1 내지 TLR11) 중 하나일 수 있다.
TLR은 상이한 유형의 면역 세포에 의해 통상 발현될 수 있고, 또한 세포 표면 상에 혹은 세포 세포질 내에 위치될 수 있다. TLR은 암 세포 상에 통상 발현될 수 있다. TLR은 피부, 폐포 및 기관지 상피 세포, 암컷 재생 관의 상피 세포에서 정상의 케라틴세포인 소화계통에서 정상의 상피 세포에 의해 통상 발현될 수 있다. 장기를 라이닝하는 이들 세포는 미생물의 침입에 대항하여 방어하는 제1라인일 수 있고, 상피 세포에서 통상 발현되는 TLR은 증식 및 세포자멸사의 조절에서 중요한 역할을 할 수 있다.
TLR은 암 세포에 의해 발현되지 않을 수 있다. TLR-음성 암 세포는 임의의 TLR mRNA를 발현할 수 없거나, 임의의 TLR 단백질을 발현할 수 없거나, 또는 임의의 기능적 TLR 단백질을 발현할 수 없다. TLR 단백질은 TLR 리간드를 결합하는 저감된 능력, 또는 리간드 결합에 의해 개시되는 하류 신호를 전송하는 저감된 능력에 기인하여 기능하지 않을 수 있다. TLR-음성 암 세포는 또한 TLR mRNA, 단백질 또는 TLR 기능의 저감된 수준을 지닐 수 있다. 저감은, 암세포가 유래되는 조직으로부터 정상의 세포에 비해서, 또는 다른 공지된 TLR-발현 세포 유형에 비해서 100%, 또는 99.9%, 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55% 또는 50% 이상일 수 있다. TLR-발현 세포는 종양 세포주 또는 종양 이종이식 등과 같은 정상 세포 혹은 종양 세포일 수 있다.
암 세포 상에 통상 발현되는 TLR은 NF-κB 캐스케이드를 상향조절될 수 있고, 발암 및 암 세포 증식에 기인하는 항-세포자멸 단백질을 생산할 수 있다.
TLR의 4개의 어댑터 분자는 신호전달에 내포되는 것으로 알려져 있다. 이들 단백질은 골수성 분화 인자 88(myeloid differentiation factor 88: MyD88), Tirap(Mai로도 지칭됨), Trif 및 Tram으로서 알려져 있다. 어댑터는 신호를 증폭시키고, 염증 반응을 조작하는 유전자의 도입 혹은 억제를 궁극적으로 초래하는 소정의 단백질 키나제(IRAK1, IRAK4, TBK1 및 IKKi)를 비롯하여, 세포 내의 기타 분자를 활성화시킨다. 병원체 인식 동안의 TLR 신호전달 경로는 MyD88, 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄 인핸서(NF-κB) 및 미토겐-연관 단백질 키나제(MAPK)에 의해 매개된 세포외 및 세포내 경로를 통해서 면역 반응을 유발할 수 있다. 모두 합해서 수 천개의 유전자가 TLR 신호전달에 의해 활성화되고, 일괄적으로, TLR은 유전자 조절을 위하여 가장 다면발현성이지만 타이트하게 조절된 관문들 중 하나를 구성한다.
인터류킨-1 수용체와 함께 TLR은 "인터류킨-1 수용체/톨-유사 수용체 수퍼패밀리"로서 알려진 수용체 수퍼패밀리를 형성한다. 이 패밀리의 모든 구성원은 통상 소위 TIR(톨-IL-1 수용체) 도메인을 지닌다. TIR 도메인 중 3개의 서브군이 존재할 수 있다. 서브군 I TIR 도메인을 지니는 단백질은 대식세포, 단핵구 및 수상 세포에 의해 생산되는 인터류킨용의 수용체이고, 모두는 세포외 면역글로불린(Ig) 도메인을 지닌다. 서브군 II TIR 도메인을 지니는 단백질은 고전적인 TLR이고, 미생물 기원의 분자에 직접 혹은 간접적으로 결합한다. TIR 도메인(III)을 함유하는 단백질의 제3서브군은 배타적으로 세포질이고 서브군 1 및 2의 단백질로부터 매개되는 어댑터 단백질로 구성된다. TLR은 서브군 I TIR 도메인, 서브군 II TIR 도메인 또는 서브군 III TIR 도메인을 보유하는 단편, 변종, 유사체, 동족체 또는 유도체일 수 있다.
TLR은 이량체로서 기능할 수 있다. 예를 들어, 대부분의 TLR은 호모이량체로서 기능하지만, TLR2는 헤테로 TLR1 혹은 TLR6과 헤테로이량체를 형성하며, 각 이량체는 상이한 리간드 특이성을 지닌다. TLR은 LPS의 TLR4의 인식의 경우에, MD-2를 필요로 하는 바와 같은, 전체 리간드 감도용의 다른 공수용체에 의존할 수도 있다. CD14 및 LPS 결합 단백질(LBP)은 MD-2에 대한 LPS의 제시를 용이하게 하는 것으로 알려져 있다.
(1) TLR1
TLR은 TLR1일 수 있고, 이는 그람-양성 박테리아에 대한 특이성을 지니는 PAMP를 인식한다. TLR1은 또한 CD281로서 지칭되어 왔다.
(2) TLR5
TLR은 톨-유사 수용체 5일 수 있다. TLR5에 의해 암호화된 단백질은 선천성 면역의 활성화 및 병원체 인식에서 기본적인 역할을 수행할 수 있다. TLR5는 감염제 상에서 발현되는 PAMP를 인식하고, 효과적인 면역의 전개를 위하여 필요한 사이토카인 생산을 매개할 수 있다. TLR5는 박테리아 편모의 주된 성분인 박테리아 플라젤린 및 독성 인자를 인식할 수 있다. TLR5의 활성화는 핵 인자 NF-κB를 이동시킬 수 있고, 종양 괴사 인자-알파 생산을 자극시킬 수 있다.
(3) 암 유형
암은 원발성 암 또는 전이성 암일 수 있다. 원발성 암은 임상적으로 검출가능하게 되는 기원 부위에서 암 세포의 영역일 수 있고, 또한 원발성 종양일 수 있다. 이에 대해서, 전이성 암은 하나의 기원 혹은 부분으로부터 다른 비인접 기원 혹은 부분까지 질환의 확산일 수 있다. 전이성 암은, 국소 영역에서 정상 조직 둘레에서 침투하고 침윤하는 능력을 획득하는 암세포에 의해 초래될 수 있고, 이는 국소 전이일 수 있는 새로운 종양을 형성할 수 있다.
전이성 암은 또한 림프 및/또는 혈관의 벽을 침투하는 능력을 획득하는 암세포에 의해 초래될 수 있고, 그 후 암 세포는 혈류를 통해서 체내에서 다른 조직 및 조직으로 순환할 수 있다(이에 의해서 순환성 종양 세포임). 전이성 암은 림프 혹은 혈행성 확산 등과 같은 과정에 기인될 수 있다. 전이성 암은 또한 다른 부위에서 휴지하고, 혈관 혹은 벽을 통해서 재침투하여 다중으로 지속되어, 궁극적으로는 다른 임상적으로 검출가능한 종양을 형성하게 되는 능력을 획득하는 암 세포에 의해 초래될 수 있다. 전이성 암은 이 새로운 종양일 수 있고, 이는 전이성(또는 2차) 종양일 수 있다.
전이성 암은 전이되어 2차 혹은 전이성 종양으로 될 수 있는 종양 세포에 의해 초래될 수 있다. 전이성 종양의 세포는, 원래의 종양에서의 것과 같을 수 있다. 예를 들어, 유방암 혹은 결장암이 간으로 전이된다면, 2차 종양은, 간에서 존재하는 동안, 비정상 간 세포가 아닌 비정상 유방 혹은 결장 세포를 구성한다. 간에서의 종양은 이와 같이 해서 간암이 아닌 전이성 유방 암 혹은 전이성 결장 암일 수 있다.
전이성 암은 임의의 조직으로부터의 기원을 지닐 수 있다. 전이성 암은 흑색종, 결장, 유방 혹은 전립선으로부터 유래될 수 있고, 이와 같이 해서, 각각 원래 피부, 결장, 유방 또는 전립선에서 유래되는 세포를 구성할 수 있다. 전이성 암은 또한 혈액성 악성종양일 수 있고, 이는 림프종일 수 있다. 전이성 암은 간, 폐, 방광 또는 장 등과 같은 조직을 침입할 수 있다. 침습된 조직은 TLR을 발현할 수 있는 한편, 전이성 암은 TLR을 발현할 수 있거나 발현하지 않을 수 있다.
b. 병용
상기 방법은 또한 항암 요법과 함께 TLR 효능제의 공동 투여를 포함할 수 있다. 항암 요법은 FAS 리간드, FAS 효능적 항체, TNFα, TNFα 효능적 항체, TRAIL 또는 TRAIL 효능적 항체일 수 있다. TLR5 효능제는 항암 요법에 대해서 암을 민감하게 하는데 이용될 수 있다. 상기 방법은 또한 암을 치료하는 다른 방법과 함께 병용될 수 있고, 이 다른 방법은 면역자극제, 사이토카인 혹은 화학요법의 사용을 포함한다. 면역 자극제는 성장 호르몬, 프롤락틴 또는 비타민 D일 수 있다.
5. 암 재발을 저감시키는 방법
또, 본 명세서에는 암 재발을 저감시키는 방법이 제공되되, 이 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 TLR 효능제를 투여하는 단계를 포함한다. 암은 TLR, 예컨대, TLR5를 발현하거나 발현하지 못하는 조직에 존재할 수 있거나 존재해왔을 수 있다. 암, 조직, TLR, 포유동물 및 제제는 위에서 기재된 바와 같을 수 있다. 상기 방법은 또한 암 재발을 예방할 수 있다. 암은 종양학적 질환일 수 있다.
암은 휴면기 종양일 수 있고, 이는 암의 전이로부터 기인될 수 있다. 휴면기 종양은 종양의 수술적 제거로부터 남겨질 수도 있다. 암 재발은 종양 재성장, 폐 전이 또는 간 전이일 수 있다.
6. 포유동물
포유동물은 완전한 기능성 면역계를 지닐 수 있고, 면역약화되지 않을 수 있다. 포유동물은 또한 포유동물을 제1 혹은 제2라운드의 화학요법에 대해서 적합하게 하는데 충분한 수준과 동등한 면역 수준을 지닐 수 있다. 포유동물은 화학요법-유발될 수 있는 낮은 백혈구수를 지니지 않을 수 있다. 낮은 백혈구수는 화학요법 동안 건강한 세포의 소실에 의해 초래될 수 있다. 이 소실은 화학요법 약물의 예상되는 부작용일 수 있다. 낮은 백혈구수는 화학요법에 의해 초래되는 심각한 면역억제일 수 있다. 낮은 백혈구수는 제제의 항종양 효과를 절충할 수 있다. 낮은 백혈구수는 화학요법 치료 후 7 내지 14일에 회복될 수 있다.
포유동물은 정상 범위 내인 백혈구수를 지닐 수 있다. 포유동물은 또한 중간 면역억제를 나타내는 백혈구수를 지닐 수 있다. 포유동물은 7 내지 14일, 혹은 적어도 14일 동안 화학요법 치료를 받지 않은 것일 수 있다. 포유동물은 또한 적어도 3000 또는 3500 세포/전혈 ㎖의 총 백혈구수; 적어도 1800 또는 2100 세포/전혈 ㎖의 과립구 수; 또는 적어도 3.0 또는 3.5g/전혈 100㎖의 알부민 수준을 지닐 수 있다. 백혈구수, 과립구 수 또는 알부민 수준은 또한 이들 수준의 +/- 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 이내에 들어갈 수 있다.
7. 간을 보호하는 방법
위에서 논의된 바와 같이, 사멸 리간드 등과 같은, FAS, TRAIL 및 TNFα 사멸 수용체 신호전달을 통해서 세포자멸사를 개시시키는 항암 치료는 심한 간 독성을 초래할 수 있다. 따라서, 항암 치료로서 FAS, TRAIL 및 TNFα 등과 같은 분자의 사용은 암 세포를 표적화함에 있어서 이들 분자의 효능에도 불구하고 제한되어 있었다. 따라서, 본 명세서에서는 간 독성의 효과로부터 포유동물에서 간 조직을 보호하는 방법이 제공된다. 간은 포유동물에게 제제를 투여함으로써 보호될 수 있다. 사멸 수용체 신호전달 효능제는 FAS, TRAIL 또는 TNFα일 수 있다. 사멸 리간드는 간 독성일 수 있다. FAS, TRAIL 또는 TNFα는 항암제로서 이용될 수 있다.
간 독성은 또한 살모넬라 감염일 수 있고, 이는 살모넬라 티피무리움으로부터 유발될 수 있다. 상기 제제는 또한 FAS-매개일 수 있는 간 독성에 대해서 보호하는데 이용될 수 있다. 독성은 또한 FAS 리간드, FAS 효능적 항체, TNFα, 아세트아미노펜, 알코올, 간의 바이러스 감염, 또는 화학요법제일 수 있다. 상기 제제는 포유동물에 투여될 수 있다.
실시예 1
TLR5의 효능제는 간독성으로부터 간을 보호한다.
약리학적으로 최적화된 TLR5 효능제인 CBLB502는, 적어도 부분적으로, 감방사선성 조직(radiosensitive tissue)에서의 세포자멸사의 저해로 인한 강력한 방사능보호제이다. CBLB502는 Fas-매개 세포자멸사로부터 간 보호를 위하여 테스트되었다. 이하의 예는, CBLB502에 의한 자극 시, TLR5 경로가 항-세포자멸 단백질을 암호화하는 유전자의 NF-kB-의존적 유발을 초래하는 마우스들 및 인간들의 간세포에서 활성인 것을 입증한다. CBLB502에 의한 마우스들의 전처리는 Fas 효능적 항체의 치사량으로부터 이들을 보호하고, 혈액 중 간 효소의 Fas-유발 상승, 간 추출물 내 카스파제 활성을 저감시키며, 간 조직 무결성을 보존하였다. CBLB502는 동계 흑색종 및 결장 암종 마우스 모델에서 종양을 보호하지 못하였다. 이들 관찰은 CBLB502 등과 같은 TLR5 효능제의 보호 하에 암 치료를 위한 Fas 효능제의 이용을 뒷받침한다.
NF-kB 반응은, TLR5 효능제 CBLB502 및 NF-kB의 다른 공지된 활성제인 TLR4 효능제 LPS의 투여 후 상이한 기관에서 비교하였다. CBLB502는 간세포에서 NF-kB의 신속한 직접적인 활성화를 유발하는 것을 판명된 한편, 간세포에서의 NF-kB의 LPS 활성화는 상이한 유형의 세포를 통해서 매개되었다. 따라서, 이하의 데이터는 또한 CBLB502에 의한 전처리가 마우스들에서 항암 요법 동안 Fas-매개 간독성을 저감시킬 수 있는 것을 입증하고 있다. 이하에 기재된 접근법은 살모넬라 티피무리움의 플라젤린으로부터 유도된 톨-유사 수용체-5 (TLR5) 효능제 CBLB502에 의한 NF-kB 신호전달의 활성화를 통해서 손상 부작용에 대한 정상 조직의 저항의 증가에 기반하고 있다.
1. TLR4 및 TLR5 효능제에 반응한 생체내 NF-k 활성화의 결정.
NF-kB 반응은 TLR4를 통해 작용하는 박테리아 LPS와 비교해서 TLR5 효능제 CBLB502에 대해서 마우스들의 상이한 장기에서 조사되었다. NF-kB 의존적 루시페라제 리포터 제노겐(Xenogen) 마우스 모델에서는, 루시페라제 전이유전자가 IkBα 유전자의 NFkB-의존적 천연 촉진제의 제어 하에 발현된다(Zhang N, et al, 2005). NFkB-활성화제의 투여 시, 루시페라제 활성은 주어진 제제에 반응하는 세포 및 조직에서 증가되었다. 비침습성 제노겐 이미지 시스템(Xenogen imaging system) 및 체외 루시페라제 리포터 검정을 이용해서, 마우스들의 간에서의 NF-kB의 강력한 활성화가 CBLB502의 s.c. 주입 후 2시간에 검출되었다(도 7a). 상이한 장기에서의 NF-kB 활성화의 정량적 분석 결과, LPS와 비교해서, CBLB502가, 장에서의 높은 NF-kB 활성화 수준과 마찬가지로, 간에서의 NF-kB의 훨씬 더 강력한 활성화를 유발하는 한편, 비장, 골수, 신장 및 폐에서는 보다 적은 NF-kB 활성이 확인된 것으로 드러났다(도 7b). NF-kB 유발된 루시페라제 리포터 활성의 동역학은 주입 후 대략 2시간에 두 TLR 효능제에 대해서 마찬가지로 활성화 프로파일이 피크를 지니고, 6시간 시점에서 저감하였으며, 주입 후 24시간에 효과적으로 검출하는 것이 불가능하였다(도 10).
핵에 대한 p65 전위에 대한 마우스 간 샘플의 면역조직화학 염색 결과, CBLB502는 여전히 쿠퍼 및 내피 세포의 반응 없이 주입 후 20분에 용이하게 간세포에서의 직접 활성화된 것으로 드러났다(도 7c). CBLB502 주입 후 1시간째에, 쿠퍼 세포와 내피 세포를 포함하는 모든 간 세포는 파라크린 메카니즘에 의해 NF-kB의 후속의 활성화와 함께 1차 및 2차 효과의 오버랩을 시사하는 p65의 핵 축적을 입증한다. 이에 대해서, 간세포에서의 LPS-활성화 NF-kB 핵내 전위는 상당히 나중에 일어났다. NF-kB의 활성화는 쿠퍼 및 내피 세포에서 먼저 관찰되고 나서 LPS 투여 후 약 1시간에 간세포의 결합이 관찰되었다.
LPS가 아니라 CBLB502로 처리한 1차 간세포 배양액(쥣과 및 인간)은, 핵에 대한 NF-kB 전위를 입증하였다(도 7d, e). CBLB502 매개 NF-kB 활성화는 쥣과 간세포 세포 배양액에 의한 NF-kB 의존적 루시페라제 발현에 의해 확인된 반면, LPS는 이 세포에서 NF-kB 활성화를 유발하지 않았다(도 11). LPS-처리된 간세포에서 발견되는 작은 수준의 NF-kB 활성화는, 아마도 다른 기질 간 세포에 의한 1차 간세포 배양액의 오염으로 인한 것으로 생각되었다.
이들 결과는, 간세포가 TLR4가 아니라 TLR5를 발현시켜 CBLB502가 간세포에서 NF-kB를 직접 활성화시킬 수 있는 한편, LPS가 초기에 다른 세포 유형(면역 및/또는 기질)을 활성화시키고, 단지 나중에 2차 이벤트로서 간세포를 간접적으로 활성화시키는 것을 나타낸다.
2. Fas 매개 간독성으로부터의 CBLB502 보호
입증된 바와 같이, 항-Fas 항체는 용량-의존식 간독성을 유발하고 세포자멸사, 간 조직 괴사 및 출혈을 유발시킴으로써 마우스를 신속하게 사멸시킬 수 있다(Ogasawara J et al, Nature 1993, Nishimura et al 1997). 이와 같이 해서, TLR5 효능제 CBLB502에 의해 유발된 간세포에서의 NF-kB 활성화는 Fas 매개 세포자멸사로부터 세포를 보호할 수 있다. NIH-스위스 마우스들에서, i.p. 주입된 항-Fas 항체(클론 Jo2) 4㎍은 간에서 대량의 세포자멸사, 괴사 및 출혈을 유발하여(도 8b, c 및 d), 항체 주입 후 처음 1 내지 2일 내에 마우스를 사멸시킨다(도 8a). 원상태의 대조군과 비교해서 CBLB502-처리된 마우스들의 동역학에서의 병리형태학적 조사는 그들의 간이 간세포의 다소의 공포화(vacuolization)를 지닌 것을 나타내었다(도 12). 항-Fas 항체(3㎍/마우스)의 서브치사량이 주입된 마우스들의 동역학적인 조사는, 말단(중심) 개소에 인접한 세포를 더욱 잘 보존하면서 문맥로 둘레의 간세포의 세포자멸사가 현저하고, 5시간에 가장 현저하며 시간 경과에 따라서(주입 후 12 및 24시간) 감소하는 것으로 드러났다. CBLB502 및 항-Fas 항체로 처리된 마우스들의 간에서, 그 변화는 최소였고, 간세포는 정상에 가까워 보였고 - 단지 약간의 공포화 및 단일의 세포자멸 세포를 볼 수 있었다.
CBLB502 주입된 마우스들은 간에 대한 훨씬 적은 손상을 지니는 바, 즉, 항-Fas 항체 전 30분에 주입된 경우 NIH-스위스 마우스들의 약 80% 이상의 주입 후 더 나은 전체적인 생존으로 되었다(도 8a). 모든 마우스는 항체 전 2시간에 CBLB502가 주입된 경우 생존하였다. 보호 수준은 이어서 전처리의 6시간 시점만큼 감소되었다.
항-Fas 항체 2 및 3㎍은, NIH-스위스 마우스들에서 단지 과도적인 간 독성을 유발하였고, 간에서 카스파제 3/7 활성화를, 그리고 혈액 내에서 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 분비를 유발하였다(도 8e, f). 두 테스트는 마우스들이 CBLB502로 전처리되었다면 항-Fas 항체에 의해 유발된 간 손상의 상당한 저감을 보였다. 흥미롭게도, Balb/c 및 C57B1/6 마우스들은, NIH-스위스 마우스들보다 항-Fas 항체에 대해서 덜 민감한 것으로 보였다. NIH-스위스 마우스들에 대한 치사량인 4㎍의 항-Fas 항체는, BALB/c 및 C57B1/6 마우스들에서 단지 과도적인 카스파제 3/7 활성화를 유발하였고, 이는 항체 전 30분에 CBLB502 주입에 의해 성공적으로 예방되었다(도 13).
이들 데이터는, 간세포의 TLR5 매개 NF-kB 활성화는 Fas-매개 독성에 대한 증가된 내성의 표시자 및 척도일 수 있는 가설을 지지한다.
3. 간에서의 CBLB502에 의한 항-세포자멸 인자의 세포자멸-촉진 및 유발의 억제.
카스파제 3 및 7은 내인성(미토콘드리아) 및 외인성(카스파제) Fas-매개 세포자멸사 신호전달의 둘 모두의 하류 표적이다. 리포터의 활성화 시, 첫번째 카스파제-8은 인산화되고 분할되어 세포자멸-촉진 Bid 단백질의 분할 및 사이토크롬 방출을 통해 작용하는 미토콘드리아 세포자멸 기전의 활성화를 초래한다(Lou et al 1998). 따라서, 본 발명자들은 CBLB502가 이 기전을 억제하는지의 여부를 조사하였다.
카스파제-8 및 Bid 둘 모두에 대한 간 단백질 추출물의 웨스턴 블롯 분석은 항-Fas 항체의 단일 주입과 비교해서 CBLB502 및 항-Fas 항체의 조합으로 주입된 마우스들에서 이들 단백질의 훨씬 적은 분할을 입증하였다(도 9a, b). 지속적으로, 카스파제 8 활성화는 형광발생 기질 검정을 이용해서 표시되는 바와 같이, 배경 수준까지 저감되었다(도 8f).
CBLB502에 의한 Fas-매개 간독성으로부터의 마우스의 보호가 시간 경과에 따라 증가하고 30분 내지 2시간에서 최대 피크를 지닌다는 사실은 간세포에서의 예비조건부여 이벤트의 존재를 시사한다. 다수의 사이토카인 및 항-세포자멸 인자 중에서, 두 항-세포자멸 bcl2 패밀리 구성원 bcl2A1B 및 bcl2A1D의 상향 조절(Chao and Korsmeyer, 1998, Arikawa et al 2006)은 RT-PCR에 의해 확인된 CBLB502 투여 후 30분 및 2시간째에 RNA 어레이 하이브리다이제이션(hybridization)에 의해 간에서 발견되었다(도 9c). CBLB502는 또한 반응성 산소종의 생성 및 미토콘드리아 세포자멸 경로를 억제하는 것으로 보여지는 다른 항-세포자멸 단백질 즉발성 초기 반응 단백질 IER-3(도 9c, IEX-1은 대안적인 명칭임)의 RNA 발현을 신속하게 유발시킨다(Shen et al 2009). 간 샘플의 RT-PCR 분석은 투여 후 30분에 이미 CBLB502에 의한 IER-3 RNA 발현의 유발을 나타내었고 2시간째에 상당한 증가를 보였다. MAPK 경로의 수개의 단백질은 CBLB502 처리된 마우스들의 간에서의 상향조절이 발견되었다. 종양에서의 MAPK 경로의 활성화가 Fas 수용체 세포자멸사(REF)에 대한 이들 세포의 내성을 매개하는 것이 입증되었다. Jun, Jun-B 및 Fos 유전자 발현의 상향 조절은 Fas 간독성으로부터의 CBLB502 매개 보호에서 그들의 가능한 역할을 시사하는 CBLB502에 의한 전처리를 수반하는 항-Fas 항체 주입 후의 마우스 생존과 직접적으로 상관이 있었다.
4. Fas-매개 항종양 활성에 대한 CBLB502의 효과
LPS는, 많은 장기에서 강한 염증을 유발하고 FADD/카스파제-8 세포자멸 경로(REF)를 통해서 직접적으로 세포독성이 있을 수 있으므로, 임상 적용을 위한 좋은 후보는 아니다. CBLB502는 이어서 마우스들, 비-인간 영장류 및 인간 건강한 지원자에서 테스트되었고, 오히려 단기 지속 염증의 순한 유도제인 것으로 판명되었다. 조직 보호 화합물을 평가한 경우, 독성 부작용을 저감시킴으로써, 또한 종양 세포를 더욱 내성으로 만들어 항종양 요법의 효능을 위태롭게 할 수 있는 가능성이 항상 있다. CBLB502 및 항-Fas 항체와의 병용 치료의 생체내 항종양 효과는 s.c. 성장 종양 및 간 전이의 CT-26 결장 암종 마우스 모델에서 테스트되었다. 이 종양 모델은, FasL을 굴성(tropic) 종양에 전달하여 Fas 매개 항종양 효과를 유발시키기 위하여, 총 감쇠된 박테리아인 FasL-발현 S. 티피무리움을 적용하는 최근 발표된 연구에서 이용되었다(Loeffler et al 2008). CT-26 종양 세포 및 A20 림프종 세포는, RT-PCR 및 NF-kB 의존적 루시페라제 리포터 검정에 의해 결정되는 바와 같이, TLR5를 발현하지 못한다(도 14). 여기서, 종양-보유 마우스들은 항-Fas 항체 단독 혹은 항-Fas 항체의 단일 주입(4㎍/마우스, 도 9d) 전 24시간 및 2시간째에 2회 부여된 재조합 CBLB502의 조합으로 처리되었다. 처리된 마우스들에서의 s.c. 성장 종양의 체적은 원상태의 마우스에서 성장 중인 종양과 비교되었다. CT-26 종양은 항-Fas 항체의 치사량이 아니라 오히려 독성에 대해서 내성이 있는 것으로 판명되었다(도 9d). CBLB502에 의한 전처리는 성장-저해 종양 반응에서 반영하는 항-Fas 항체에 대해서 종양을 약간 감작시켰다. Fas 매개 항종양 효과는 루시페라제 발현 CT-26 종양 세포의 비장내 주입에 이어 비장절제술의 수행에 의해 유발된 간 전이의 실험 모델에서 테스트되었다. 간 종양 성장은 처리 후 매 4 내지 6일에 제노겐 루시페라제 이미지를 이용해서 평가되었다. 간 종양 성장이 없이 유지된 마우스들은 각 촬상 절차에서 계수되었다(도 9e). 그 결과는 항-Fas 항체 단독 혹은 CBLB502에 의한 전처처리 후에 부여된 두 치료에 의해 간에서의 종양 외관의 유의한 지연(도 9g) 및 성장을 입증하였다. 항-Fas 및 CBLB502에 의한 병용 처리에 대한 TLR5 음성 CT-26 종양의 증가된 감도는, CT-26 종양에 대해서 종양 면역 반응의 활성화를 시사한다. 실제로, 항-Fas/CBLB502 처리 후 24시간에 취한 CT-26 종양을 지니는 간 셈플의 면역조직화학 분석은, 종양 결절의 내부 및 둘레에 호중구의 축적을 보였다(도 9f). 이와 같이 해서, CBLB502는 항-Fas 항체 독성으로부터 종양을 보호하지 않아, 심지어 CT-26 종양에 대해서 Fas 매개 항종양 효과를 다소 향상시킬 수 있다. Fas 매개 독성으로부터 정상 간 조직의 동시 보호는 간 전이의 완전한 예방 및 s.c. 성장 종양에 대한 치료 효과에 도달하는 Fas 효능제의 양의 증가를 가능하게 할 수 있다.
재료 및 방법
마우스
NIH-스위스 암컷 마우스들은 NCI(Frederick, MD)로부터 구입하였고, BALB/c 및 C57B1/6 암컷 마우스들은 잭슨 라보라토리(Jackson Laboratory)(메인주의 바 하버시에 소재)로부터 구입하였다. 모든 마우스는 10 내지 14주령의 나이에서 실험에서 이용되었다. NF-kB 유발성 루시페라제 리포터 유전자를 지니는 Balb/C-Tg(lKBa-luc)Xen 마우스들은 제노겐(Xenogen)(캘리포니아주의 알라메다시에 소재)으로부터 원래 구입하여, 본 발명자들의 사내 사육장에서 사육시켰다.
시약
박테리아 플라젤린 유도체인 CBLB502는 클리브랜드 바이오랩스사(Cleveland BioLabs, Inc)로부터 얻었다. 에스캐리키아 콜리 055:B5로부터의 박테리아 지방다당류(lipopolysacharide: LPS)는 시그마사(Sigma)로부터 구입하였다. 정제된 효능제성 햄스터 항-마우스 Fas 항체, 클론 Jo2는 BD 바이오 사이언시스사(BD Bio sciences)로부터 구입하였다.
NF-kB 리포터 마우스 모델을 이용한 생체내에서의 NF-κB 활성화의 분석
BALB/c-Tg(IκBα-luc)Xen 리포터 마우스들은 CBLB502(0.2 ㎎/㎏)로 s.c. 주입되었다. CBLB502에 의한 NF-kB의 유도는 처리 후 2시간째에 비침습성 생체내 촬영으로 검출되었다(도 1A). 마우스들은 D-루시페린(3 mg/100㎕, i.p., 프로메가사(Promega))을 주입한 직후 아이소플루란으로 마취시키고, 제노겐 IVIS 촬상 시스템 100 시리즈(Xenogen IVIS Imaging System 100 series)를 이용해서 촬영하였다. 결과를 정량화하기 위하여, PBS, CBLB502(0.2 ㎎/㎏) 또는 LPS(1 ㎎/㎏) 100㎕로 s.c. 주입된 NF-kB 리포터 마우스들로부터의 간, 폐, 신장, 비장, 심장 및 장의 샘플을 주입 후 2, 6 및 24시간째에 얻었다(도 7b, 도 10). 조직 샘플을 단백질 분해효소 저해제 칵테일(제조사의 권장에 따름, 칼바이오켐사(Calbiochem))을 함유하는 용해 버퍼로 덮고, 용해 버퍼 1㎖ 당 조직 100㎎을 얻었다. 이것에 이어서 4C에서 10분 동안 14,000 rpm에서 균질화 및 원심분리를 행하였다. 루시페라제 활성은 루시페린 시약(Bright-Glo Luciferase Assay System, 프로메가사(Promega)) 30㎕를 추가한 직후의 샘플 20㎕에서 측정하였다. 루시페라제 활성은 단백질 추출물의 g당 정규화되었다. 루시페라제 접힘 발생은 TLR 리간드 처리된 마우스들의 간에서의 평균 루시페라제 단위와 PBS 주입된 대조 마우스들로부터 얻어진 것 사이의 비로서 계산되었다.
p65 전위를 위한 면역조직화학 염색.
P65 국소화는 CBLB502(0.04 ㎎/㎏) 또는 LPS(1 ㎎/㎏)에 의한 s.c 주입된 NIH-스위스 마우스들로부터 단리된 간에서 검출되었다. 대조군 마우스들은 PBS로 주입하였다. 조직 샘플은 치료 후 20, 40 및 60분에 얻었고, 파라핀 블록으로 처리되었다. 모든 간 조직은 NF-kB p65에 대해서 래비트 다클론성 항체로 그리고 사이토케라틴 8에 대해서 래트 단클론성 항체에 이어서 적절한 2차 형광색소-컨쥬게이트된 항체(p65 - 녹색, 사이토케라틴-8 - 적색)로 염색하였다. 동일한 염색을, NIH-스위스 마우스들의 EGTA(PBS 중 0.5mM) 관류된 간 조직으로부터 단리시켜 콜라게나제 분해가 행해진 원발성 마우스 간세포와 BD 사이언시스사(BD Biosciences)로부터 구입한 인간 간세포 배양물을 지닌 플레이트 상에서 수행하였다. 두 유형의 간세포는 표시된 시간 기간 동안 CBLB502(100 ng/㎖) 또는 LPS(1㎍/㎖)로 시험관내에서 처리되었다. 대조군 간세포는 원상태인 채로 유지되었다. 사진은 20배 확대해서 촬영하였다(도 7c, d, e).
생존 검정
NIH-스위스 마우스들에는, 이 마우스 품종에 대해서 4㎍/마우스인 것으로 확인된 100% 치사 용량을 결정하기 위하여 PBS 200㎕ 중 항-Fas 항체 2, 3, 4 및 5㎍으로 i.p. 주입하였다. 이어서, CBLB502(0.04 ㎎/㎏, s.c.)는 항-Fas 항체(i.p.) 4㎍ 주입 전 30분, 2시간 및 6시간째에 s.c. 주입하였다(도 8a). 항-Fas 간독성으로부터의 통상의 사망은 항체 주입 후 처음 1 내지 2일 동안 일어났다. 마우스 생존은 30일 동안 관찰되고 기록되었다.
간에서의 세포자멸 세포의 터널(TUNEL) 염색
항-Fas 항체 전 30분에 CBLB502(s.c., 0.04 ㎎/㎏) 혹은 PBS로 주입 후 5시간째에 NIH-스위스 마우스들의 간에서의 세포자멸사는 파라핀-포매된 시편에서 검출하였다. 세포자멸 세포는 터널 POD 키트(TUNEL POD kit)(로쉐 어플라이드 사이언스사(Roche Applied Science))를 이용하는 간접적 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스페라제 매개 데옥시유리딘 트라이-포스페이트 닉 엔드 라벨링(terminal deoxynucleotidyl transferase dutp nick end labeling: TUNEL) 방법에 의해 염색하였다(도 8b).
간 형태의 조직학적 평가
간 시편은 항체 전 30분에 CBLB502(0.04 ㎎/㎏)로 전처리되거나 혹은 전처리되지 않은 항-Fas 항체 주입 후 5시간째 NIH-스위스 마우스들로부터(도 2C) 또는 5, 12 및 26시간째의 동역학(도 S3)에서 수집되었다. 처리되지 않은 마우스들("원상태")은 대조군으로서 이용되었다. 조직 시편은 10% 버퍼 포르말린으로 고정시키고, 파라핀으로 포매시키고 나서 절편화한 후 H&E 염색으로 처리하였다.
출혈에 대한 간의 조직학적 염색
파라핀 절편을, Cy5[Jackson Immunoresearch, 자색의 의사-착색]로 컨쥬게이션되고 DAPI[Invitrogen, 청색 핵 염색]와 함께 프로롱 골드 항-페이드 시약(ProLong Gold anti-fade reagent)을 탑재한 마우스 IgG에 대항하는 항체로 염색하였다. 적혈구를 적색 자발형광에 의해 적색 채널에 가시화시켰다(도 2D). 이미지는 액시오 비전 소프트웨어(Axio Vision software)(rel. 4.6.3)를 이용하는 AxioCam HRc 13 메가픽셜 디지털 카메라를 장비한 AxioImager Z1 형광 현미경(제이스사(Zeiss)) 하에 포착하였다.
카스파제 활성화
간을 작은 조각으로 자르고, 2mM DTT로 보충한 버퍼(10mM Hepes, 0.4mM EDTA, 0.2% CHAPS, 2% 글라이세롤) 중에서 조직 그라인더(Bullet Blender, 넥스트어드밴스사(NextAdvance))로 균질화하였다. 모든 단계는 얼음 위에서 수행되었다. 간 균질화물을 13,000 xg에서 20분 동안 원심분리하고, 상청액을 -20℃에서 보존하였다. 카스파제 활성은 10mM HEPES, 0.4mM EDTA, 0.2% CHAPS, 2% 글라이세롤 및 2mM DTT를 함유하는 세포 무함유 시스템 버퍼 200㎕ 중 형광원 기질인 아세틸-Asp(OMe)-Glu(OMe)-Val-Asp(OMe)-아미노메틸쿠마린(Ac-DEVD-amc)(ENZO, 라이프사이언시스사(LifeSciences)) 50μM를 이용해서 간 균질화물(총 단백질 50㎍ 함유)의 인큐베이션에 의해 결정하였다. 형광 amc의 방출은 형광측정법(Ex: 355, Em: 485)(Victor3, 퍼킨엘머사(PerkinElmer))에 의해 37℃에서의 인큐베이션 0시간 및 2시간 후에 측정하였다. 데이터는 twp와 제로시간 사이의 차로서 표시되어 있다(도 8e).
CBLB502 주입과 함께 혹은 해당 주입 없이 항-Fas 항체-처리된 마우스들의 혈청 내에 알라닌-아미노트랜스페라제(ALT)의 검출
NIH-스위스 마우스들(군당 3마리)에는 항-Fas 항체 전 30분에 1㎍의 CBLB502를 s.c. 주입하였다. 마우스 혈청에의 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 존재는 제조사의 설명서(스탄비오 라보라토리사(Stanbio Laboratory), 미국 텍사스주의 본시에 소재)에 따라서 상업적 효소 검정을 이용해서 결정하였다. 340㎚에서의 흡광도는 60초 간격(AA/분)에서 측정하였다(도 8f).
웨스턴 블롯 분석
총 단백질은 프로테아제 저해제 칵테일(시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich), 미조리주의 세인트루이스시에 소재)이 보충된 RIPA 버퍼(시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich), 미조리주의 세인트루이스시에 소재)를 이용해서 처리 및 미처리된 마우스 간으로부터 단리하였다. 이 단백질 추출물은 변성용 4 내지 20% 폴리아크릴아마이드 노펙스 겔(polyacrylamide Novex gel)(인비트로젠사(Invitrogen), 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재) 중에서 전기영동에 의해 분리하고 나일론 폴리이불화비닐리덴(PVDF)막(Immobilon-P, 밀리포어사(Millipore), 매사추세츠주의 빌레리카시에 소재)으로 이동시켰다. 이하의 항체가 이용되었다: 카스파제-8 항체(칼바이오켐사(Calbiochem), 독일 다름슈타트에 소재), 항-BID(에이비캄사(AbCam), 매사추세츠주의 캠브리지시에 소재). 겨자무 과산화수소효소(Horseradish peroxidase: HRP)-컨쥬게이트된 2차 항-래비트 및 항-마우스 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지사(Santa Cruz Biotechnology, Inc.)(캘리포니아주의 산타크루즈시에 소재)로부터 구입하였다(도 9a 및 도 9b).
RNA 분석
총 RNA는 제조사의 설명서(인비트로젠사(Invitrogen), 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)에 따라서 트리졸 시약(TRIzol reagent)을 이용해서 처리 및 미처리된 마우스간으로부터 추출하였다. 게놈 DNA에 의한 어떠한 궁극적인 오염도 제거하기 위하여, 단리된 RNA들을 DNaseI(인비트로젠사(Invitrogen), 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)로 처리하였다. cDNA들을, 제조사의 설명서에 따라서, 수퍼스크립트TM II 역전사효소(SuperScriptTM II Reverse Transcriptase) 및 올리고(dT)12-18 프라이머(인비트로젠사(Invitrogen), 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)를 이용해서 합성하였다. 원상태의 마우스 및 CBLB502 및 LPS로 30분 및 2시간 처리된 간에서의 Bcl2A1B, Bcl2A1D, IER-3, Fos, Jun 및 JunB 유전자의 RNA 발현은 RT-PCR에 의해 검출되었다. GAPDH는 유전자 발현의 유발을 모니터링하기 위하여 대조군으로서 이용되었다. 프라이머들은 레이저젠(LaserGene) 소프트웨어(디엔에이스타사(DNASTAR, Inc.), 위스콘신주의 매디슨시에 소재)를 이용해서 설계되었고, 이어서 UCSC 게놈 브라우저 인-실리코 PCR 웹사이트(UCSC Genome Browser InSilico PCR website)를 이용해서 프라이머의 로케이팅에 대해서 체크하였다. IER3 유전자(젠뱅크 등록번호 NM_133662.2)(센스 5'-ACTCGCGCAACCATCTCCACAC-3' 및 안티센스 5'-CTCGCACCAGGTACCCATCCAT-3'), Bcl2A1B 유전자(젠뱅크 등록번호 NM_007534.3)(센스 5'-TAGGTGGGCAGCAGCAGTCA-3' 및 안티센스 5'-CTCCATTCCGCCGTATCCAT-3'), Bcl2A1D 유전자(젠뱅크 등록번호 NM_007536.2)(센스 5'-TCTAGGTGGGCAGCAGCAGTC-3' 및 안티센스 5'-ATTCCGCCGTATCCATTCTCC-3'), Jun(젠뱅크 등록번호 NM_010591.2)(센스 5'-TGAAGCCAAGGGTACACAAGAT-3' 및 안티센스 5'-GGACACCCAAACAAACAAACAT-3'), Fos(젠뱅크 등록번호 NM_010234.2)(센스 5'-GAGCGCAGAGCATCGGCAGAAG-3' 및 안티센스 5'-TTGAGAAGGGGCAGGGTGAAGG-3'), JunB(젠뱅크 등록번호 NM_008416.2)(센스 5'-AGCCCTGGCAGCCTGTCTCTAC-3' 및 안티센스 5'-GTGATCACGCCGTTGCTGTTGG-3') 및 GAPDH 유전자(센스 5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3' 및 안티센스 5'-TCCACCACCATGTTGCTGTA-3')에 대해서 특이적인 프라이머가 이용되었다. cDNA의 증폭은 각 유전자에 대해서 특이적 프라이머 쌍을 이용해서 20 내지 30 사이클 수행되었다(도 3C).
CT-26 종양-보유 마우스들의 실험적 요법
항-Fas 항체에 대한 종양의 감도에 대한 CBLB502의 효과는 동계 결장 선암종 CT-26 종양의 두 모델: 1) CT-26 s.c. 성장 종양, 및 2) CT-26 종양의 실험적 간 전이성 모델을 이용해서 분석되었다. CT-26 세포에, 루시페라제의 구성적 발현을 위한 CMV 촉진제 하에 루시페라제 유전자를 담지하는 렌티바이러스 벡터를 형질도입하였다. 종양은 BALB/c 마우스들의 양 옆구리에 CT-26 종양 세포의 s.c. 주입(2.5×105/100㎕)에 의해 유발되었다. 종양이 직경 약 4 내지 5㎜로 되었을 때, 마우스들은 3개의 군으로 무작위로 나누고, 처리를 개시하였다. 마우스들 중 하나의 군에는 항-Fas 항체(4㎍/마우스)로서 i.p. 주입하고, 다른 것에는 항-Fas 항체 주입(4㎍/마우스) 전 24시간 및 1시간에 CBLB502(1㎍/마우스)로 처리하였다. 대조군 마우스들("원상태")에는 CBLB502 및 항체 대신에 PBS를 s.c. 및 i.p. 주입하였다. 종양 체적은 캘리퍼스를 이용해서 매 2일째에 측정하고, 식: V=II/6*a2*b(여기서 a<b)에 의해 계산하였다. 생존은 실험이 대조군의 대형 종양으로 인해 종결되었을 때 2주 동안 지속되었다(도 9d). 종양 체적들 간의 통계학적 차이는 변동의 ANOVA 일방향 분석을 이용해서 측정하였다(p<0.05). 간 종양 성장의 전개를 위하여, CT-26 종양 세포(2×105/50㎕)는 비장 내로 직접 주입하고 나서 5분 후 비장절제술을 실시하였다. 마우스들은, 종양 세포 접종 후 5일째에 시작하는 s.c. 종양에 대해 기술한 것과 같은 방식으로 항-Fas 항체, 및 항체와 CBLB502의 병용으로 처리하였다. 아이소플루란으로 마취시키고 D-루시페린(3㎎/100㎕, i.p.)을 주입한 마우스들의 비침습성 생물발광 촬상은 종양 세포 주입 후 14일, 17일, 22일 및 28일째에 제노겐 IVIS 촬상 시스템 100 시리즈를 이용해서 수행하였다. 간 내의 종양 성장이 측정된 경우 마우스들을 희생시켰다. 간 종양-무보유 곡선의 통계학적 비교는 로그-랭크(log-rank)(Mantel-Cox) 테스트 (p<0.05)를 이용해서 수행되었다(도 9g).
실시예 2
무흉선 마우스들의 이종 모델에서 결장 HCT116 선암종 s.c. 성장에 대한 CBLB502의 항종양 활성. HCT116은 8마리의 무흉선 누드 마우스(0.5×106/PBS 100㎕)의 두 옆구리에 s.c. 주입하여 종양을 유발시켰다. 종양이 (주입 후 6일에) 직경 약 3 내지 5㎜로 되었을 때, 마우스들은 2개의 군으로 무작위로 분배시켰으며, 그 중 5마리의 마우스는 CBLB502 처리된 군으로, 3마리의 마우스는 PBS 대조군으로 하였다. 종양 성장의 억제는 CBLB502 처리된 마우스들에서 결정되었다. 데이터는 도 15에 표시되어 있다.
실시예 3
무흉선 마우스들의 이종 모델에서의 293-TLR5 s.c. 종양 성장에 대한 CBLB502의 항종양 활성. 종양 세포를 10마리의 무흉선 누드 마우스(2×106/PBS 100㎕)의 두 옆구리에 s.c. 주입하여 종양을 유도시켰다. 종양이 (주입 후 7일에) 직경 약 3 내지 5㎜로 되었을 때, 마우스들은 2개의 군으로 무작위로 분배시켰으며, 그 중 5마리의 마우스는 CBLB502 처리된 군으로, 5마리의 마우스는 PBS 대조군으로 하였다. 종양 성장의 억제는 CBLB502 처리된 마우스들에서 확인되었다. 데이터는 도 16에 표시되어 있다.
실시예 4
무흉선 마우스들의 이종 모델에서의 A549 선암종 s.c. 성장에 대한 CBLB502의 항종양 활성. 오리지널 A549 세포(ATCC, CLL-185)를 8마리의 무흉선 누드 마우스(0.5×106/PBS 100㎕)의 두 옆구리에 s.c. 주입하여 종양을 유도시켰다. 종양이 (주입 후 6일에) 직경 약 3 내지 5㎜로 되었을 때, 마우스들은 2개의 군으로 무작위로 분배시켰으며, 그 중, 5마리의 마우스는 CBLB502 처리된 군으로, 3마리의 마우스는 PBS 대조군으로 하였다. A549 종양-보유 마우스들에는 24시간 간격으로 CBLB502(1㎍/마우스) 또는 PBS를 3회 주입하였다. PBS 주입된 대조군의 마우스들에서, 종양 체적은 점차적으로 규칙적으로 증가하였다. 한편, CBLB502 주입된 마우스들은 주입 후 처음 며칠 동안 종양 성장 저해가 발현되었고, 그 후 종양 성장이 회복되었다. 처음 처리 후 2주(14일, 15일 및 16일)에 CBLB502 주입 2의 제2라운드는 종양 성장의 재개 전 대략 1 내지 2주 동안 유사한 종양 성장 저해를 유발하였다. 그 결과, 실험의 종료에 의해, A549 종양의 크기는 두 마우스 군에서 유의하게 상이하였고, CBLB502 처리된 마우스들 대 PBS 처리된 마우스들에서 훨씬 작았다. 데이터는 도 17에 표시되어 있다.
실시예 5
동계 정위(s.c.) 성장 편평상 세포 암종 SCCVII 종양에 대한 CBLB502의 항종양 효과. 400㎣ 종양 크기(n=6-10)에 도달하도록 CBLB502 혹은 PBS(처리 안함) 처리(0.1 ㎎/㎏, s.c. 1일, 2일, 3일) 후의 동계 C3H 마우스들에서의 SCCVII 정위 종양 성장의 속도. 도 18에서의 x-축은 CBLB502로 처리하거나 처리 없이 종양이 400㎣ 체적에 도달하는데 소요되는 일수를 나타낸다. 데이터는 도 18에 표시되어 있다.
실시예 6
s.c. 진행성 워드 결직장암종(advanced Ward colorectal carcinoma)을 보유하는 피셔 래트에서의 CBLB502의 항종양 활성. CBLB-502는 4마리의 래트에 종양 이식 후 5일에 개시해서 5일 동안 하루에 한번씩 (0.2 ㎎/㎏ × 5회 용량) i.p.에 의해 투여하였다. 대조군의 4마리의 래트에는 비히클 대조군으로서 PBS 주입을 행하였다. 종양 중량은 매일 측정하였다. 완전한 반응(종양 완전 소실)이 CBLB502(도 19)로 처리된 3마리의 래트에서 관찰되었다. 이 군에서의 네번째 래트는 대조군의 래트와 유사한 종양 성장을 지녔다.
실시예 7
TLR5 발현(A549-shTLR5 대 A549-shV)을 달리하는 A549 종양에 대한 CBLB502 주입의 효과. TLR5 발현을 억제하기 위하여, NF-kB 촉진제(셀렉타(Cellecta), 캘리포니아주의 마운틴뷰시에 소재)의 제어 하에 개똥벌레 루시페라제 유전자를 발현하는 A549 세포에 인간 TLR5 유전자[CCG-GCC-TTG-CCT-ACA-ACA-AGA-TAA-ACT-CGA-GTT-TAT-CTT-GTT-GTA-GGC-AAG-GTT-TTT-G]에 특이적인 shRNA를 발현하는 렌티바이러스 pLKO1-퓨로(puro) 벡터 또는 대조군의 빈 벡터(shV, 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich), 미조리주의 세인트루이스시에 소재)로 형질도입하였다. 퓨로마이신 선택 후, A549-shV 및 A549-shTLR5 세포는 제조사의 프로토콜(프로메가사(Promega), Cat#E4530, 위스콘신주의 매디슨시에 소재)에 따라 루시페라제 리포터 검정을 이용해서 CBLB502 처리에 반응한 NF-kB 활성화에 대해서 테스트하였다. 이어서, A549-shV 및 A549-shTLR5 세포(1×106/PBS 100㎕)를 20마리의 무흉선 누드 마우스의 두 옆구리에 s.c. 주입하여 종양을 유발시켰다. s.c. 성장 A549-shV 및 A549-shTLR5 종양 이종이식을 보유하는 마우스들(군당 5마리의 마우스)은 CBLB502 또는 대조군으로서 작용하는 PBS로 처리하였다. 그 결과는, CBLB502 단독의 반복 투여가 A549-shV(TLR5-발현) 종양 이종이식에서의 종양 성장 속도의 저감을 초래하여 약물의 직접적인 종양 억제 효과를 입증하는 것을 증명하고 있다. A549 유도된 종양에 대해서 표시된 바와 같이, 이 효과는, TLR5 넉다운이 CBLB502의 직접적인 항종양 효과에 대해서 더 이상 민감하지 않은 A549 종양을 부여하는 인간 TLR5에 대한 shRNA의 렌티바이러스 형질도입에 의해 유도되므로 TLR5 의존적이었다. 데이터는 도 20에 표시되어 있다.
실시예 8
TLR5 발현(HI299-대조군 대 H1299-TLR5)에서 상이한 H1299 종양에 대한 CBLB502 주입의 효과. TLR5 발현을 유발시키기 위하여, H1299 세포(원래 TLR5 음성)는 인간 TLR5 유전자를 발현하는 렌트리바이러스 작제물로 형질도입되었다. TLR5의 기능적 활성은 CBLB502 처리에 응답하여 IL-8 생산에 의해 체크하였다. 이어서, 두 종양 세포 유형(1×106/PBS 100㎕)을 무흉선 누드 마우스들의 두 옆구리에 s.c. 주입하여 종양을 유발시켰다. 전술한 A549 모델과 마찬가지로, 보유하는 마우스들은 CBLB502 또는 대조군으로서 작용하는 PBS로 처리하였다. 그 결과는, CBLB502 단독의 반복 투여가 단지 H1299-TLR5(TLR5-발현) 종양 이종이식에서 종양 성장 비율의 저감을 초래하여, 약물의 직접적인 종양 억제 효과를 입증하는 것임을 증명한다. 대조군에 대해서 표시된 바와 같이, H1299(TLR5-음성) 종양 성장은 CBLB502 처리에 영향받지 않았다. 데이터는 도 21에 표시되어 있다.
실시예 9
이 실시예는 방광 조직이 CBLB502에 대한 강력한 반응체인 것을 입증한다. 실험은 간 조직에 대해서 위에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 간, 소장(회장 부분), 결장, 비장, 신장, 폐 및 심장에서의 NF-kB 의존적 루시페라제 발현이 PBS, CBLB502(0.2 ㎎/㎏) 또는 LPS(1 ㎎/㎏) 100㎕의 s.c. 주입 후 2시간에 리포터 마우스들에서 평가되었다. 단백질 추출물의 ㎍에 대해 정규화된 루시페라제 활성은 각 군의 3마리의 마우스에서 검출되었다. 데이터는 도 22에 표시되어 있다.
실시예 10
표 2는 마우스들의 표적 장기에서 CBLB502에 의해 전자적으로 활성화된 유전자의 시편을 나타낸다(방광 결과가 표시되어 있다). 1 및 3시간 주입 후 CBLB502로 처리된 마우스들의 방광에서 강력하게 상향조절된 유전자들은 그들의 기능에 따라서 클러스터링된다. 최대 군이 케모카인, 사이토카인 및 선천성 면역 이동 기전의 활성화를 나타내는 그들의 리포터들로 구성된다.
실시예 11
TLR5를 발현하지 못하는 CT-26 종양 세포를, 동계 BALB/c 마우스들에 s.c. 주입하여, 종양을 유발시켰다. 종양을 보유하고 있는 마우스들은 24시간 간격으로 2회 부여되는 CBLB502(0.04 ㎎/㎏, s.c.)로 처리되었다. 처리된 마우스들에서의 s.c. 성장 종양의 체적을, 원상태의 마우스에서의 성장 종양과 비교하였다. CBLB502에 의한 전처리에서는 종양 성자에 대한 어떠한 효과도 지니지 않았다. 이어서, CT26 종양 성장을, CT-26 종양 세포(도 23b 및 c) 및 A20 림프종 세포(도 23d)를 발현하는 루시페라제의 비장내 주입에 의해 유발후 비장절술을 실시한 간 전이의 실험적 모델에서 테스트하였다. 간 종양 성장은, 치료 후 매 4 내지 6일에 제노겐(Xenogen) 루시페라제 이미지를 이용해서 평가하였다. 간 종양 성장이 없는 채 유지된 마우스들이 각 이미지 절차에서 계수되었다. 그 결과는, 두 종양 모델에서 CBLB502 처리에 의해 간의 종양 외관의 상당한 지연 및 종양 성장의 예방을 입증한다. 간 종양 모델(b, c, d)에서의 CBLB502 처리군과 대조군 간의 차이는 유의하다(로그 랭크 p<0.05). 데이터는 도 23에 표시되어 있다.
실시예 12
Fas 매개 간독성으로부터 CBLB502 보호. A. 4㎍의 항-Fas 항체 단독의 i.p. 주입 또는 항체 전 30분, 2시간 및 6시간에 주입된 CBLB502(1㎍/마우스)와 조합한 후의 NIH-스위스 마우스들의 생존. 괄호 안은 각 처리 당 마우스의 수이다. B. 항-Fas 항체 독성으로부터의 간의 보호. 항-Fas 항체의 주입 후 5시간에 간에서의 세포자멸사가 터널 수법(TUNEL technique)을 이용해서 검출되었다. H&E 염색에 의한 조직 형태는 항-Fas 항체 주입에 의한 간에 대한 괴저성 손상 및 CBLB502에 의한 보호를 나타내었다. 간에서의 출혈은 조직, 즉, 마우스 IgG 대조군(자색) 및 DAPI 핵(청색)에서 적혈구 침윤에 의해 검출되었다. 데이터는 도 24에 표시되어 있다.
실시예 13
TNF-알파 및 LPS 독성으로부터의 간 보호. A. 카스파제 3/7은 TNF-a 혹은 LPS의 주입 후 5시간에 검출되었고, 지질 산화(염증 손상을 나타냄)는 TPS/TNF-a 전 30분에 CBLB502 처리와 함께 및 해당 처리 없이 마우스들에서 주입 후 24시간에 검출되었다. TNF(1㎎/마우스)에 의해 유발된 폐에서의 카스파제 활성화 및 지질 산화는 CBLB502 주입에 의해 예방되었다. LPS(10 ㎎/㎏) 유발 손상 효과는 LPS 전 30분에 CBLB502 주입에 의해 완전히 제거되었다. 데이터는 처리(n=3) 후 24시간에 단백질 농도에 의해 정규화되었다. 이것은 CBLB502가 h-TNF 전 30분에 주입되었다면 마우스들의 간에서 카스파제 활성화(TNF 주입 후 5시간)가 없고 훨씬 적은 지질 산화(염증성 손상을 나타내는 바와 같이 TNF 주입 후 24시간)를 보였다. B. 면역조직화학 분석(H&E 염색)은 TNF-a 전 CBLB502 주입에 의해 간 무결성의 보존을 확인하였다. 원상태의 대조군과 비교해서, TNF-처리된 마우스들의 간은 문맥주위에서 다소 더욱 현저한 간세포의 공포화를 보였고, 용량 의존성(TNF 0.4 ㎎/마우스에서 더욱 심함)을 보였다. CBLB502 및 TNF 0.2㎎ 혹은 0.4 ㎎/마우스로 처리된 마우스들의 간에서, 그 변화는 최소였고, 간세포들은 다소 공포화가 여전히 보였지만 정상에 가까웠다. 데이터는 도 25에 표시되어 있다.
실시예 14
TNF-a 및 LPS 독성으로부터의 폐 보호. 원상태의 대조군과 비교해서, TNF-처리된 마우스들의 폐는 폐포의 반응성 증식, 충혈, 간질성 부종을 보였고, 폐포에서의 삼출에 의해 공기 공간의 저감을 초래하였으며, 그 변형은 용량-의존적(TNF 400에서 더욱 심함)이었다. CBLB502 및 TNF 200ng 혹은 400ng에 의해 처리된 마우스들의 폐에서, 그 변화는 최소였다. 그 형태는 폐포벽의 약간의 후막화가 여전히 가시적이더라도 정상에 가까웠다(도 26B). 이것은, CBLB502가 LPS(10 ㎎/㎏) 혹은 h-TNF(0.05 ㎎/㎏) 전 30분에 주입되었다면 마우스들의 폐에서 지질 산화(염증성 손상을 나타냄)의 거의 정상적인 수준이었다(도 26A). 데이터는 도 26에 표시되어 있다.
실시예 15
치사 경구 살모넬라 티피무리움 투여로부터의 CBLB502 주입에 의한 마우스들의 보호. 실험 조건은 도 27에 도시되어 있다.
실시예 16
이 실시예는 이리노테칸이 플라젤린의 항종양 효과를 없애는 것을 입증한다. 이 데이터는 도 28에 도시되어 있다. s.c. 성장 동계 워드 결장 종양을 지니는 피셔 래트를 CBLB502(0.2 ㎎/㎏)로 처리하였으며, 이것은 3일 동안 하루에 한번씩 i.p.로 투여하였다. 이리노테칸(200 ㎎/㎏)은 각각의 CBLB502 주입 후 30분에 i.v.로 주입하였다. PBS는 비히클 대조군(도 28A)으로서 이용하였다. CBLB502는 이리노테칸 항종양 활성과의 간섭 없이 래트를 이리노테칸 독성으로부터 구조하였다(도 28B). 그러나, CBLB502의 항종양 효과는 이리노테칸-처리된 래트에서 관찰되지 않았다(도 28C). 이것은 CBLB502의 항종양 효과가 충분한 선천성 면역 수준을 요구하는 것을 입증한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Cleveland BioLabs, Inc.
<120> Use of Toll-like receptor agonist for treating cancer
<130> WO2012/097012
<140> PCT/US2012/020844
<141> 2012-01-10
<150> 61/431,313
<151> 2011-01-10
<160> 117
<170> PatentIn version 2.0
<210> 1
<211> 505
<212> PRT
<213> Salmonella dublin
<400> 1
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
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<213> Salmonella dublin
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ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 240
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 300
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 360
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctctctcag 420
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 480
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaatgg gccaaaagaa 540
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aaagcgatag ctggtgccat taaaggtggt aaggaaggag atacctttga ttataaaggc 840
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gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
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gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
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<212> PRT
<213> Salmonella dublin
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100 105 110
Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu
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Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln
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Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val
115 120 125
Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp
130 135 140
Val Lys Ser Leu Gly Leu Ile Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala
165 170 175
Lys Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser
180 185 190
Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe
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Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser
210 215 220
Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn
225 230 235 240
Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala
245 250 255
Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
260 265 270
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<213> Salmonella dublin
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210 215 220
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Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
245 250 255
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<213> Salmonella dublin
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<213> Salmonella dublin
<400> 46
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<213> Salmonella dublin
<400> 47
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cgatgacgat aaggatccgt tcacttctaa tatcaaaggc 120
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gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 240
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 300
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagatc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 360
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aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 480
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc tttag 525
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<211> 174
<212> PRT
<213> Salmonella dublin
<400> 48
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
20 25 30
Pro Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala
35 40 45
Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu
50 55 60
Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr
65 70 75 80
Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile
85 90 95
Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Ile Pro Gly
100 105 110
Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile
115 120 125
Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala
130 135 140
Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu
145 150 155 160
Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu
165 170
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<211> 762
<212> DNA
<213> Salmonella dublin
<400> 49
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<212> PRT
<213> Salmonella dublin
<400> 50
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1 5 10 15
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35 40 45
Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg
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Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu
100 105 110
Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu
115 120 125
Ser Val Gln Ala Thr Ile Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
130 135 140
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
145 150 155 160
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<212> DNA
<213> Salmonella dublin
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<210> 52
<211> 198
<212> PRT
<213> Salmonella dublin
<400> 52
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1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
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35 40 45
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Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly
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Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
180 185 190
Ser Ala Ile Thr Asn Leu
195
<210> 53
<211> 672
<212> DNA
<213> Salmonella dublin
<400> 53
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cgatgacgat aaggatccga tggcacaagt cattaataca 120
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gctattgagc gtctgtcctc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
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<212> PRT
<213> Salmonella dublin
<400> 54
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
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65 70 75 80
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Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
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<212> DNA
<213> Salmonella dublin
<400> 55
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
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gctaacgaca tcccgggaat ttccggtggt ggtggtggaa ttctagactc catgggtaca 360
ttaatcaatg aagacgctgc cgcagccaag aaaagtaccg ctaacccact ggcttcaatt 420
gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgt 480
tttgattcag ccattaccaa cctttag 507
<210> 56
<211> 168
<212> PRT
<213> Salmonella dublin
<400> 56
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
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65 70 75 80
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Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala
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130 135 140
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
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Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu
165
<210> 57
<211> 174
<212> PRT
<213> Salmonella enterica
<400> 57
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170
<210> 58
<211> 189
<212> PRT
<213> Pseudomonas aeruginosa
<400> 58
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1 5 10 15
Asn Leu Asn Ala Ser Ser Asn Asp Leu Asn Thr Ser Leu Gln Arg Leu
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65 70 75 80
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100 105 110
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Leu Gln Asn Ala Ser Ala Ser Ala Ile Gly Ser Tyr Gln Val Gly Ser
165 170 175
Asn Gly Ala Gly Thr Val Ala Ser Val Ala Gly Thr Ala
180 185
<210> 59
<211> 179
<212> PRT
<213> Legionella pneumophila
<400> 59
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Val Ala Ser Leu Thr Ala Gln Arg
1 5 10 15
Asn Leu Gly Val Ser Gly Asn Met Met Gln Thr Ser Ile Gln Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Leu
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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130 135 140
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Ile Gly Ser Ile Lys Ala Ser Ser Ile Gly Gly Ile Ala Thr Ala Thr
165 170 175
Gly Thr Glu
<210> 60
<211> 174
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 60
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Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ala Glu Asn Asn Glu Met
130 135 140
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Ala Lys Ile Asp Ala Lys Thr Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn
165 170
<210> 61
<211> 173
<212> PRT
<213> Serratia marcescens
<400> 61
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Met Ala Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Gly Thr Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
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Ala Ile Ser Asn Arg Phe Thr Ala Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Leu Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
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Gln Thr Asp Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Ser Asp Gln Lys Leu
130 135 140
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145 150 155 160
Lys Lys Ile Asp Ala Lys Gln Leu Gly Met Asp Thr Phe
165 170
<210> 62
<211> 168
<212> PRT
<213> Bacillus subtilis
<400> 62
Met Arg Ile Asn His Asn Ile Ala Ala Leu Asn Thr Ser Arg Gln Leu
1 5 10 15
Asn Ala Gly Ser Asn Ser Ala Ala Lys Asn Met Glu Lys Leu Ser Ser
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100 105 110
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Lys Met Asp Ser Glu Ser Leu Lys
165
<210> 63
<211> 192
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 63
Met Lys Val Asn Thr Asn Ile Ile Ser Leu Lys Thr Gln Glu Tyr Leu
1 5 10 15
Arg Lys Asn Asn Glu Gly Met Thr Gln Ala Gln Glu Arg Leu Ala Ser
20 25 30
Gly Lys Arg Ile Asn Ser Ser Leu Asp Asp Ala Ala Gly Leu Ala Val
35 40 45
Val Thr Arg Met Asn Val Lys Ser Thr Gly Leu Asp Ala Ala Ser Lys
50 55 60
Asn Ser Ser Met Gly Ile Asp Leu Leu Gln Thr Ala Asp Ser Ala Leu
65 70 75 80
Ser Ser Met Ser Ser Ile Leu Gln Arg Met Arg Gln Leu Ala Val Gln
85 90 95
Ser Ser Asn Gly Ser Phe Ser Asp Glu Asp Arg Lys Gln Tyr Thr Ala
100 105 110
Glu Phe Gly Ser Leu Ile Lys Glu Leu Asp His Val Ala Asp Thr Thr
115 120 125
Asn Tyr Asn Asn Ile Lys Leu Leu Asp Gln Thr Ala Thr Gly Ala Ala
130 135 140
Thr Gln Val Ser Ile Gln Ala Ser Asp Lys Ala Asn Asp Leu Ile Asn
145 150 155 160
Ile Asp Leu Phe Asn Ala Lys Gly Leu Ser Ala Gly Thr Ile Thr Leu
165 170 175
Gly Ser Gly Ser Thr Val Ala Gly Tyr Ser Ala Leu Ser Val Ala Asp
180 185 190
<210> 64
<211> 174
<212> PRT
<213> Shigella sonnei
<400> 64
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ala Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Val Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Ser Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Ile Arg Glu Leu Ser
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Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Asn Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Thr Gln Arg Leu Ser Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ala Ser Asp Gln Thr Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Glu Ile Ala Leu
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Asp Lys Ile Asp Ala Lys Thr Leu Gly Leu Asp Asn Phe Ser
165 170
<210> 65
<211> 174
<212> PRT
<213> Edwardsiella tarda
<400> 65
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Met Ala Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ala Leu Gly Thr Ala Ile Glu Arg Leu
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Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ser Asn Arg Phe Thr Ala Asn Ile Asn Gly Leu Thr Gln Ala
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Val Gln Ala Gln Asn Gly Ser Asn Ser Ser Ser Asp Leu Gln Ser Ile
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Gln Asp Glu Ile Thr Gln Arg Leu Ser Glu Ile Asp Arg Ile Ser Gln
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Gln Thr Asp Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Lys Asp Gln Lys Leu
130 135 140
Thr Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Asp Ile Asp Leu
145 150 155 160
Lys Asn Ile Asn Ala Gln Ser Leu Gly Leu Asp Lys Phe Asn
165 170
<210> 66
<211> 186
<212> PRT
<213> Acidovorax avenae
<400> 66
Met Ala Ser Thr Ile Asn Thr Asn Val Ser Ser Leu Thr Ala Gln Arg
1 5 10 15
Asn Leu Ser Leu Ser Gln Ser Ser Leu Asn Thr Ser Ile Gln Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Leu
35 40 45
Ala Ile Ser Glu Arg Phe Thr Ser Gln Ile Arg Gly Leu Asn Gln Ala
50 55 60
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Val Gln Ser Ala Asn Ala Thr Asn Ser Ser Gly Asp Arg Lys Ala Ile
100 105 110
Gln Ala Glu Val Gly Gln Leu Leu Ser Glu Met Asp Arg Ile Ala Gly
115 120 125
Asn Thr Glu Phe Asn Gly Gln Lys Leu Leu Asp Gly Ser Phe Gly Ser
130 135 140
Ala Thr Phe Gln Val Gly Ala Asn Ala Asn Gln Thr Ile Thr Ala Thr
145 150 155 160
Thr Gly Asn Phe Arg Thr Asn Asn Tyr Gly Ala Gln Leu Thr Ala Ser
165 170 175
Ala Ser Gly Ala Ala Thr Ser Gly Ala Ser
180 185
<210> 67
<211> 173
<212> PRT
<213> Yersinia pestis
<400> 67
Met Ala Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn Asn
1 5 10 15
Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Gly Thr Ala Ile Glu Arg Leu Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala
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85 90 95
Gln Ala Gln Asn Gly Ser Asn Ser Ser Ser Asp Leu Asp Ser Ile Gln
100 105 110
Asp Glu Ile Ser Leu Arg Leu Ala Glu Ile Asp Arg Val Ser Asp Gln
115 120 125
Thr Gln Phe Asn Gly Lys Lys Val Leu Ala Glu Asn Thr Thr Met Ser
130 135 140
Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Asp Ile Asn Leu Gln
145 150 155 160
Lys Ile Asp Ser Lys Ser Leu Gly Leu Gly Ser Tyr Ser
165 170
<210> 68
<211> 174
<212> PRT
<213> Photorhabdus luminescens
<400> 68
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Arg Ser Gln Gly Thr Leu Gly Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ala Asn Val Arg Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ala Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Thr Asn Leu Gln Arg Ile Arg Glu Leu Thr
85 90 95
Val Gln Ser Gln Asn Gly Ser Asn Ser Glu Ser Asp Ile Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Glu Glu Val Thr Gln Arg Leu Lys Glu Ile Asp Arg Ile Ser Glu
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Arg Val Leu Arg Glu Asp Ser Lys Met
130 135 140
Thr Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Asn Glu Val Ile Asp Ile Asp Leu
145 150 155 160
Lys Lys Ile Asp Lys Glu Ala Leu Asn Leu Gly Lys Phe Thr
165 170
<210> 69
<211> 189
<212> PRT
<213> Rhodobacter sphaeroides
<400> 69
Met Thr Thr Ile Asn Thr Asn Ile Gly Ala Ile Ala Ala Gln Ala Asn
1 5 10 15
Met Thr Lys Val Asn Asp Gln Phe Asn Thr Ala Met Thr Arg Leu Ser
20 25 30
Thr Gly Leu Arg Ile Asn Ala Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Met Ala
35 40 45
Ile Gly Glu Lys Met Thr Ala Gln Val Met Gly Leu Asn Gln Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gln Asp Gly Lys Asn Leu Val Asp Thr Thr Glu Gly Ala
65 70 75 80
His Val Glu Val Ser Ser Met Leu Gln Arg Leu Arg Glu Leu Ala Val
85 90 95
Gln Ser Ser Asn Asp Thr Asn Thr Ala Ala Asp Arg Gly Ser Leu Ala
100 105 110
Ala Glu Gly Lys Gln Leu Ile Ala Glu Ile Asn Arg Val Ala Glu Ser
115 120 125
Thr Thr Phe Asn Gly Met Lys Val Leu Asp Gly Ser Phe Thr Gly Lys
130 135 140
Gln Leu Gln Ile Gly Ala Asp Ser Gly Gln Thr Met Ala Ile Asn Val
145 150 155 160
Asp Ser Ala Ala Ala Thr Asp Ile Gly Ala His Lys Ile Ser Ser Ala
165 170 175
Ser Thr Val Val Ala Asp Ala Ala Leu Thr Asp Thr Thr
180 185
<210> 70
<211> 175
<212> PRT
<213> Xenorhabdus nematophila
<400> 70
Met Ala Ser Val Ile Asn Thr Asn Asp Ser Ala Leu Leu Ala Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Thr Lys Ser Lys Gly Ile Leu Gly Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ala Asn Val Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ala Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Ile Arg Glu Leu Thr
85 90 95
Val Gln Ser Glu Asn Gly Ser Asn Ser Lys Ser Asp Leu Asp Ser Ile
100 105 110
Gln Lys Glu Val Thr Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Ile Ser Thr
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Ile Lys Val Leu Asn Gly Asp Val Thr Glu
130 135 140
Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Asn Glu Thr Ile Gly Ile Lys
145 150 155 160
Leu Gly Lys Ile Asn Ser Glu Lys Leu Asn Leu Lys Glu Phe Ser
165 170 175
<210> 71
<211> 175
<212> PRT
<213> Proteus mirabilis
<400> 71
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Tyr Leu Ser Leu Val Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Arg Ser Gln Ser Ala Leu Gly Asn Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Met Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Asn Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Val Ser Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Ile Arg Glu Leu Thr
85 90 95
Val Gln Ala Lys Asn Gly Thr Asn Ser Asn Ser Asp Ile Asn Ser Ile
100 105 110
Gln Asn Glu Val Asn Gln Arg Leu Asp Glu Ile Asn Arg Val Ser Glu
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gly Glu Lys Ser Lys
130 135 140
Met Thr Ile Gln Val Gly Thr Asn Asp Asn Glu Val Ile Glu Phe Asn
145 150 155 160
Leu Asp Lys Ile Asp Asn Asp Thr Leu Gly Val Ala Ser Asp Lys
165 170 175
<210> 72
<211> 200
<212> PRT
<213> Butyrivibrio fibrisolvens
<400> 72
Met Val Val Gln His Asn Met Gln Ala Ala Asn Ala Ser Arg Met Leu
1 5 10 15
Gly Ile Thr Thr Gly Asp Gln Ser Lys Ser Thr Glu Lys Leu Ser Ser
20 25 30
Gly Phe Lys Ile Asn Arg Ala Ala Asp Asp Ala Ala Gly Leu Ser Ile
35 40 45
Ser Glu Lys Met Arg Lys Gln Ile Arg Gly Leu Asp Gln Ala Ser Thr
50 55 60
Asn Ala Ser Asp Gly Ile Ser Ala Val Gln Thr Ala Glu Gly Ala Leu
65 70 75 80
Thr Glu Val His Ser Met Leu Gln Arg Met Asn Glu Leu Ala Val Gln
85 90 95
Ala Ala Asn Gly Thr Asn Ser Glu Ser Asp Arg Ser Ser Ile Gln Asp
100 105 110
Glu Ile Asn Gln Leu Thr Thr Glu Ile Asp Arg Val Ala Glu Thr Thr
115 120 125
Lys Phe Asn Glu Thr Tyr Leu Leu Lys Gly Gly Asn Gly Asp Arg Thr
130 135 140
Val Arg Val Tyr Ala His Asp Ala Gly Leu Val Gly Ser Leu Ser Gln
145 150 155 160
Asn Thr Thr Lys Ala Thr Phe Gln Met Arg Lys Leu Glu Ile Gly Asp
165 170 175
Ser Tyr Thr Ile Gly Gly Thr Thr Tyr Lys Ile Gly Ala Glu Thr Val
180 185 190
Lys Glu Ala Met Thr Ala Leu Lys
195 200
<210> 73
<211> 177
<212> PRT
<213> Bordetella pertussis
<400> 73
Met Ala Ala Val Ile Asn Thr Asn Tyr Leu Ser Leu Val Ala Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ala Leu Gly Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ala Asn Val Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ala Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Ile Arg Glu Leu Thr
85 90 95
Val Gln Ala Ser Asn Gly Thr Asn Ser Ala Ser Asp Ile Asp Ser Ile
100 105 110
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Gln Thr Asp Phe Asn Gly Ile Lys Val Leu Lys Ser Asn Ala Thr Asp
130 135 140
Met Thr Leu Ser Ile Gln Val Gly Ala Lys Asp Asn Glu Thr Ile Asp
145 150 155 160
Ile Lys Ile Asp Arg Asn Ser Asn Trp Asn Leu Tyr Asp Ala Val Gly
165 170 175
Thr
<210> 74
<211> 167
<212> PRT
<213> Clostridium chauvoei
<400> 74
Met Ile Ile Asn His Asn Met Asn Ala Leu Asn Ala His Arg Asn Met
1 5 10 15
Met Gly Asn Ile Ala Thr Ala Gly Lys Ser Met Glu Lys Leu Ser Ser
20 25 30
Gly Leu Arg Ile Asn Arg Ala Gly Asp Asp Ala Ala Gly Leu Ala Ile
35 40 45
Ser Glu Lys Met Arg Gly Gln Ile Arg Gly Leu Asp Gln Ala Ser Arg
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Glu Thr His Ser Ile Leu Gln Arg Met Arg Glu Leu Ser Val Gln
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100 105 110
Glu Ile Asn Ser Leu Thr Glu Glu Ile Asn Arg Ile Ser Gly Asp Thr
115 120 125
Glu Phe Asn Thr Gln Lys Leu Leu Asp Gly Gly Phe Lys Gly Glu Phe
130 135 140
Gln Ile Gly Ala Asn Ser Asn Gln Thr Val Lys Leu Asp Ile Gly Asn
145 150 155 160
Met Ser Ala Ala Ser Leu Gly
165
<210> 75
<211> 178
<212> PRT
<213> Xanthomonas campestris
<400> 75
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Val Met Ser Leu Asn Ala Gln Arg
1 5 10 15
Asn Leu Asn Thr Asn Ser Ser Ser Met Ala Leu Ser Ile Gln Gln Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Lys Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asp Ala Ala Gly Leu
35 40 45
Ala Ile Ser Glu Arg Phe Thr Thr Gln Ile Arg Gly Leu Asp Val Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Leu Ala Gln Thr Ala Glu Gly
65 70 75 80
Ala Met Val Glu Ile Gly Asn Asn Leu Gln Arg Ile Arg Glu Leu Ser
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Gln Thr Ser Phe Asn Gly Thr Lys Leu Leu Asn Gly Asp Phe Ser Gly
130 135 140
Ala Leu Phe Gln Val Gly Ala Asp Ala Gly Gln Thr Ile Gly Ile Asn
145 150 155 160
Ser Ile Val Asp Ala Asn Val Asp Ser Leu Gly Lys Ala Asn Phe Ala
165 170 175
Ala Ser
<210> 76
<211> 161
<212> PRT
<213> Nitrosomonas europaea
<400> 76
Met Pro Gln Val Ile Asn Thr Asn Ile Ala Ser Leu Asn Ala Gln Arg
1 5 10 15
Asn Leu Asn Val Ser Gln Asn Ser Leu Ser Thr Ala Leu Gln Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Leu
35 40 45
Ala Ile Ser Glu Arg Met Thr Ser Gln Ile Arg Gly Met Asn Gln Ala
50 55 60
Ala Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Leu Ala Gln Thr Ala Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Val Glu Ile Gly Asn Asn Leu Gln Arg Ile Arg Glu Leu Ala
85 90 95
Val Gln Ser Ala Asn Ala Thr Asn Ser Glu Asp Asp Arg Glu Ala Leu
100 105 110
Gln Lys Glu Val Thr Gln Leu Ile Asp Glu Ile Gln Arg Val Gly Glu
115 120 125
Gln Thr Ser Phe Asn Gly Thr Lys Leu Leu Asp Gly Ser Phe Ala Ser
130 135 140
Gln Ile Phe Gln Val Gly Ala Asn Glu Gly Glu Thr Ile Asp Phe Thr
145 150 155 160
Asp
<210> 77
<211> 178
<212> PRT
<213> Campylobacter lari
<400> 77
Gly Phe Arg Ile Asn Thr Asn Gly Ala Ser Leu Asn Ala Gln Val Asn
1 5 10 15
Ala Gly Leu Asn Ser Arg Asn Leu Asp Ser Ser Leu Ala Arg Leu Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Ala Asp Asp Ala Ser Gly Leu Ala
35 40 45
Ile Ala Asp Ser Leu Lys Thr Gln Ala Asn Ser Leu Gly Gln Ala Ile
50 55 60
Asn Asn Ala Asn Asp Ala Asn Ser Met Leu Gln Ile Ala Asp Lys Ala
65 70 75 80
Met Asp Glu Gln Leu Lys Ile Leu Asp Thr Ile Lys Val Lys Ala Thr
85 90 95
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100 105 110
Gly Glu Ile Asn Lys Leu Met Glu Glu Leu Asp Asn Ile Ala Asn Thr
115 120 125
Thr Thr Tyr Asn Gly Lys Gln Leu Leu Ser Gly Ser Phe Ser Asn Ala
130 135 140
Gln Phe Gln Ile Gly Asp Lys Ala Asn Gln Thr Val Asn Ala Thr Ile
145 150 155 160
Gly Ser Thr Asn Ser Ala Lys Val Gly Gln Thr Arg Phe Glu Thr Gly
165 170 175
Ala Val
<210> 78
<211> 88
<212> PRT
<213> Salmonella enterica
<400> 78
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
1 5 10 15
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
20 25 30
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 79
<211> 88
<212> PRT
<213> Pseudomonas aeruginosa
<400> 79
Ala Ile Ala Val Val Asp Asn Ala Leu Ala Ala Ile Asp Ala Gln Arg
1 5 10 15
Ala Asp Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Lys Asn Thr Ile Asp Asn
20 25 30
Leu Thr Asn Ile Ser Glu Asn Ala Thr Asn Ala Arg Ser Arg Ile Lys
35 40 45
Asp Thr Asp Phe Ala Ala Glu Thr Ala Ala Leu Ser Lys Asn Gln Val
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ala Ile Leu Ala Gln Ala Asn Gln Leu Pro
65 70 75 80
Gln Ala Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 80
<211> 89
<212> PRT
<213> Legionella pneumophila
<400> 80
Ala Ile Lys Arg Ile Asp Ala Ala Leu Asn Ser Val Asn Ser Asn Arg
1 5 10 15
Ala Asn Met Gly Ala Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Thr Ile Ala Asn
20 25 30
Leu Gln Asn Val Ser Asp Asn Leu Ser Ala Ala Arg Ser Arg Ile Gln
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Ala Glu Met Ala Ser Leu Thr Lys Asn Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ala Met Leu Ala Gln Ala Asn Ser Leu Pro
65 70 75 80
Gln Ser Val Leu Ser Leu Leu Gly Arg
85
<210> 81
<211> 89
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 81
Pro Leu Glu Thr Ile Asp Lys Ala Leu Ala Lys Val Asp Asn Leu Arg
1 5 10 15
Ser Asp Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
20 25 30
Leu Gly Asn Thr Val Asn Asn Leu Ser Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Ala Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Thr Thr
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Gln Gly
85
<210> 82
<211> 88
<212> PRT
<213> Serratia marcescens
<400> 82
Pro Leu Ala Thr Leu Asp Lys Ala Leu Ala Gln Val Asp Gly Leu Arg
1 5 10 15
Ser Ser Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Asp Ser Val Ile Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Ser Thr Val Asn Asn Leu Ser Ala Ser Gln Ser Arg Ile Gln
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Ala Asn Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Ser Thr
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 83
<211> 89
<212> PRT
<213> Bacillus subtilis
<400> 83
Ala Leu Thr Thr Ile Lys Thr Ala Ile Asp Thr Val Ser Ser Glu Arg
1 5 10 15
Ala Lys Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Leu Glu His Thr Ile Asn Asn
20 25 30
Leu Gly Thr Ser Ser Glu Asn Leu Thr Ser Ala Glu Ser Arg Ile Arg
35 40 45
Asp Val Asp Met Ala Ser Glu Met Met Glu Tyr Thr Lys Asn Asn Ile
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Gln Ala Met Leu Ala Gln Ala Asn Gln Gln Pro
65 70 75 80
Gln Gln Val Leu Gln Leu Leu Lys Gly
85
<210> 84
<211> 90
<212> PRT
<213> Leptospira interrogans
<400> 84
Val Ile Gly Leu Ala Asp Ala Ala Leu Thr Lys Ile Met Lys Gln Arg
1 5 10 15
Ala Asp Met Gly Ala Tyr Tyr Asn Arg Leu Glu Tyr Thr Ala Lys Gly
20 25 30
Leu Met Gly Ala Tyr Glu Asn Met Gln Ala Ser Glu Ser Arg Ile Arg
35 40 45
Asp Ala Asp Met Ala Glu Glu Val Val Ser Leu Thr Thr Lys Gln Ile
50 55 60
Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Leu Ala Gln Ala Asn Met Lys Pro
65 70 75 80
Asn Ser Val Leu Lys Leu Leu Gln Gln Ile
85 90
<210> 85
<211> 88
<212> PRT
<213> Shigella sonnei
<400> 85
Pro Leu Ser Lys Leu Asp Glu Ala Leu Ala Lys Val Asp Lys Leu Arg
1 5 10 15
Ser Ser Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
20 25 30
Leu Gly Asn Thr Val Asn Asp Leu Ser Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Ala Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Thr Thr
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 86
<211> 88
<212> PRT
<213> Edwardsiella tarda
<400> 86
Pro Leu Ala Thr Leu Asp Lys Ala Leu Ser Gln Val Asp Asp Leu Arg
1 5 10 15
Ser Gly Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Asp Ser Val Ile Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Ser Thr Val Asn Asn Leu Ser Ala Ser Arg Ser Arg Ile Gln
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Ala Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Ser Thr
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 87
<211> 88
<212> PRT
<213> Acidovorax avenae
<400> 87
Ala Leu Lys Ile Ile Asp Ala Ala Leu Ser Ala Val Asn Gly Gln Arg
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Ala Leu Gln Ser Arg Phe Glu Thr Thr Val Asn Asn
20 25 30
Leu Gln Ser Thr Ser Glu Asn Met Ser Ala Ser Arg Ser Arg Ile Gln
35 40 45
Asp Ala Asp Phe Ala Ala Glu Thr Ala Asn Leu Ser Arg Ser Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ala Met Val Ala Gln Ala Asn Gln Leu Pro
65 70 75 80
Gln Gly Val Leu Ser Leu Leu Lys
85
<210> 88
<211> 88
<212> PRT
<213> Yersinia pestis
<400> 88
Pro Leu Glu Thr Leu Asp Asp Ala Ile Lys Gln Val Asp Gly Leu Arg
1 5 10 15
Ser Ser Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ala Val Thr Asn
20 25 30
Leu Asn Asn Thr Val Thr Asn Leu Thr Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Ala Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ser Gln Ala Asn Gln Val Pro
65 70 75 80
Gln Thr Val Leu Ser Leu Leu Asn
85
<210> 89
<211> 88
<212> PRT
<213> Photorhabdus luminescens
<400> 89
Pro Leu Glu Thr Leu Asp Ser Ala Leu Ala Gln Val Asp Ser Leu Arg
1 5 10 15
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Leu Glu Ser Thr Val Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Asn Thr Val Asn Asn Leu Ser Ala Ala Arg Ser Arg Ile Glu
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Gly Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ala Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
65 70 75 80
Gln Asn Val Met Ser Leu Leu Arg
85
<210> 90
<211> 89
<212> PRT
<213> Rhodobacter sphaeroides
<400> 90
Ala Ile Gly Val Ile Asp Val Ala Leu Ser Lys Ile Ser Gln Ser Arg
1 5 10 15
Ser Glu Leu Gly Ala Val Ser Asn Arg Leu Asp Ser Thr Ile Ser Asn
20 25 30
Leu Thr Asn Ile Ser Thr Ser Val Gln Ala Ala Lys Ser Gln Val Met
35 40 45
Asp Ala Asp Phe Ala Ala Glu Ser Thr Asn Leu Ala Arg Ser Gln Ile
50 55 60
Leu Ser Gln Ala Ser Thr Ala Met Leu Ala Gln Ala Asn Ser Ser Lys
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg Gly
85
<210> 91
<211> 88
<212> PRT
<213> Xenorhabdus nematophila
<400> 91
Pro Leu Asp Thr Leu Asp Lys Ala Leu Ala Gln Val Asp Asp Met Arg
1 5 10 15
Ser Ser Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Leu Glu Ser Thr Val Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Asn Thr Val Asn Asn Leu Ser Ala Ala Arg Ser Arg Ile Glu
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Val Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Gly Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
65 70 75 80
Gln Thr Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 92
<211> 88
<212> PRT
<213> Proteus mirabilis
<400> 92
Ala Leu Ala Thr Leu Asp Asn Ala Ile Ser Lys Val Asp Glu Ser Arg
1 5 10 15
Ser Lys Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Gln Ser Thr Ile Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Asn Thr Val Asn Asn Leu Ser Ala Ser Arg Ser Arg Ile Leu
35 40 45
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Asn Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ala Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
65 70 75 80
Gln Thr Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 93
<211> 88
<212> PRT
<213> Butyrivibrio fibrisolvens
<400> 93
Ala Ile Asp Ala Ile Ser Asp Ala Leu Ala Lys Val Ser Ala Gln Arg
1 5 10 15
Ser Ala Leu Gly Ser Ile Gln Asn Arg Leu Glu His Ser Ile Ala Asn
20 25 30
Leu Asp Asn Val Val Glu Asn Thr Asn Ala Ala Glu Ser Arg Ile Arg
35 40 45
Asp Thr Asp Met Ala Asp Glu Met Val Thr Tyr Ser Lys Asn Asn Ile
50 55 60
Leu Met Gln Ala Gly Gln Ser Met Leu Ala Gln Ala Asn Gln Ala Thr
65 70 75 80
Gln Gly Val Leu Ser Ile Leu Gln
85
<210> 94
<211> 88
<212> PRT
<213> Bordetella pertussis
<400> 94
Ala Leu Ser Lys Leu Asp Asp Ala Met Lys Ala Val Asp Glu Gln Arg
1 5 10 15
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Glu Ser Thr Val Ala Asn
20 25 30
Leu Asn Asn Thr Ile Thr Asn Leu Ser Ala Ala Arg Ser Arg Ile Glu
35 40 45
Asp Ser Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Thr Lys Asn Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
85
<210> 95
<211> 88
<212> PRT
<213> Clostridium chauvoei
<400> 95
Ser Ile Lys Thr Ile Asn Ser Ala Ile Glu Gln Val Ser Thr Gln Arg
1 5 10 15
Ser Lys Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Leu Glu His Thr Ile Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Thr Ser Ser Glu Asn Leu Thr Ala Ala Glu Ser Arg Val Arg
35 40 45
Asp Val Asp Met Ala Lys Glu Met Met Ala Phe Ser Lys Asn Asn Ile
50 55 60
Leu Ser Gln Ala Ala Gln Ala Met Leu Gly Gln Ala Asn Gln Gln Pro
65 70 75 80
Gln Gly Val Leu Gln Leu Leu Arg
85
<210> 96
<211> 88
<212> PRT
<213> Xanthomonas campestris
<400> 96
Ala Leu Glu Ile Val Asp Lys Ala Leu Thr Ser Val Asn Ser Ser Arg
1 5 10 15
Ala Asp Met Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Thr Ser Thr Ile Ala Asn
20 25 30
Leu Ala Ala Thr Ser Glu Asn Leu Thr Ala Ser Arg Ser Arg Ile Ala
35 40 45
Asp Thr Asp Tyr Ala Lys Thr Thr Ala Glu Leu Thr Arg Thr Gln Ile
50 55 60
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ala Met Leu Ala Gln Ala Lys Ser Val Pro
65 70 75 80
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Gln
85
<210> 97
<211> 84
<212> PRT
<213> Nitrosomonas europaea
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Ile Asp Asp Ala Leu Lys Ile Val Asn Ser Thr Arg Ala Asp Leu Gly
1 5 10 15
Ala Ile Gln Asn Arg Phe Ser Ser Ala Ile Ala Asn Leu Gln Thr Ser
20 25 30
Ala Glu Asn Leu Ser Ala Ser Arg Ser Arg Ile Gln Asp Ala Asp Phe
35 40 45
Ala Ala Glu Thr Ala Ala Leu Thr Arg Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala
50 55 60
Gly Val Ala Met Leu Ser Gln Ala Asn Ala Leu Pro Asn Asn Val Leu
65 70 75 80
Ser Leu Leu Arg
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<211> 88
<212> PRT
<213> Campylobacter lari
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Val Met Asp Ile Ala Asp Thr Ala Ile Ala Asn Leu Asp Thr Ile Arg
1 5 10 15
Ala Asn Ile Gly Ala Thr Gln Asn Gln Ile Thr Ser Thr Ile Asn Asn
20 25 30
Ile Ser Val Thr Gln Val Asn Val Lys Ala Ala Glu Ser Gln Ile Arg
35 40 45
Asp Val Asp Phe Ala Ser Glu Ser Ala Asn Tyr Ser Lys Ala Asn Ile
50 55 60
Leu Ala Gln Ser Gly Ser Tyr Ala Met Ala Gln Ala Asn Ala Ala Ser
65 70 75 80
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<213> Homo sapiens
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Pro Val Phe Gly Ile Pro Ser Cys Ser Phe Asp Gly Arg Ile Ala Phe
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Tyr Arg Phe Cys Asn Leu Thr Gln Val Pro Gln Val Leu Asn Thr Thr
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Glu Arg Leu Leu Leu Ser Phe Asn Tyr Ile Arg Thr Val Thr Ala Ser
50 55 60
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850 855
Claims (31)
- 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 톨-유사 수용체(Toll-Like Receptor: TLR) 효능제(agonist)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 암은 TLR을 발현하는 조직에 존재하는 것인 방법.
- 포유동물에서 암 재발을 저감시키는 방법으로서, 암 재발의 저감을 필요로 하는 포유동물에게 TLR 효능제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 암은 TLR을 발현하는 조직에 존재하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 암 재발은 전이 및 종양 재성장으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TLR 효능제는 플라젤린(flagellin)인 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 TLR을 발현하지 못하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TLR은 TLR5인 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조직은 간, 폐, 방광 및 장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전이성인 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 결장 악성종양, 유방 악성종양, 전립선 악성종양 및 혈액성 악성종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 종양인 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 혈액성 악성종양은 림프종인 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효능제는 단일요법으로서 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물은 병용 암 요법을 받고 있지 않은 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 포유동물은 화학요법 혹은 방사선 요법을 받고 있지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물은 충분한 선천성 면역을 지니는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 충분한 면역 수준은 화학요법의 제1 혹은 그 후속 라운드를 위한 적격성(eligibility)을 필요로 하는 수준에 상당하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 포유동물은 임상적으로 정상인 범위 내인 백혈구수를 지니는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TLR 효능제는 종양의 제거 전, 제거 후 혹은 제거와 동시에 상기 포유동물에게 투여되는 것인 방법.
- 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 FAS 효능제와 TLR 효능제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 TLR 효능제는 플라젤린인 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 FAS 효능제는 FAS 효능제 항체인 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 암은 전이성인 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 암은 종양인 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 전이성 암은 TLR을 발현하지 않고, 상기 암은 TLR을 발현하는 침습된 조직으로 전이된 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 침습된 조직은 간, 방광, 폐 및 장으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 간 독성의 작용으로부터 포유동물의 간 조직을 보호하는 방법으로서, 간 조직의 보호를 필요로 하는 포유동물에게 톨-유사 수용체 효능제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 독성은 FAS 리간드, FAS 효능적 항체, TNFα, 아세트아미노펜, 알코올, 간의 바이러스 감염 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 포유동물에서 살모넬라 감염을 치료하기 위한 방법으로서, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 TLR 효능제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 TLR 효능제는 플라젤린인 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 살모넬라는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)인 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 감염은 간 조직에 존재하는 것인 방법.
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